TW201509416A - 經皮遞輸系統 - Google Patents

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Thomas Hille
Frank Seibertz
Gabriel Wauer
Shu-Lun Weinheimer
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Lohmann Therapie Syst Lts
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Abstract

本發明關於用於經皮投予丁基原啡因(buprenorphine)之經皮治療系統，其包含了含丁基原啡因之自黏著層結構，該結構包含：A)不滲透丁基原啡因之背層，及B)在該不滲透丁基原啡因之背層上的含丁基原啡因之壓感性黏著層，該黏著層包含a)至少一種以聚合物為主之壓感性黏著劑，b)止痛有效量的丁基原啡因鹼或其醫藥上可接受之鹽，c)黏度增加物質，其量為該含丁基原啡因之壓感性黏著層的約0.1%至約8%，及d)選自由下列者所組成之群組的羧酸：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及其混合物，其量足以使得該止痛有效量的丁基原啡因溶解於其中，以形成包括該黏度增加物質之混合物，及其中該含羧酸-、丁基原啡因-及 黏度增加物質之混合物在該壓感性黏著劑中形成分散之沉積物，及其中該含丁基原啡因之壓感性黏著層為皮膚接觸層。

Description

經皮遞輸系統
本發明關於用於經皮投予丁基原啡因之經皮治療系統(TTS)，及其製造方法、用途、及以其治療之對應方法。
活性成分丁基原啡因(5R,6R,7R,9R,13S,14S)-17-環丙基甲基-7-[(S)-3,3-二甲基-2-羥基丁烷-2-基]6-甲氧基-4,5-環氧基-6,14-乙橋嗎啡喃-3-醇)為具有高效力之部分合成的鴉片劑。可以約1毫克之每日劑量來治療癌症病患。儘管其具有467.64道耳頓之相當高的分子量，其目前還是用於經皮投予。市場上的TTS產品Norspan®(亦稱為BuTrans®)遞輸丁基原啡因至皮膚，經7天(約168小時)的時期充分地治療疼痛的病患，且因此容許經7天的時期使用TTS及容許每週一次TTS交換的固定給藥規制。這就便利性及病患順從性而論特別有利。因此，增強疼痛藥物的整體效能。然而，長的投藥期間可能造成皮膚刺激的問題，其加上相當大的TTS尺寸(亦即釋放面 積)可能成為問題。而且，維持足夠的驅動力以供長時期維持適當的藥物遞輸所必要之TTS內的大量過量藥物為昂貴的且具有受到非法使用的可能性。
因此希望減少TTS的整體尺寸(亦即釋放面積)，以及在投予之前於TTS內的丁基原啡因總量及亦在正確使用之後殘留於TTS內的量(剩餘量)。從而同時減少有效非法使用的藥物量(正確使用之前及之後)及在正確使用之後欲廢棄的量。美國專利申請案號2010/0119585說明與市場上的TTS產品Transtec®(經認可至多4天投藥規制)相比而減少特定的TTS尺寸及藥物量。因此，TTS最遲在4天後必須被替換。建議Transtec®總是在同一天於指定的時間每週交換二次，例如星期一早上及星期四晚上。
然而，為了方便的理由，希望保持每週交換一次的模式(7天給藥規制)，如例如由市售產品Norspan®所提供的模式，而非由例如Transtec®所提供的每三至四天交換模式。
在7天投藥期間保持充分的釋放速率為特別的挑戰，因為系統對藥物釋放的變異性特別敏感。對給藥期開始時較高的藥物遞輸(亦稱為〝藥物激增(drug burst)〞)之耐受性非常有限，因為在開始時的藥物損失將導致後來給藥期的驅動力損失，特別在遞輸3至4天之後。
因此必須充分控制在開始時的藥物激增及此 等系統的變異性。
本文所引用之所有參考資料及出版物係以其全文特此併入以供所有目的參考。
包括分散在疏水之壓感性黏著層中的丁基原啡因與羧酸之沉積物的微儲集(microreservoir)系統在7天投予期間提供高的整體釋放速率，與市售產品Norspan®相比而容許降低尺寸及藥物含量。然而，數個批次的製造顯示高的性能變異性。該等系統提供高性能，但是由於分散之沉積物(第1.相)於黏著劑(第2.相)中而使其呈兩相。不想受到任何理論的束縛，咸信沉積物的粒度及粒度分布影響藥物遞輸。大的沉積物使藥物釋放太快，且在給藥期開始時提供非所欲激增及使系統在3至4天之後失效。因此，有必要充分控制沉積物的粒度及粒度分布。
本發明的特定實施態樣之目的係提供用於經皮投予丁基原啡因(例如，丁基原啡因鹼)之經皮治療系統，其需要相對少量的丁基原啡因(例如，丁基原啡因鹼)內含於其中且提供充分的可再現性丁基原啡因(例如，丁基原啡因鹼)釋放，特別提供適合於提供約168小時(相當於7天或一週)的疼痛緩解之可再現性丁基原啡因(例如，丁基原啡因鹼)釋放。
本發明的特定實施態樣之目的係提供用於經 皮投予丁基原啡因(例如，丁基原啡因鹼)之經皮治療系統，其需要相對小的釋放面積且提供充分的可再現性丁基原啡因(例如，丁基原啡因鹼)釋放，特別提供適合於提供約168小時(相當於7天或一週)的疼痛緩解之可再現性丁基原啡因(例如，丁基原啡因鹼)釋放。
本發明的特定實施態樣之目的係提供用於製造上述系統的可信賴方法。
該等目的及其他目的係由本發明實現，根據一個態樣，本發明關於用於經皮投予丁基原啡因(例如，丁基原啡因鹼)之經皮治療系統，其包含了含丁基原啡因(例如，丁基原啡因鹼)之自黏著層結構，該結構包含A)不滲透丁基原啡因(例如，丁基原啡因鹼)之背層，及B)在該不滲透丁基原啡因之背層上的含丁基原啡因(例如，丁基原啡因鹼)之壓感性黏著層，該黏著層包含a)至少一種以聚合物為主之壓感性黏著劑，b)止痛有效量的丁基原啡因鹼或其醫藥上可接受之鹽，c)黏度增加物質，其量為該含丁基原啡因之壓感性黏著層的約0.1%至約8%，及d)選自由下列者所組成之群組的羧酸：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及其混合物，其量足以使得該止痛有效量的丁基原啡因(例如，丁基原啡因鹼)溶解於其中，以形成包括該黏度增加物質之混合物，及其中含 羧酸-、丁基原啡因-及黏度增加物質之混合物在該壓感性黏著劑中形成分散之沉積物，及其中該含丁基原啡因之壓感性黏著層較佳為皮膚接觸層。
根據一個特定的態樣，本發明關於用於經皮投予丁基原啡因之經皮治療系統，其包含了含丁基原啡因之自黏著層結構，該結構包含A)不滲透丁基原啡因之背層，及B)在該不滲透丁基原啡因之背層上的含丁基原啡因之壓感性黏著層，該黏著層包含a)至少一種以聚合物為主之壓感性黏著劑，b)止痛有效量的丁基原啡因鹼或其醫藥上可接受之鹽，c)可溶性聚乙烯基吡咯啶酮，及d)選自由下列者所組成之群組的羧酸：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及其混合物，其量足以使得該止痛有效量的丁基原啡因溶解於其中，以形成包括該聚乙烯基吡咯啶酮之混合物，及其中含羧酸-、丁基原啡因-及聚乙烯基吡咯啶酮之混合物在該壓感性黏著劑中形成分散之沉積物，及其中該含丁基原啡因之壓感性黏著層較佳為皮膚接觸層。
根據一個特定的態樣，本發明關於用於經皮投予丁基原啡因鹼之經皮治療系統，其包含了含丁基原啡 因鹼之自黏著層結構，該結構包含A)不滲透丁基原啡因鹼之背層，及B)在該不滲透丁基原啡因鹼之背層上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏著層，該黏著層包含a)至少一種以聚矽氧烷為基礎之壓感性黏著劑，b)止痛有效量的丁基原啡因鹼，c)可溶性聚乙烯基吡咯啶酮，其量為含丁基原啡因鹼之壓感性黏著層的約1%至約4%，其中聚乙烯基吡咯啶酮具有至少約80之K-值，及d)4-戊酮酸，其量足以使得該止痛有效量的丁基原啡因鹼溶解於其中，形成包括該聚乙烯基吡咯啶酮之混合物，及其中含4-戊酮酸-、丁基原啡因鹼-及聚乙烯基吡咯啶酮之混合物在該壓感性黏著劑中形成分散之沉積物，及其中該含丁基原啡因鹼之壓感性黏著層較佳為皮膚接觸層。
根據更多的態樣，本發明關於一種治療病患疼痛之方法，其係藉由施加依照本發明的經皮治療系統於病患皮膚，特別為一種藉由施加依照本發明的經皮治療系統於該病患皮膚上超過約96小時(或超過4天)，或約120小時(或5天)，或約144小時(或6天)或約168小時(或7天或一週)來治療病患疼痛之方法。
根據一個特定的態樣，本發明關於一種治療病患疼痛之方法，其係藉由施加經皮治療系統於該病患皮膚上約168小時(或7天或一週)，該經皮治療系統包含 了含丁基原啡因(例如，丁基原啡因鹼)之自黏著層結構，該結構包含A)不滲透丁基原啡因(例如，丁基原啡因鹼)之背層，及B)在該不滲透丁基原啡因之背層上的含丁基原啡因(例如，丁基原啡因鹼)之壓感性黏著層，該黏著層包含a)至少一種以聚合物為主之壓感性黏著劑，b)止痛有效量的丁基原啡因鹼或其醫藥上可接受之鹽，c)黏度增加物質，其量為該含丁基原啡因之壓感性黏著層的約0.1%至約8%，及d)選自由下列者所組成之群組的羧酸：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及其混合物，其量足以使得該止痛有效量的丁基原啡因(例如，丁基原啡因鹼)溶解於其中，以形成包括該黏度增加物質之混合物，及其中含羧酸-、丁基原啡因-及黏度增加物質之混合物在該壓感性黏著劑中形成分散之沉積物，及其中該含丁基原啡因之壓感性黏著層較佳為皮膚接觸層。
根據一個特定的態樣，本發明關於一種治療病患疼痛之方法，其係藉由施加用於經皮投予丁基原啡因之經皮治療系統於病患皮膚上約168小時，該經皮治療系統包含了含丁基原啡因之自黏著層結構，該結構包含A)不滲透丁基原啡因之背層，及 B)在該不滲透丁基原啡因之背層上的含丁基原啡因之壓感性黏著層，該黏著層包含a)至少一種以聚合物為主之壓感性黏著劑，b)止痛有效量的丁基原啡因鹼或其醫藥上可接受之鹽，c)可溶性聚乙烯基吡咯啶酮，及d)選自由下列者所組成之群組的羧酸：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及其混合物，其量足以使得該止痛有效量的丁基原啡因溶解於其中，以形成包括該聚乙烯基吡咯啶酮之混合物，及其中含羧酸-、丁基原啡因-及聚乙烯基吡咯啶酮之混合物在該壓感性黏著劑中形成分散之沉積物，及其中該含丁基原啡因之壓感性黏著層較佳為皮膚接觸層。
根據一個態樣，本發明關於一種治療病患疼痛之方法，其係藉由施加經皮治療系統於該病患皮膚上約168小時，該經皮治療系統包含了含丁基原啡因鹼之自黏著層結構，該結構包含A)不滲透丁基原啡因鹼之背層，及B)在該不滲透丁基原啡因鹼之背層上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏著層，該黏著層包含a)至少一種以聚矽氧烷為基礎之壓感性黏著劑，b)止痛有效量的丁基原啡因鹼，c)可溶性聚乙烯基吡咯啶酮，其量為含丁基原啡因 鹼之壓感性黏著層的約1%至約4%，其中聚乙烯基吡咯啶酮具有至少約80之K-值，及d)4-戊酮酸，其量足以使得該止痛有效量的丁基原啡因鹼溶解於其中，以形成包括該聚乙烯基吡咯啶酮之混合物，及其中含4-戊酮酸-、丁基原啡因鹼-及聚乙烯基吡咯啶酮之混合物在該壓感性黏著劑中形成分散之沉積物，及其中該含丁基原啡因鹼之壓感性黏著層為皮膚接觸層。
根據一個態樣，本發明關於一種選自五個不同的經皮治療系統(亦即第一、第二、第三、第四及第五個經皮治療系統)之用於經皮投予丁基原啡因鹼之二至五個不同的經皮治療系統之套組，五個不同的經皮治療系統之各者包含了含丁基原啡因之自黏著層結構，該結構包含A)不滲透丁基原啡因鹼之背層，及B)在該不滲透丁基原啡因鹼之背層上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏著層，該黏著層包含a)至少一種以聚矽氧烷為基礎之壓感性黏著劑，b)止痛有效量的丁基原啡因鹼，c)可溶性聚乙烯基吡咯啶酮，其量為含丁基原啡因鹼之壓感性黏著層的約1%至約4%，其中聚乙烯基吡咯啶酮具有至少約80之K-值，及d)4-戊酮酸，其量足以使得該止痛有效量的丁基原啡因鹼溶解於其中，以形成包括該聚乙烯基吡咯啶酮之混 合物，及其中含4-戊酮酸-、丁基原啡因鹼-及聚乙烯基吡咯啶酮之混合物在該壓感性黏著劑中形成分散之沉積物，及其中第一個經皮治療系統供給了提供從約1平方公分至約4.8平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約1毫克至約4毫克丁基原啡因鹼；第二個經皮治療系統供給了提供從約3平方公分至約9.5平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約3.5毫克至約8毫克丁基原啡因鹼；及第三個經皮治療系統供給了提供從約6平方公分至約19平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約6.5毫克至約16毫克丁基原啡因鹼；及第四個經皮治療系統供給了提供從約12平方公分至約28.5平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約11.5毫克至約24毫克丁基原啡因鹼；及第五個經皮治療系統供給了提供從約16平方公分至約38平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約15毫克至約32毫克丁基原啡因鹼， 其中五個不同的經皮治療系統從第一至第五個經皮治療系統具有漸漸增加的丁基原啡因釋放面積及量，用於藉由施加該經皮治療系統中之一於病患皮膚上約168小時來治療疼痛之方法中。依照此段落的二至五個不同的經皮治療系統之套組可藉由一或多個可供給與上述五個不同的經皮治療系統相比而更小、更大或中間的丁基原啡因釋放面積及量的其他經皮治療系統擴充，二至五個不同的經皮治療系統之套組較佳地藉由其他的經皮治療系統擴充，該其他的經皮治療系統供給了提供從約5平方公分至約14平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約5.5毫克至約13毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，提供介於第二與第三個經皮治療系統之間的中間經皮治療系統。上述二至五個不同的經皮治療系統之套組中的經皮治療系統中之一或可以此其他的經皮治療系統代替。
根據一個態樣，本發明關於包括至少兩個選自如先前段落中所述之第一、第二、第三、第四及第五個經皮治療系統之經皮治療系統的經皮治療系統之套組。根據一個特定的態樣，至少兩個經皮治療系統可選自如先前段落中所述之第一、第二、第三、第四及第五個經皮治療系統及其他的經皮治療系統，該其他的經皮治療系統供給了提供從約5平方公分至約14平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約5.5毫克至約13毫克丁基原啡因鹼的該丁基原啡因之量。
根據一個態樣，本發明關於一種治療病患疼痛之方法，其係藉由自如先前兩個段落中所述之第一、第二、第三、第四及第五個經皮治療系統挑選適當的經皮治療系統用於該病患及接著施加該挑選之經皮治療系統於該病患皮膚上約168小時。根據一個特定的態樣，本發明關於一種治療病患疼痛之方法，其係藉由自如先前兩個段落中所述之第一、第二、第三、第四及第五個與其他的經皮治療系統挑選適當的經皮治療系統用於該病患及接著施加該挑選之經皮治療系統於該病患皮膚上約168小時。
根據一個態樣，本發明關於一種用於經皮投予丁基原啡因之經皮治療系統，其中丁基原啡因係以丁基原啡因鹼之形式存在，及該系統提供如在法蘭茲(Franz)擴散槽中以皮刀取得的人類皮膚所測得以下之非累積釋放的丁基原啡因鹼：在開始的8小時內為2微克/平方公分至10微克/平方公分，從第8小時至第24小時為20微克/平方公分至80微克/平方公分，從第24小時至第32小時為20微克/平方公分至80微克/平方公分，從第32小時至第48小時為30微克/平方公分至120微克/平方公分，從第48小時至第72小時為40微克/平方公分至150微克/平方公分， 從第72小時至第144小時為100微克/平方公分至300微克/平方公分，及從第144小時至第168小時為30微克/平方公分至100微克/平方公分，及該經皮治療系統包含了含丁基原啡因鹼之自黏著層結構，該結構包含A)不滲透丁基原啡因鹼之背層，及B)在該不滲透丁基原啡因鹼之背層上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏著層，該黏著層包含a)至少一種以聚合物為主之壓感性黏著劑，b)止痛有效量的丁基原啡因鹼，c)黏度增加物質，其量為該含丁基原啡因之壓感性黏著層的約0.1%至約8%，及d)選自由下列者所組成之群組的羧酸：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及其混合物，其量足以使得該止痛有效量的丁基原啡因鹼溶解於其中，以形成包括該黏度增加物質之混合物，及其中含羧酸-、丁基原啡因鹼-及黏度增加物質之混合物在該壓感性黏著劑中形成分散之沉積物，及其中該含丁基原啡因鹼之壓感性黏著層較佳為皮膚接觸層，特別用於藉由施加經皮治療系統於病患皮膚上約168小時來治療疼痛之方法中。
釋放特徵亦可由以下的平均非累積性皮膚滲透率之方式說明： 在開始的8小時內為0.25微克/平方公分-小時至1.25微克/平方公分-小時，從第8小時至第24小時為1.25微克/平方公分-小時至5.0微克/平方公分-小時，從第24小時至第32小時為2.5微克/平方公分-小時至10微克/平方公分-小時，從第32小時至第48小時為1.25微克/平方公分-小時至5.0微克/平方公分-小時，從第48小時至第72小時為1.6微克/平方公分-小時至6.25微克/平方公分-小時，從第72小時至第144小時為1.3微克/平方公分-小時至4.2微克/平方公分-小時，及從第144小時至第168小時為1.25微克/平方公分-小時至4.2微克/平方公分-小時。
根據一個態樣，本發明關於一種用於經皮投予丁基原啡因之包含丁基原啡因的經皮治療系統，其中丁基原啡因係以丁基原啡因鹼之形式存在，及該系統提供如在法蘭茲擴散槽中以皮刀取得的人類皮膚所測得以下之非累積釋放的丁基原啡因鹼：在開始的8小時內為2微克/平方公分至10微克/平方公分，從第8小時至第24小時為20微克/平方公分至80微克/平方公分，從第24小時至第32小時為20微克/平方公分至80 微克/平方公分，從第32小時至第48小時為30微克/平方公分至120微克/平方公分，從第48小時至第72小時為40微克/平方公分至150微克/平方公分，從第72小時至第144小時為100微克/平方公分至300微克/平方公分，及從第144小時至第168小時為30微克/平方公分至100微克/平方公分，及該經皮治療系統包含了含丁基原啡因鹼之自黏著層結構，該結構包含A)不滲透丁基原啡因鹼之背層，及B)在該不滲透丁基原啡因鹼之背層上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏著層，該黏著層包含a)至少一種以聚合物為主之壓感性黏著劑，b)止痛有效量的丁基原啡因鹼，c)可溶性聚乙烯基吡咯啶酮，及d)選自由下列者所組成之群組的羧酸：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及其混合物，其量足以使得該止痛有效量的丁基原啡因溶解於其中，以形成包括該聚乙烯基吡咯啶酮之混合物，及其中含羧酸-、丁基原啡因-及聚乙烯基吡咯啶酮之混合物在該壓感性黏著劑中形成分散之沉積物，及其中該含丁基原啡因鹼之壓感性黏著層為皮膚接觸 層。
釋放特徵亦可由以下的平均非累積性皮膚滲透率之方式說明：在開始的8小時內為0.25微克/平方公分-小時至1.25微克/平方公分-小時，從第8小時至第24小時為1.25微克/平方公分-小時至5.0微克/平方公分-小時，從第24小時至第32小時為2.5微克/平方公分-小時至10微克/平方公分-小時，從第32小時至第48小時為1.25微克/平方公分-小時至5.0微克/平方公分-小時，從第48小時至第72小時為1.6微克/平方公分-小時至6.25微克/平方公分-小時，從第72小時至第144小時為1.3微克/平方公分-小時至4.2微克/平方公分-小時，及從第144小時至第168小時為1.25微克/平方公分-小時至4.2微克/平方公分-小時。
根據一個特定的態樣，本發明關於一種製造依照本發明用於經皮投予丁基原啡因之經皮治療系統的方法，其包含以下步驟：
1.提供含丁基原啡因之黏著劑混合物，其包含a)丁基原啡因鹼或其醫藥上可接受之鹽，b)羧酸，c)黏度增加物質， d)以聚合物為主之壓感性黏著劑，及e)溶劑
