JP6793718B2 - 経皮送達系 - Google Patents

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Description

本発明は、(R)-ジヒドロエトルフィンを含む経皮パッチ及びそのような経皮パッチを作製する方法に関する。本発明はまた、医学における、特に、除痛又は痛覚消失を行う方法における経皮パッチの使用に関する。
急性又は慢性となりうる疼痛は、患者が医師の忠告及び治療を求める最も一般的な症状である。急性疼痛は、通常、自己限定的である。慢性疼痛は、3ヵ月間又はそれ以上持続し、患者の性格、生活習慣、機能性能力及び全体的な生活の質において重要な変化をもたらす恐れがある(Cecil Textbook of Medicine 100〜107頁(J.C.Bennett及びF.Plum編、第20版1996年)中のK.M.Foley、Pain)。疼痛はまた、侵害受容性、炎症性、神経障害性又は混合性疼痛を含めた、異なる急性、亜急性及び慢性タイプに分類することもできる。
除痛は、異なる臨床状況において行われ、疼痛が、症状として及び/又は副作用として経験される多くの疾患の管理及び治療において重大な意味を持つ。オピオイド鎮痛薬は、中等度から重度、急性及び慢性の疼痛の現代の治療の基礎を形成する。疼痛を治療するために最も一般的に用いられるオピオイド鎮痛薬には、モルヒネ、ヒドロモルホン、メサドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、及びオキシモルホンが含まれる。
多くの状況において、延長若しくは持続期間に、除痛を行うことが必要である。持続性の除痛は、中等度から重度の慢性疼痛に罹患した患者、例えば、がん患者において特に望ましい。経口製剤は、12時間まで、又は数例において、24時間までの間、治療上の鎮痛効果をもたらすことができるが、かかる製剤は、薬物を1日少なくとも1回又は2回再投与することを更に要する。
鎮痛薬を含めた、薬物の持続性送達への別の手法は、経皮パッチ等の経皮送達デバイスである。経皮パッチは、通常、治療上活性がある成分(例えば、オピオイド)、粘着剤、場合によっては、基質、支持体層(backing layer)及び剥離ライナー(release liner)を含む。剥離ライナーは、パッチを皮膚に適用する前に除去して、粘着剤を曝露する。粘着剤によって、パッチを皮膚に付着させることが可能であり、それによって、皮膚を通して及び血流中にパッチから有効成分を通過させることが可能である。
経皮パッチは、他の投与経路に優る多数の利点を有する。これには、以下が含まれる。
・ 治療は、心地よく、非侵襲性であり、痛みを伴わず、簡便である
・ 治療は、高コンプライアンス率に耐容性がある
・ 患者が、パッチの使用及び廃棄について指導された後、治療は、潜在的に、自己投与することができる
・ 治療は、他の経路よりも有効成分のより一定の血液濃度を提供し、これによって、頻繁な投与が回避される
・ 治療は、時刻に関係なく、進行する。
・ 治療によって、薬物の血液濃度に対する高レベルの制御が可能になる
・ 薬物は、破壊される恐れがある胃腸管及び肝臓を迂回し、代わりに、血流に送達される
・ 薬物の効果は、パッチを除去することにより終了することができる。
多くの特許出願及び文献記事では、オピオイド、特に、ブプレノルフィン及びフェンタニルを含む、パッチが記載されている。例えば、US2007/0298091には、ブプレノルフィンを含むパッチが記載されており、WO2009/052204及びUS2006/0039960及びWO2005/105009にはそれぞれ、フェンタニルを含むパッチが開示されている。
オピオイドを含む2種の経皮パッチが、市販されている。BuTrans(登録商標)又はNorspan(登録商標)パッチは、例えば、ブプレノルフィン(部分オピオイドアゴニスト)5mg、10mg、又は20mgを含み、7日間にわたって5μg/h、10μg/h又は20μg/hを送達する。オピオイドが、適切な痛覚消失を得るために必要である場合、中強度の非悪性疼痛の治療のために示されている。Durogesic(登録商標)Dtrans(登録商標)パッチは、フェンタニル2.1、4.2、8.4、12.6及び16.8mgを含み、がんによる慢性疼痛を含めた慢性疼痛の管理のために示されている。
薬物の制御放出及び徐放を提供する、商業的に発展し得る経皮パッチの開発は、容易でない。経皮送達の利益を達成するために、安定性があり、皮膚を通した薬物の十分なフラックスを達成することが可能である経皮パッチが必要である。経皮パッチの薬物、及び他の構成成分は、貯蔵又は使用中、分解又は変化しないことが重要である。例えば、薬物が、皮膚を通して送達可能であるために、その寿命の間パッチ内で溶解したままであることが重要である。そうでない場合、皮膚を通る薬物のフラックスは、一貫性がない。
経皮パッチ中の薬物の安定性は、薬物の性質及びパッチの性質に大いに依存する。例えば、薬物の構造、及びその化学的及び物理的特性は、安定性、フラックス及び配合される任意のポリマーとの相互作用にかなり影響を与える。パッチ中で、あるオピオイドを、別のオピオイドに置き換え、相応の性能を得ることができない。各薬物は、適当な経皮パッチの開発を要する。
経皮送達の多くの上記の利点(例えば、高いコンプライアンス、低頻度の投与、継続的な治療)が完全に実現されるためには、皮膚を通る及び血流への薬物のフラックスが、長期間、理想的には、少なくとも3日間維持することができることがやはり重要である。このことを達成するため、薬物の浸透に対する制御を改善するために、経皮パッチ中に追加の成分、例えば、浸透促進剤及び浸透持続剤(permeation sustaining agent)等を含むことが一般的である。しかしながら、構成成分が、薬物と相互作用しやすいため、経皮パッチ中に追加の成分を含めることにより、更により複合の安定したパッチが提供される。この問題を克服するために、他の成分から分離して、それらとの薬物の接触を最小限にする特定の薬物蓄積層(drug-reservoir layer)中で薬物を提供することが一般的である。
商業的に発展し得るパッチの他の重要な特性には、皮膚への付着力、ストレス安定性、重量及び含有量の均一性、平面度及び耐折強さが含まれる。
広範囲のオピオイド鎮痛薬が公知である。オピオイドアゴニストには、例えば、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロモルホドン(hydromorphodone)、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パントポン(pantopon)、パパベレターン(papavereturn)、パレゴリック、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェンジメトラジン、フェンジメトラゾン(phendimetrazone)、フェノモルファン(phenomorphan)、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、プロピルヘキセドリン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。現在まで、ブプレノルフィン及びフェンタニルが、市販の経皮パッチに配合されているにすぎない。
別の公知のオピオイド鎮痛薬は、(R)-ジヒドロエトルフィン(R-DHE)(CAS番号14357-76-7)である。その化学名は、7,8-ジヒドロ-7a-[1-(R)-ヒドロキシ-1-メチルブチル]-6,14-エンド-エタノテトラヒドロ-オリパビン(oripavine)である。その立体化学的な立体配置は、5R、6R、7R、9R、13S、14S、19Rを含み、以下に示される。
(R)-ジヒドロエトルフィンの特性は、他のオピオイド鎮痛薬の特性よりも程度がはるかに低いことが調査されている。臨床的には、これは、中国で、注射用で、より最近では、舌下の形態で、ヒトにおいて使用されているにすぎない。
(R)-ジヒドロエトルフィンの使用について文献報告も、比較的少ない。US2005/002997は、剤形の乱用を最小限にするために、薬物及びアンタゴニストの両方を含む経皮剤形を開示している。あり得る薬物の長いリストは、ジヒドロエトルフィンを含めて開示されているが、上記の従来技術の文献中の通り、US2005/002997が焦点を合わせているのは、フェンタニルに関してである。US2005/002997に開示されている経皮剤形は、薬物が有害物質(adverse agent)から分離されることを特に要する。したがって、通常、溶媒の非存在下で薬物及び有害物質の拡散を防止する障壁によって分離されている薬物含有層及び有害物質層がある。したがって、正常な経皮の使用において、薬物のみが、経皮的に送達される。薬物含有層は、皮膚接触面を障壁と連結させる少なくとも1つのチャネルを備えることも要する。このチャネルによって、溶媒(例えば、唾液又は溶媒)が、イベント中、有害物質層にアクセスすることが可能になり、濫用者は、経皮パッチから薬物を抽出することを試みる。
2つの文献記事は、塩基性ジヒドロエトルフィンを含有するパッチを開示している。Acta Pharmaceutica Sinica 1996年、31巻(10号)、770〜774頁中のChenらは、ジヒドロエトルフィン層並びに別々の粘着層を含むパッチを開示している。粘着層は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、乳糖及びアゾンを主として含む。J.Pharm.Pharmacol.2000年 52巻、1437〜1449頁におけるOhmoriらは、ジヒドロエトルフィン及びスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーを含むパッチを開示している。
TTS Gijutsu Kenkyusho KKのJP-A10-231248は、ジヒドロエトルフィン及びスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーを含むプロトタイプの経皮デバイスに関する。より詳細には、JP-A10-231248は、ジヒドロエトルフィン及びスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーを含む経皮吸収用のテープに関する。JP-A10-231248における調製の目的は、持続性の治療効果を提供することであると考えられる。これによって、製剤中で経皮浸透促進剤及び経皮吸収-持続剤を含むことにより、好ましくは達成される。経皮浸透促進剤の効果は、経皮吸収を加速化することであり、経皮吸収-持続剤の効果は、吸収を持続させることである。
JP-A10-231248の例において、いくつかの製剤を調製し、ジヒドロエトルフィン放出の速度を測定する。しかしながら、臨床的に有用な期間、例えば、少なくとも3日間ジヒドロエトルフィンの延長送達を提供するパッチが開示されていない。
したがって、JP-A10-231248は、臨床的に有用な経皮パッチを開示していない。
本発明者らは、JP-A10-231248中で例示される、(R)-ジヒドロエトルフィン及びスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーの薬物含有層を含むプロトタイプの経皮パッチが調製され、試験された場合、(R)-ジヒドロエトルフィンは、非常に不安定であることを見出した。長期貯蔵を繰り返すよう設計された、強制された条件下で、スチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーの存在下の(R)-ジヒドロエトルフィンが、薬物含有層中で晶出する傾向が強かった。(R)-ジヒドロエトルフィンが結晶化された後、再溶解しないことが判明したため、これは、非常に望ましくない。しかしながら、結晶化された形態の場合、(R)-ジヒドロエトルフィンは、皮膚を通る経皮送達が利用可能でない。その結果、(R)-ジヒドロエトルフィンの浸透及びフラックスは減少する。