2.將該混合物貯存0小時與6天之間，
3.將該含丁基原啡因之黏著劑混合物在至少1000rpm之速度下均質化，
4.將該均質化之混合物貯存0小時與6天之間；
5.將該含丁基原啡因之黏著劑混合物使用輥式塗佈機以提供所欲塗佈乾重量之量塗佈在膜上；
6.將該塗佈的含丁基原啡因之黏著劑混合物乾燥，以提供具有所欲塗佈乾重量的含丁基原啡因之黏著層；
7.隨意地將該含丁基原啡因之黏著層疊層至背層，以提供含丁基原啡因之自黏著層結構；
8.隨意地自含丁基原啡因之自黏著層結構衝壓出具有所欲釋放面積的個別系統，及
9.隨意地將亦包含背層及無活性劑之壓感性黏著層且比含丁基原啡因之自黏著層結構的個別系統更大的無活性劑之自黏著層結構黏附至個別系統，其中在步驟1中，丁基原啡因較佳地以丁基原啡因鹼之形式存在，羧酸為4-戊酮酸，及黏度增加物質為聚乙烯基吡咯啶酮，且將全部溶解在適當的溶劑(例如，乙醇)中及接著懸浮在適當的溶劑(例如，庚烷)中以聚矽氧烷為基礎之壓感性黏著劑中，以提供含丁基原啡因之黏著劑混合物或溶液。
有用於溶解丁基原啡因、羧酸及黏度增加物 質之溶劑為醇(例如，乙醇)、丙酮和甲基乙酮，以乙醇較佳。以聚合物為主之壓感性黏著劑可溶解於庚烷、己烷、甲苯或乙酸乙酯中，較佳為庚烷。用於丁基原啡因之溶劑較佳地受到僅有的限制或不具有溶解以聚合物為主之壓感性黏著劑的能力，及用於以聚合物為主之壓感性黏著劑之溶劑較佳地受到僅有的限制或不具有溶解丁基原啡因的能力。
根據一個態樣，本發明關於聚乙烯基吡咯啶酮在製造用於經皮投予丁基原啡因之經皮治療系統中的用途，該系統包括分散在以聚矽氧烷為基礎之壓感性黏著劑中的包括丁基原啡因鹼與羧酸之混合物的沉積物，該用途係控制在製造期間的沉積物粒度。
在本發明的意義範圍內，術語〝經皮治療系統〞或(TTS)係指施加於病患皮膚的整體個別單元，且其包含了含丁基原啡因之自黏著層結構及隨意地在含丁基原啡因之自黏著層結構上面的額外較大的無活性劑之自黏著層結構，該TTS提供經皮遞輸之活性丁基原啡因給病患。在貯存期間，此等TTS正常係設置在可再拆式保護層上，在施加於病患皮膚表面之前立即移除該保護層。以此方式保護的TTS可貯存在泡殼包裝(blister pack)或側封袋(side sealed bag)內。
在本發明的意義範圍內，術語〝含丁基原啡因之自黏著層結構〞係指提供活性劑釋放區域的含活性劑之結構。
在本發明的意義範圍內，〝以聚合物為主之壓感性黏著劑〞係指含有以壓感性黏著劑乾重量為基準計從75%至100%之該聚合物的壓感性黏著劑，例如75%至100%之聚矽氧烷。根據特定的實施態樣，壓感性黏著劑含有以壓感性黏著劑乾重量為基準計從80%至100%，或從85%至100%，或從90%至100%，或從95%至100%之聚合物(例如，聚矽氧烷)。壓感性黏著劑特別為以手指壓力黏附、永久發黏的、發揮強的吸持力且應自平滑的表面可移除而不留下殘留物的材料。在市場上取得之有用的以聚矽氧烷為基礎之壓感性黏著劑的實例包括：標準的Bio-PSA系列(7-4400、7-4500和7-4600系列)、胺相容性(封端的)Bio-PSA系列(7-4100、7-4200和7-4300系列)及由Dow Corning所製造的Soft Skin Adhesives系列(7-9800)。較佳的以聚矽氧烷為基礎之壓感性黏著劑為經庚烷溶劑化之壓感性黏著劑，包括BIO-PSA 7-4201、BIO-PSA 7-4301和BIO-PSA 7-4501。
在本發明的意義範圍內，術語〝額外較大的無活性劑之自黏著層結構〞係指不含活性劑且面積比含活性劑之結構大的自黏著層結構，且其供給額外黏附於皮膚的區域，但不是活性劑釋放區域，且藉此增強TTS的整體黏著性質。
在本發明的意義範圍內，術語〝含丁基原啡因之壓感性黏著層〞及〝基質層〞具有相同的意義且係指含有活性劑(丁基原啡因)於內有活性黏著劑之基質型結 構內的層。成分的%量係指固體含量。
在本發明的意義範圍內，術語〝皮膚接觸層〞係指在投予期間與病患皮膚直接接觸且設置在含丁基原啡因之自黏著層結構內/與其共同延伸之TTS的一部分。〝皮膚接觸層〞與含丁基原啡因之自黏著層結構的尺寸係共同延伸且相當於釋放區域。
在本發明的意義範圍內，關於〝分散之沉積物〞所使用之術語〝沉積物〞係指壓感性黏著劑內可區別(例如，以目視可區別)的區域。此等沉積物為例如液滴(droplet)。以目視可區別的沉積物可使用顯微鏡辨識。
在本發明的意義範圍內，術語〝黏度增加物質〞係指在添加至丁基原啡因與羧酸之混合物中時會增加混合物的黏度之物質。
在本發明的意義範圍內，K-值係指從聚乙烯基吡咯啶酮於水中的相對黏度所計算之值，其係根據以〝普維酮(Povidone)〞之Ph.Eur.and USP專題論文。
在本發明的意義範圍內，術語〝可溶性聚乙烯基吡咯啶酮〞係指以超過10%可溶於至少乙醇中的聚乙烯基吡咯啶酮，較佳為亦可溶於水、二乙二醇、甲醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、氯仿、二氯甲烷、2-吡咯啶酮。macrogol 400、1,2-丙二醇、1,4-丁二醇、甘油、三乙醇胺、丙酸和乙酸中。此等可溶性聚乙烯基吡咯啶酮係由BASF以Kollidon 12 PF、Kollidon 17 PF、Kollidon 25、Kollidon 30及Kollidon 90 F供應。在整個實施例中使用 Kollidon 90 F。
在本發明的意義範圍內，沉積物的粒度係指使用層結構之顯微鏡照片所測量之沉積物的直徑。
在本發明的意義範圍內，術語〝輥式塗佈機〞係指提供塗佈的塗佈機，藉由在一對旋轉輥之間的間隙內之流體流動控制塗膜的厚度及均勻度二者。
在本發明的意義範圍內，〝試管內溶解〞係使用Ph Eur/USP之旋轉缸筒裝置使用600毫升0.9%之氯化鈉脫氣溶液在32°下及50rpm下旋轉而測定。在0.5、2、8(或5)及24小時取出4毫升樣品且以使用55：45%(v/v)之乙腈：0.05M磷酸二氫鉀的移動相(調整至pH 3.5)之反相HPLC方法及在220奈米下的UV偵測來分析。
在本發明的意義範圍內，參數〝平均累積性皮膚滲透率〞係以微克/平方公分-小時提出，且從以法蘭茲擴散槽在總釋放時期(例如，168小時)進行之試管內實驗所測量之累積釋放(以微克/平方公分計)除以對應於總釋放時期的時數(例如，168小時)計算而來，考慮24小時之滯後時間。
在本發明的意義範圍內，參數〝平均非累積性皮膚滲透率〞係以微克/平方公分-小時提出，且從以法蘭茲擴散槽所測量之特定的樣品間隔的非累積釋放(以微克/平方公分計)除以該樣品間隔的時數計算而來。
在本發明的意義範圍內，參數〝累積釋放〞 係以微克/平方公分提出，且與總釋放時期(例如，168小時)所釋放之總量有關，如以法蘭茲擴散槽所測得。該值為至少3個實驗的平均值。
在本發明的意義範圍內，參數〝非累積釋放〞係以微克/平方公分提出，且與總釋放時期內在特定的流逝時間之樣品間隔內所釋放之量有關(例如，第16小時釋放對應於168小時的總釋放時期內從第8小時至第16小時釋放的8小時樣品間隔)，如以法蘭茲擴散槽所測得。該值為至少3個實驗的平均值。
在本發明的意義範圍內，參數〝平均釋放速率〞係指在整個投藥期間(例如，7天)以微克/小時計之平均釋放速率，活性劑係依此通過人類皮膚滲透至血液系統中且其係以臨床研究中在該投藥期間所獲得的AUC為基礎。
在本發明的意義範圍內，參數〝標稱平均釋放速率〞係指藉由與市場上的參考產品BuTrans®相比而測定之指配平均釋放速率，將參考產品施加於個體皮膚7天且其平均釋放速率係從包裝插頁公開取得。含有20毫克丁基原啡因之BuTrans®參考用TTS的25平方公分之釋放面積的對應已知的標稱平均釋放速率為20微克/小時。平均釋放速率係與TTS之釋放面積的尺寸成比例且可用於以劑量強度來區別TTS。具有一半的大小(亦即12.5平方公分之釋放面積)及含有10毫克丁基原啡因的BuTrans® TTS提供10微克/小時之已知的標稱平均釋放 速率。具有6.25平方公分之釋放面積尺寸及含有5毫克丁基原啡因的BuTrans® TTS提供5微克/小時之已知的標稱平均釋放速率。據此，可假定具有50平方公分之釋放面積尺寸且含有40毫克丁基原啡因之對應的TTS提供40微克/小時之標稱平均釋放速率，及具有37.5平方公分之釋放面積尺寸且含有30毫克丁基原啡因之對應的TTS提供30微克/小時之標稱平均釋放速率，及具有18.75平方公分之釋放面積尺寸且含有15毫克丁基原啡因之對應的TTS提供15微克/小時之標稱平均釋放速率。標稱平均釋放速率係藉由比較參考用TTS BuTrans®之法蘭茲擴散槽皮膚滲透率與依照本發明的TTS之法蘭茲擴散槽皮膚滲透率而指配給依照本發明的TTS。
在本發明的意義範圍內，〝藉由施加於該病患皮膚約168小時〞之意義相當於〝藉由施加於該病患皮膚約7天或一週〞，且係指每週一次的交換模式或給藥規制。同樣地，約96小時相當於4天，約120小時相當於5天，及約144小時相當於6天。術語〝施加於病患皮膚一段特定的時期〞與〝投予一段特定的時期〞具有相同的意義。
在本發明的意義範圍內，術語〝病患〞係指表現出建議需要治療的特定症狀或症狀群之臨床表徵的個體、經預防性(preventatively或prophylactically)治療病況的個體或經診斷患有欲治療之病況的個體。
若未經另外其他的指示，則〝%〞係指重量 %。
在本發明的意義範圍內，術語〝活性物〞、〝活性劑〞及類似者，以及術語〝丁基原啡因〞係指丁基原啡因鹼或其醫藥上可接受之鹽。除非另有其他指示，在TTS中的丁基原啡因之量係關於在投予TTS之前的丁基原啡因之量。在投予之後，在TTS中的丁基原啡因之量稱為殘留量。
在本發明的意義範圍內，具體指出釋放面積的尺寸及在經皮治療系統內含有的丁基原啡因之量的值及範圍為至少3個測量值的平均值。
在本發明的意義範圍內，術語〝藥物動力學參數〞係指說明在臨床研究中藉由例如將活性劑TTS(例如，丁基原啡因鹼TTS)以單一劑量投予健康的人類個體所獲得的血漿曲線之參數，例如Cmax、AUCt及AUCINF。依照本發明的TTS之藥物動力學性能可從國際申請案PCT/IB2012/002973(參見例如PCT/IB2012/002973之第69至100頁)中所揭示的含丁基原啡因之微儲集系統的性能推論。單獨個體的藥物動力學參數係使用算術及幾何方式彙總於PCT/IB2012/002973中，例如平均Cmax、平均AUCt及平均AUCINF，及額外的統計數據，諸如各自的標準偏差與標準誤差、最小值、最大值和中間值(當評比列表值時(平均值(Median))。在本發明的上下文中，若未經另外其他的指示，則藥物動力學參數(例如，平均Cmax、平均AUCt 及平均AUCINF)係指幾何平均值。不可排除在臨床研究中對特定的TTS所獲得的絕對平均值會隨著不同的研究而有一定程度的變化。為了能比較在研究之間的絕對平均值，可使用參考調配物作為內標準物，例如市場上的參考產品BuTrans®或未來任何以本發明為基礎的產物。比較每單位釋放面積的AUC(例如，在早先及後來的研究中各自的參考產品之每單位釋放面積的平均AUCt)可用於獲得校正因子，以兼顧不同的研究之差異。在PCT/IB2012/002973所述之臨床研究中，市場上的參考產品BuTrans®以每單位釋放面積提供1624.53皮克.小時/毫升-平方公分之AUCt。在相同的研究中顯示包括分散在疏水之壓感性黏著層中的丁基原啡因與羧酸之沉積物的微儲集系統以每單位釋放面積之AUCt方面與市售產品BuTrans®相比而提供更好的性能，亦即PCT/IB2012/002973的實施例1和2分別以每單位釋放面積提供2690.49皮克.小時/毫升-平方公分和2746.86皮克.小時/毫升-平方公分之AUCt。在相同的研究中，微儲集系統因此提供比市售產品BuTrans®好約1.7倍的性能。
根據本發明的臨床研究係指完全服從於International Conference for Harmonization of Clinical Trials(ICH)及所有可適用之區域性Good Clinical Practices(GCP)與條例所進行的研究。
在本發明的意義範圍內，術語〝健康的人類個體〞係指體重範圍從55公斤至100公斤及身體質量指 數(BMI)範圍從18至29且具有正常的生理參數(諸如血壓等等)之男性或女性個體。就本發明的目的而言，健康的人類個體係根據基於或依照ICH建議的納入及排除準則來選擇。
在本發明的意義範圍內，術語〝個體族群〞係指至少10位個別健康的人類個體。
在本發明的意義範圍內，術語〝幾何平均值〞係指經逆轉換至原始尺度之對數轉換數據的平均值。
在本發明的意義範圍內，術語〝算術平均值〞係指所有觀察數值之總和除以觀察的總數。
在本發明的意義範圍內，參數〝AUC〞相當於血漿濃度-時間曲線下的面積。AUC值係與經吸收至血液循環內的活性劑之量成比例及因此為生物利用率之量度。
在本發明的意義範圍內，參數〝AUCt〞係以皮克.小時/毫升提出，其與從0小時至最後可測量之血漿濃度的血漿濃度-時間曲線下的面積有關且以線性梯形法計算而來。
在本發明的意義範圍內，參數〝每單位釋放面積之平均AUCt〞係以皮克.小時/毫升-平方公分提出且從對特定的TTS所測定之幾何平均AUCt(以皮克.小時/毫升計)除以該TTS之釋放面積計算而來。
在本發明的意義範圍內，參數〝AUCINF〞係以皮克.小時/毫升提出，其與外插至無線大之血漿濃度-時 間曲線下的面積有關且使用以下的公式計算而來：
其中CLast為最後可測量之血漿濃度及LambdaZ為表觀終期速率常數(apparent terminal phase rate constant)。
在本發明的意義範圍內，參數〝Cmax〞係以皮克/毫升提出，且與所觀察到的最大活性劑血漿濃度有關。
在本發明的意義範圍內，參數〝tmax〞係以小時提出，且與到達Cmax值之時間點有關。換言之，tmax為所觀察到的最大血漿濃度之時間點。
在本發明的意義範圍內，參數〝LambdaZ〞係以1/小時提出，且與表觀終期速率常數有關，其中LambdaZ為終期期間對數濃度相對於時間輪廓之線性回歸的斜率大小。
在本發明的意義範圍內，參數〝t1/2Z〞係以小時提出，其與表觀血漿終期半衰期有關且常係以t1/2Z=(ln2)/LambdaZ測定。
在本發明的意義範圍內，術語〝平均血漿濃度〞係以皮克/毫升提出，且為活性劑(例如，丁基原啡因鹼)在各時間點之個別血漿濃度的平均值。
在本發明的意義範圍內，術語〝生物等效物(bioequivalent)〞經定義指為提供丁基原啡因的Cmax、AUCt及AUCINF之幾何平均值的TTS，其中以比 例試驗法(ratio test)/參考物所估計的90%之信賴區間係落在80.00%至125.00%之範圍內。
圖1描述比較例1之基質層的顯微照片。
圖2A描述比較例2之含丁基原啡因鹼之黏著劑混合物的顯微照片。
圖2B描述比較例2之基質層的顯微照片。
圖3A描述實施例3之含丁基原啡因鹼之黏著劑混合物的顯微照片。
圖3B描述實施例3之基質層的顯微照片。
圖4A描述實施例4之含丁基原啡因鹼之黏著劑混合物的顯微照片。
圖4B描述實施例4之基質層的顯微照片。
圖5描述比較例1之平均試管內溶解。
圖6描述比較例2之平均試管內溶解。
圖7描述實施例3之平均試管內溶解。
圖8描述實施例4之平均試管內溶解。
圖9描述比較例1和2及Norspan®之平均非累積性皮膚滲透率。
圖10描述實施例6、7.1、8及BuTrans®之平均非累積性皮膚滲透率。
圖11描述實施例7.1、7.2及BuTrans®之平均非累積性皮膚滲透率。
圖12描述實施例7.2、5.2及BuTrans®之平均非累積性皮膚滲透率。
圖13描述經皮治療系統之平均非累積性皮膚滲透率。根據實施例5.2的經皮治療系統之釋放面積為14平方公分及BuTrans®之釋放面積為25平方公分。實施例5.2的丁基原啡因鹼之量為12.6毫克及BuTrans®的丁基原啡因鹼之量為20毫克。
包括分散在疏水之壓感性黏著層中的丁基原啡因與羧酸之沉積物的微儲集系統在7天投予期間提供高的整體釋放速率，由此與市售產品Norspan®相比而容許降低TTS尺寸及藥物含量。此等系統說明在對應於PCT/IB2012/002973之同步專利申請案PCT/US2012/069242中，特此併入以供參考。特別參考對應於PCT/IB2012/002973之PCT/US2012/069242中的實施例1至4。然而，數個批次的製造顯示高的性能變異性。該等系統提供高性能，但是由於分散之沉積物(第1.相)於黏著劑(第2.相)中而使其呈兩相。不想受到任何理論的束縛，咸信沉積物的粒度及粒度分布影響藥物遞輸。大的沉積物使藥物釋放太快，且在給藥期開始時提供非所欲激增及使系統在3至4天之後失效。因此，有必要充分控制沉積物的粒度及粒度分布。
如本文所揭示之市場上的經皮產品之生產需 要連續的塗佈及乾燥過程，以形成含丁基原啡因之壓感性黏著層。此等塗佈通常係以充分上膠之輥式塗佈機及附加之乾燥室來完成。欲塗佈之含丁基原啡因之混合物通常分批製備，且接著貯存一段時間，直到塗佈機準備好塗佈混合物為止。在正常的生產慣例中，若在混合/均質化之後，將物料轉移至塗佈工作站且直接塗佈，則在製備混合物與塗佈混合物之間的時間幾乎可為零，而在塗佈機故障期間或週末或使塗佈過程中斷的其他原因而可能使混合物貯存長達數天，例如4至6天。因此，混合物必須足夠穩定。由於個別的沉積物熔合而形成更大的沉積物，使如本文所述之包括兩相(亦即沉積物及沉積物周圍的黏著劑)的微儲集系統可能隨時間而改變。因此，在混合與塗佈之間的貯存期間必須阻擋沉積物熔合。
另外，在輥式塗佈機中塗佈期間施加於塗佈混合物的剪切力不同且比實驗室規模的塗佈技術之剪切力更大，像是諸如當使用Erichsen塗佈機時。但是就商業規模的生產而言，輥式塗佈機必須提供必要的按比例增大及必要的塗佈精確度。然而，在輥式塗佈機中的剪切力造成額外的沉積物熔合。因此，在使用輥式塗佈機的塗佈過程期間必須阻擋沉積物熔合。
TTS結構
根據本發明特定的實施態樣，用於經皮投予丁基原啡因之經皮治療系統包含了含丁基原啡因之自黏著 層結構，該結構包含A)不滲透丁基原啡因之背層，及B)在該不滲透丁基原啡因之背層上的含丁基原啡因之壓感性黏著層，該黏著層包含a)至少一種以聚合物為主之壓感性黏著劑，b)止痛有效量的丁基原啡因鹼或其醫藥上可接受之鹽，c)黏度增加物質，其量為該含丁基原啡因之壓感性黏著層的約0.1%至約8%，及d)選自由下列者所組成之群組的羧酸：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及其混合物，其量足以使得該止痛有效量的丁基原啡因溶解於其中，以形成包括該黏度增加物質之混合物，及其中含羧酸-、丁基原啡因-及黏度增加物質之混合物在該壓感性黏著劑中形成分散之沉積物，及其中該含丁基原啡因之壓感性黏著層較佳為皮膚接觸層。
不想受到任何理論的束縛，咸信黏度增加物質增加在生產期間在黏著劑溶液內(外相)及在乾燥的含丁基原啡因之層的貯存期間在黏著劑基質內(外相)的沉積物(內相)黏度。
有用的黏度增加物質可選自由下列者所組成之群組：纖維素衍生物，諸如甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲 基纖維素、羧甲基纖維素鈉和微晶型纖維素，高分子量聚丙烯酸及/或彼之鹽及/或彼之衍生物，諸如酯，聚乙烯基吡咯啶酮，特別為可溶性聚乙烯基吡咯啶酮，膠態二氧化矽、藻酸鈉、黃蓍膠、黃原膠、膨土、角叉菜膠和瓜爾豆膠。較佳的黏度增加物質為聚乙烯基吡咯啶酮。
在本發明特定的實施態樣中，黏度增加物質係以含丁基原啡因之壓感性黏著層的約0.1%至約7%之量，或約0.5%至約5%之量存在，較佳為約1%至約4%之量，更佳為約2%至約3%之量存在。
其中與結構有關的根據本發明特定獨立的實施態樣，用於經皮投予丁基原啡因之經皮治療系統包含了含丁基原啡因之自黏著層結構，該結構包含A)不滲透丁基原啡因之背層，及B)在該不滲透丁基原啡因之背層上的含丁基原啡因之壓感性黏著層，該黏著層包含a)至少一種以聚合物為主之壓感性黏著劑，b)止痛有效量的丁基原啡因鹼或其醫藥上可接受之鹽，c)可溶性聚乙烯基吡咯啶酮，及d)選自由下列者所組成之群組的羧酸：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及其混合物，其量足以使得該止痛有效量的丁基原啡因溶解於其中，以形成包括該聚乙烯基吡咯啶酮之混合物，及其中含羧酸-、丁基原啡因-及聚乙烯基吡咯啶酮之混合物在該壓感性黏著劑中形成分 散之沉積物，及其中該含丁基原啡因之壓感性黏著層為皮膚接觸層。
不想受到任何理論的束縛，咸信具有至少5、至少10、至少15、至少20、至少50或至少80之K-值的聚乙烯基吡咯啶酮特別有利於增加在生產期間在黏著劑溶液內(外相)及在乾燥的含丁基原啡因之層的貯存期間在黏著劑基質內(外相)的沉積物(內相)黏度。增加黏度是有利的，因為由此阻擋沉積物在混合與塗佈之間的貯存期間熔合。
在本發明特定的實施態樣中，用於經皮投予丁基原啡因之經皮治療系統包含了含丁基原啡因之自黏著層結構，該結構包含A)不滲透丁基原啡因鹼之背層，及B)在該不滲透丁基原啡因鹼之背層上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏著層，該黏著層包含a)至少一種以聚矽氧烷為基礎之壓感性黏著劑，b)止痛有效量的丁基原啡因鹼，c)可溶性聚乙烯基吡咯啶酮，其量為含丁基原啡因鹼之壓感性黏著層的約1%至約4%，其中聚乙烯基吡咯啶酮具有至少約80之K-值，及d)4-戊酮酸，其量足以使得該止痛有效量的丁基原啡因鹼溶解於其中，以形成包括該聚乙烯基吡咯啶酮之混合物，及其中含4-戊酮酸-、丁基原啡因鹼-及聚乙烯基吡咯啶酮之混合物在該壓感性黏著劑中形成分散之沉積物， 及其中該含丁基原啡因鹼之壓感性黏著層為皮膚接觸層。
根據本發明特定的其他實施態樣，含丁基原啡因之壓感性黏著層或包含額外的皮膚接觸層。
根據本發明特定的實施態樣，除了附著於TTS上的含丁基原啡因之自黏著層結構以外，TTS還包含了較大的無活性劑之自黏著層結構，例如周邊黏著劑或上覆黏著劑，以增強整體經皮治療系統的黏著性質。該無活性劑之自黏著層結構亦包含背層。在特定的實施態樣中，此額外的層呈米黃色。以聚合物為主之壓感性黏著劑的無活性劑之壓感性黏著層係以例如聚丙烯酸酯類或聚矽氧烷類為基礎。該第二個無活性劑之自黏著層結構的面積係加到TTS的整體尺寸，並非加到釋放面積。在含活性劑及無活性劑之自黏著層結構中的壓感性黏著劑可相同或不同。若在無活性劑之自黏著層中的黏著劑與含丁基原啡因之層的黏著劑不同，則可使用選自以聚丙烯酸酯為主或以聚異丁烯為主之壓感性黏著劑的群組之壓感性黏著劑，且以聚丙烯酸酯為主之壓感性黏著劑較佳，特別為以丙烯酸酯-乙烯基乙酸酯聚合物為基礎之壓感性黏著劑，諸如那些可取自Henkel以商標名為Duro Tak®者，例如Duro Tak® 387 2051。此等壓感性黏著劑係以於乙酸乙酯及庚烷之有機溶液中提供。此等壓感性黏著劑在20分鐘提供至少約20牛頓/25毫米，及在24分鐘提供至少約25牛 頓/25毫米，及在一週提供至少約30牛頓/25毫米之180°剝離，及提供至少15牛頓/25平方毫米，或至少20牛頓/25平方毫米，或至少22牛頓/25平方毫米之環形黏性(Loop tack)。
活性劑
根據本發明的TTS包含止痛有效量的丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽。醫藥上可接受之鹽可選自那些本項技術中已知者，諸如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽和乳酸鹽。根據本發明較佳的實施態樣，活性劑係以丁基原啡因鹼的形式納入。然而，術語丁基原啡因鹼不排除丁基原啡因鹼與含丁基原啡因之層的其他成分(例如，4-戊酮酸)之間的交互作用，包括複合作用。
止痛有效量可從約1毫克改變至約50毫克，特別從約2毫克改變至約30毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量之醫藥上可接受之鹽，或從約2毫克改變至約25毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽。根據特定的實施態樣，根據5個不同劑量的TTS含有從約1毫克至約4毫克，或從約3.5毫克至約8毫克，或從約6.5毫克至約16毫克，或從約11.5毫克至約24毫克，或從約15毫克至約32毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽，或根據5個不同劑量的TTS含有從約1毫克至約4.5毫克，或約3毫克，或從約4毫克至約9毫 克，或約6毫克，或從約8毫克至約14毫克，或約12毫克，或從約15毫克至約20毫克，或約18毫克，或從約20毫克至約28毫克，或約24毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽。由含有較少量或較多量(例如，從約5.5毫克至約13毫克)的丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的經皮治療系統提供更多劑量。
壓感性黏著劑
用於本發明的壓感性黏著劑為以聚合物為主之壓感性黏著劑。此等以聚合物為主之壓感性黏著劑可為例如以聚矽氧烷類或聚異丁烯類為基礎。本發明以聚矽氧烷為基礎之壓感性黏著劑較佳。不像其他的有機壓感性黏著劑，此等聚矽氧烷類黏著劑不需要添加劑，如抗氧化劑、穩定劑、塑化劑、觸媒或其他可能的可萃取成分。該等壓感性黏著劑提供適合於快速與各種皮膚類型(包括濕皮膚)黏合的黏性、適合的黏著與黏聚品質、對皮膚多達7天的長期持久黏著性、高度的可撓性、水分滲透性及對許多活性劑和薄膜基材的相容性。有可能提供該等壓感性黏著劑充足的抗胺性(amine resistance)及因此增強在胺存在下的穩定性。此等壓感性黏著劑係以聚合物內樹脂(resin-in-polymer)的概念為基礎，其中藉由經矽醇封端之聚二甲基矽氧烷與二氧化矽樹脂的縮合反應來製備聚矽氧烷，將其殘餘的矽醇官能性另外以三甲基矽氧基封端， 以達胺穩定性。二甲基矽氧烷醇(dimethiconol)含量有助於具有黏-彈性行為的黏性組份，且對黏著劑的潤濕及塗敷性能產生影響。樹脂充當為賦黏及強化劑，且加入為彈性組份。在二甲基矽氧醇與樹脂之間適宜的平衡提供適宜的黏著性質。
聚矽氧烷的黏著強度可足以用於所欲皮膚接觸。在本發明特定的實施態樣中，將可塑劑或賦黏劑併入調配物中，以改善壓感性黏著層的黏著特徵。藉由添加少量的賦黏劑可能有利於個別的例子中改善黏性，諸如聚異戊二烯、松香衍生物或聚矽氧油。在較佳的實施態樣中，賦黏劑為聚矽氧油(例如，可取自Midland,Mich.的Dow Corning Corporation之360 Medical Fluid)。
壓感性黏著劑係於溶劑中供應及使用，如庚烷、乙酸乙酯或揮發性聚矽氧流體。本發明以庚烷較佳。固體含量通常介於60與80%之間。
依照本發明較佳的以聚矽氧烷為基礎之壓感性黏著劑係由下列者特徵化：在25℃及在庚烷中的60%之固體含量下的溶液黏度大於約150毫帕斯卡．秒，或從約200毫帕斯卡．秒至約700毫帕斯卡．秒，特別為從約350毫帕斯卡．秒至約600毫帕斯卡．秒，更佳為從約480毫帕斯卡．秒至約550毫帕斯卡．秒，或最佳為約500毫帕斯卡．秒，或者為從約400毫帕斯卡．秒至約480毫帕斯卡．秒，或最佳為約450毫帕斯卡．秒。該等亦由下列者特徵化：在0.01rad/s、30℃下的複合黏度小於約1×109泊， 或從約1×105至約9×108泊，或更佳為從約1×105至約1×107泊，或最佳為約5×106泊，或者更佳為從約2×107至約9×108泊，或最佳為約1×108泊。
適合的以聚矽氧烷為基礎之壓感性黏著劑可自Dow Corning® BIO-PSA Standard Silicone Adhesives獲得。較佳的是BIO-PSA 7 4301和BIO-PSA 7 4201 Silicone Adhesives。根據特定的實施態樣，以BIO-PSA 7 4301較佳，及根據特定的其他實施態樣，以BIO-PSA 7 4201較佳。為了避免過度低溫流，以BIO-PSA 7 4201較佳。BIO-PSA 4201在25℃及在庚烷中的約60%之固體含量下具有450毫帕斯卡．秒之溶液黏度及在0.01rad/s、30℃下具有1×108泊之複合黏度。BIO-PSA 4301在25℃及在庚烷中的約60%之固體含量下具有500毫帕斯卡．秒之溶液黏度及在0.01rad/s、30℃下具有5×106泊之複合黏度。
除了上述成分a)、b)、c)及d)(亦即如本文所述之以聚合物為主之壓感性黏著劑、丁基原啡因、黏度增加物質/聚乙烯基吡咯啶酮及選自油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸和4-戊酮酸之群組的羧酸)以外，本發明的TTS之壓感性黏著層可進一步包含其他選自例如以下群組的各種賦形劑或添加劑：溶解劑、填充劑、賦黏劑、影響角質層之障壁性質(就增加活性劑滲透性的意義而言)的物質、pH調節劑和保存劑。
影響角質層之障壁性質(就增加活性劑滲透 性的意義而言)的物質為熟練的研究者所知，且適合於個別的活性劑之物質若必要時必須利用滲透研究來尋得。一些實例為多元醇類，諸如二丙二醇、丙二醇和聚乙二醇；油類，諸如橄欖油、鯊烯和羊毛脂；脂肪醚類，諸如鯨蠟醚和油醚；脂肪酸酯類，諸如肉豆蔻酸異丙脂；尿素和尿素衍生物類，諸如尿囊素；極性溶劑類，諸如二甲基癸基磷氧化物、甲基辛基亞碸、二甲基月桂基胺、十二基吡咯啶酮、異山梨糖醇、二甲基亞異丙基縮醛、二甲亞碸、癸基甲基亞碸和二甲基甲醯胺；水楊酸；胺基酸類；菸鹼酸苯甲酯；及較高分子量的脂族界面活性劑類，諸如月桂基硫酸鹽類。其他的劑包括油酸和亞麻油酸、抗壞血酸、泛醇、丁基化羥基甲苯、生育酚、乙酸生育酚酯、亞麻油酸生育酚酯、油酸丙酯以及棕櫚酸異丙酯。根據特定的實施態樣(其中壓感性黏著層包含.a)以聚合物為主之壓感性黏著劑，b)丁基原啡因，c)黏度增加物質/聚乙烯基吡咯啶酮，及d)4-戊酮酸或次亞麻油酸或二者之混合物作為如本文所記之羧酸)，本發明的TTS可另外包含油酸和亞麻油酸作為影響角質層之障壁性質(就增加活性劑滲透性而言)的物質。
如先前段落中所述之此等物質可包括在TTS中且可以約1重量%至約10重量%之量存在。然而，在本發明較佳的實施態樣中，此等額外的物質並非必要的。根據本發明的實施態樣，TTS不包含如先前段落中所述之此等額外的物質。
除了選自油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸之羧酸以外，藥物的溶解度可藉由隨意添加在經皮組成物中增加藥物溶解度或抑制藥物結晶之劑(諸如乙酸乙烯酯/乙烯基吡咯啶酮共聚物和纖維素衍生物類)而進一步改變。
填充劑(諸如矽膠、二氧化鈦和氧化鋅)可連同聚合物一起使用，以便按所欲方式影響特定的物理參數，諸如黏聚性及結合強度。
可添加另外一或多種抗氧化劑。抗氧化劑可選自由下列者所組成之群組：生育酚、其酯(例如，α-生育酚乙酸酯)、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚或五倍子酸丙酯，較佳為抗壞血酸棕櫚酸酯。抗氧化劑可合宜地以含丁基原啡因之壓感性黏著層的從約0.01至約0.5%之量存在，例如0.05至0.30，例如0.18%或0.2%。
含丁基原啡因之自黏著層結構
依照本發明，含丁基原啡因之自黏著層結構包含不滲透丁基原啡因之背層及塗佈於背層上的含丁基原啡因之壓感性黏著層。在較佳的實施態樣中，含丁基原啡因之自黏著層結構係由該兩種元件所組成。
含丁基原啡因之壓感性黏著層可以任何乾重量塗佈，但是較佳地以超過約6毫克/平方公分(約60克/平方公尺)，或超過約8毫克/平方公分(約80克/平方公 尺)，或從約6毫克/平方公分(約60克/平方公尺)至約14毫克/平方公分(約140克/平方公尺)之範圍內，或從約8毫克/平方公分(約80克/平方公尺)至約14毫克/平方公分(約140克/平方公尺)之範圍內的乾重量塗佈。乾重量尤其超過約10毫克/平方公分(約100克/平方公尺)，或在從約10毫克/平方公分(約100克/平方公尺)至約13毫克/平方公分(約130克/平方公尺)之範圍內，或從約11.5毫克/平方公分(約115克/平方公尺)至約12.5毫克/平方公分(約125克/平方公尺)之範圍內，或尤其為約12毫克/平方公分(約120克/平方公尺)。
乾燥的含丁基原啡因之壓感性黏著層較佳地含有丁基原啡因鹼，但可能含有等莫耳量的醫藥上可接受之鹽。根據本發明，較佳地以乾燥的含丁基原啡因之壓感性黏著層的總乾重量為基準計超過5%，或超過約6%，或超過約7%，或超過約8%，或超過約9%，或從約6%至約20%，或從約7%至約20%，或從約8%至約20%，或從約9%至約20%，或從約6%至約15%，或從約7%至約15%，或從約8至約15%，或從約9至約15%之丁基原啡因鹼或等莫耳量的醫藥上可接受之鹽內含在乾燥的含丁基原啡因之壓感性黏著層中。在特定的實施態樣中，約10%之丁基原啡因鹼內含在乾燥的含丁基原啡因之壓感性黏著層中。
TTS較佳地含有超過約0.55毫克/平方公分，或超過約0.6毫克/平方公分，或超過約0.7毫克/平方公 分，或超過約0.8毫克/平方公分，或超過約0.9毫克/平方公分，或超過約1毫克/平方公分，或超過約1.1毫克/平方公分之丁基原啡因鹼，或從約0.55毫克/平方公分至約2毫克/平方公分，或從約0.6毫克/平方公分至約2毫克/平方公分，或從約0.7毫克/平方公分至約2毫克/平方公分，或從約0.8毫克/平方公分至約2毫克/平方公分，或從約0.9毫克/平方公分至約2毫克/平方公分，或從約1毫克/平方公分至約2毫克/平方公分，或從約1.1毫克/平方公分至約2毫克/平方公分之丁基原啡因鹼於壓感性黏著層中，或含有約1.2毫克/平方公分之丁基原啡因鹼。TTS亦可含有等莫耳量的醫藥上可接受之鹽。
羧酸係為了提供所欲丁基原啡因遞輸速率而存在。羧酸可選自由下列者所組成之群組：C3至C24羧酸，包括油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及其混合物，其中以4-戊酮酸較佳。或者或另外，選自由醇及酯所組成之群組的物質可能存在。丁基原啡因係呈與羧酸(例如，4-戊酮酸)的混合物，例如溶解於羧酸中，且此混合物(例如，溶液)係以小沉積物的形式(例如，液滴)分散於基質層中。丁基原啡因係由於其已知的物化性質，亦即其不良的溶解度、其相對較高的熔點(216℃)及其高分子量而傾向輕易地結晶。基於此原因而使用具有至少一個酸性基團(或者具有醇或酯基團)的溶解劑，以避免丁基原啡因在以醫藥形式的貯存期間結晶。丁基原啡因及4-戊酮酸在聚矽氧烷中具有極低的溶解度。其結果有 可能使丁基原啡因溶解於4-戊酮酸中且使此混合物以小沉積物的形式(例如，液滴)分散在如本文所述以聚矽氧烷為基準所製備之基質層中。
4-戊酮酸難溶於黏著劑的有機溶劑中。因此，丁基原啡因與4-戊酮酸之液體混合物可分散於黏著劑的溶液中，在移除溶劑之後仍保有分散液。在此種類的基質層中，丁基原啡因的溶解度實際上僅取決於4-戊酮酸的量。
丁基原啡因(例如，丁基原啡因鹼)與羧酸(例如，4-戊酮酸)之分散混合物的量可為至多約40重量%，其較佳為不超過約25重量%或約20重量%，及在從約15%至約25%，或從約15%至約20%，或從約17%至約20%之範圍內。沉積物(例如，液滴)本身之粒度(直徑)較佳地不應該超過約150微米，或在從約1至約150微米之範圍內，較佳為從約1至約50微米，或從約5至約50微米，或從約1至約25微米，或從約5至約25微米。此外，較佳的粒度係取決於基質層的厚度。
因為羧酸(例如，4-戊酮酸)可同樣地經由皮膚吸收，所以在TTS中的量隨著消逝的施加時間而變少且導致丁基原啡因的溶解度降低。因此，由於枯竭而降低的丁基原啡因之熱力學活性係藉由降低丁基原啡因/4-戊酮酸沉積物的藥物溶解度來補償。
根據本發明，乾燥的含丁基原啡因之壓感性黏著層含有以乾燥的含丁基原啡因之壓感性黏著層的總乾重量為基準計超過約5%，或超過約6%，或超過約7%， 或超過約8%，或超過約9%，或從約6%至約20%，或從約7%至約20%，或從約8至約20%，或從約9至約20%，或從約5%至約15%，或從約6%至約15%，或從約6%至約9%，或從約9%至約15%之羧酸，例如4-戊酮酸。在特定的實施態樣中，乾燥的含丁基原啡因之壓感性黏著層含有從約6%至約11%之4-戊酮酸，或從約6%至約9%，或從約9%至約15%之4-戊酮酸，或約7%之4-戊酮酸，或約10%之4-戊酮酸。根據特定的實施態樣，壓感性黏著層含有相同的%-量之4-戊酮酸及丁基原啡因鹼或等莫耳量的醫藥上可接受之鹽。根據另一特定的實施態樣，壓感性黏著層含有的4-戊酮酸之%-量比其含有的丁基原啡因鹼或等莫耳量的醫藥上可接受之鹽的%-量少。
根據特定的實施態樣，壓感性黏著層含有以總乾重量為基準計超過約9%至約15%之丁基原啡因鹼及從約6%至約9%之4-戊酮酸，或從超過約9%至約15%之丁基原啡因鹼及從約9%至約15%之4-戊酮酸。
根據特定的實施態樣，壓感性黏著層係以從約10毫克/平方公分至約14毫克/平方公分，或從約11.5毫克/平方公分至約12.5毫克/平方公分之乾重量塗佈，或為約12毫克/平方公分，及乾燥的壓感性黏著層含有從約7%至約13%，或從約8%至約12%，或從約9%至約11%，或約10%之丁基原啡因鹼及從約6%至約8%，或約7%之4-戊酮酸。在特定的實施態樣中，乾燥的壓感性黏著層具有約12毫克/平方公分之乾重量，且含有約7%之 4-戊酮酸及約10%之丁基原啡因鹼。
根據特定的其他實施態樣，壓感性黏著層係以從約10毫克/平方公分至約14毫克/平方公分，或從約11.5毫克/平方公分至約12.5毫克/平方公分之乾重量塗佈，或為約12毫克/平方公分，及乾燥的壓感性黏著層含有從約7%至約13%，或從約8%至約12%，或從約9%至約11%，或約10%之丁基原啡因鹼及從約8至約12%，或約10%之4-戊酮酸。在特定的實施態樣中，乾燥的壓感性黏著層具有約12毫克/平方公分之乾重量，且含有約10%之4-戊酮酸及約10%丁基原啡因鹼。
依照上文，TTS含有超過約0.55毫克/平方公分，或超過約0.6毫克/平方公分，或超過約0.7毫克/平方公分，或超過約0.8毫克/平方公分，或超過約0.9毫克/平方公分，或超過約1毫克/平方公分，或超過約1.1毫克/平方公分之丁基原啡因鹼，或從約0.6毫克/平方公分至約2毫克/平方公分，或從約0.7毫克/平方公分至約2毫克/平方公分，或從約0.8毫克/平方公分至約2毫克/平方公分，或從約0.9毫克/平方公分至約2毫克/平方公分，或從約1毫克/平方公分至約2毫克/平方公分，或從約1.1毫克/平方公分至約2毫克/平方公分之丁基原啡因鹼，或含有約1.2毫克/平方公分之丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽。在特定的實施態樣中，以丁基原啡因鹼較佳。根據特定的實施態樣，壓感性黏著層含有相同量的4-戊酮酸及丁基原啡因鹼。根據另一特定的實施 態樣，壓感性黏著層含有的4-戊酮酸比其含有的丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽少。
根據本發明特定的實施態樣，在含丁基原啡因之層及無活性劑之層中的壓感性黏著劑是不同的，及在無活性劑之層中的黏著劑為以聚丙烯酸為基礎主之壓感性黏著劑。根據特定的其他實施態樣，在含活性劑及無活性劑之層中的黏著劑是相同的且為以聚矽氧烷為基礎之抗胺性壓感性黏著劑。根據特定的實施態樣，聚矽氧烷為經矽醇封端之聚二甲基矽氧烷與二氧化矽樹脂的縮合反應之產物，且將殘餘的矽醇官能性以三甲基矽氧基封端，且以下列者特徵化：在25℃及在庚烷中的約60%之固體含量下的溶液黏度為約500毫帕斯卡．秒或約450毫帕斯卡．秒。根據特定的實施態樣，含丁基原啡因之壓感性黏著層係以約12毫克/平方公分之乾重量塗佈，且含有約10%之丁基原啡因鹼及約10%之4-戊酮酸。
根據特定的實施態樣，釋放面積係在從約1平方公分至約38平方公分之範圍內，或少於25平方公分，或少於22平方公分，或在從約1.5至約25平方公分，或從約1.5至約22平方公分，或從約1.5至約20平方公分之範圍內，或為約3平方公分，或約6平方公分，或約10平方公分，或約15平方公分，或約20平方公分。
根據特定的實施態樣，TTS含有從約1毫克至約32毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受 之鹽，或從約1毫克至約28毫克，或從約2毫克至約25毫克，或從約2毫克至約24毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽。就五個不同的遞增劑量強度而論，TTS在特定的例子中較佳地含有a)從約1毫克至約4毫克，或從約1毫克至約4.5毫克，較佳為從約1毫克至約3.5毫克，或從約2毫克至約4毫克，更佳為從約1毫克至約3毫克，或從約2.5毫克至約4毫克，或約3毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽，或b)從約3.5毫克至約8毫克，或從約4毫克至約9毫克，較佳為從約3.5毫克至約7毫克，或從約5毫克至約8毫克，更佳為從約3.5毫克至約6毫克，或從約5毫克至約7毫克，或約6毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽，或c)從約6.5毫克至約16毫克，或從約8毫克至約14毫克，較佳為從約6.5毫克至約14毫克，或從約10毫克至約14毫克，更佳為從約6.5毫克至約11毫克，或從約11毫克至約13毫克，或約12毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽，或d)從約11.5毫克至約24毫克，或從約15毫克至約20毫克，較佳為從約11.5毫克至約21毫克，或從約16毫克至約19毫克，更佳為從約11.5毫克至約14毫克，或從約17毫克至約19毫克，或約18毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽，或 e)從約15毫克至約32毫克，或從約20毫克至約28毫克，較佳為從約15毫克至約28毫克，或從約21毫克至約26毫克，更佳為從約15毫克至約24毫克，或從約22毫克至約25毫克，或約24毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽。