US2007/0298091 WO2009/052204 US2006/0039960 WO2005/105009 US2005/002997 JP-A10-231248
Cecil Textbook of Medicine 100〜107頁(J.C.Bennett及びF.Plum編、第20版1996年)中のK.M.Foley、Pain Acta Pharmaceutica Sinica 1996年、31巻(10号)、770〜774頁中のChenら J.Pharm.Pharmacol.2000年 52巻、1437〜1449頁におけるOhmoriら J Invest Dermatol、1975年、3月、64巻(3号)、190〜5
第1の態様から考えると、本発明は、
(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩若しくは水和物、及びポリ(メタ)アクリレートを含む薬物含有層;並びに
支持体層
を含む経皮パッチを提供する。
更なる態様から考えると、本発明は、
(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩若しくは水和物、及び感圧粘着剤(pressure sensitive adhesive)を含む薬物含有層;並びに
支持体層
を含む経皮パッチを提供し;前記パッチは、3から7日のパッチである。
更なる態様から考えると、本発明は、
(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩若しくは水和物、及び感圧粘着剤を含む薬物含有層;並びに
支持体層
を含む経皮パッチを提供し;前記パッチは、治療有効量の(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩若しくは水和物を、少なくとも72時間提供する。
更なる態様から考えると、本発明は、
(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩若しくは水和物、及び感圧粘着剤を含む薬物含有層;並びに
支持体層
を含む経皮パッチを提供し;薬物含有層中の(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩若しくは水和物の結晶化が、密封された系で、60℃で少なくとも1週間貯蔵中生じない。
更なる態様から考えると、本発明は、
(i)(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩若しくは水和物、及びポリ(メタ)アクリレートを含む組成物(例えば、溶液)を、支持体層に沈着させる工程と;
(ii)前記溶媒を蒸発させて、薬物含有層を形成する工程と;
(iii)場合によっては、剥離ライナーを、前記薬物含有層に適用する工程と
を含む、前述の通りパッチを作製する方法を提供する。
更なる態様から考えると、本発明は、
(i)(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩若しくは水和物、及びポリ(メタ)アクリレートを含む組成物(例えば、溶液)を、剥離ライナーに沈着させる工程と;
(ii)前記溶媒を蒸発させて、薬物含有層を形成する工程と;
(iii)支持体層を、前記薬物含有層に適用する工程と
を含む、前述の通りパッチを作製する方法を提供する。
更なる態様から考えると、本発明は、7日のパッチとしての使用のための、特に、7日間にわたって疼痛を治療することにおける使用のための(R)-ジヒドロエトルフィンを含むパッチを提供する。
更なる態様から考えると、本発明は、1日のパッチとしての使用のための(R)-ジヒドロエトルフィンを含むパッチを提供する。
さらなる態様から考えると、本発明は、医学における使用について前述したパッチを提供する。
さらなる態様から考えると、本発明は、疼痛の治療における使用について前述したパッチを提供する。
さらなる態様から考えると、本発明は、前記対象の皮膚に、前述したパッチを適用する工程を含む、それを必要とする対象における疼痛の治療のための方法を提供する。特に、パッチが7日のパッチである実施形態では、対象の皮膚に、7日間適用され;パッチが3日のパッチである場合、対象の皮膚に、3日間適用され;パッチが、1日のパッチである場合、対象の皮膚に、1日間適用される。
定義
本明細書で使用される場合、用語「経皮パッチ」とは、(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩、若しくは水和物を、皮膚又は粘膜組織を通して血流に送達し、皮膚に付着させることが可能である粘着パッドを指す。用語経皮パッチはまた、経皮貼付剤、経皮テープ及び経皮ディスクをも包含する。
本明細書で使用される場合、用語「層」とは、材料の連続物体又はフィルムを指す。層は、その中にいかなる切れ目も断裂もない。層は、均一の厚さであっても均一の厚さでなくてもよい。層は、平面であっても平面でなくてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「積層物」とは、一緒に連結した又は結合した少なくとも2層を含む多層構造を指す。本発明の好ましいパッチは、積層物である。
本明細書で使用される場合、用語「支持体層」とは、パッチの構成物である層を指し、この層は、パッチの使用において、皮膚より離れている。支持体層は、薬物含有層を覆い、それによって、これを、環境への曝露から保護する。
本明細書で使用される場合、用語「薬物含有層」とは、(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩、若しくは水和物、場合によっては、他の有効成分を含む層を指す。使用において、薬物含有層は、皮膚と接触する。
本明細書で使用される場合、用語「感圧粘着剤」とは、皮膚の表面に固着させるために、最小の圧力、例えば、指圧のみを要する、粘着剤を指す。
本明細書で使用される場合、用語「剥離ライナー」とは、パッチを皮膚に適用する前に除去されるパッチの移動可能な層を指す。剥離ライナーの目的は、皮膚に適用する前にパッチから薬物が喪失しないようにすることである。
本明細書で使用される場合、用語「ポリ(メタ)アクリレート」とは、アクリレート及び/又はメタクリレートモノマーを含むポリマーを指す。これらのポリマーは、しばしば、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルポリマーとも称される。
用語除痛及び痛覚消失は、本明細書において同義的に用いられる。
本発明の経皮パッチは、(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩若しくは水和物、及びポリ(メタ)アクリレートを含む薬物含有層;並びに支持体層を含む。使用において、薬物含有層は、皮膚と接触し、支持体層は、皮膚から離れる。
本発明の好ましい経皮パッチは、移動可能又は脱離可能である剥離ライナーを更に含む。存在する場合、剥離ライナーは、支持体層に対して、薬物含有層の反対側に存在する。剥離ライナーは、経皮パッチの使用前に、除去して又は脱離させて、皮膚と接触させるために薬物含有層の表面を曝露させる。本発明の好ましい経皮パッチは、自己粘着性である。したがって、剥離ライナーが除去され、そのパッチが、患者の皮膚に適用される場合、パッチは、任意の別個の付属装置、例えば、ストラップ又はひもの必要がなく、そこに付着させたままである。
本発明の経皮パッチは、粘着パッチ又は基質パッチ中の薬物となりうる。好ましくは、経皮パッチは、粘着パッチ中の薬物、例えば、粘着パッチ中の単層又は多層薬物等である。粘着パッチ中の単層薬物は、最も好ましい。好ましくは、粘着層中の薬物は、連続的である。特に好ましくは、粘着層中の薬物は、いかなるチャネルをも含まない。
本発明の経皮パッチは、2、3、4又は5層を含むことができる。好ましいパッチは、3又は5層、特に好ましくは、3層を含む。
本発明の好ましい経皮パッチは、以下の層を含む(例えば、からなる)構造A、B、C又はDを有し、これらの層は、指定された数値的順序で存在する。
(A)(i)支持体層;
(ii)(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩若しくは水和物、及びポリ(メタ)アクリレートを含む薬物含有層;並びに
(iii)場合によっては、剥離ライナー。
(B)(i)支持体層;
(ii)(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩若しくは水和物、及びポリ(メタ)アクリレートを含む第1の薬物含有層;
(iii)分離層;
(iv)薬物を含む第2の薬物含有層;並びに
(v)場合によっては、剥離ライナー。
(C)(i)支持体層;
(ii)粘着層;
(iii)分離層;
(iv)(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩若しくは水和物、及びポリ(メタ)アクリレートを含む薬物含有層;並びに
(v)場合によっては、剥離ライナー。
(D)(i)支持体層;
(ii)(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩若しくは水和物及びポリ(メタ)アクリレートを含む薬物含有層;
(iii)分離層;
(iv)粘着層;並びに
(v)場合によっては、剥離ライナー。
構造(A)、(B)又は(D)を有する経皮パッチでは、層のそれぞれは、好ましくは、平面である。構造(C)を有する経皮パッチでは、支持体層、分離層、薬物含有層、存在する場合、剥離ライナーは、好ましくは、平面である。構造(C)に存在する粘着層は、好ましくは、非平面である。好ましくは、粘着層は、剥離ライナーと一緒になって、分離層及び薬物含有層を囲んでおり、すなわち、分離層及び薬物含有層は、被包される又は包囲される。
本発明の特に好ましい経皮パッチは、構造(A)、(B)又は(C)、より好ましくは、(A)又は(C)、更により好ましくは(A)を有するものである。好ましい経皮パッチは、剥離ライナーを含む。好ましい経皮パッチは、有害物質層を含まない。
本発明の経皮パッチの薬物含有層は、(R)-ジヒドロエトルフィンを含む。(R)-ジヒドロエトルフィンは、遊離塩基又は薬学的に許容される塩の形態で存在しうる。遊離塩基として存在しようと薬学的に許容される塩として存在しようと、(R)-ジヒドロエトルフィンは、無水の形態で存在しても、水和物の形態で存在してもよい。
好ましい塩は、(R)-ジヒドロエトルフィンの生物学的有効性及び特性を保持し、適当な非毒性の有機酸又は無機酸から形成されるものである。酸付加塩が好ましい。塩の代表的な例には、無機酸に由来するもの、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸等、並びに有機酸に由来するもの、例えば、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸及びトリフルオロ酢酸等が含まれる。化合物の塩への修飾は、化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性並びに溶解性の改善を得るために、化学者に周知の技法である。
特に好ましくは、薬物含有層は、遊離塩基の形態で(R)-ジヒドロエトルフィンを含む。