對應地，釋放面積係在從約1平方公分至約38平方公分，或從1.5平方公分至約24平方公分之範圍內，或從1.5平方公分至約22平方公分之範圍內，或從1.5平方公分至約20平方公分之範圍內，且關於5個特定較佳的劑量強度a)至e)
a)在從約1平方公分至約4.8平方公分，或從約1.5平方公分至約5.5平方公分之範圍內，較佳為從約1平方公分至約4.5平方公分，或從約2平方公分至約4平方公分，更佳為從約2.5平方公分至約4平方公分，或從約2平方公分至約3平方公分，或為約2.5平方公分，或b)在從約3平方公分至約9.5平方公分，或從約3平方公分至約9平方公分之範圍內，較佳為從約3平方公分至約9平方公分，或從約4.5平方公分至約7.5平方公分，更佳為從約5平方公分至約8平方公分，或從約4.5平方公分至約6平方公分，或為約5平方公分，或c)在從約6平方公分至約19平方公分，或從約6平方公分至約14平方公分之範圍內，較佳為從約6平方公分至約18平方公分，或從約8平方公分至約12平方公分，更佳為從約10平方公分至約16平方公分，或從約9 平方公分至約11平方公分，或為約10平方公分，或d)在從約12平方公分至約28.5平方公分，或從約13平方公分至約17平方公分之範圍內，較佳為從約12平方公分至約27平方公分，或從約13平方公分至約16平方公分，更佳為從約17平方公分至約23平方公分，或從約14平方公分至約16平方公分，或為約15平方公分，或e)在從約16平方公分至約38平方公分，或從約16平方公分至約24平方公分之範圍內，較佳為從約16平方公分至約35平方公分，或從約17平方公分至約22平方公分，更佳為從約23.5平方公分至約32平方公分，或從約18平方公分至約21平方公分，或為約20平方公分。
提供劑量強度介於強度b)與c)之間的其他TTS含有從約5.5毫克至約13毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽，及釋放面積係在從約5平方公分至約14平方公分之範圍內，較佳為從約5平方公分至約13.5平方公分。
在此等實施態樣中，乾燥的壓感性黏著層較佳地包含以聚矽氧烷為基礎之壓感性黏著劑，且較佳地具有約6毫克/平方公分，7.5毫克/平方公分，8毫克/平方公分，9毫克/平方公分，10.5毫克/平方公分，或12毫克/平方公分之乾重量，及含有10%之丁基原啡因鹼。
根據特定較佳的實施態樣，關於5個劑量強度a)至e)，TTS含有下列量之丁基原啡因鹼或等莫耳 量的其醫藥上可接受之鹽，且提供下列對應之釋放面積範圍：
a)
b)
c)
d)
e)
提供劑量強度介於強度b)與c)之間的其他TTS提供從約5.5毫克至約13毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽，及釋放面積係在從約5平方公分至約14平方公分之範圍內，或 從約5.5毫克至約13毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽，及釋放面積係在從約5平方公分至約13.5平方公分之範圍內。
經皮治療系統套組
關於疼痛的治療，病患必須經個別劑量的丁基原啡因滴定，以適當地控制疼痛。為了符合個別的需求，依照本發明提供五個不同的劑量強度。
根據一個態樣，本發明關於兩個(第一與第二，或第二與第三，或第三與第四，或第四與第五個TTS，或五個不同的劑量強度中之二者的任何其他組合)、三個(第一至第三，或第二至第四，或第三至第五TTS，或五個不同的劑量強度中之三者的任何其他組合)、四個(第一至第四或第二至第五個TTS，或五個不同的劑量強度中之四者的任何其他組合)或五個(第一至 第五個TTS)不同的依照本發明之經皮治療系統之套組，其中：第一個經皮治療系統供給了提供從約1平方公分至約4.8平方公分，或從約1.5平方公分至約5.5平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約1毫克至約4毫克，或從約1毫克至約4.5毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量；及第二個經皮治療系統供給了提供從約3平方公分至約9.5平方公分，或從約3平方公分至約9平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約3.5毫克至約8毫克，或從約4毫克至約9毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量；及第三個經皮治療系統供給了提供從約6平方公分至約19平方公分，或從約6平方公分至約14平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約6.5毫克至約16毫克，或從約8毫克至約14毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量；及第四個經皮治療系統供給了提供從約12平方公分至約28.5平方公分，或從約13平方公分至約17平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約11.5毫克至約24毫克，或從約15毫克 至約20毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量；及第五個經皮治療系統供給了提供從約16平方公分至約38平方公分，或從約16平方公分至約24平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約15毫克至約32毫克，或從約20毫克至約28毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量。依照此段落的二至五個不同的經皮治療系統之套組可藉由一或多個可提供與上述五個不同的經皮治療系統相比而更小、更大或中間的釋放面積及丁基原啡因之量的其他經皮治療系統而擴充，二至五個不同的經皮治療系統之套組較佳地藉由提供介於第二與第三個經皮治療系統之間的中間經皮治療系統的其他經皮治療系統而擴充，該其他的經皮治療系統供給了提供從約5平方公分至約14平方公分之釋放面積範圍的含丁基原啡因之壓感性黏著層及含有從約5.5毫克至約13毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量。二至五個不同的經皮治療系統之套組的經皮治療系統中之一或可以此等其他的經皮治療系統代替。
本發明亦關於經皮治療系統之套組，其中：第一個經皮治療系統供給了提供從約1平方公分至約4.5平方公分，或從約2平方公分至約4平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約1毫克至約4毫克，或從約1毫克至約3.5毫克， 或從約2毫克至約4毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量；及第二個經皮治療系統供給了提供從約3平方公分至約9平方公分，或從約4.5平方公分至約7.5平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約3.5毫克至約8毫克，或從約3.5毫克至約7毫克，或從約5毫克至約8毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量；及第三個經皮治療系統供給了提供從約6平方公分至約18平方公分，或從約8平方公分至約12平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約6.5毫克至約16毫克，或從約6.5毫克至約14毫克，或從約10毫克至約14毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量；及第四個經皮治療系統供給了提供從約12平方公分至約27平方公分，或從約13平方公分至約16平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約11.5毫克至約21毫克，或從約11.5毫克至約24毫克，或從約16毫克至約19毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量；及第五個經皮治療系統供給了提供從約16平方公分至約35平方公分，或從約17平方公分至約22平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約15毫克至約32毫克，或從約15毫克至約28 毫克，或從約21毫克至約26毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量。依照此段落的二至五個不同的經皮治療系統之套組可藉由一或多個可提供與上述五個不同的經皮治療系統相比而更小、更大或中間的釋放面積及丁基原啡因之量的其他經皮治療系統而擴充，二至五個不同的經皮治療系統之套組較佳地藉由提供介於第二與第三個經皮治療系統之間的中間經皮治療系統的其他經皮治療系統而擴充，該其他的經皮治療系統供給了提供從約5平方公分至約13.5平方公分之釋放面積範圍的含丁基原啡因之壓感性黏著層及含有從約5.5毫克至約13毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量。二至五個不同的經皮治療系統之套組的經皮治療系統中之一或可以此等其他的經皮治療系統代替。
本發明亦關於不同的經皮治療系統之套組，其中：第一個經皮治療系統供給了提供從約2.5平方公分至約4平方公分，或從約2平方公分至約3平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約1毫克至約3毫克，或從約2.5毫克至約4毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量；及第二個經皮治療系統供給了提供從約5平方公分至約8平方公分，或從約4.5平方公分至約6平方公分之釋放 面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約3.5毫克至約6毫克，或從約5毫克至約7毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量；及第三個經皮治療系統供給了提供從約10平方公分至約16平方公分，或從約9平方公分至約11平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約6.5毫克至約11毫克，或從約11毫克至約13毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量；及第四個經皮治療系統供給了提供從約17平方公分至約23平方公分，或從約14平方公分至約16平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約11.5毫克至約14毫克，或從約17毫克至約19毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量；及第五個經皮治療系統供給了提供從約23.5平方公分至約32平方公分，或從約18平方公分至約21平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約15毫克至約24毫克，或從約22毫克至約25毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量。依照此段落的二至五個不同的經皮治療系統之套組可藉由一或多個可提供與上述五個不同的經皮治療系統相比而更小、更大或中間的釋放面積及丁 基原啡因之量的其他經皮治療系統而擴充，二至五個不同的經皮治療系統之套組較佳地藉由提供介於第二與第三個經皮治療系統之間的中間經皮治療系統的其他經皮治療系統而擴充，該其他的經皮治療系統供給了提供從約5平方公分至約13.5平方公分之釋放面積範圍的含丁基原啡因之壓感性黏著層及含有從約5.5毫克至約13毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量。二至五個不同的經皮治療系統之套組的經皮治療系統中之一或可以此等其他的經皮治療系統代替。
在本發明進一步態樣中，提供選自如先前段落中所述的經皮治療系統之套組的經皮治療系統，其中丁基原啡因係以丁基原啡因鹼之形式存在，及其中當在比較臨床研究中試驗時，第一個經皮治療系統為生物等效於具有約6.25平方公分之釋放面積及在經約168小時的投予期間提供約5微克/小時之標稱平均釋放速率的參考產物，當在比較臨床研究中試驗時，第二個經皮治療系統為生物等效於具有約12.5平方公分之釋放面積及在經約168小時的投予期間提供約10微克/小時之標稱平均釋放速率的參考產物，當在比較臨床研究中試驗時，第三個經皮治療系統為生物等效於具有約25平方公分之釋放面積及在經約168小時的投予期間提供約20微克/小時之標稱平均釋放速率的參考產物， 當在比較臨床研究中試驗時，該第四個經皮治療系統為生物等效於具有約37.5平方公分之釋放面積及在經約168小時的投予期間提供約30微克/小時之標稱平均釋放速率的參考產物，當在比較臨床研究中試驗時，該第五個經皮治療系統為生物等效於具有約50平方公分之釋放面積及在經約168小時的投予期間提供約40微克/小時之標稱平均釋放速率的參考產物，當在比較臨床研究中試驗時，其他的經皮治療系統為生物等效於具有約18.75平方公分之釋放面積及在經約168小時的投予期間提供約15微克/小時之標稱平均釋放速率的參考產物，其中參考產物係由以下步驟製得：1.將1,139克47.83%丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯、丙烯酸之自交聯丙烯酸酯共聚物之聚丙烯酸酯溶液(溶劑：以37：26：26：4：1之比的乙酸乙酯：庚烷：異丙醇：甲苯：乙醯基丙酮)、100克4-戊酮酸、150克油酸油酯、100克聚乙烯基吡咯啶酮、150克乙醇、200克乙酸乙酯與100克丁基原啡因鹼混合，以提供混合物；2.將步驟1之混合物攪拌約2小時且以目視控制所有固體的溶解，而藉由再稱重來控制蒸發損失及藉由乙酸乙酯來補充可能的溶劑損失；3.接著將混合物施加於透明的聚酯膜上，以此方式使得該乾黏著層的每單位面積質量總計為約80克/平方公 尺，其中聚酯膜係藉助於矽化使之可移除且適合作為保護層；4.藉由以熱空氣乾燥而移除在步驟3中施加於透明聚酯膜上的混合物之溶劑，該熱空氣係引導在潮濕的通道上，不但導致溶劑的蒸發，亦導致4-戊酮酸熔融且使得黏著膜以聚酯箔片(foil)覆蓋；5.利用適合的切削工具分別衝壓出6.25平方公分、12.5平方公分、18.75平方公分、25平方公分、37.5平方公分及50平方公分之釋放面積且移除在個別系統之間所留下的邊緣。
根據一個態樣，本發明關於經說明作為先前段落中的第一個經皮治療系統之經皮治療系統，其中丁基原啡因係以丁基原啡因鹼之形式存在，且當在比較臨床研究中試驗時，其為生物等效於市售產品BuTrans®(亦稱為Norspan®)，具有6.25平方公分之釋放面積。
根據一個態樣，本發明關於經說明作為先前段落中的第二個經皮治療系統之經皮治療系統，其中丁基原啡因係以丁基原啡因鹼之形式存在，且當在比較臨床研究中試驗時，其為生物等效於具有12.5平方公分之釋放面積的市售產品BuTrans®(亦稱為Norspan®)。
根據一個態樣，本發明關於經說明作為先前段落中的第三個經皮治療系統之經皮治療系統，其中丁基原啡因係以丁基原啡因鹼之形式存在，且當在比較臨床研究中試驗時，其為生物等效於具有25平方公分之釋放面 積的市售產品BuTrans®(亦稱為Norspan®)。
根據一個態樣，本發明關於用於經皮投予丁基原啡因之包含丁基原啡因的經皮治療系統，該系統係選自：第一個經皮治療系統，其提供從約1平方公分至約4.8平方公分之釋放面積範圍的尺寸，及含有從1毫克至約4毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在單一劑量投予個體族群之後經約168小時的投予期間提供約5微克/小時之標稱平均釋放速率，及/或提供超過7,000皮克.小時/毫升之平均AUCt，較佳為超過8,000皮克.小時/毫升，或從超過7,000皮克.小時/毫升至約16,000皮克.小時/毫升，或從超過8,000皮克.小時/毫升至約16,000皮克.小時/毫升；第二個經皮治療系統，其提供從約3平方公分至約9.5平方公分之釋放面積範圍的尺寸，及含有從約3.5毫克至約8毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在單一劑量投予個體族群之後經約168小時的投予期間提供約10微克/小時之標稱平均釋放速率，及/或提供超過14,000皮克.小時/毫升之平均AUCt，較佳為超過16,000皮克.小時/毫升，或從超過14,000皮克.小時/毫升至約32,000皮克.小時/毫升，或從超過16,000皮克.小時/毫升至約32,000皮克.小時/毫升；及第三個經皮治療系統，其提供從約6平方公分至約 19平方公分之釋放面積範圍的尺寸，及含有從約6.5毫克至約16毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在單一劑量投予個體族群之後經約168小時的投予期間提供約20微克/小時之標稱平均釋放速率，及/或提供超過28,000皮克.小時/毫升之平均AUCt，較佳為超過32,000皮克.小時/毫升，或從超過28,000皮克.小時/毫升至約64,000皮克.小時/毫升，或從超過32,000皮克.小時/毫升至約64,000皮克.小時/毫升；及第四個經皮治療系統，其提供從約12平方公分至約28.5平方公分之釋放面積範圍的尺寸，及含有從約11.5毫克至約24毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在單一劑量投予個體族群之後經約168小時的投予期間提供約30微克/小時之標稱平均釋放速率，及/或提供超過42,000皮克.小時/毫升之平均AUCt，較佳為超過48,000皮克.小時/毫升，或從超過42,000皮克.小時/毫升至約96,000皮克.小時/毫升，或從超過48,000皮克.小時/毫升至約96,000皮克.小時/毫升；及第五個經皮治療系統，其提供從約16平方公分至約38平方公分之釋放面積範圍的尺寸，及含有從約15毫克至約32毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在單一劑量投予個體族群之後經約168小時的投予期間提供約40微克/小時之標稱平 均釋放速率，及/或提供超過62,000皮克.小時/毫升之平均AUCt，較佳為超過64,000皮克.小時/毫升，或從超過62,000皮克.小時/毫升至約128,000皮克.小時/毫升，或從超過64,000皮克.小時/毫升至約128,000皮克.小時/毫升；及其他的經皮治療系統，其提供從約5平方公分至約14平方公分之釋放面積範圍的尺寸，及含有從約5.5毫克至約13毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在單一劑量投予個體族群之後經約168小時的投予期間提供約15微克/小時之標稱平均釋放速率，及/或提供超過22,000皮克.小時/毫升之平均AUCt，較佳為超過24,000皮克.小時/毫升，或從超過22,000皮克.小時/毫升至約48,000皮克.小時/毫升，或從超過24,000皮克.小時/毫升至約48,000皮克.小時/毫升。