本発明の経皮パッチの薬物含有層は、単独の有効成分として、(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩、若しくは水和物を含むことができる。或いは、(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩、若しくは水和物は、他の有効成分と組み合わせて、存在することができる。しかしながら、より好ましくは、(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩、若しくは水和物は、薬物含有層中に存在する単独の有効成分である。更により好ましくは、(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩、若しくは水和物は、そのパッチに存在する単独の有効成分である。特に好ましくは、パッチは、有害物質を含まない。
薬物含有層は、粘着剤、より好ましくは、感圧粘着剤を、好ましくは含む。感圧粘着剤が存在することにより、そのパッチが、患者の皮膚に付着することが可能になる。本発明の好ましいパッチでは、薬物含有層に分離される粘着層は求められない。代わりに、粘着剤及び薬物は、薬物含有層に、好ましくは両方とも、組み入れられる。これによって、そのパッチの設計及び最適化が単純化される。
本発明の好ましい実施形態において、薬物含有層は、ポリ(メタ)アクリレートを含む。ポリ(メタ)アクリレートは、粘着剤及び/又はマトリックスポリマーとなりうる。好ましくは、ポリ(メタ)アクリレートは、粘着剤である。
好ましくは、ポリ(メタ)アクリレートは、コポリマーである。好ましいコポリマーは、少なくとも2種のアルキル(メタ)アクリレートモノマーを含む。例えば、コポリマーは、少なくとも2種のアルキルアクリレートモノマー、少なくとも2種のアルキルメタクリレートモノマーを含むことも、少なくとも1種のアルキルアクリレートモノマー及び少なくとも1種のアルキルメタクリレートモノマーを含むこともできる。
好ましい本発明の薬物含有層中に存在するポリ(メタ)アクリレートでは、アルキル(メタ)アクリレートモノマーは、アルキル基中で1から12個の炭素原子を含む。好ましくは、アルキル(メタ)アクリレートモノマーは、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸プロピル、アクリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ペンチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸2-エチルヘキシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸デシル、アクリル酸ドデシル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸プロピル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸ペンチル、メタクリル酸ヘキシル、メタクリル酸2-エチルヘキシル、メタクリル酸オクチル、メタクリル酸イソオクチル、メタクリル酸デシル、メタクリル酸ドデシル及びそれらの異性体から選択される。
ポリ(メタ)アクリレートは、他のモノマーを更に含むことができる。ポリ(メタ)アクリレートは、例えば、1種又は複数のビニルエステルモノマー、例えば、酢酸ビニルを含むことができる。しかしながら、好ましくは、ポリ(メタ)アクリレートは、ビニルエステルモノマーを含まない。
ポリ(メタ)アクリレートは、1種若しくは複数の官能化モノマーを更に含むことができる。好ましい官能化モノマーは、カルボキシ及びヒドロキシ官能化モノマーである。好ましいカルボキシ官能化モノマーは、3から6個の炭素原子を含む。適当なカルボキシ官能化モノマーの代表的な例には、アクリル酸、メタクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、及びβ-カルボキシエチルアクリレートが含まれる。適当なヒドロキシ官能化モノマーの代表的な例には、アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピル、メタクリル酸ヒドロキシエチル及びメタクリル酸ヒドロキシプロピルが含まれる。しかしながら、好ましくは、ポリ(メタ)アクリレートは、官能化、例えば、カルボキシ又はヒドロキシ、官能化モノマーを含まない。
ポリ(メタ)アクリレートは、架橋性モノマーを更に含むことができる。適当なモノマーの代表的な例は、メタクリル酸グリシジル、アリルグリシジルエーテル及びヘキサンジオールジ(メチ)アクリレートが含まれる。しかしながら、好ましくは、ポリ(メタ)アクリレートは、架橋性モノマーを含まない。
ポリ(メタ)アクリレートは、窒素含有モノマー、好ましくは、N-置換アクリルアミド(acryamide)又はメタクリルアミドモノマーを更に含むことができる。適当なモノマーの代表的な例には、N-ビニルピロリジン、N-ビニルカプロラクタム、N-第3級オクチルアクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、N-第3級ブチルアクリルアミド、N-イソプロピルアクリルアミド、N-ビニルアセトアミド及び/又はN-ビニルホルムアミドが含まれる。ポリ(メタ)アクリレートは、アミン含有モノマー、例えば、2-(ジエチルアミノ)エチルメタクリレートを更に含むことができる。アミン含有モノマーは、官能基に粘着性を与える。しかしながら、好ましくは、ポリ(メタ)アクリレートは、窒素(nitorgen)含有モノマーを含まない。
ポリ(メタ)アクリレートに存在しうる他のコモノマーは、スチレン及びニトリル、例えば、アクリロニトリル及びシアノエチルアクリレートが含まれる。かかるコモノマーは、ポリマーに組み入れて、そのガラス転移温度を制御することができる。しかしながら、好ましくは、ポリ(メタ)アクリレートは、スチレン又はニトリルモノマーを含まない。
薬物含有層中に存在する好ましいポリ(メタ)アクリレートは、アルキルアクリレートモノマー及びアルキルメタクリレートモノマー40から100%mol並びに他のモノマー0から60%mol、より好ましくは、アルキルアクリレート及びアルキルメタクリレートモノマー70から100%mol並びに他のモノマー0から30%mol、更により好ましくは、アルキルアクリレート及びアルキルメタクリレートモノマー90から100%mol、及び他のモノマー0から10%molを含む。更により好ましくは、ポリ(メタ)アクリレートは、アルキルアクリレートモノマー及び/又はアルキルメタクリレートモノマーからなる。これによって、最も安定したパッチが生成されることが判明している。
本発明における使用のための適当なアルキルアクリレート及び/又はアルキルメタクリレートコポリマーは、Henkel社からDuro-Takという商品名で市販されている。これらには、例えば、有機溶媒(酢酸エチル)中で供給され、ヒドロキシ又はカルボキシル官能基がないアクリレートポリマーであるDuro-Tak87-900A、87-9301、87-4098及び87-9088;有機溶媒(酢酸エチル)中で供給され、すべて-OH官能基を有するアクリレートポリマーであるDuro-Tak87-202A及び387-2510/87-2510;有機溶媒(酢酸エチル)溶液中で供給され、すべて-OH官能基を有するDuro-Tak87-208A、387-2287/87-2287及び87-4287アクリレート-酢酸ビニルポリマー;並びに有機溶媒溶液中で供給され、すべて-OH官能基を有するDuro-Tak387-2516/87-2516及び387-2525/87-2525アクリレート-酢酸ビニルポリマーが含まれる。特に好ましいコポリマーを、以下の表に示す。
薬物含有層中でポリ(メタ)アクリレートで混合される場合、(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩、若しくは水和物は、スチレン-イソブチレン-スチレン及びポリイソブチレンを含む薬物含有層と比較して、著しい物理的安定性及び安定性の有意な改善を示す。したがって、ポリ(メタ)アクリレートと共に存在する場合、(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩、若しくは水和物は、極度に強制された条件下でさえ、結晶化する傾向を示さない。これは、特に、ポリ(メタ)アクリレートが、アルキルアクリレートモノマー及び/又はアルキルメタクリレートモノマーからなる場合である。
本発明の薬物含有層は、第2のポリマーを、場合によっては含む。他のポリマーの代表的な例には、シリコーンポリマー、例えば、ポリジメチルシロキサン及びポリメチルフェニルシロキサン等並びにゴムポリマー、例えば、ポリイソブチレン及びスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーが含まれる。しかしながら、好ましくは、ポリ(メタ)アクリレートは、薬物含有層中に存在する単独のポリマーである。これは、最長の貯蔵能力を有するパッチをもたらすため、有利である。
本発明の薬物含有層は、浸透促進剤(permeation enhancer)を更に含むことができる。したがって、いくつかの実施形態では、薬物含有層は、皮膚浸透促進剤を更に含む。浸透促進剤は、好ましくは、C1〜20一価又は多価アルコール、C2〜20脂肪酸、C2〜20脂肪酸(fatty acid acids)とC1〜20一価又は多価アルコールのエステル、尿素、ピロリジン誘導体、環式モノテルペン、1-ドデシリアザシクロヘプタン-2-オン、シクロデキストリン又はチオグリコール酸カルシウム(calcium thioglycolate)である。
浸透促進剤の代表的な例には、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、ヘプチルアルコール、オクチルアルコール、カプリルアルコール、ノニルアルコール、デシルアルコール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ノナデシルアルコール、エイコシルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3ブタジオール、グリセリン、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、フタル酸、乳酸ミリスチル、乳酸セチル、乳酸ラウリル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ミリスチン酸ミリスチル、尿素、チオ尿素、2-ピロリドン、1-メチル-2-ピロリドン、5-メチル-2-ピロリドン、1,5-ジメチルピロリドン、1-エチルピロリドン、メントール、リモネン及びα-テルペノールが含まれる。浸透促進剤の一層さらなる例には、オレイン酸、トリアセチン、レブリン酸、ドデカノール及び乳酸ラウリルが含まれる。
好ましくは、浸透促進剤は、オレイン酸、オレイルアルコール、トリアセチン、レブリン酸、ドデカノール及び乳酸ラウリルから選択される。特に好ましくは、浸透促進剤は、オレイン酸、オレイルアルコール及びトリアセチンから選択される。これらの促進剤は、(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩、若しくは水和物のフラックスを増加させ、また、強制された条件下であっても、安定しているパッチを提供することが判明している。2種以上の浸透促進剤の混合物を用いることができる。例えば、以下、すなわち、オレイン酸、オレイルアルコール、トリアセチン、レブリン酸、ドデカノール及び乳酸ラウリルのうち2種以上の混合物を用いることができる。詳細な実施形態では、混合物が用いられる場合、オレイン酸、オレイルアルコール及びトリアセチンから選択される2種以上の促進剤が用いられる。
更に好ましい実施形態では、薬物含有層は、浸透促進剤を含まない。
薬物含有層は、浸透持続剤(permeation-sustaining agent)を、場合によっては含むことができる。好ましくは、浸透持続剤は、C12〜32炭化水素、C12〜32アルコール、グリコール、C6〜32脂肪酸、C6〜32脂肪酸エステル、植物油、動物油、ゴム(rubber)、ポリウレタン、シリコーン樹脂、水溶性ポリマー化合物、セルロース、尿素、シクロデキストリン、増粘剤、クレイ、ゲル化剤、懸濁化剤及び乳化剤である。