根據一個態樣，本發明關於用於經皮投予丁基原啡因之包含丁基原啡因的經皮治療系統，該系統係選自：第一個經皮治療系統，其提供從約1平方公分至約4.5平方公分之釋放面積範圍的尺寸，及含有從1毫克至約4毫克，或從1毫克至約3.5毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在單一劑量投予個體族群之後經約168小時的投予期間提供約5微克/小時之標稱平均釋放速率，及/或提供超過7,000皮克.小時/毫升之平均AUCt，較佳為超過8,000皮克.小 時/毫升，或從超過7,000皮克.小時/毫升至約16,000皮克.小時/毫升，或從超過8,000皮克.小時/毫升至約16,000皮克.小時/毫升；第二個經皮治療系統，其提供從約3平方公分至約9平方公分之釋放面積範圍的尺寸，及含有從約3.5毫克至約8毫克，或從約3.5毫克至約7毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在單一劑量投予個體族群之後經約168小時的投予期間提供約10微克/小時之標稱平均釋放速率，及/或提供超過14,000皮克.小時/毫升之平均AUCt，較佳為超過16,000皮克.小時/毫升，或從超過14,000皮克.小時/毫升至約32,000皮克.小時/毫升，或從超過16,000皮克.小時/毫升至約32,000皮克.小時/毫升；及第三個經皮治療系統，其提供從約6平方公分至約18平方公分之釋放面積範圍的尺寸，及含有從約6.5毫克至約16毫克，或從約6.5毫克至約14毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在單一劑量投予個體族群之後經約168小時的投予期間提供約20微克/小時之標稱平均釋放速率，及/或提供超過28,000皮克.小時/毫升之平均AUCt，較佳為超過32,000皮克.小時/毫升，或從超過28,000皮克.小時/毫升至約64,000皮克.小時/毫升，或從超過32,000皮克.小時/毫升至約64,000皮克.小時/毫升；及第四個經皮治療系統，其提供從約12平方公分至約 27平方公分之釋放面積範圍的尺寸，及含有從約11.5毫克至約24毫克，或從約11.5毫克至約21毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在單一劑量投予個體族群之後經約168小時的投予期間提供約30微克/小時之標稱平均釋放速率，及/或提供超過42,000皮克.小時/毫升之平均AUCt，較佳為超過48,000皮克.小時/毫升，或從超過42,000皮克.小時/毫升至約96,000皮克.小時/毫升，或從超過48,000皮克.小時/毫升至約96,000皮克.小時/毫升；及第五個經皮治療系統，其提供從約16平方公分至約35平方公分之釋放面積範圍的尺寸，及含有從約15毫克至約32毫克，或從約15毫克至約28毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在單一劑量投予個體族群之後經約168小時的投予期間提供約40微克/小時之標稱平均釋放速率，及/或提供超過62,000皮克.小時/毫升之平均AUCt，較佳為超過64,000皮克.小時/毫升，或從超過62,000皮克.小時/毫升至約128,000皮克.小時/毫升，或從超過64,000皮克.小時/毫升至約128,000皮克.小時/毫升；及其他的經皮治療系統，其提供從約5平方公分至約13.5平方公分之釋放面積範圍的尺寸，及含有從約5.5毫克至約13毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在單一劑量投予個體族群之後經約168小時的投予期間提供約15微克/小時之標稱 平均釋放速率，及/或提供超過22,000皮克.小時/毫升之平均AUCt，較佳為超過24,000皮克.小時/毫升，或從超過22,000皮克.小時/毫升至約48,000皮克.小時/毫升，或從超過24,000皮克.小時/毫升至約48,000皮克.小時/毫升。
根據一個態樣，本發明關於用於經皮投予丁基原啡因之包含丁基原啡因的經皮治療系統，該系統係選自：第一個經皮治療系統，其提供從約2.5平方公分至約4平方公分之釋放面積範圍的尺寸，及含有從1毫克至約3毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在單一劑量投予個體族群之後經約168小時的投予期間提供約5微克/小時之標稱平均釋放速率，及/或提供超過7,000皮克.小時/毫升之平均AUCt，較佳為超過8,000皮克.小時/毫升，或從超過7,000皮克.小時/毫升至約16,000皮克.小時/毫升，或從超過8,000皮克.小時/毫升至約16,000皮克.小時/毫升；第二個經皮治療系統，其提供從約5平方公分至約8平方公分之釋放面積範圍的尺寸，及含有從約3.5毫克至約6毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在單一劑量投予個體族群之後經約168小時的投予期間提供約10微克/小時之標稱平均釋放速率，及/或提供超過14,000皮克.小時/毫升之平均AUCt，較佳為超過16,000皮克.小時/毫升，或從超過 14,000皮克.小時/毫升至約32,000皮克.小時/毫升，或從超過16,000皮克.小時/毫升至約32,000皮克.小時/毫升；及第三個經皮治療系統，其提供從約10平方公分至約16平方公分之釋放面積範圍的尺寸，及含有從約6.5毫克至約11毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在單一劑量投予個體族群之後經約168小時的投予期間提供約20微克/小時之標稱平均釋放速率，及/或提供超過28,000皮克.小時/毫升之平均AUCt，較佳為超過32,000皮克.小時/毫升，或從超過28,000皮克.小時/毫升至約64,000皮克.小時/毫升，或從超過32,000皮克.小時/毫升至約64,000皮克.小時/毫升；及第四個經皮治療系統，其提供從約17平方公分至約23平方公分之釋放面積範圍的尺寸，及含有從約11.5毫克至約14毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在單一劑量投予個體族群之後經約168小時的投予期間提供約30微克/小時之標稱平均釋放速率，及/或提供超過42,000皮克.小時/毫升之平均AUCt，較佳為超過48,000皮克.小時/毫升，或從超過42,000皮克.小時/毫升至約96,000皮克.小時/毫升，或從超過48,000皮克.小時/毫升至約96,000皮克.小時/毫升；及第五個經皮治療系統，其提供從約23.5平方公分至 約32平方公分之釋放面積範圍的尺寸，及含有從約15毫克至約24毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在單一劑量投予個體族群之後經約168小時的投予期間提供約40微克/小時之標稱平均釋放速率，及/或提供超過62,000皮克.小時/毫升之平均AUCt，較佳為超過64,000皮克.小時/毫升，或從超過62,000皮克.小時/毫升至約128,000皮克.小時/毫升，或從超過64,000皮克.小時/毫升至約128,000皮克.小時/毫升；及其他的經皮治療系統，其提供從約5平方公分至約13.5平方公分之釋放面積範圍的尺寸，及含有從約5.5毫克至約13毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在單一劑量投予個體族群之後經約168小時的投予期間提供約15微克/小時之標稱平均釋放速率，及/或提供超過22,000皮克.小時/毫升之平均AUCt，較佳為超過24,000皮克.小時/毫升，或從超過22,000皮克.小時/毫升至約48,000皮克.小時/毫升，或從超過24,000皮克.小時/毫升至約48,000皮克.小時/毫升。
釋放特徵
依照本發明，TTS係以皮膚滲透率進一步特徵化，該皮膚滲透率係藉由使用人類分層皮膚(split thickness skin)以法蘭茲擴散槽(例如，9毫升法蘭茲擴 散槽)所進行的試管內實驗而測定。可使用來自整容手術的皮膚(女性胸部，1989年出生)。依照OECD Guideline(2004年4月13日正式通過)，使用皮刀準備具有完整表皮的800微米厚度的皮膚。由於拖長的試驗(168小時)，所以使用800微米皮膚取代推薦的200至400微米皮膚。所使用的受體介質為具有0.1%之鹽水疊氮化物作為抗菌劑的磷酸鹽緩溶液pH 5.5，在32±1°之溫度下使用。自疊層物衝壓出面積1.163平方公分的實施例調配物，且在本發明的實施例中分別比對市售產品Norspan®的1.163平方公分樣品進行試驗。測量在法蘭茲槽之受體介質中的丁基原啡因濃度。
根據本發明的TTS在經168小時的試驗期間提供超過約1.3微克/平方公分-小時，或超過約1.5微克/平方公分-小時，或超過約1.7微克/平方公分-小時之平均累積性皮膚滲透率，或在經168小時的試驗期間提供超過約2微克/平方公分-小時，或在經168小時的試驗期間提供超過約2.5微克/平方公分-小時，或在經168小時的試驗期間提供超過2.7微克/平方公分-小時，或在經168小時的試驗期間提供超過約3微克/平方公分-小時，或在經168小時的試驗期間提供從約1.3微克/平方公分-小時至約4微克/平方公分-小時，或從約1.7微克/平方公分-小時至約4微克/平方公分-小時，或從約2微克/平方公分-小時至約4微克/平方公分-小時，或從約2.5微克/平方公分-小時至約4微克/平方公分-小時，或從約2.7微克/平 方公分-小時至約4微克/平方公分-小時，或從約3微克/平方公分-小時至約4微克/平方公分-小時之平均累積性皮膚滲透率。市售產品BuTrans®在該試驗中經168小時的試驗期間提供約1.7微克/平方公分-小時之平均累積性皮膚滲透率。
根據特定的實施態樣，TTS在經168小時的試驗期間提供如上述在法蘭茲擴散槽中所測得的約220微克/平方公分至約640微克/平方公分之累積釋放，或在經168小時的試驗期間提供約400微克/平方公分至約640微克/平方公分，或約450微克/平方公分至約640微克/平方公分，或約500微克/平方公分至約640微克/平方公分，或約600微克/平方公分至約640微克/平方公分之累積釋放。市售產品BuTrans®在該試驗中提供約250.7微克/平方公分之累積釋放。如從圖13可見，比較用的皮膚滲透率係使用包括20毫克丁基原啡因鹼之25平方公分BuTrans® TTS與具有14平方公分面積及包括12.6毫克丁基原啡因鹼之依照本發明的實施例之TTS而測得。這相當於約44%之釋放面積的尺寸縮減及約50%之丁基原啡因鹼的使用量縮減。
根據特定的實施態樣，TTS提供如在法蘭茲擴散槽中所測得的以下之非累積釋放的丁基原啡因鹼：在開始的8小時內為2微克/平方公分至10微克/平方公分，從第8小時至第24小時為20微克/平方公分至80微 克/平方公分，從第24小時至第32小時為20微克/平方公分至80微克/平方公分，從第32小時至第48小時為30微克/平方公分至120微克/平方公分，從第48小時至第72小時為40微克/平方公分至150微克/平方公分，從第72小時至第144小時為100微克/平方公分至300微克/平方公分，及從第144小時至第168小時為30微克/平方公分至100微克/平方公分。
根據特定的實施態樣，TTS提供如在法蘭茲擴散槽中所測得的以下之非累積釋放的丁基原啡因鹼：在開始的8小時內為2微克/平方公分至6微克/平方公分，從第8小時至第24小時為25微克/平方公分至60微克/平方公分，從第24小時至第32小時為25微克/平方公分至60微克/平方公分，從第32小時至第48小時為40微克/平方公分至100微克/平方公分，從第48小時至第72小時為50微克/平方公分至140微克/平方公分，從第72小時至第144小時為100微克/平方公分至 280微克/平方公分，及從第144小時至第168小時為30微克/平方公分至100微克/平方公分。
根據特定的實施態樣，TTS提供如在法蘭茲擴散槽中所測得的以下之非累積釋放的丁基原啡因鹼：在開始的8小時內為3微克/平方公分至6微克/平方公分，從第8小時至第24小時為30微克/平方公分至50微克/平方公分，從第24小時至第32小時為30微克/平方公分至50微克/平方公分，從第32小時至第48小時為60微克/平方公分至90微克/平方公分，從第48小時至第72小時為100微克/平方公分至130微克/平方公分，從第72小時至第144小時為200微克/平方公分至280微克/平方公分，及從第144小時至第168小時為60微克/平方公分至100微克/平方公分。
市售產品BuTrans®在相同的設置下提供如在法蘭茲擴散槽中所測得的以下之非累積釋放的丁基原啡因鹼：在開始的8小時內為2.1微克/平方公分，從第8小時至第24小時為25.2微克/平方公分， 從第24小時至第32小時為19.4微克/平方公分，從第32小時至第48小時為34.3微克/平方公分，從第48小時至第72小時為48.2微克/平方公分，從第72小時至第144小時為92.7微克/平方公分，及從第144小時至第168小時為28.5微克/平方公分。
治療方法/醫學用途
根據一個態樣，依照本發明及如上文詳細說明的經皮治療系統係用於治療疼痛的方法中。該方法特別包含施加TTS於病患皮膚上約168小時(相當於7天或一週)。根據依照本發明的其他方法，可將TTS施加超過約96小時(相當於超過4天)，或約120小時(相當於5天)，及約144小時(相當於6天)。以施加約168小時較佳。
根據一個態樣，本發明關於一種治療方法，其中使用對應於不同的劑量強度及對應於經約168小時的投予期間不同的標稱平均釋放速率及/或平均釋放速率之五個不同的經皮治療系統之套組，其中：第一個經皮治療系統供給了提供從約1.5平方公分至約5.5平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約1毫克至約4.5毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在經約168小時的投予期間提供從約2.5至約7.5微克/小時或從約4至約6微克/小時之丁基原啡因的 平均釋放速率範圍，及/或提供約5微克/小時之丁基原啡因的標稱平均釋放速率，及第二個經皮治療系統供給了提供從約3平方公分至約9平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約4毫克至約9毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在經約168小時的投予期間提供從約8至約12微克/小時或從約9至約11微克/小時之丁基原啡因的平均釋放速率範圍，及/或提供約10微克/小時之丁基原啡因的標稱平均釋放速率，及第三個經皮治療系統供給了提供從約6平方公分至約14平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約8毫克至約14毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在經約168小時的投予期間提供從約15至約25微克/小時或從約17至約22微克/小時之丁基原啡因的平均釋放速率範圍，及/或提供約20微克/小時之丁基原啡因的標稱平均釋放速率，及第四個經皮治療系統供給了提供從約13平方公分至約17平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約15毫克至約20毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在經約168小時的投予期間提供從約26至約35微克/小時或從約27至約32微克/小時之丁基原啡因的平 均釋放速率範圍，及/或提供約30微克/小時之丁基原啡因的標稱平均釋放速率，及第五個經皮治療系統供給了提供從約16平方公分至約24平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約20毫克至約28毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在經約168小時的投予期間提供從約36至約45微克/小時或從約38至約42微克/小時之丁基原啡因的平均釋放速率範圍，及/或提供約40微克/小時之丁基原啡因的標稱平均釋放速率。
本發明亦關於經皮治療系統之套組，其中：第一個經皮治療系統供給了提供從約2平方公分至約4平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約2毫克至約4毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在經約168小時的投予期間提供從約2.5至約7.5微克/小時或從約4至約6微克/小時之丁基原啡因的平均釋放速率範圍，及/或提供約5微克/小時之丁基原啡因的標稱平均釋放速率，及第二個經皮治療系統供給了提供從約4.5平方公分至約7.5平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約5毫克至約8毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在經約168小時的投予期間提供從約8至約12微 克/小時或從約9至約11微克/小時之丁基原啡因的平均釋放速率範圍，及/或提供約10微克/小時之丁基原啡因的標稱平均釋放速率，及第三個經皮治療系統供給了提供從約8平方公分至約12平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約10毫克至約14毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在經約168小時的投予期間提供從約15至約25微克/小時或從約17至約22微克/小時之丁基原啡因的平均釋放速率範圍，及/或提供約20微克/小時之丁基原啡因的標稱平均釋放速率，及第四個經皮治療系統供給了提供從約13平方公分至約16平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約16毫克至約19毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在經約168小時的投予期間提供從約26至約35微克/小時或從約27至約32微克/小時之丁基原啡因的平均釋放速率範圍，及/或提供約30微克/小時之丁基原啡因的標稱平均釋放速率，及第五個經皮治療系統供給了提供從約17平方公分至約22平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約21毫克至約26毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在經約168小時的投予期間提供從約36至約45 微克/小時或從約38至約42微克/小時之丁基原啡因的平均釋放速率範圍，及/或提供約40微克/小時之丁基原啡因的標稱平均釋放速率。
本發明亦關於不同的經皮治療系統之套組，其中第一個經皮治療系統供給了提供從約2平方公分至約3平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約2.5毫克至約4毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在經約168小時的投予期間提供從約2.5至約7.5微克/小時或從約4至約6微克/小時之丁基原啡因的平均釋放速率範圍，及/或提供約5微克/小時之丁基原啡因的標稱平均釋放速率，及第二個經皮治療系統供給了提供從約4.5平方公分至約6平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約5毫克至約7毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在經約168小時的投予期間提供從約8至約12微克/小時或從約9至約11微克/小時之丁基原啡因的平均釋放速率範圍，及/或提供約10微克/小時之丁基原啡因的標稱平均釋放速率，及第三個經皮治療系統供給了提供從約9平方公分至約11平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約11毫克至約13毫克丁基原啡 因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在經約168小時的投予期間提供從約15至約25微克/小時或從約17至約22微克/小時之丁基原啡因的平均釋放速率範圍，及/或提供約20微克/小時之丁基原啡因的標稱平均釋放速率，及第四個經皮治療系統供給了提供從約14平方公分至約16平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約17毫克至約19毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在經約168小時的投予期間提供從約26至約35微克/小時或從約27至約32微克/小時之丁基原啡因的平均釋放速率範圍，及/或提供約30微克/小時之丁基原啡因的標稱平均釋放速率，及第五個經皮治療系統供給了提供從約18平方公分至約21平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約22毫克至約25毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在經約168小時的投予期間提供從約36至約45微克/小時或從約38至約42微克/小時之丁基原啡因的平均釋放速率範圍，及/或提供約40微克/小時之丁基原啡因的標稱平均釋放速率。