浸透持続剤の代表的な例には、様々な炭化水素の混合物である流動パラフィン、分枝鎖パラフィン、固形パラフィン、白色ワセリン、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステリル(steryl)アルコール、オレイルアルコール、ノナデシルアルコール、エイコシルアルコール、セリルアルコール、メリシルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、1,3-ブタンジオール、ポリエチレングリコール及び低度の重合のポリエチレングリコールを適当な比で混合することにより得られた混合物、例えば、Macrogol 400(商品名)及び高度の重合のポリエチレングリコール、例えば、Macrogol 4000(商品名)、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリン酸、オレイン酸、ノナデカン酸、アラキドン酸、リノール酸、リノレン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、ヘプタコサン酸、モンタン酸、メリシン酸、ラクセル酸、エライジン酸、ブラシジン酸、パルミチン酸ミリスチル、ステアリン酸ミリスチル、ミリスチン酸ミリスチル、リグノセリン酸セリル、ラクセリルセロテート(lacceryl cerotate)、ラクセリルラクセレート(lacceryl laccerate)、動物起源の天然ワックス(例えば、ビーズワックス、鯨ワックス又はセラミックワックス)、野菜由来天然ワックス(例えば、カルナウバワックス、カンデリラワックス)、モノラウリン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、ジミリスチン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、トリミリスチン酸(trimyristae)グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、ヒマシ油、オリーブ油、大豆油、ゴマ油、扁桃油、ベニバナ油、綿実油、テレビン、水素化植物油、ミンク油、卵黄油、スクアラン、スクアレン、ラノリン誘導体、天然ゴム、SBSブチルゴム、ポリイソブチレン、ポリビニルアルコールエーテル、ポリウレタン
、ポリアミド、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ジメチルポリシロキサン、ポリイソプレンゴム、スチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマー、スチレンブタジエンゴム、ポリイソブチレン、ブチレンゴム、ポリアクリル酸又はそれらの塩、アクリル酸エステル-アクリル酸コポリマー、ポリ-ビニルアルコール、ポリビニルピリジン、ヒドロキシプロピルセルロース及びそれらの架橋バージョン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ペクチン、トラガントゴム、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルデンプン、ベントナイト及びVeegum HVが含まれる。
しかしながら、好ましくは、薬物含有層は、浸透持続剤を含まない。特に好ましくは、薬物含有層は、前述した通り、浸透持続剤を含まない。これは、本発明のそのパッチの利点である。それによって、パッチの成分間の相溶性の問題が最小限になり、その設計及び最適化が単純化される。
本発明の薬物含有層は、他の従来の添加剤、例えば、粘着付与剤、pH調節剤、充てん剤、軟化剤、抗酸化剤、及び粘度調整剤を更に含むことができる。かかる追加の添加剤は、薬物含有層の総重量に対して、30重量%未満、より好ましくは、20重量%未満、更により好ましくは、10重量%未満の量で好ましくは添加される。
薬物含有層中に存在する粘着剤が、その系が適用されようとする温度範囲で、その粘着特性を示さない場合、粘着付与剤は、好ましくは、加えられる。適当な粘着付与剤には、テルペン系樹脂又は石油系樹脂、例えば、脂環式飽和炭化水素樹脂等が含まれる。粘着付与剤の軟化点は、好ましくは、60〜160℃である。しかしながら、好ましくは、薬物含有層は、粘着付与剤を含まない。
薬物含有層のpHは、好ましくは、6〜8、より好ましくは、7〜7.8の範囲である。薬物含有層のpHが6を下回る場合、(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩、若しくは水和物の経皮吸収は、低下する傾向がある。薬物含有層のpHが8より高い場合、皮膚の刺激性のリスクは高くなる傾向がある。薬物含有層のpHは、例えば、20mlバイアル中で実際の面積が3.48cm2である移動可能な剥離ライナーが取り除かれたそのパッチのサンプルを置き、精製水20mlをバイアルに加え、150rpmで3日間バイアルをかき混ぜ、得られた液体の測定用のpHメーターを用いることにより測定することができる。pHが、上記の範囲外である場合、これは、pH調節剤を用いて改質することができる。適当なpH調節剤には、有機酸又は無機酸、有機酸金属塩又は無機酸金属塩、金属水酸化物及び金属酸化物が含まれる。アルカリ金属及びアルカリ土類金属は、有機酸塩又は無機酸塩のための金属として用いることができる。pH調節剤のいくつかの詳細な例は、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、又は酢酸塩及び酢酸の組み合わせである。しかしながら、好ましくは、薬物含有層は、pH調節剤を含まない。
本発明の薬物含有層中に含むことができる適当な充てん剤の例には、コロイド状二酸化ケイ素、ベントナイト及び乳糖が含まれる。しかしながら、好ましくは、薬物含有層は、充てん剤を含まない。
軟化剤は、薬物含有層中に含むことができる。適当な軟化剤の代表的な例には、流動パラフィン、液状ポリブテン、液体イソプレン、スクアラン及びスクアレン又は植物油(例えば、硬化ヒマシ油、綿実油、パーム油及びヤシ油)を含めた、極性油が含まれる。しかしながら、好ましくは、薬物含有層は、軟化剤を含まない。
抗酸化剤は、(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩、若しくは水和物、及び/又は粘着剤の分解を最小限にするために薬物含有層中で存在することができる。従来の抗酸化剤は、例えば、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール、パルミチン酸アスコルビル及びステアリン酸アスコルビルを使用することができる。しかしながら、好ましくは、薬物含有層は、抗酸化剤を含まない。
薬物含有層中に存在することができる適当な粘度調整剤の例には、セルロース誘導体及び天然ゴム又は合成ゴム、例えば、グアーガム及びトラガントが含まれる。しかしながら、好ましくは、薬物含有層は、粘度調整剤を含まない。
本発明の好ましいパッチでは、薬物含有層は、非水性であり、すなわち、水を本質的に全く含まない。好ましくは、薬物含有層の含水量は、薬物含有層の総重量に対して10%を超えない。
特に好ましくは、薬物含有層は、(R)-ジヒドロエトルフィン(dihyroetorphine)、ポリ(メタ)アクリレート、場合によっては、浸透促進剤からなる。
好ましくは、薬物含有層は、薬物含有層の構成成分の乾燥重量に対して、1から10重量%、より好ましくは、3から7.5重量%、更により好ましくは、4から6重量%のジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物を含む。好ましくは、薬物含有層は、薬物含有層の構成成分の乾燥重量に対して、70から99重量%、より好ましくは、90から97.5重量%、更により好ましくは、92.5から95.5重量%のポリ(メタ)アクリレートを含む。好ましくは、薬物含有層は、薬物含有層の構成成分の乾燥重量に対して、0から15重量%、より好ましくは、5から10重量%の浸透促進剤を含む。
支持体層は、(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩、若しくは水和物、及びそのパッチに存在する任意の他の有効な薬剤に対して、好ましくは、不浸透性である。好ましくは、支持体層は、閉塞性である。支持体層は、保護カバーとして、好ましくは働き、支持機能をも提供することができる。好ましくは、支持体層は、破損せずに患者の動きに順応することができるように、軟質である。支持体層は、薬物含有層の片側に、好ましくは適用される。
支持体層は、フィルム、布地、発泡シート、微孔質シート、繊維布、箔又は前述の積層物を含めた、異なる材料の範囲から形成することができる。しかしながら、好ましくは、支持体層は、フィルム、例えば、ポリマーフィルムである。特に好ましい支持体層は、ポリオレフィン(例えば、高密度及び低密度ポリエチレン、ポリプロピレン)、フルオロポリマー(例えば、ポリテトラフルオロエチレン)、ナイロン、セルロース誘導体、エチレン酢酸ビニル、酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエステル(例えば、ポリエチレンフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート又はポリエチレンナフタレート)、金属箔(例えば、アルミニウム)及び前述の積層物を含む。
好ましい支持体層は、積層物である。異なる特性を有する材料を合わせて、特性の誘引性のバランスを有する積層物を提供することが可能であるため、積層物は、一般に好ましい。特に好ましい積層物は、ポリオレフィン、ポリエステル及び金属を含む。
適当な支持体層は、ある範囲の供給業者、例えば、3M社から市販されている。Scotchpak 9738は、好ましい支持体層の一例である。
本発明の好ましいパッチはまた、移動可能な剥離ライナーをも含む。移動可能な剥離ライナーは、そのパッチを患者に適用する前に除去される。移動可能な層は、支持体層に対して薬物含有層の反対側に、好ましくは適用される。
剥離ライナーは、好ましくは、ポリオレフィン(例えば、高密度及び低密度ポリエチレン、ポリプロピレン)、フルオロポリマー(例えば、ポリテトラフルオロエチレン)、ナイロン、セルロース誘導体、エチレン酢酸ビニル、酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエステル(例えば、ポリエチレンフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート又はポリエチレンナフタレート)及び前述の積層物を含む。好ましくは、剥離ライナーは、シリコーン、フルオロポリマー(fluropolymer)又はその混合物を含む。
いくつかの好ましい剥離ライナーは、ポリエステル、特に、ポリエチレンテレフタレートを含む。他の好ましい剥離ライナーは、特に好ましくは、薬物含有層と接触する剥離ライナーの側で、シリコーン及び/又はフルオロポリマー(例えば、Teflon)コーティングを含む。コーティングは、例えば、前述した通り、剥離ライナーにおいて提供することができる。シリコーン又はフルオロポリマーコーティングによって、剥離ライナーが、付着される薬物含有層を損傷せず、容易に除去することが可能になる。
適当な剥離ライナーは、ある範囲の供給業者、例えば、Loparex社及び3M社から市販されている。Loparex PrimeライナーFL2000及びScotchpak 1022剥離ライナーは、好ましい剥離ライナーの例である。
別々の粘着層が存在する場合、これは、好ましくは、感圧粘着剤を含む。好ましい感圧粘着剤は、スチレン系ブロックコポリマー、ポリ酢酸ビニル、ポリ(イソ)ブチレン、天然ゴム及び合成ゴム、ポリウレタン、ポリイソプレン、オルガノポリシロキサン及びポリ(メタ)アクリレートから選択される。更により好ましくは、感圧粘着剤は、スチレン系ブロックコポリマー、ポリイソブチレン、オルガノポリシロキサン及びポリ(メタ)アクリレート、更により好ましくは、オルガノポリシロキサン及びポリ(メタ)アクリレートから選択される。ポリ(メタ)アクリレートは、特に好ましい。好ましくは、同じ粘着剤は、薬物含有層のように、この層中に存在する。
スチレン系ブロックコポリマーの代表的な例には、スチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマー、スチレン-ブタジエン-スチレンブロックコポリマー、スチレン-エチレン/ブチレン-ブロックコポリマー及びスチレン-イソブチレン-スチレンブロックコポリマーが含まれる。スチレン-イソブチレン-スチレンブロックコポリマーが、特に好ましい。適当なスチレン系ブロックコポリマーは、市販されており、例えば、Henkel社製である。Duro Tak 87-6911は、適当なスチレン系ブロックコポリマーの一例である。
ポリブチレンは、ポリブチレン及び/又はポリイソブチレンを含むことができる。ポリイソブチレンが、好ましい。適当なポリイソブチレンポリマーは、市販されており、例えば、Henkel製である。Duro Tak 87-618Aは、適当なポリイソブチレンの一例である。
本発明における使用のために適したオルガノポリシロキサンには、ポリジメチルシロキサン及びポリジメチルジフェニルシロキサンが含まれる。適当なオルガノポリシロキサンは、BIO-PSAという商品名で、Dow Corning Corporation社から市販されている。BIO-PSA 7-4302が、特に好ましい。
好ましいポリ(メタ)アクリレートは、薬物含有層に関連して前述されているものである。
存在する場合、分離層は、好ましくは、(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩、若しくは水和物、及びそのパッチに存在する任意の他の有効成分に不浸透性であるポリマーを含む。特に好ましい分離層は、ポリオレフィン(例えば、高密度及び低密度ポリエチレン、ポリプロピレン)、フルオロポリマー(例えば、ポリテトラフルオロエチレン)、ナイロン、セルロース誘導体、エチレン酢酸ビニル、酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエステル(例えば、ポリエチレンフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート又はポリエチレンナフタレート)、及び前述の積層物を含む。
薬物含有層の厚さは、好ましくは、20〜150ミクロン、より好ましくは、30〜120ミクロン、更により好ましくは、40〜100ミクロンである。薬物含有層の厚さ20ミクロン未満は、薬物の皮膚を通るフラックスが不十分になる傾向にあり、150ミクロンを超える厚さでは、そのパッチが厚みがありすぎて、装着及び使用に魅力的でない。
支持体層は、所望の保護及び支持機能を提供する任意の適切な厚さとなりうる。望ましい材料及び厚さは、当業者に明らかであるが、40から70ミクロンの範囲内となりうる。同様に、移動可能な剥離ライナーは、適用前に粘着層への保護が必要になる任意の適切な厚さとなりうる。望ましい材料及び厚さは、当業者に明らかであるが、80から120ミクロンの範囲となりうる。当業者は、任意の分離のための適当な厚さ及び/又は経皮パッチに存在する粘着層を容易に決定する。
そのパッチの全厚さは、好ましくは、100から350ミクロン、より好ましくは、150から300ミクロン、更により好ましくは、200から250ミクロンである。
本発明の好ましい経皮パッチは、皮膚と接触する表面積が2から64cm2、より好ましくは、4から64cm2、更により好ましくは、6.25から36cm2である。そのパッチは、任意の形状に、例えば、正方形、長方形、円又はだ円形として形成することができる。そのパッチはまた、幾何学的でない形状をも有しうる。
本発明の好ましい経皮パッチでは、(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩若しくは水和物の濃度は、0.01から0.50mg/cm2、より好ましくは、0.1から0.45mg/cm2、更により好ましくは、0.2から0.4mg/cm2である。更に好ましい経皮パッチでは、(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩若しくは水和物の濃度は、0.5から12mg/パッチ、より好ましくは、1から10mg/パッチ、更により好ましくは、2から8mg/パッチである。
本発明の経皮パッチは、好ましくは、3から7日のパッチである。これは、そのパッチが除去され、新しいパッチを貼る3〜7日前に、そのパッチが、治療有効量の(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩、若しくは水和物を送達することができることを意味する。好ましくは、本発明のそのパッチは、7日のパッチである。患者のみが、1週間に1度これらのパッチを更新する必要があるため、かかるパッチは、非常に望ましい。そのため、好ましいパッチは、例えば、患者の皮膚に適用される場合、少なくとも72時間、より好ましくは、72〜168時間、治療有効量の(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩若しくは水和物を提供する。
本発明の好ましいパッチは、デルマトーム化された(dermatomised)ヒトの皮膚(例えば、これらの例において決定される)を用いてFranz細胞で試験した場合、22から72時間の間、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物の定常状態のin vitroフラックス速度が、0.3から0.9μg/cm2/h、より好ましくは、0.5から0.9μg/cm2/h、更により好ましくは、0.7から0.9μg/cm2/hである。本発明の特に好ましいパッチは、25cm2で、(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩、若しくは水和物6.25mg/パッチを含み、デルマトーム化されたヒトの皮膚(例えば、これらの例において決定される)を用いてFranz細胞で試験した場合、22から72時間の間、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物の定常状態のin vitroフラックス速度が、0.3から0.9μg/cm2/h、より好ましくは、0.5から0.9μg/cm2/h、更により好ましくは、0.7から0.9μg/cm2/hである。
本発明の好ましいパッチは、貯蔵に安定性がある。好ましくは、本発明のパッチは、物理的に安定性がある。好ましくは、本発明のパッチは、化学的に安定性がある。
物理的安定性が欠如すると、顕微鏡的に観察することができる薬物含有層中の(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物の結晶化の発生が発現しうる。結晶が形成された後、薬物含有層に再溶解することが全くありそうにないため、かかる結晶化は、望ましくない。更に、(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩、若しくは水和物が、結晶の形態である場合、皮膚を通して送達することができない。
密封された系で25℃及び相対湿度60%で、少なくとも1週間、より好ましくは、2週間、更により好ましくは、4週間貯蔵中、薬物含有層中の(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物が結晶化しないことにより示される通り(例えば、好ましくはこれらの例に記載される通りに顕微鏡的観測によって決定して)、本発明の好ましいパッチは、安定性がある。これらの条件下で、最も好ましいパッチは、例えば、52週間まで安定性がありうる。
密封された系で40℃及び相対湿度75%で、少なくとも1週間、より好ましくは、2週間、更により好ましくは、4週間貯蔵中、薬物含有層中の(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物が結晶化しないことにより示される通り(例えば、好ましくはこれらの例に記載される通りに顕微鏡的観測によって決定して)、本発明の好ましいパッチは、安定性がある。これらの条件下で、最も好ましいパッチは、例えば、52週間まで安定性がありうる。
密封された系で6〜8℃で少なくとも1週間、より好ましくは、2週間、更により好ましくは、4週間貯蔵中、薬物含有層中の(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物が結晶化しないことにより示される通り(例えば、好ましくはこれらの例に記載される通りに顕微鏡的観測によって決定して)、本発明の更に好ましいパッチは、安定性がある。これらの条件下で、最も好ましいパッチは、例えば、52週間まで安定性がありうる。
密封された系で、少なくとも6日間、60℃で貯蔵中、薬物含有層中の(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物が結晶化しないことにより示される通り(例えば、好ましくはこれらの例に記載される通りに顕微鏡的観測によって決定して)、本発明の好ましいパッチは、安定性がある。これらの条件下で、これらの条件下で、最も好ましいパッチは、例えば、30日まで安定性がありうる。
本発明の好ましいパッチは、少なくとも72時間、より好ましくは、少なくとも120時間、更により好ましくは、少なくとも168時間ヒトの皮膚に付着する。そのパッチは、例えば、72から336時間、より好ましくは96から240時間、更により好ましくは、120から168時間ヒトの皮膚に付着することができる。
パッチの付着力はまた、これらの例に記載される通り、Zwick/Roell機を用いて、ステンレス鋼表面からそのはく離接着強さを測定することにより試験することができる。それらの薬物含有層中で(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩、若しくは水和物を含む、本発明のパッチのはく離接着強さは、同一のパッチであるが、薬物含有層から(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物を欠いているものと比較することができる。これによって、薬物含有層の付着力における、(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩、若しくは水和物の相対衝撃を決定することが可能になる。本発明の好ましいパッチは、その薬物含有層中の(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物の非存在を除いて、同一の系のはく離接着強さが±30%、より好ましくは、±25%、更により好ましくは、±10%である。
本発明のさらなる実施形態では、経皮パッチは、
(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩若しくは水和物、及び感圧粘着剤を含む薬物含有層;並びに
支持体層;
を含み、前記パッチは、3から7日のパッチである。
本発明の一層さらなる実施形態では、経皮パッチは、
(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩若しくは水和物、及び感圧粘着剤を含む薬物含有層;並びに
支持体層
を含み;前記パッチ(例えば、患者の皮膚に適用される場合)は、少なくとも72時間、治療有効量の(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩若しくは水和物を提供する。