根據一個態樣，本發明關於一種治療病患疼痛之方法，其中該病患係以適當地選自以下套組的TTS治療：兩個(第一與第二，或第二與第三，或第三與第 四，或第四與第五個TTS，或五個不同的劑量強度中之二者的任何其他組合)、三個(第一至第三，或第二至第四，或第三至第五TTS，或五個不同的劑量強度中之三者的任何其他組合)、四個(第一至第四或第二至第五個TTS，或五個不同的劑量強度中之四者的任何其他組合)或五個(第一至第五個TTS)不同的經皮治療系統之套組，使用對應於不同的劑量強度及對應於經約168小時的投予期間不同的標稱平均釋放速率及/或平均釋放速率之套組，其中：第一個經皮治療系統供給了提供從約1平方公分至約4.8平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約1毫克至約4毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在經約168小時的投予期間提供至少約2微克/小時，或從約2.5至約7.5微克/小時或從約4至約6微克/小時之丁基原啡因的平均釋放速率，及/或提供約5微克/小時之丁基原啡因的標稱平均釋放速率，及第二個經皮治療系統供給了提供從約3平方公分至約9.5平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約3.5毫克至約8毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在經約168小時的投予期間提供至少約6微克/小時，或從約8至約12微克/小時或從約9至約11微克/小時之丁基原啡因的平均釋放速率，及/或提供約10微克/小 時之丁基原啡因的標稱平均釋放速率，及第三個經皮治療系統供給了提供從約6平方公分至約19平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約6.5毫克至約16毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在經約168小時的投予期間提供至少約11微克/小時，或從約15至約25微克/小時，或至少約16微克/小時，或從約17至約22微克/小時之丁基原啡因的平均釋放速率，及/或提供約20微克/小時之丁基原啡因的標稱平均釋放速率，及第四個經皮治療系統供給了提供從約12平方公分至約28.5平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約11.5毫克至約24毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在經約168小時的投予期間提供至少約21微克/小時，或從約26至約35微克/小時或從約27至約32微克/小時之丁基原啡因的平均釋放速率，及/或提供約30微克/小時之丁基原啡因的標稱平均釋放速率，及第五個經皮治療系統供給了提供從約16平方公分至約38平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約15毫克至約32毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在經約168小時的投予期間提供至少約31微克/小時，或從約36至約45微克/小時或從約38至約42微 克/小時之丁基原啡因的平均釋放速率，及/或提供約40微克/小時之丁基原啡因的標稱平均釋放速率。依照此段落的二至五個不同的經皮治療系統之套組可藉由其他的經皮治療系統而擴充，該其他的經皮治療系統供給了提供從約5平方公分至約14平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約5.5毫克至約13毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在經約168小時的投予期間提供至少約11微克/小時，或從約12至約18微克/小時或從約13.5至約16.5微克/小時之丁基原啡因的平均釋放速率，及/或提供約15微克/小時之丁基原啡因的標稱平均釋放速率。二至五個不同的經皮治療系統之套組的經皮治療系統中之一或可以該經皮治療系統代替。
本發明亦關於一種經皮治療系統之套組，其中：第一個經皮治療系統供給了提供從約1平方公分至約4.5平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約1毫克至約4毫克，或從約1毫克至約3.5毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在經約168小時的投予期間提供至少約2微克/小時，或從約2.5至約7.5微克/小時或從約4至約6微克/小時之丁基原啡因的平均釋放速率，及/或提供約5微克/小時之丁基原啡因的標稱平均釋放速率，及 第二個經皮治療系統供給了提供從約3平方公分至約9平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約3.5毫克至約8毫克，或從約3.5毫克至約7毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在經約168小時的投予期間提供至少約6微克/小時，或從約8至約12微克/小時或從約9至約11微克/小時之丁基原啡因的平均釋放速率，及/或提供約10微克/小時之丁基原啡因的標稱平均釋放速率，及第三個經皮治療系統供給了提供從約6平方公分至約18平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約6.5毫克至約16毫克，或從約6.5毫克至約14毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在經約168小時的投予期間提供至少約11微克/小時，或從約15至約25微克/小時，或至少約16微克/小時，從約17至約22微克/小時之丁基原啡因的平均釋放速率，及/或提供約20微克/小時之丁基原啡因的標稱平均釋放速率，及第四個經皮治療系統供給了提供從約12平方公分至約27平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約11.5毫克至約24毫克，或從約11.5毫克至約21毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在經約168小時的投予期間提供至少約21微克/小時，或從約26至約 35微克/小時或從約27至約32微克/小時之丁基原啡因的平均釋放速率，及/或提供約30微克/小時之丁基原啡因的標稱平均釋放速率，及第五個經皮治療系統供給了提供從約16平方公分至約35平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約15毫克至約32毫克，或從約15毫克至約28毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在經約168小時的投予期間提供至少約31微克/小時，或從約36至約45微克/小時或從約38至約42微克/小時之丁基原啡因的平均釋放速率，及/或提供約40微克/小時之丁基原啡因的標稱平均釋放速率。依照此段落的二至五個不同的經皮治療系統之套組可藉由其他的經皮治療系統而擴充，該其他的經皮治療系統供給了提供從約5平方公分至約13.5平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約5.5毫克至約13毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在經約168小時的投予期間提供至少約11微克/小時，或從約12至約18微克/小時或從約13.5至約16.5微克/小時之丁基原啡因的平均釋放速率，及/或提供約15微克/小時之丁基原啡因的標稱平均釋放速率。或者，二至五個不同的經皮治療系統之套組的經皮治療系統中之一可以該經皮治療系統代替。或者，二至五個不同的經皮治療系統之套組的經皮治療系統中之一可以該經皮治療系統代替。
本發明亦關於不同的經皮治療之套組，其中：第一個經皮治療系統供給了提供從約2.5平方公分至約4平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約1毫克至約3毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在經約168小時的投予期間提供至少約2微克/小時，或從約2.5至約7.5微克/小時或從約4至約6微克/小時之丁基原啡因的平均釋放速率，及/或提供約5微克/小時之丁基原啡因的標稱平均釋放速率，及第二個經皮治療系統供給了提供從約5平方公分至約8平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約3.5毫克至約6毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在經約168小時的投予期間提供至少約6微克/小時，或從約8至約12微克/小時或從約9至約11微克/小時之丁基原啡因的平均釋放速率，及/或提供約10微克/小時之丁基原啡因的標稱平均釋放速率，及第三個經皮治療系統供給了提供從約10平方公分至約16平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約6.5毫克至約11毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在經約168小時的投予期間提供至少約11微克/小時，或從約15至約25微克/小時或從約17至約22 微克/小時之丁基原啡因的平均釋放速率，及/或提供約20微克/小時之丁基原啡因的標稱平均釋放速率，及第四個經皮治療系統供給了提供從約17平方公分至約23平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約11.5毫克至約14毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在經約168小時的投予期間提供至少約21微克/小時，或從約26至約35微克/小時或從約27至約32微克/小時之丁基原啡因的平均釋放速率，及/或提供約30微克/小時之丁基原啡因的標稱平均釋放速率，及第五個經皮治療系統供給了提供從約23.5平方公分至約32平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約15毫克至約24毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量，且在經約168小時的投予期間提供至少約31微克/小時，或從約36至約45微克/小時或從約38至約42微克/小時之丁基原啡因的平均釋放速率，及/或提供約40微克/小時之丁基原啡因的標稱平均釋放速率。
根據一個態樣，本發明關於一種治療病患疼痛之方法，其中該病患係以一種適當地選自如先前段落中所述不同的經皮治療系統之套組的TTS治療，其中第一個經皮治療系統在單一劑量投予個體族群之後經約168小時的投予期間提供超過7,000皮克.小時/毫升之平均AUCt，較佳為超過8,000皮克.小時/毫升，或從超過 7,000皮克.小時/毫升至約16,000皮克.小時/毫升，或從超過8,000皮克.小時/毫升至約16,000皮克.小時/毫升；及第二個經皮治療系統在單一劑量投予個體族群之後經約168小時的投予期間提供超過14,000皮克.小時/毫升之平均AUCt，較佳為超過16,000皮克.小時/毫升，或從超過14,000皮克.小時/毫升至約32,000皮克.小時/毫升，或從超過16,000皮克.小時/毫升至約32,000皮克.小時/毫升；及第三個經皮治療系統在單一劑量投予個體族群之後經約168小時的投予期間提供超過28,000皮克.小時/毫升之平均AUCt，較佳為超過32,000皮克.小時/毫升，或從超過28,000皮克.小時/毫升至約64,000皮克.小時/毫升，或從超過32,000皮克.小時/毫升至約64,000皮克.小時/毫升；及第四個經皮治療系統在單一劑量投予個體族群之後經約168小時的投予期間提供超過42,000皮克.小時/毫升之平均AUCt，較佳為超過48,000皮克.小時/毫升，或從超過42,000皮克.小時/毫升至約96,000皮克.小時/毫升，或從超過48,000皮克.小時/毫升至約96,000皮克.小時/毫升；及第五個經皮治療系統在單一劑量投予個體族群之後經約168小時的投予期間提供超過62,000皮克.小時/毫升之平均AUCt，較佳為超過64,000皮克.小時/毫升，或從超過62,000皮克.小時/毫升至約128,000皮克.小時/毫升， 或從超過64,000皮克.小時/毫升至約128,000皮克.小時/毫升；及其他的經皮治療系統在單一劑量投予個體族群之後經約168小時的投予期間提供超過22,000皮克.小時/毫升之平均AUCt，較佳為超過24,000皮克.小時/毫升，或從超過22,000皮克.小時/毫升至約48,000皮克.小時/毫升，或從超過24,000皮克.小時/毫升至約48,000皮克.小時/毫升。
根據一個態樣，本發明關於一種在先前段落中所述之治療方法，其中經皮治療系統在單一劑量投予個體族群之後經約168小時的投予期間以每單位釋放面積提供超過1,700皮克.小時/毫升-平方公分，或超過1,900皮克.小時/毫升-平方公分，或超過2,300皮克.小時/毫升-平方公分之平均AUCt，或在單一劑量投予個體族群之後經約168小時的投予期間以每單位釋放面積提供超過1,700皮克.小時/毫升-平方公分至約5,000皮克.小時/毫升-平方公分，或從超過1,900皮克.小時/毫升-平方公分至約5,000皮克.小時/毫升-平方公分，或從超過2,300皮克.小時/毫升-平方公分至約5,000皮克.小時/毫升-平方公分之平均AUCt。
根據一個態樣，本發明關於一種在先前段落中所述之治療方法，其中經皮治療系統在單一劑量投予給個體族群之後提供從約60小時至約120小時之算術平均tmax，較佳為從約66小時至少於108小時，或從約72小 時至約96小時。
製造方法
根據一個進一步的態樣，本發明關於一種製造用於經皮投予丁基原啡因之經皮治療系統的方法，其包含以下步驟：1.提供含丁基原啡因之黏著劑混合物，其包含a)丁基原啡因鹼或其醫藥上可接受之鹽，b)羧酸(例如，4-戊酮酸)，c)黏度增加劑(例如，聚乙烯基吡咯啶酮)，c)以聚合物為主之壓感性黏著劑，及d)溶劑(例如，庚烷和乙醇)，2.將該混合物貯存0小時與6天之間；3.將該含丁基原啡因之黏著劑混合物在例如至少1000rpm之均質化速度下均質化(例如，以BECOMIX RW 30 Ex)；4.將該均質化之混合物貯存0小時與6天之間；5.將該均質化之含丁基原啡因之黏著劑混合物使用輥式塗佈機以提供所欲乾重量之量塗佈在膜(例如，聚對苯二甲酸乙二醇酯膜)上，以提供所欲塗佈乾重量之量；6.將該塗佈的含丁基原啡因之黏著劑混合物乾燥，以提供具有所欲塗佈乾重量的含丁基原啡因之黏著層；7.隨意地將該含丁基原啡因之黏著層疊層至背層(例如，來自3M之Scotchpak 1220)，以提供含丁基原 啡因之自黏著層結構；8.隨意地自含丁基原啡因之自黏著層結構衝壓出具有所欲釋放面積的個別系統；及9.隨意地將亦包含背層及無活性劑之壓感性黏著層且比含丁基原啡因之自黏著層結構的個別系統更大的無活性劑之自黏著層結構黏附至個別系統。
在該製造方法的步驟1中，較佳地使用丁基原啡因鹼、4-戊酮酸及聚乙烯基吡咯啶酮，且將該等溶解在乙醇中及接著懸浮在庚烷中以聚矽氧烷為基礎之以聚合物為主之壓感性黏著劑中，以提供含丁基原啡因之黏著劑混合物或乳液。
均質化提供均勻的混合物且有助於提供較窄的沉積物粒度分佈。組合在沉積物中的黏度增加物質使沉積物的粒度及粒度分布在均質化與塗佈之間的期間及塗佈期間保持不變。該方法特別適合於商業生產規模。
可以均質機施加例如至少1000rpm之均質化速度，例如以轉子-定子均質機(例如，BECOMIX RW 30 Ex)。在本發明特定的實施態樣中，均質化速度為從約1500rpm至約3800rpm，或從約1500rpm至約3000rpm。較佳的均質化速度為約2000rpm。
本發明現將參考所附實施例而更完整地說明。然而，應瞭解的是以下的說明僅供例證，且不應視為以任何方式限制本發明。
比較例1
將含丁基原啡因鹼之黏著劑混合物的組成彙總於以下表1中。
在適合的容器中，將7.00克丁基原啡因以攪拌溶解在4.90克4-戊酮酸、3.80克乙醇及0.175克抗壞血酸棕櫚酸酯中，直到丁基原啡因完全溶解為止，形成丁基原啡因溶液。添加在正庚烷中呈溶液形式的79.57克聚矽氧烷黏著劑(具有73重量%之固體含量)及4.56克庚烷。將混合物攪拌，得到100.01克具有7%之丁基原啡因的含丁基原啡因之黏著劑混合物，具有70%之固體含量(含丁基原啡因鹼之黏著劑混合物)。
在完成含有丁基原啡因之混合物之後，將含丁基原啡因鹼之黏著劑混合物在少於24小時之內使用 Erichsen塗佈機塗佈在聚對苯二甲酸乙二醇酯膜(例如，來自3M之Scotchpak)上，且在約50℃下經約8分鐘乾燥而移除溶劑。
選擇塗佈厚度，使得移除溶劑得到約120克/平方公尺之基質層塗佈重量。由此在該基質層中得到10重量%之丁基原啡因鹼及7重量%之4-戊酮酸。將乾燥膜與背層(例如，19微米聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)箔片)疊層，以提供含丁基原啡因之自黏著層結構。
使用Nikon S/N 237789顯微鏡取得基質層之顯微照片。圖1顯示實施例1的基質層之顯微照片。
比較例2
將含丁基原啡因鹼之黏著劑混合物的組成彙總於以下表2中。
在不銹鋼容器中，將1.890公斤丁基原啡因以攪拌溶解在1.323公斤4-戊酮酸及0.945公斤乙醇中，直到丁基原啡因完全溶解為止。以攪拌添加在正庚烷中呈溶液形式的21.489公斤聚矽氧烷黏著劑(具有73重量%之固體含量)及1.353公斤庚烷。將混合物攪拌，得到27公斤具有7%之丁基原啡因的含丁基原啡因之黏著劑混合物，具有70%之固體含量(含丁基原啡因鹼之黏著劑混合物)。
將含丁基原啡因鹼之黏著劑混合物在24小時之內使用包括乾燥隧道、數個乾燥區段、展開(unwinding)及疊層工作站的實驗工廠輥式塗佈機塗佈在聚對苯二甲酸乙二醇酯膜(例如，來自3M之Scotchpak)上。在約30-50℃下乾燥而移除溶劑。將基質層維持在乾燥隧道內約8分鐘。選擇塗佈厚度，使得移除溶劑得到120克/平方公尺之基質層塗佈重量。由此在該基質層中得到10重量%之丁基原啡因鹼及7重量%之4-戊酮酸。將乾燥膜與背層(例如，19微米聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜)疊層，以提供含丁基原啡因之自黏著層結構。
接著從含丁基原啡因之自黏著層結構衝壓出個別系統(TTS)。
在特定的實施態樣中，如上述之TTS可具備有表面積較大的其他自黏著層(呈圓角較佳)，其包含無活性成分及具有較佳的米黃色背層(上覆膠帶 (overtape))的壓感性黏著劑基質層。這在當TTS僅基於其物理性質而不充分黏附於皮膚及/或當含丁基原啡因之基質層以避免浪費為目的而具有顯著的邊角(方形或長方形)時具有好處。接著僅衝壓上覆膠帶而衝壓出包括TTS之上覆膠帶且密封在入主要包裝材料的袋中。
使用Nikon S/N 237789顯微鏡取得含丁基原啡因鹼之黏著劑混合物及基質層之顯微照片。圖2A顯示比較例2的含丁基原啡因鹼之黏著劑混合物之顯微照片及圖2B顯示比較例2的基質層之顯微照片。
實施例3
將含丁基原啡因鹼之黏著劑混合物的組成彙總於以下表3中。
在適合的容器中，將37.86克聚乙烯基吡咯啶酮及113.57克乙醇溶解，以形成25%之PVP預溶液。將規定量的PVP預溶液、4-戊酮酸及抗壞血酸棕櫚酸酯以攪拌懸浮且隨後添加剩餘部分的乙醇及丁基原啡因，以形成含丁基原啡因之溶液，以攪拌直到形成溶液為止。添加在正庚烷中呈溶液形式的82.50克聚矽氧烷黏著劑(具有73重量%之固體含量)及1.74克庚烷。將混合物攪拌，得到109.67克具有6.8%之丁基原啡因的含丁基原啡因之黏著劑混合物，具有68%之固體含量(含丁基原啡因鹼之黏著劑混合物)。
在完成含有丁基原啡因之混合物之後，將含丁基原啡因鹼之黏著劑混合物在少於24小時之內使用Erichsen塗佈機塗佈在聚對苯二甲酸乙二醇酯膜(例如，來自3M之Scotchpak)上，且在第一步驟中以室溫經約10分鐘乾燥，接著在第二步驟中以約60℃經約10分鐘乾燥而移除溶劑。
選擇塗佈厚度，使得移除溶劑得到約120克/平方公尺之基質層塗佈重量。由此在該基質層中得到10重量%之丁基原啡因鹼、7重量%之4-戊酮酸及2.5重量%之聚乙烯基吡咯啶酮。將乾燥膜與背層(例如，19微米聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)箔片)疊層，以提供含丁基原啡因之自黏著層結構。
使用Nikon S/N 237789顯微鏡取得含丁基原啡因鹼之黏著劑混合物及基質層之顯微照片。圖3顯示實 施例3的基質層之顯微照片。圖3A顯示實施例3的含丁基原啡因鹼之黏著劑混合物之顯微照片及圖3B顯示實施例3的基質層之顯微照片。
實施例4
將含丁基原啡因鹼之黏著劑混合物的組成彙總於以下表4中。
在10公升容器中，將1.00公斤聚乙烯基吡咯啶酮及3.00公斤乙醇溶解，以形成25%之PVP預溶液。在均質化/混合容器：Becomix實驗室混合機RW 30 Ex中，將1.368公斤PVP預溶液、0.958公斤4-戊酮酸、0.027公斤抗壞血酸棕櫚酸酯及主要部分的0.912公斤乙醇以攪拌懸浮。秤出規定量的丁基原啡因且添加至均質化 /混合容器中，接著以剩餘部分的乙醇沖洗用於丁基原啡因之秤重容器。將混合物保持在攪拌下至少1小時，直到形成含丁基原啡因之溶液為止。將在正庚烷中呈溶液形式的15.048公斤聚矽氧烷黏著劑(具有73重量%之固體含量)及0.319公斤正庚烷添加至混合/均質化容器中。將混合物攪拌至少2小時，直到形成具有6.8%之丁基原啡因的含丁基原啡因之黏著劑混合物，具有68%之固體含量(含丁基原啡因鹼之黏著劑混合物)。
將含丁基原啡因鹼之黏著劑混合物在24小時之內使用包括乾燥隧道、數個乾燥區段、展開及疊層工作站的實驗工廠輥式塗佈機塗佈在聚對苯二甲酸乙二醇酯箔片(例如，來自3M之Scotchpak)上。在約30-50℃下乾燥而移除溶劑。將基質層維持在乾燥隧道內約8分鐘。選擇塗佈厚度，使得移除溶劑得到120克/平方公尺之基質層塗佈重量。由此在該基質層中得到10重量%之丁基原啡因鹼、7重量%之4-戊酮酸及2.5重量%之聚乙烯基吡咯啶酮。將乾燥膜與背層(例如，19微米聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)箔片)疊層，以提供含丁基原啡因之自黏著層結構。
接著從含丁基原啡因之自黏著層結構衝壓出個別系統(TTS)。
在特定的實施態樣中，如上述之TTS可具備有表面積較大的其他自黏著層(呈圓角較佳)，其包含無活性成分及具有較佳的米黃色背層(上覆膠帶)的壓感性 黏著劑基質層。這在當TTS僅基於其物理性質而不充分黏附於皮膚及/或當含丁基原啡因之基質層以避免浪費為目的而具有顯著的邊角(方形或長方形)時具有好處。
接著僅衝壓上覆膠帶而衝壓出包括TTS之上覆膠帶且密封在入主要包裝材料的袋中。
使用Nikon S/N 237789顯微鏡取得含丁基原啡因鹼之黏著劑混合物及基質層之顯微照片。圖4A顯示實施例4的含丁基原啡因鹼之黏著劑混合物之顯微照片及圖4B顯示實施例4的基質層之顯微照片。
實施例5
含丁基原啡因鹼之黏著劑混合物的組成及製造方法係如實施例4所述。在形成含丁基原啡因之混合物的混合步驟之後，將含丁基原啡因鹼之黏著劑混合物在2000rpm-2500rpm之均質化速度下另外均質化，然後塗佈在聚對苯二甲酸乙二醇酯膜(例如，來自3M之Scotchpak)上。
在實施例5中，製備具有兩個不同的基質層塗佈重量之膜：
實施例6
將含丁基原啡因鹼之黏著劑混合物的組成彙總於以下表6中。
在10公升容器中，將1.00公斤聚乙烯基吡咯啶酮及3.00公斤乙醇溶解，以形成25%之PVP預溶液。在均質化/混合容器：Becomix實驗室混合機RW 30 Ex中，將0.716公斤PVP預溶液、1.002公斤4-戊酮酸、0.029公斤抗壞血酸棕櫚酸酯及主要部分的0.478公斤乙醇以攪拌懸浮。秤出規定量的丁基原啡因且添加至均質化/混合容器中，接著以剩餘部分的乙醇沖洗用於丁基原啡因之秤重容器。將混合物保持在攪拌下至少1小時，直到形成含丁基原啡因之溶液為止。將在正庚烷中呈溶液形式的15.997公斤聚矽氧烷黏著劑(具有73重量%之固體含 量)及0.346公斤正庚烷添加至混合/均質化容器中。將混合物攪拌至少2小時，直到形成具有7.2%之丁基原啡因的含丁基原啡因之黏著劑混合物，具有72%之固體含量(含丁基原啡因鹼之黏著劑混合物)。
將含丁基原啡因鹼之黏著劑混合物在24小時之內使用包括乾燥隧道、數個乾燥區段、展開及疊層工作站的實驗工廠輥式塗佈機塗佈在聚對苯二甲酸乙二醇酯膜(例如，來自3M之Scotchpak)上。在約30-50℃下乾燥而移除溶劑。將基質層維持在乾燥隧道內約8分鐘。選擇塗佈厚度，使得移除溶劑得到120克/平方公尺之特定的塗佈重量。
由此在該基質層中得到10重量%之丁基原啡因鹼、7重量%之4-戊酮酸及1.25重量%之聚乙烯基吡咯啶酮。將乾燥膜與背層(例如，19微米聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)箔片)疊層，以提供含丁基原啡因之自黏著層結構
接著從含丁基原啡因之自黏著層結構衝壓出個別系統(TTS)。在特定的實施態樣中，如上述之TTS可具備有表面積較大的其他自黏著層(呈圓角較佳)，其包含無活性成分及具有較佳的膚色背層的壓感性黏著劑基質層。這在當TTS僅基於其物理性質而不充分黏附於皮膚及/或當含丁基原啡因之基質層以避免浪費為目的而具有顯著的邊角(方形或長方形)時具有好處。
接著僅衝壓上覆膠帶而衝壓出包括TTS之上 覆膠帶且密封在入主要包裝材料的袋中。
實施例7
含丁基原啡因鹼之黏著劑混合物的組成及製造方法係如實施例6所述。在形成含丁基原啡因之混合物的混合步驟之後，將含丁基原啡因鹼之黏著劑混合物在2000rpm-2500rpm之均質化速度下另外均質化，然後塗佈在聚對苯二甲酸乙二醇酯膜(例如，來自3M之Scotchpak)上。
在實施例7中，製備具有兩個不同的基質層塗佈重量之膜：
實施例8
含丁基原啡因鹼之黏著劑混合物的組成及製造方法係如實施例6所述。在形成含丁基原啡因之混合物的混合步驟之後，將含丁基原啡因鹼之黏著劑混合物在3500rpm-4000rpm之均質化速度下另外均質化，然後塗佈在聚對苯二甲酸乙二醇酯膜(例如，來自3M之Scotchpak)上。
實施例9
在實施例9中，使用Ph Eur/USP之旋轉缸筒裝置測定比較例1和2，及實施例3和4之試管內溶解。將TTS的背部使用雙面黏著膠帶固定至缸筒元件。在移除離型襯層(release liner)之後，將缸筒下降至溶解介質(600毫升，0.9%之氯化鈉脫氣溶液，在32℃下)且在50rpm下旋轉。在0.5、2、8(或5)及24小時取出4毫升樣品，且以使用55：45%(v/v)之乙腈：0.05M磷酸二氫鉀(調整至pH 3.5)的移動相之反相HPLC方法及在220奈米下的UV偵測來分析。將結果顯示於表8及圖5至8中。
實施例10
在實施例10中，比較例1和2及Norspan®之試管內皮膚滲透率係依照OECD Guideline(2004年4月13日正式通過)以9毫升法蘭茲擴散槽進行的試管內實驗測定。使用來自整容手術的人類分層皮膚(女性胸部，1987年出生)。使用皮刀準備用於所有的實施例(比較例1和2及市售產品Norspan®)之具有完整表皮的800微米厚度的皮膚。從比較例1和2衝壓出具有1.163平方公分面積之模切物(diecut)，且分別比對市售 產品Norspan®之模切物進行測試。測量在32±1℃之溫度下在法蘭茲槽之受體介質(具有0.1%之鹽水疊氮化物作為抗菌劑的磷酸鹽緩溶液pH 5.5)中的丁基原啡因濃度。將結果顯示於表9.1至9.4及圖9中。
實施例11
在實施例11，實施例5至8及BuTrans®之試管內皮膚滲透率係依照OECD Guideline(2004年4月13日正式通過)以9毫升法蘭茲擴散槽進行的試管內實驗測定。使用來自整容手術的人類分層皮膚(女性腹部區域的樣品，1983年出生)。使用皮刀準備用於所有的實施例5至8及市售產品BuTrans®之具有完整表皮的800微米厚度的皮膚。從實施例5至8衝壓出具有1.163平方公分面積之模切物，且分別比對市售產品BuTrans®之模切物進行測試。測量在32±1℃之溫度下在法蘭茲槽之受體介質(具有0.1%之鹽水疊氮化物作為抗菌劑的磷酸鹽緩溶液pH 5.5)中的丁基原啡因濃度。將結果顯示於表10.1至10.7及圖10至13中。

Claims (63)

  1. 一種用於經皮投予丁基原啡因(buprenorphine)之經皮治療系統，其包含含丁基原啡因之自黏著層結構，該結構包含：A)不滲透丁基原啡因之背層，及B)在該不滲透丁基原啡因之背層上的含丁基原啡因之壓感性黏著層，該黏著層包含a)至少一種以聚合物為主之壓感性黏著劑，b)止痛有效量的丁基原啡因鹼或其醫藥上可接受之鹽，c)黏度增加物質，其量為該含丁基原啡因之壓感性黏著層的約0.1%至約8%，及d)選自由下列者所組成之群組的羧酸：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及其混合物，其量足以使得該止痛有效量的丁基原啡因溶解於其中，以形成包括該黏度增加物質之混合物，及其中該含羧酸-、丁基原啡因-及黏度增加物質之混合物在該壓感性黏著劑中形成分散之沉積物，及其中該含丁基原啡因之壓感性黏著層為皮膚接觸層。
  2. 一種用於經皮投予丁基原啡因之經皮治療系統，其包含了含丁基原啡因之自黏著層結構，該結構包含A)不滲透丁基原啡因之背層，及B)在該不滲透丁基原啡因之背層上的含丁基原啡因之壓感性黏著層，該黏著層包含 a)至少一種以聚合物為主之壓感性黏著劑，b)止痛有效量的丁基原啡因鹼或其醫藥上可接受之鹽，c)可溶性聚乙烯基吡咯啶酮，及d)選自由下列者所組成之群組的羧酸：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及其混合物，其量足以使得該止痛有效量的丁基原啡因溶解於其中，以形成包括該聚乙烯基吡咯啶酮之混合物，及其中該含羧酸-、丁基原啡因-及聚乙烯基吡咯啶酮之混合物在該壓感性黏著劑中形成分散之沉積物，及其中該含丁基原啡因之壓感性黏著層為皮膚接觸層。
  3. 根據申請專利範圍第2項之經皮治療系統，其中該聚乙烯基吡咯啶酮具有至少約5之K-值。
  4. 根據申請專利範圍第2項之經皮治療系統，其中該聚乙烯基吡咯啶酮具有至少約10之K-值。
  5. 根據申請專利範圍第2項之經皮治療系統，其中該聚乙烯基吡咯啶酮具有至少約15之K-值。
  6. 根據申請專利範圍第2項之經皮治療系統，其中該聚乙烯基吡咯啶酮具有至少約20之K-值。
  7. 根據申請專利範圍第2項之經皮治療系統，其中該聚乙烯基吡咯啶酮具有至少約50之K-值。
  8. 根據申請專利範圍第2項之經皮治療系統，其中該聚乙烯基吡咯啶酮具有至少約80之K-值。
  9. 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之經皮治 療系統，其中該丁基原啡因係以丁基原啡因鹼之形式存在及/或其中該羧酸為4-戊酮酸。
  10. 根據申請專利範圍第1至9項中任一項之經皮治療系統，其中該以聚合物為主之壓感性黏著劑係以聚矽氧烷類或聚異丁烯類為基礎。
  11. 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之經皮治療系統，其中該丁基原啡因係以丁基原啡因鹼之形式存在，該羧酸為4-戊酮酸，及以聚合物為主之壓感性黏著劑係以聚矽氧烷類為基礎。
  12. 根據申請專利範圍第1至11項中任一項之經皮治療系統，其中該黏度增加物質或該聚乙烯基吡咯啶酮係以約0.1%至約7%之量存在。
  13. 根據申請專利範圍第12項之經皮治療系統，其中該黏度增加物質或該聚乙烯基吡咯啶酮係以約0.5%至約5%之量存在。
  14. 根據申請專利範圍第12項之經皮治療系統，其中該黏度增加物質或該聚乙烯基吡咯啶酮係以約1%至約4%之量存在。
  15. 根據申請專利範圍第12項之經皮治療系統，其中該黏度增加物質或該聚乙烯基吡咯啶酮係以約2%至約3%之量存在。
  16. 根據申請專利範圍第1、及9至15項中任一項之經皮治療系統，其中該黏度增加物質係選自由下者所組成之群組：纖維素衍生物，諸如甲基纖維素、乙基纖維素、 羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶型纖維素、高分子量聚丙烯酸及/或彼之鹽及/或彼之衍生物(諸如酯)、聚乙烯基吡咯啶酮、膠態二氧化矽、藻酸鈉、黃蓍膠、黃原膠、膨土、角叉菜膠和瓜爾豆膠。
  17. 根據申請專利範圍第1至16項中任一項之經皮治療系統，其中該丁基原啡因係以丁基原啡因鹼之形式存在，該羧酸為4-戊酮酸，該以聚合物為主之壓感性黏著劑係以聚矽氧烷類為基礎，且包括約1%至約4%之量的可溶性聚乙烯基吡咯啶酮。
  18. 根據申請專利範圍第1至17項中任一項之經皮治療系統，其中在該經皮治療系統內含有的該丁基原啡因之量係在下列之範圍內：從約1毫克至約4毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽，或約3.5毫克至約8毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽，或約6.5毫克至約16毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽，或約11.5毫克至約24毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽，或約15毫克至約32毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽。
  19. 根據申請專利範圍第1至18項中任一項之經皮 治療系統，其中該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸提供以下的釋放面積範圍：從約1平方公分至約4.8平方公分，或約3平方公分至約9.5平方公分，或約6平方公分至約19平方公分，或約12平方公分至約28.5平方公分，或約16平方公分至約38平方公分。
  20. 根據申請專利範圍第1至17項中任一項之經皮治療系統，其中該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸提供從約1平方公分至約4.8平方公分之釋放面積範圍，及在該經皮治療系統內含有的該丁基原啡因之量係在從約1毫克至約4毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的範圍內。
  21. 根據申請專利範圍第20項之經皮治療系統，其中該經皮治療系統在單一劑量投予個體族群之後經約168小時的投予期間提供超過7,000皮克.小時/毫升之平均AUCt，及/或其中該經皮治療系統在經約168小時的投予期間提供約5微克/小時之標稱平均釋放速率，及/或其中該丁基原啡因係以丁基原啡因鹼之形式存在，及其中當在比較臨床研究中試驗時，該經皮治療系統為生物等效於具有6.25平方公分之釋放面積的市售產品BuTrans®。
  22. 根據申請專利範圍第1至17項中任一項之經皮 治療系統，其中該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸提供從約3平方公分至約9.5平方公分之釋放面積範圍，及在該經皮治療系統內含有的該丁基原啡因之量係在從約3.5毫克至約8毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的範圍內。
  23. 根據申請專利範圍第22項之經皮治療系統，其中該經皮治療系統在單一劑量投予個體族群之後經約168小時的投予期間提供超過14,000皮克.小時/毫升之平均AUCt，及/或其中該經皮治療系統在經約168小時的投予期間提供約10微克/小時之標稱平均釋放速率，及/或其中該丁基原啡因係以丁基原啡因鹼之形式存在，及其中當在比較臨床研究中試驗時，該經皮治療系統為生物等效於具有12.5平方公分之釋放面積的市售產品BuTrans®。
  24. 根據申請專利範圍第1至23項中任一項之經皮治療系統，其中該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸提供從約6平方公分至約19平方公分之釋放面積範圍，及在該經皮治療系統內含有的該丁基原啡因之量係在從約6.5毫克至約16毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的範圍內。
  25. 根據申請專利範圍第24項之經皮治療系統，其中該經皮治療系統在單一劑量投予個體族群之後經約168小時的投予期間提供超過28,000皮克.小時/毫升之平均 AUCt，及/或其中該經皮治療系統在經約168小時的投予期間提供約20微克/小時之標稱平均釋放速率，及/或其中丁基原啡因係以丁基原啡因鹼之形式存在，其中當在比較臨床研究中試驗時，該經皮治療系統為生物等效於具有25平方公分之釋放面積的市售產品BuTrans®。
  26. 根據申請專利範圍第1至17項中任一項之經皮治療系統，其中該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸提供從約12平方公分至約28.5平方公分之釋放面積範圍，及在該經皮治療系統內含有的該丁基原啡因之量係在從約11.5毫克至約24毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的範圍內。
  27. 根據申請專利範圍第26項之經皮治療系統，其中該經皮治療系統在單一劑量投予個體族群之後經約168小時的投予期間提供超過42,000皮克.小時/毫升之平均AUCt，及/或其中該經皮治療系統在經約168小時的投予期間提供約30微克/小時之標稱平均釋放速率。
  28. 根據申請專利範圍第1至17項中任一項之經皮治療系統，其中該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸提供從約16平方公分至約38平方公分之釋放面積範圍，及在該經皮治療系統內含有的該丁基原啡因之量係在從約15毫克至約32毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的範圍內。
  29. 根據申請專利範圍第28項之經皮治療系統，其中該經皮治療系統在單一劑量投予個體族群之後經約168小時的投予期間提供超過62,000皮克.小時/毫升之平均AUCt，及/或其中該經皮治療系統在經約168小時的投予期間提供約40微克/小時之標稱平均釋放速率。
  30. 根據申請專利範圍第1至29項中任一項之經皮治療系統，其中該經皮治療系統在單一劑量投予給個體族群之後提供從約60小時至約120小時之算術平均tmax。
  31. 根據申請專利範圍第1至30項中任一項之經皮治療系統，其中該經皮治療系統在單一劑量投予個體族群之後經約168小時的投予期間以每單位釋放面積提供超過1,700皮克.小時/毫升-平方公分之平均AUCt。
  32. 根據申請專利範圍第1至31項中任一項之經皮治療系統，其中該含丁基原啡因之壓感性黏著層含有超過0.55毫克/平方公分之丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽。
  33. 根據申請專利範圍第1至32項中任一項之經皮治療系統，其中該含丁基原啡因之壓感性黏著層含有超過5%之丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽。
  34. 根據申請專利範圍第1至33項中任一項之經皮治療系統，其中該含丁基原啡因之壓感性黏著層係以超過6毫克/平方公分之乾重量塗佈。