本発明の一層さらなる実施形態では、経皮パッチは、
(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩若しくは水和物、及び感圧粘着剤を含む薬物含有層;並びに
支持体層
を含み;薬物含有層中の(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩若しくは水和物の結晶化は(例えば、好ましくはこれらの例に記載される通りに顕微鏡的観測によって決定される)、少なくとも1週間密封された系において60℃で貯蔵中生じない。
これらのパッチにおいて、感圧粘着剤は、好ましくは、ポリマー、より好ましくは、スチレン系ブロックコポリマー、ポリ酢酸ビニル、ポリ(イソ)ブチレン、天然ゴム及び合成ゴム、ポリウレタン、ポリイソプレン、オルガノポリシロキサン及びポリ(メタ)アクリレートから選択されるポリマーである。更により好ましくは、感圧粘着剤は、スチレン系ブロックコポリマー、ポリイソブチレン、オルガノポリシロキサン及びポリ(メタ)アクリレート、更により好ましくは、オルガノポリシロキサン及びポリ(メタ)アクリレートから選択される。ポリ(メタ)アクリレートは、特に好ましい。
適当な粘着剤の代表的な例は、前述されているものである。
本発明のパッチは、従来の方法を用いて調製することができる。例えば、そのパッチは、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物及び感圧粘着剤、例えば、ポリ(メタ)アクリレートの溶媒溶液で支持体層をコーティングし、被覆された層から溶媒を除去して、薬物含有層を形成し、そこに剥離ライナーを適用することにより調製することができる。代替方法において、そのパッチは、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物及び感圧粘着剤、例えば、ポリ(メタ)アクリレートの溶媒溶液で剥離ライナーをコーティングし、被覆された層から溶媒を除去して、薬物含有層を形成し、そこに支持体層を適用することにより調製される。好ましい方法は、得られた層状構造を、所望のサイズ及び/又は形状に切断する工程を更に含む。(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩、若しくは水和物の溶液の調製のための好ましい溶媒には、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、アセチルアセトン、トルエン、イソプロパノール、メタノール及びそれらの混合物が含まれる。酢酸エチルは、特に好ましい溶媒である。被覆された薬物含有層において溶媒を除去するための好ましい乾燥条件は、60から120℃、例えば、5から30分である。
本発明のパッチは、医学において、特に、疼痛の治療のために用いることができる。それを必要とする患者において疼痛の治療ための方法は、前述したパッチを、対象に適用する工程を含む。そのパッチは、(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩、若しくは水和物の治療量を、皮膚を通して血流に経皮的に送達する。好ましくは、そのパッチは、少なくとも72時間適用される。
本発明の詳細な説明
図1aに関して、本図は、患者の皮膚にすぐに置くことができる本発明の経皮パッチを示している。パッチ1は、2層の積層物である。(R)-ジヒドロエトルフィンにほぼ不浸透性である最上部支持体層2、並びに(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物及びポリ(メタ)アクリレートを含む薬物層3である。支持体層2は、パッチの最上部を定義し、薬物層3のための保護カバーとして働く。
図1bに関して、本図は、包装及び貯蔵に適した形態で本発明の経皮パッチを示す。パッチ10は、3層の積層物である。最上部支持体層2、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物及びポリ(メタ)アクリレート(acryalte)粘着剤を含む薬物層3並びに移動可能な剥離ライナー4。使用前に、移動可能な剥離ライナー4を除去して、粘着剤を含む薬物層3を曝露させる。これは、患者の皮膚に適用される。
図2a、図2b及び図2cはそれぞれ、包装及び貯蔵に適した形態で、代替のパッチ構造を示す。
図2aは、単一の薬物層を含む別の経皮パッチを示す。しかしながら、図1b中のパッチと比べて、パッチは、追加の粘着層6及び分離層5を含む。分離層5は、薬物含有層3の最上部で形成され、粘着層6は、得られた構造の周りで形成される。したがって、粘着層6は、剥離ライナー4と一緒になって、薬物含有層3及び分離層5を包含する又は封入する。支持体層2は、粘着層6の最上部で形成される。剥離ライナー4は、薬物含有層3の底面及び薬物含有層を囲む粘着層6と接触する。この配列において、薬物含有層は、例えば、薬物の溶液の溜め(reservoir)を含むことができる。このような場合には、通常、膜7があるはずであり、これによって、使用において、薬物が通過して皮膚に達する。
図2bは、複合的な薬物層を含むパッチを示す。したがって、パッチは、最上部支持体層2、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物及びポリ(メタ)アクリレート粘着剤6を含む第1の薬物層、分離層(律速膜)5、薬物及び感圧粘着剤3及び剥離ライナー4を含む第2の薬物含有層を含む。薬物は、場合によっては、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物となりうる。
図2cは、最上部支持体層2、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物及びポリ(メタ)アクリレート3を含む薬物含有層、分離層(律速膜)5、粘着層6及び剥離ライナー4を含むパッチを示す。
図１ａ及び図１ｂは、本発明の経皮パッチの図式を示す図である。 図２ａ、図２ｂ及び図２ｃは、本発明の代替の経皮パッチの図式を示す図である。 種晶を経皮パッチに提供する方法を図示する図である。 in vitro浸透モデルにおけるデルマトーム化された(dermatomized)ヒトの皮膚に浸透した(R)-DHE及びブプレノルフィンの量を示す図である。 in vitro浸透モデルにおけるプロトタイプのパッチから浸透した(R)-DHE及びブプレノルフィンの量を示す図である。 7日間のin vitro浸透モデルにおけるプロトタイプのパッチから浸透した(R)-DHE及びブプレノルフィンの量を示す図である。
材料及び装置
薬物
(R)-DHEを、合成経路によって調製した。(R)-DHEの調製のための適当な合成の経路は、公知である。これはまた、市販されている。
比較試験において用いられたブプレノルフィン塩基は、McFarlan Smith社によって供給された。
溶媒
すべての溶媒を、Merck社から得た。
試験法
・ 異なる強制された条件下の安定性試験
薬物の過飽和は、ポリマーの安定効果によりポリマーの存在下で生じうる。温度及び湿度のような因子の不安定にする作用下での配合物の有効期間中、薬物は、再結晶するおそれがある。強力な再結晶によって、基質の外観の明らかな変化(白点)、指定された表面に固着する能力の減弱又は薬物のバイオアベイラビリティの低下を伴いうる。他方では、結晶の形成は、よりとらえにくいことがあり、結晶の量、サイズ及び形状に関して、顕微鏡を用いて特徴付けることができる。
再結晶の試験のための標準的な手順の場合、6枚のフィルムは、試験されたバッチ(例えば、5cm2)の積層物から押し抜かれる。支持体層をはがさずにフィルムを試験するために、透明な支持体箔(backing foil)を用いると有利である。これらのフィルムのうち3枚を、いかなる変形もさせずにパウチに密封する。他の3枚は、図3に例示する通り、薬物のいくつかの種晶を備える。各試験後、フィルムを、再度密封する。
速やかな試験手順の場合、フィルムは、同じ方式で調製されるが、ペトリ皿に第1の包装材料を含まずに貯蔵される。
再結晶の試験のための標準的な手順
フィルムを、25℃/相対湿度60%、40℃/相対湿度75%又は4〜8℃で4週間まで貯蔵する。各週後、1バッチのすべてのフィルムを、再結晶の試験についての基準に従って、室温でインキュベーション時間の10分後に試験する。
再結晶の試験についての基準
・ フィルムの表面における斑点(裸眼)
・ 結晶のサイズ(顕微鏡)
・ 結晶の形態及び量(顕微鏡)
・ ストレス安定性試験
60℃で6日間の短期安定性は、薬物及びポリマー又は他の添加剤の相溶性の第一印象を得るための優れたツールである。したがって、プロトタイプ及び対応するプラセボパッチを、室温で及び60℃で6日間密封されたパウチで貯蔵する。プラセボサンプルは、未知物と基質から生じるプラセボシグナルとの間を正確に区別することが重要である。最後に、圧力を加えられていない及び圧力を加えられたプラセボ並びに実薬(verum)サンプルを、含有量及び純度HPLC-UV法により分析して、薬物安定性を評価する。
・ (R)-DHEの決定のためのHPLC法
調製されたサンプル及び標準溶液を、逆相HPLC系に注入した。活性がある成分の定量は、外部参照された標準に対してであった。
・ 3日間のヒトの皮膚浸透試験
皮膚の準備
浸透実験に用いたヒトの皮膚は、審美的手術に由来した。女性ドナーから得られた皮膚(乳房又は腹部)が、形成手術から供給された。到着後、皮膚を、いかなる瘢痕及び妊娠線もなかったかどうか視覚的に確認した。女性の皮膚は、男性の皮膚よりもろ胞及び体毛が少ない。
200〜500μmの層(OECD GUIDANCE NOTES ON DERMAL ABSORPTIONによる分層)を、デルマトームで切断した。皮膚に2.54cm2の円形の穴を開けた(浸透面積0.82cm2)。
拡散セルは、ドナーチャンバー及びレセプターコンパートメントからなる。皮膚を、コンパートメント間で固定する。すべての拡散セルの浸透面積(0.82cm2)は等しい。静置セルはガラス製である。サンプリング及び体積の置換を、手動で行った。
74hのin-vitro浸透方法
パッチ-サンプルを、デルマトーム化された皮膚に置き、水平なフランツ型拡散セル(5mL)のドナーコンパートメントを、アクセプター培地(リン酸緩衝液pH5.0、0.1%NaN3)で満たした。水浴又は32℃±1℃に制御されたインキュベーター温度で、74時間にわたって、浸透を行った。各サンプリング時点(3、6、8、22、30、46、54、74h)で、アクセプター培地0.5mLを、手動で回収し、0.5mLバイアルに入れ、0.5mLの新鮮なアクセプター培地を置き換える。浸透方法を以下の表に列挙する。薬物及び参照の含有量を、HPLC-UVによって決定する。サンプルを、分析まで2〜8℃で貯蔵する。
・ 168hのin-vitro浸透方法
すべての皮膚浸透を、フランツセルで、デルマトーム化されたヒトの皮膚サンプルを垂直に置いて、行う。調査されたパッチサンプルは、サイズが0.82cm2である。
拡散セルは、ドナーチャンバー及びレセプターコンパートメントからなる。皮膚を、コンパートメント間で固定する。すべての拡散セルの浸透面積(0.82cm2)は等しい。静置セルはガラス製である。完全自動化サンプリングデバイスを用いて、7日間にわたって、12、24、48、72、96、120、144及び168時間後にアクセプター培地からサンプルを抜き取る。サンプル体積を、各サンプリング手順の後、新鮮な培地で置き換えた。サンプリング及び体積の置換を、オートサンプラーによって行い、すべてのパラメータを、以下の表にまとめる。Hanson AutoPlus(商標)/Maximizerは、溶解試験用の精密シリンジポンプサンプリング系である。サンプリングは、単回使用針によって自動的に行われる。サンプルのビン詰めは、HPLC-バイアル中で自動的に行われる。サンプル中の薬物含有量の決定は、UV検出と共にHPLCによって行われた。
・ はく離接着強さ試験
本試験の目的は、公知の表面から、定義された速度で、公知の時間後に、サンプルをはぎ取るのに、どのくらいの力(N)が必要であるかを測定することであった。サンプルを、ステンレス鋼試験プレートに付着させ、中等度の指圧によって固定した。サンプルを、定義された距離用に300mm/分で90°の角度で脱離した。サンプルを脱離する力を、力覚センサーによって検出した。その力は、ストリップ幅に比例した。測定を30から60秒で行った。以下の装置を用いた。
引張試験マシン:Fa.Zwick、これらのソフトウェアを有する、BT1-FR2.5TN.D14モデル
力覚センサー:100N
滑走チャネル及びクランプ:製品番号ST/ZUB 16、Fa.90°の角度で測定するための機序、滑走チャネルは、DIN 1939を指す。
研削仕上げのステンレス鋼プレート:KA 044
分離補助材(Separation aid):剥離ライナーを有するTesafix、材料番号:04163(クレープ表面)又は極めて強力な粘着剤である、固定補助材としての両面仕上げの粘着テープ、例えば、Tesa社材料番号:05696、剥離ライナーを有する2.5×5cmの打抜ストリップ
積層箔:剥離ライナー、2.5×5cm
デジタル方式ストップウォッチ:ディスプレイ(秒単位)
手動打抜機:モデルB/36-AL、Fa.Hans Naef AG社のFG 400タイプ
打抜機の形態:打抜機、サンプルの場合2.5×5cm及び分離補助材ストリップ
製品及びマシンパラメータ:
製品サイズ:円形パッチ、面積3.48cm2
分析の速度:300mm/分
予備距離(pre-distance):5mm
距離:35mm
報告されない最終距離:5mm
試験:
サンプルの量:6つのサンプルを分析する
条件づけ:サンプルを23℃±3℃で2h平衡化する
設定:滑走チャネルを測定用に90°の角度で設置する。
サンプルの付着:サンプルの側から5mmを、その剥離ライナーから脱離させた。分離補助材の短い側5mmを、サンプルの曝露された薬物含有層に固定した。分離補助材を、粘着部位が一緒に固着している長い丈の中間で折りたたんだ。試験プレートを、サンプルに付着させる前に有機溶媒で清浄にした。剥離ライナーをサンプルから除去し、サンプルを通気せずに固定し、プレートの中間で指圧によって折りたたんだ。付着させた分離補助材の折りたたまれた切片は、プレートに対して90°の角度であり、上部クランプに固定させる。
測定:粘着剤が、試験プレートにサンプルストリップを結合した後、ストップウォッチを直接開始した。測定を、最小30秒後及び最大60秒後に開始した。サンプルをプレートから分離させる力を測定した。その後、試験プレートを、残った粘着剤について確認し、必要な場合には、有機溶媒で清浄にした。
評価:単一値、平均値及び標準偏差を算出した。
比較パッチ
Grunenthal社から市販されているNorspan(登録商標)経皮パッチ(1時間当たり5マイクログラム)を、比較試験において用いた。Norspan(登録商標)パッチは、ブプレノルフィンを含有する。
(R)-DHE(0.45%及び4.5%(R)-DHE)を含む経皮パッチの製造
DHE/cm20.025mg(総薬物負荷量0.087mg/パッチ)を負荷した3.48cm2サイズのパッチを調製した。
(R)-DHEを、乾燥パッチ基質中で、算出された(R)-DHE薬物負荷量0.45%まで秤量し、酢酸エチルに溶解した。基質溶媒系を追加し、マグネチックスターラーで30分間撹拌して、均質な混合物を生成した。各パッチの調製のために用いた材料を、以下の表に示す。パッチ1〜4は、ポリ(メタ)アクリレートを含む。パッチ5〜7は、他の感圧粘着剤を含む。
混合後、薬物/ポリマー混合物を、剥離ライナー上で手動で成型した(hand cast)。Loparex Prime Liner FL 2000を、ポリ(メタ)アクリレート、ポリイソブチレン及びスチレンコポリマーを含む薬物含有を有するパッチ用に用い、Scotchpak 1022は、シリコーンポリマーを含む薬物含有層を有するパッチ用に用いた。可変幅の流延ナイフを用いて流延(Casting)を行って、標的あれ(dry area)重量マトリックスを55g/m2にした。次いで、流延物を、室温で10分間乾燥し、対流式オーブンに移し、70℃で15分間及び100℃で5分間乾燥した。最後に、乾燥させた流延物を密封性の支持体のScotchpak 9738で、手動で積層し(hand-laminated)、パッチを、0.82、3.75及び5cm2の抜型を用いて積層物から切りとった。
4.5%(R)-DHE及びDURO-TAK 87-9301を含む25cm2パッチをやはり、同じ方法によって調製した。いかなる(R)-DHEをも含まないプラセボパッチも、同一の方法を用いて調製した。
結果
・ 異なる、強制された条件下の安定性
パッチ(3.48cm2、薬物負荷量0.45%)の安定性を、上記に記載された試験方法に従って、以下に及び以下の表中で列挙した通り、異なる条件下で試験した。安定性の欠如は、パッチ中の(R)-DHEの再結晶化の発生によって証明された。再結晶化のレベルを、光学顕微鏡を用いて顕微鏡的に調査した。以下のtable 5(表8)において、NCは、結晶化が、顕微鏡的に観察されなかったことを示し、Cは、結晶化が顕微鏡的に観察されたことを示した。試験された条件:
温度25℃、相対湿度(RH)60%並びに開放
温度40℃及び相対湿度(RH)75%並びに開放
温度40℃、相対湿度(RH)75%並びに密封された
温度4〜8℃及び密封された
温度60℃及び密封された
[開放とは、パッチが、パッケージ中に含有しなかったことを意味する。密封されたとは、パッチが、不浸透性のパッケージに密閉されたことを意味する]
これらの薬物含有層中のポリイソブチレン及びスチレン-イソブチレン-スチレンを含む(R)-DHEパッチは、多数の試験された条件下で、再結晶化、すなわち、安定性の欠如を示した。スチレン-イソブチレン-スチレン粘着剤を含むパッチは、すべて試験された条件において、1週間後に再結晶化を示した。ポリイソブチレンを含むパッチは、40℃/RH75%で1週間後、60℃で6日後、25℃/RH65%で2週間後及び4〜8℃で1週間後に再結晶化した。
シリコーンを含む(R)-DHEパッチは、試験された最も極端な条件下で、すなわち、60℃で6日及び開放で40℃/RH75%で2週間で散発性の再結晶化を示した。
ポリ(メタ)アクリレートコポリマーを含む(R)-DHEパッチは、すべて試験された条件で安定した。
・ ステンレス鋼表面によるはく離接着強さ試験
ステンレス鋼表面からのパッチ(3.48cm2、0.45%(R)-DHE)のそれぞれのはく離接着強さを、これらの粘着力に関してパッチ間で区別するために及び(R)-DHEが、感圧粘着剤の粘着力(tack strength)に影響を与えるか否かを決定するために、Zwick/Roellマシンを用いて、前述の試験方法に従って試験した。これらの結果を、Table 6(表9)に示す。
はく離接着強さは、試験時に、いくつかの再結晶化を示したスチレン含有パッチである、パッチ7を除き、すべてのパッチについての大きさの同じ順序で試験された。これは、はく離接着強さの増加がもたらされたかもしれないということが考えられる。他のすべての場合において、(R)-DHE含有パッチとプラセボパッチとの間に有意差はなかった。これによって、薬物が、感圧粘着剤の性能に対して有害な影響がないことが示される。
・ 浸透性試験
In vitro試験
本発明のパッチを試験する前に、in vitroモデルにおけるヒトの皮膚への(R)-DHEの固有浸透率(intrinsic permeability)を試験した。(R)-DHEのリン酸緩衝食塩水(PBS)飽和溶液(pH5;10mg/ml)を、アクセプター培地としてPBS5ml(pH5)を含む、垂直のフランツ拡散セルのドナーコンパートメント(500μl)(J Invest Dermatol、1975年、3月、64巻(3号)、190〜5)に加えた。本実験を、皮膚温度(32℃)で行った。用いたヒトの皮膚を、およそ500μmの厚さに分割し、浸透面積は、1cm2であった。およそ0、3、6、9.5、22、30、46、54及び72時間の間隔で、500μlのサンプルを、手動で抜き取り、アクセプター培地中の(R)-DHEの量を、HPLCで分析した。サンプリング後、PBS500μl(pH5)を、その系に再度加えた。9つのセルを試験した。
ブプレノルフィンを、参照化合物として用いた。ブプレノルフィンを含む9つのセルを、同等に試験した。
デルマトーム化されたヒトの皮膚に浸透した(R)-DHE及びブプレノルフィンの量を、時間に対してプロットし、22時間と72時間の間の直線のフラックス速度を算出した。これらの結果を、以下のTable 7(表10)及び図4に示す。
平均データポイントの直線回帰によって、浸透した(R)-DHE及びブプレノルフィンが経時的に直線的に増加することが明らかになった。およそ3時間の時間のずれが、両方の化合物について観察された。回帰曲線の勾配から、両方の化合物について浸透速度が等しいことが示される(定常状態のフラックス>22時間、(R)-DHEでは0.875mg/(cm2*h)、ブプレノルフィンでは、0.893mg/(cm2*h))。
これらの結果から、(R)-DHEは、72時間にわたる線形相関によって、デルマトーム化されたヒトの皮膚に浸透することが可能であるということが示される。算出された平均浸透速度0.875μg/(cm2*h)は、ブプレノルフィンのものと同じ範囲となる。
ヒトの皮膚浸透モデルにおけるパッチの試験
本発明のパッチ(3.48cm2、API0.45%)及びNorspan(登録商標)パッチからそれぞれ浸透した(R)-DHE及びブプレノルフィンの量を、時間に対してプロットし、22と72時間の間の直線のフラックス速度及び浸透した薬物の累積量を算出した。これらの結果を、以下のTable 8(表11)及び図5に示す。ブプレノルフィンと比較した、(R)-DHEのより高い鎮痛効力により、(R)-DHE対ブプレノルフィンのより低い定常状態の浸透速度1/40の因子を、標的とした。
アクセプター培地中での、デルマトーム化されたヒトの皮膚への(R)-DHEの浸透が、試験されたすべてのパッチにおいて起きた。浸透した(R)-DHEの量は、すべてのパッチについてμgの1桁の範囲となった。これは、パッチの比較的小さい薬物負荷量(パッチ当たり0.087mg)によるものであった。試験されたパッチからの(R)-DHE対Norspan(登録商標)(5mgパッチ)の浸透因子は、ポリイソブチレン及びシリコーンパッチの場合1/5からポリ(メタ)アクリレートパッチの場合1/21までの範囲であった。これは、相対的な鎮痛効力の推定値に基づき、目標としたフラックス速度の少なくとも2倍であった。
まとめ
試験された本発明のパッチの薬物負荷量は低いが(3.5cm2パッチ当たり87μg)、ヒトの皮膚への(R)-DHEの浸透を、線形の方式で試験されたすべてのパッチからHPLC-UV検出で測定した。浸透速度は、1/21の因子であり、ブプレノルフィンを含む参照Norpsan(登録商標)と比較して高かった。これは、許容されるレベルであるものとして目標とした浸透の少なくとも2倍であった。
ポリ(メタ)アクリレートを含むパッチは、試験された条件において安定性があった。
はく離接着強さは、試験されたすべてのパッチで同程度であった、すなわち、(R)-DHEの存在は、試験された粘着ポリマーの粘着付与特性に影響しなかった。
・ 7日間の浸透試験
薬物負荷量4.5%の(R)-DHEを含む25cm2パッチで行った、7日間の浸透試験によって得られた結果を、図6に示す(赤色の四角形は、本発明のパッチのデータを表し、青色のひし形は、比較パッチを表す)。図6は、本発明のパッチが、168時間、すなわち、7日間にわたって(R)-DHEを送達することを示している。これは、浸透した(R)-DHEの濃度の増加から得られる。
・ (R)-ジヒドロエトルフィン及び浸透促進剤を含む経皮パッチの製造
6種の異なる潜在的な促進剤を、(R)-ジヒドロエトルフィンと組み合わせて試験した。したがって、6種の塩基性の「ポリマー中の薬物」配合物を、それぞれが、6種の促進剤のうち1種を、固定濃度5重量%で含有した(R)-DHEについて製造した。次いで、これらの配合物のパッチを、基質としてヒトの皮膚を用いて浸透モデルで試験した。(R)-DHE、感圧粘着剤及び促進剤の相溶性を試験するために、パッチを、やはり短期安定性試験にかけた。
公知の固形物含有量を含む、粘着剤、(酢酸エチル中の)Durotak 87-9301のある量を、秤量し、促進剤の算出された量を加えた。異なる促進剤は、揮発性でなく、粘着剤の溶媒が、乾燥によって除去された後、配合物中に完全に残っているはずであると想定した。(これらの量は、実薬配合物に関して算出され、粘着ポリマー90.5重量%、促進剤5重量%及びAPI4.5重量%を含有するべきである)。促進剤の粘着剤溶液を二等分にし、一方がプラセボフィルム(含有量及び純度分析に必要である)であり、もう一方が、実薬配合物(R)-DHEである)。(R)-DHEが水を含有するため、(R)-DHEの純度は、薬物量の算出について考慮された。(R)-DHEの算出された量を溶液に加え、数時間撹拌して、薬物の完全な溶解を保証した。次いで、溶液を、定義されたギャップによって流延ナイフを用いて、剥離ライナー(シリコン処理したPET)上に流延した。溶液を、オーブンに入れ、70℃で20分間乾燥して、粘着剤から溶媒を除去した。次いで、得られた乾燥フィルムを、PET支持体フィルムで覆い、サンプルは、この積層物に穴が開けられた。面積当たりの重量(Area weights)を決定し、パッチをパウチに密封した。異なる配合物及びこれらの組成物の概要を、Table 9(表12)に示す。
皮膚浸透試験
上記から得られたプロトタイプを、前述のin vitro皮膚浸透試験を用いて、2セットで調査した。
第1のセットにおいて、DHE101-DHE104を試験した。参照としてNorspan(登録商標)を用いて、相対フラックス速度を算出した。結果を、以下のTable 10(表13)にまとめて示す。
オレイン酸及びオレイルアルコールをそれぞれ加えると、ドデカノール又はレブリン酸を含有した配合物の場合よりもフラックス速度が速くなったことが判明した。レブリン酸の場合では、(R)-DHEの浸透は、実験の開始時に低く、48時間後に増加し始めた。オレイルアルコール及びドデカノールのフラックス速度は、最初の48時間にわたってほぼ等しかった。しかしながら、48時間後、ドデカノール配合物では、浸透速度が低下した。
要約すると、(R)-DHEのための最善の促進剤は、オレイン酸及びオレイルアルコールであった。
短期安定性試験
プロトタイプの含有量及び純度を、前述した通り、HPLC-UVにより決定した。
プラセボサンプルを(前述した通り)製造して、未知物と粘着剤から生じるプラセボシグナルとの間を正確に区別した。前述した通り、60℃で6日間短期ストレス安定性試験を用いて、(R)-DHE、DUROTAK 87-9301及び6種の促進剤の相溶性を測定した。したがって、異なるプロトタイプパッチ及び対応するプラセボを、室温で及び60℃で、密封されたパウチに貯蔵した。(R)-DHE含有量及び未知物の量を、RP-HPLCによって定量化した。
R-DHE配合物の安定性
DHE101からDHE106の含有量及び純度の結果を、Table 12a(表14)及び12b(表14)にまとめて示す。(R)-DHEの二量体を、0.02%から0.09%の濃度のサンプル溶液、また、標準溶液中で検出した。したがって、二量体は、分解生成物でないが、分析プロセスの間、形成されることが可能である。
不純物の最高量は、一定の濃度が0.4%であるすべての配合物中で、可視の未知のRRT 0.95の場合に見出された。例外は、DHE101であり、RRT 0.95は検出されなかった。未知のRRT 0.78は、0.05%から0.06%の低濃度で、圧力を加えられた及び圧力を加えられていないパッチにおいて観察された。
レブリン酸含有プロトタイプでは、0.1%で圧力を加えられた後、追加の未知のRRT 0.45を示し、したがって、不純物の合計は、60℃で貯蔵後増加した。
R-DHEは、60℃の貯蔵に対して安定性があり、純度の有意な減少は観察されなかった。これは、不純物の合計に一致し、圧力を加えられたパッチでは0.7%未満である。レブリン酸含有パッチDHE103は、未知物の数及び総量が最も高かった。レブリン酸及びオレイン酸を含む、圧力を加えられたパッチは、淡黄色であった。
要約すると、試験された6種の促進剤(5%)は、(R)-DHE安定性に対して負の影響を与えていない。
まとめ
促進剤含有量5%によって、(R)-ジヒドロエトルフィンのin vitro浸透速度を30〜50%増加させることが可能であった。最も有望な促進剤は、オレイン酸及びオレイルアルコールであった。更に、どの試験された物質も、ポリ(メタ)アクリレート粘着剤における(R)-DHEの安定性に対していかなる負の効果をも示さなかった。不純物の増加は、まったく観察されず、含有量は、依然として、短期安定性試験(6日間、60℃)後、一定レベルのままであった。
1 パッチ
2 最上部支持体層
3 薬物層
3 感圧粘着剤
3 ポリ(メタ)アクリレート
4 移動可能な剥離ライナー
5 分離層
5 分離層(律速膜)
6 粘着層
6 ポリ(メタ)アクリレート粘着剤
7 膜
10 パッチ

Claims (20)

  1. (R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩若しくは水和物、及びポリ(メタ)アクリレートを含む薬物含有層;並びに
    支持体層
    を含む、経皮パッチ。
  2. 剥離ライナーを更に含む、請求項1に記載のパッチ。
  3. 前記(R)-ジヒドロエトルフィンが、遊離塩基の形態である、請求項1又は2に記載のパッチ。
  4. 前記ポリ(メタ)アクリレートが、少なくとも2種のアルキル(メタ)アクリレートモノマーを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載のパッチ。
  5. 前記アルキル(メタ)アクリレートモノマーが、アルキル基中に1から12個の炭素原子を含み、より好ましくは、前記アルキル(メタ)アクリレートモノマーが、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸プロピル、アクリル酸ブチル、アクリル酸ペンチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸2-エチルヘキシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸デシル、アクリル酸ドデシル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸プロピル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ペンチル、メタクリル酸ヘキシル、メタクリル酸2-エチルヘキシル、メタクリル酸オクチル、メタクリル酸イソオクチル、メタクリル酸デシル、メタクリル酸ドデシル及びそれらの異性体から選択される、請求項4に記載のパッチ。
  6. 前記ポリ(メタ)アクリレートが、アルキルアクリレートモノマー及び/又はアルキルメタクリレートモノマーからなる、請求項1から5のいずれか一項に記載のパッチ。
  7. 前記薬物含有層が、皮膚浸透促進剤を含まない、請求項1から6のいずれか一項に記載のパッチ。
  8. 前記薬物含有層が、皮膚浸透促進剤を更に含む、請求項1から6のいずれか一項に記載のパッチ。
  9. 前記皮膚浸透促進剤が、オレイン酸、オレイルアルコール、トリアセチン、レブリン酸、ドデカノール及び乳酸ラウリルから選択され、好ましくは、オレイン酸及びオレイルアルコールから選択される、請求項8に記載のパッチ。
  10. 前記薬物含有層が、前記薬物含有層の構成成分の乾燥重量に対して、1から10重量%のジヒドロエトルフィン若しくはその塩若しくは水和物、及び/又は70から95重量%のポリ(メタ)アクリレート、及び/又は0から15重量%の皮膚浸透促進剤を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載のパッチ。
  11. (R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩若しくは水和物の濃度が、0.01から0.5mg/cm2、又は0.5から12mg/パッチである、請求項1から10のいずれか一項に記載のパッチ。
  12. 3から7日のパッチである、請求項1から11のいずれか一項に記載のパッチ。
  13. (例えば、患者の皮膚に適用される場合)、治療有効量の(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩若しくは水和物を、少なくとも72時間提供する、請求項1から12のいずれか一項に記載のパッチ。
  14. (例えば、例において決定された通り)デルマトーム化されたヒトの皮膚を用いてフランツセル中で試験した場合、22から72時間の間、(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩若しくは水和物の定常状態の平均のin vitroフラックス速度が、0.3から0.9μg/cm2/hである、請求項1から13のいずれか一項に記載のパッチ。
  15. (例えば、好ましくは例に記載される通りに、顕微鏡観察によって決定されるような)前記薬物含有層中の(R)-ジヒドロエトルフィン、又はその塩若しくは水和物の結晶化が、
    少なくとも1週間の密封された系における25℃及び相対湿度60%での貯蔵中、並びに/又は
    少なくとも1週間の密封された系における40℃及び相対湿度75%での貯蔵中、並びに/又は
    少なくとも1週間の開放系における40℃及び相対湿度75%での貯蔵中、並びに/又は
    少なくとも1週間の密封された系における6〜8℃での貯蔵中、並びに/又は
    少なくとも6日間の密封された系における60℃での貯蔵中、
    生じない、請求項1から14のいずれか一項に記載のパッチ。
  16. (i)(R)-ジヒドロエトルフィン、若しくはその塩若しくは水和物、及びポリ(メタ)アクリレートを含む組成物を、支持体層に沈着させる工程；
    (ii)溶媒を蒸発させて、薬物含有層を形成する工程；並びに
    (iii)場合によっては、剥離ライナーを、前記薬物含有層に適用する工程；
    又は
    (i)(R)-ジヒドロエトルフィン、若しくはその塩若しくは水和物、及びポリ(メタ)アクリレートを含む組成物を、剥離ライナーに沈着させる工程；
    (ii)溶媒を蒸発させて、薬物含有層を形成する工程；並びに
    (iii)支持体層を、前記薬物含有層に適用する工程
    を含む、請求項1から15のいずれか一項に記載のパッチを作製する方法。
  17. 7日のパッチとしての使用のための、 (R)-ジヒドロエトルフィンを含む、請求項1から15のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
  18. 医学における使用のための、請求項1から15のいずれか一項に記載のパッチ。
  19. 疼痛の治療における使用のための、請求項1から15のいずれか一項に記載のパッチ。
  20. 対象における疼痛の治療のための医薬の製造のための、請求項1から15のいずれか一項に記載の経皮パッチの使用。
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