  35. 根據申請專利範圍第1至34項中任一項之經皮 治療系統，其中該羧酸為4-戊酮酸，該含丁基原啡因之壓感性黏著層含有4-戊酮酸之%量少於丁基原啡因之%量(以丁基原啡因鹼之%量為基準)。
  36. 根據申請專利範圍第1至35項中任一項之經皮治療系統，其中該羧酸為4-戊酮酸，該含丁基原啡因之壓感性黏著層含有超過5%之4-戊酮酸。
  37. 根據申請專利範圍第1至36項中任一項之經皮治療系統，其中將該含丁基原啡因之自黏著層結構連接至第二個較大的無活性劑之自黏著層結構，以增強整體經皮治療系統之黏著性質。
  38. 根據申請專利範圍第37項之經皮治療系統，其中該第二個無活性劑之自黏著層結構包含背層及以聚丙烯酸酯類或聚矽氧烷類為基礎之壓感性黏著劑的無活性劑之壓感性黏著層。
  39. 根據申請專利範圍第1至38項中任一項之經皮治療系統，其中該丁基原啡因係以丁基原啡因鹼之形式存在，及在法蘭茲擴散槽(Franz diffusion cell)中以皮刀取得的人類皮膚(dermatomed human skin)所測得的經168小時試驗提供超過1.3微克/平方公分-小時之平均累積性皮膚滲透率，及/或在法蘭茲擴散槽中以皮刀取得的人類皮膚所測得的經168小時期間提供220微克/平方公分至640微克/平方公分之累積釋放的丁基原啡因鹼。
  40. 根據申請專利範圍第1至39項中任一項之經皮治療系統，其中該丁基原啡因係以丁基原啡因鹼之形式存 在，及該系統提供如在法蘭茲擴散槽中以皮刀取得的人類皮膚所測得以下之非累積釋放的丁基原啡因鹼：在開始的8小時內為2微克/平方公分至10微克/平方公分，從第8小時至第24小時為20微克/平方公分至80微克/平方公分，從第24小時至第32小時為20微克/平方公分至80微克/平方公分，從第32小時至第48小時為30微克/平方公分至120微克/平方公分，從第48小時至第72小時為40微克/平方公分至150微克/平方公分，從第72小時至第144小時為100微克/平方公分至300微克/平方公分，及從第144小時至第168小時為30微克/平方公分至100微克/平方公分。
  41. 一種二至五個不同的經皮治療系統之套組，各系統係根據申請專利範圍1至40項中之任一者，其中該第一個經皮治療系統供給了提供從約1平方公分至約4.8平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約1毫克至約4毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量；該第二個經皮治療系統供給了提供從約3平方公分至 約9.5平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約3.5毫克至約8毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量；及該第三個經皮治療系統供給了提供從約6平方公分至約19平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約6.5毫克至約16毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量；及該第四個經皮治療系統供給了提供從約12平方公分至約28.5平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約11.5毫克至約24毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量；及該第五個經皮治療系統供給了提供從約16平方公分至約38平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約15毫克至約32毫克丁基原啡因鹼或等莫耳量的其醫藥上可接受之鹽的該丁基原啡因之量。
  42. 一種選自根據申請專利範圍41項之套組的經皮治療系統，其中該丁基原啡因係以丁基原啡因鹼之形式存在，及其中當在比較臨床研究中試驗時，該第一個經皮治療系統為生物等效於具有約6.25平方公分之釋放面積及在經約 168小時的投予期間提供約5微克/小時之標稱平均釋放速率的參考產物，當在比較臨床研究中試驗時，該第二個經皮治療系統為生物等效於具有約12.5平方公分之釋放面積及在經約168小時的投予期間提供約10微克/小時之標稱平均釋放速率的參考產物，當在比較臨床研究中試驗時，該第三個經皮治療系統為生物等效於具有約25平方公分之釋放面積及在經約168小時的投予期間提供約20微克/小時之標稱平均釋放速率的參考產物，當在比較臨床研究中試驗時，該第四個經皮治療系統為生物等效於具有約37.5平方公分之釋放面積及在經約168小時的投予期間提供約30微克/小時之標稱平均釋放速率的參考產物，當在比較臨床研究中試驗時，該第五個經皮治療系統為生物等效於具有約50平方公分之釋放面積及在經約168小時的投予期間提供約40微克/小時之標稱平均釋放速率的參考產物，其中該參考產物係由以下步驟製得：1.將1,139克的47.83%丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯、丙烯酸之自交聯丙烯酸酯共聚物之聚丙烯酸酯溶液(溶劑：以37：26：26：4：1之比的乙酸乙酯：庚烷：異丙醇：甲苯：乙醯基丙酮)、100克4-戊酮酸、150克油酸油酯、100克聚乙烯基吡咯啶酮、150克乙醇、200克乙酸 乙酯與100克丁基原啡因鹼混合，以提供混合物；2.將步驟1之混合物攪拌約2小時且以目視控制所有固體的溶解，而藉由再稱重來控制蒸發損失及藉由乙酸乙酯來補充可能的溶劑損失；3.接著將該混合物施加於透明的聚酯膜上，以此方式使得該乾黏著層的每單位面積質量總計為約80克/平方公尺，其中該聚酯膜藉助於矽化使之可移除且適合作為保護層；4.藉由以熱空氣乾燥而移除在步驟3中施加於透明聚酯膜上的混合物之溶劑，該熱空氣係引導在潮濕的通道上，不但導致溶劑的蒸發，亦導致4-戊酮酸熔融且使得黏著膜以聚酯箔片(foil)覆蓋；5.利用適合的切削工具分別衝壓出6.25平方公分、12.5平方公分、25平方公分、37.5平方公分及50平方公分之釋放面積且移除在個別系統之間所留下的邊緣。
  43. 一種用於經皮投予丁基原啡因之包含丁基原啡因的經皮治療系統，其中該丁基原啡因係以丁基原啡因鹼之形式存在，及該系統提供如在法蘭茲擴散槽中以皮刀取得的人類皮膚所測得以下之非累積釋放的丁基原啡因鹼：在開始的8小時內為2微克/平方公分至10微克/平方公分，從第8小時至第24小時為20微克/平方公分至80微克/平方公分，從第24小時至第32小時為20微克/平方公分至80 微克/平方公分，從第32小時至第48小時為30微克/平方公分至120微克/平方公分，從第48小時至第72小時為40微克/平方公分至150微克/平方公分，從第72小時至第144小時為100微克/平方公分至300微克/平方公分，及從第144小時至第168小時為30微克/平方公分至100微克/平方公分；及該系統包含了含丁基原啡因鹼之自黏著層結構，該結構包含A)不滲透丁基原啡因鹼之背層，及B)在不滲透丁基原啡因鹼之背層上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏著層，該黏著層包含a)至少一種以聚合物為主之壓感性黏著劑，b)止痛有效量的丁基原啡因鹼，c)黏度增加物質，其量為該含丁基原啡因之壓感性黏著層的約0.1%至約8%，及d)選自由下列者所組成之群組的羧酸：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及其混合物，其量足以使得該止痛有效量的丁基原啡因鹼溶解於其中，以形成包括該黏度增加物質之混合物，及其中該含羧酸-、丁基原啡因鹼-及黏度增加物質之混合物在該壓感性黏著劑中形成分散之沉積物，及 其中該含丁基原啡因鹼之壓感性黏著層為皮膚接觸層。
  44. 一種用於經皮投予丁基原啡因之包含丁基原啡因的經皮治療系統，其中該丁基原啡因係以丁基原啡因鹼之形式存在，及該系統提供如在法蘭茲擴散槽中以皮刀取得的人類皮膚所測得以下之非累積釋放的丁基原啡因鹼：在開始的8小時內為2微克/平方公分至10微克/平方公分，從第8小時至第24小時為20微克/平方公分至80微克/平方公分，從第24小時至第32小時為20微克/平方公分至80微克/平方公分，從第32小時至第48小時為30微克/平方公分至120微克/平方公分，從第48小時至第72小時為40微克/平方公分至150微克/平方公分，從第72小時至第144小時為100微克/平方公分至300微克/平方公分，及從第144小時至第168小時為30微克/平方公分至100微克/平方公分；及該系統包含了含丁基原啡因鹼之自黏著層結構，該結構包含A)不滲透丁基原啡因鹼之背層，及B)在不滲透丁基原啡因鹼之背層上的含丁基原啡因 鹼之壓感性黏著層，該黏著層包含a)至少一種以聚合物為主之壓感性黏著劑，b)止痛有效量的丁基原啡因鹼，c)可溶性聚乙烯基吡咯啶酮，及d)選自由下列者所組成之群組的羧酸：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及其混合物，其量足以使得該止痛有效量的丁基原啡因溶解於其中，以形成包括該聚乙烯基吡咯啶酮之混合物，及其中該含羧酸-、丁基原啡因-及聚乙烯基吡咯啶酮之混合物在該壓感性黏著劑中形成分散之沉積物，及其中該含丁基原啡因鹼之壓感性黏著層為皮膚接觸層。
  45. 根據申請專利範圍第1至44項中任一項之經皮治療系統，其中該含丁基原啡因之自黏著層結構或包含額外的皮膚接觸層。
  46. 根據申請專利範圍第1至45項中任一項之經皮治療系統，其中該含丁基原啡因鹼之壓感性黏著層包含選自由下列者所組成之群組的抗氧化劑：抗壞血酸棕櫚酸酯、生育酚和其酯、抗壞血酸、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚或五倍子酸丙酯。
  47. 根據申請專利範圍第46項之經皮治療系統，其中該抗氧化劑為抗壞血酸棕櫚酸酯，及以含丁基原啡因之壓感性黏著層的從約0.01至約0.5%之量存在。
  48. 根據申請專利範圍第1至47項中任一項之經皮 治療系統，其係用於治療疼痛之方法中。
  49. 根據申請專利範圍第1至47項中任一項之經皮治療系統，其係用於藉由施加經皮治療系統於病患皮膚上超過96小時而治療疼痛之方法中。
  50. 根據申請專利範圍第1至47項中任一項之經皮治療系統，其係用於藉由施加經皮治療系統於病患皮膚上約168小時而治療疼痛之方法中。
  51. 一種治療病患疼痛之方法，其係藉由施加根據申請專利範圍第1至47項中任一項之經皮治療系統於病患皮膚上超過96小時。
  52. 一種治療病患疼痛之方法，其係藉由施加根據申請專利範圍第1至47項中任一項之經皮治療系統於病患皮膚上約168小時。
  53. 一種聚乙烯基吡咯啶酮在製造用於經皮投予丁基原啡因之經皮治療系統中的用途，其包括使包括丁基原啡因鹼與羧酸之混合物在以聚矽氧烷為基礎之壓感性黏著劑中形成分散之沉積物，以控制在製造期間的沉積物尺寸。
  54. 一種製造根據申請專利範圍第1至47項中任一項之用於經皮投予丁基原啡因之經皮治療系統的方法，其包含以下步驟：1.提供含丁基原啡因之黏著劑混合物，其包含a)丁基原啡因鹼或其醫藥上可接受之鹽，b)羧酸，c)黏度增加物質， d)以聚合物為主之壓感性黏著劑，及e)溶劑，2.將該混合物貯存0小時與6天之間，3.將該含丁基原啡因之黏著劑混合物均質化，4.將該均質化之混合物貯存0小時與6天之間，5.將該含丁基原啡因之黏著劑混合物使用輥式塗佈機以提供所欲塗佈乾重量之量塗佈在膜上，6.將該塗佈的含丁基原啡因之黏著劑混合物乾燥，以提供具有所欲塗佈乾重量的含丁基原啡因之黏著層，7.隨意地將該含丁基原啡因之黏著層疊層至背層，以提供含丁基原啡因之自黏著層結構，8.隨意地自含丁基原啡因之自黏著層結構衝壓出具有所欲釋放面積的個別系統，及9.隨意地將亦包含背層及無活性劑之壓感性黏著層且比含丁基原啡因之自黏著層結構的個別系統更大的無活性劑之自黏著層結構黏附至該個別系統。
  55. 根據申請專利範圍第54項之方法，其中在步驟1中，該丁基原啡因係以丁基原啡因鹼之形式存在，該羧酸為4-戊酮酸，及該黏度增加物質為聚乙烯基吡咯啶酮，且將該等溶解在乙醇中及接著懸浮在庚烷中以聚矽氧烷為基礎之以聚合物為主之壓感性黏著劑中，以提供含丁基原啡因之黏著劑混合物或乳液。
  56. 一種治療病患疼痛之方法，其係藉由將用於經皮投予丁基原啡因之經皮治療系統施予病患皮膚上約168小 時，該系統包含了含丁基原啡因之自黏著層結構，該結構包含A)不滲透丁基原啡因之背層，及B)在該不滲透丁基原啡因之背層上的含丁基原啡因之壓感性黏著層，該黏著層包含a)至少一種以聚合物為主之壓感性黏著劑，b)止痛有效量的丁基原啡因鹼或其醫藥上可接受之鹽，c)黏度增加物質，其量為該含丁基原啡因之壓感性黏著層的約0.1%至約8%，及d)選自由下列者所組成之群組的羧酸：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及其混合物，其量足以使得該止痛有效量的丁基原啡因溶解於其中，以形成包括該黏度增加物質之混合物，及其中該含羧酸-、丁基原啡因-及黏度增加物質之混合物在該壓感性黏著劑中形成分散之沉積物，及其中該含丁基原啡因之壓感性黏著層為皮膚接觸層。
  57. 一種治療病患疼痛之方法，其係藉由將用於經皮投予丁基原啡因之經皮治療系統施予病患皮膚上約168小時，該系統包含了含丁基原啡因之自黏著層結構，該結構包含A)不滲透丁基原啡因之背層，及B)在該不滲透丁基原啡因之背層上的含丁基原啡因之壓感性黏著層，該黏著層包含 a)至少一種以聚合物為主之壓感性黏著劑，b)止痛有效量的丁基原啡因鹼或其醫藥上可接受之鹽，c)可溶性聚乙烯基吡咯啶酮，及d)選自由下列者所組成之群組的羧酸：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及其混合物，其量足以使得該止痛有效量的丁基原啡因溶解於其中，以形成包括該聚乙烯基吡咯啶酮之混合物，及其中該含羧酸-、丁基原啡因-及聚乙烯基吡咯啶酮之混合物在該壓感性黏著劑中形成分散之沉積物，及其中該含丁基原啡因之壓感性黏著層為皮膚接觸層。
  58. 一種用於投予丁基原啡因之經皮治療系統，其包含了含丁基原啡因之自黏著層結構，該結構包含A)不滲透丁基原啡因之背層，及B)在該不滲透丁基原啡因之背層上的含丁基原啡因之壓感性黏著層，該黏著層包含a)至少一種以聚合物為主之壓感性黏著劑，b)止痛有效量的丁基原啡因鹼或其醫藥上可接受之鹽，c)可溶性聚乙烯基吡咯啶酮，及d)選自由下列者所組成之群組的羧酸：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及其混合物，其量足以使得該止痛有效量的丁基原啡因溶解於其中，以形成包括該聚乙烯基吡咯啶酮之混合物，及其中該含羧酸-、丁基原啡 因-及聚乙烯基吡咯啶酮之混合物在該壓感性黏著劑中形成分散之沉積物，及其中該含丁基原啡因之壓感性黏著層為皮膚接觸層，其係用於藉由將該經皮治療系統施加於病患皮膚上約168小時而治療疼痛之方法中。
  59. 一種用於投予丁基原啡因之經皮治療系統，其包含了含丁基原啡因之自黏著層結構，該結構包含A)不滲透丁基原啡因之背層，及B)在該不滲透丁基原啡因之背層上的含丁基原啡因之壓感性黏著層，該黏著層包含a)至少一種以聚合物為主之壓感性黏著劑，b)止痛有效量的丁基原啡因鹼或其醫藥上可接受之鹽，c)黏度增加物質，其量為該含丁基原啡因之壓感性黏著層的約0.1%至約8%，及d)選自由下列者所組成之群組的羧酸：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及其混合物，其量足以使得該止痛有效量的丁基原啡因溶解於其中，以形成包括該黏度增加物質之混合物，及其中該含羧酸-、丁基原啡因-及黏度增加物質之混合物在該壓感性黏著劑中形成分散之沉積物，及其中該含丁基原啡因之壓感性黏著層為皮膚接觸層，其係用於藉由將該經皮治療系統施加於病患皮膚上約168小時而治療疼痛之方法中。
  60. 一種用於經皮投予丁基原啡因鹼之經皮治療系統，其包含了含丁基原啡因鹼之自黏著層結構，該結構包含A)不滲透丁基原啡因鹼之背層，及B)在該不滲透丁基原啡因鹼之背層上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏著層，該黏著層包含a)至少一種以聚矽氧烷為基礎之壓感性黏著劑，b)止痛有效量的丁基原啡因鹼，c)可溶性聚乙烯基吡咯啶酮，其量為該含丁基原啡因鹼之壓感性黏著層的約1%至約4%，其中該聚乙烯基吡咯啶酮具有至少約80之K-值，及d)4-戊酮酸，其量足以使得該止痛有效量的丁基原啡因鹼溶解於其中，以形成包括該聚乙烯基吡咯啶酮之混合物，及其中該含4-戊酮酸-、丁基原啡因鹼-及聚乙烯基吡咯啶酮之混合物在該壓感性黏著劑中形成分散之沉積物，及其中該含丁基原啡因鹼之壓感性黏著層為皮膚接觸層。
  61. 一種治療病患疼痛之方法，其係藉由將經皮治療系統施加於該病患皮膚約168小時，該系統包含了含丁基原啡因鹼之自黏著層結構，該結構包含A)不滲透丁基原啡因鹼之背層，及B)在該不滲透丁基原啡因鹼之背層上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏著層，該黏著層包含 a)至少一種以聚矽氧烷為基礎之壓感性黏著劑，b)止痛有效量的丁基原啡因鹼，c)可溶性聚乙烯基吡咯啶酮，其量為該含丁基原啡因鹼之壓感性黏著層的約1%至約4%，其中該聚乙烯基吡咯啶酮具有至少約80之K-值，及d)4-戊酮酸，其量足以使得該止痛有效量的丁基原啡因鹼溶解於其中，以形成包括該聚乙烯基吡咯啶酮之混合物，及其中該含4-戊酮酸-、丁基原啡因鹼-及聚乙烯基吡咯啶酮之混合物在該壓感性黏著劑中形成分散之沉積物，及其中該含丁基原啡因鹼之壓感性黏著層為皮膚接觸層。
  62. 一種用於經皮投予丁基原啡因鹼之經皮治療系統，其包含了含丁基原啡因鹼之自黏著層結構，該結構包含A)不滲透丁基原啡因鹼之背層，及B)在該不滲透丁基原啡因鹼之背層上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏著層，該黏著層包含a)至少一種以聚矽氧烷為基礎之壓感性黏著劑，b)止痛有效量的丁基原啡因鹼，c)可溶性聚乙烯基吡咯啶酮，其量為該含丁基原啡因鹼之壓感性黏著層的約1%至約4%，其中該聚乙烯基吡咯啶酮具有至少約80之K-值，及d)4-戊酮酸，其量足以使得該止痛有效量的丁基原 啡因鹼溶解於其中，以形成包括該聚乙烯基吡咯啶酮之混合物，及其中該含4-戊酮酸-、丁基原啡因鹼-及聚乙烯基吡咯啶酮之混合物在該壓感性黏著劑中形成分散之沉積物，及其中該含丁基原啡因鹼之壓感性黏著層為皮膚接觸層，其係用於藉由將該經皮治療系統施加於病患皮膚上約168小時而治療疼痛之方法中。
  63. 一種二至五個用於經皮投予丁基原啡因鹼之不同的經皮治療系統之套組，其係選自五個不同的經皮治療系統：第一、第二、第三、第四及第五個經皮治療系統，五個不同的經皮治療系統之各者包含了含丁基原啡因之自黏著層結構，該結構包含A)不滲透丁基原啡因鹼之背層，及B)在該不滲透丁基原啡因鹼之背層上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏著層，該黏著層包含a)至少一種以聚矽氧烷為基礎之壓感性黏著劑，b)止痛有效量的丁基原啡因鹼，c)可溶性聚乙烯基吡咯啶酮，其量為該含丁基原啡因鹼之壓感性黏著層的約1%至約4%，其中該聚乙烯基吡咯啶酮具有至少約80之K-值，及d)4-戊酮酸，其量足以使得該止痛有效量的丁基原啡因鹼溶解於其中，以形成包括該聚乙烯基吡咯啶酮之混合物，及其中該含4-戊酮酸-、丁基原啡因鹼-及聚乙烯基吡咯啶酮之混合物在該壓感性黏著劑中形成分散之沉積 物，及其中，該第一個經皮治療系統供給了提供從約1平方公分至約4.8平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約1毫克至約4毫克丁基原啡因鹼；該第二個經皮治療系統供給了提供從約3平方公分至約9.5平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約3.5毫克至約8毫克丁基原啡因鹼；及該第三個經皮治療系統供給了提供從約6平方公分至約19平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約6.5毫克至約16毫克丁基原啡因鹼；及該第四個經皮治療系統供給了提供從約12平方公分至約28.5平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約11.5毫克至約24毫克丁基原啡因鹼；及該第五個經皮治療系統供給了提供從約16平方公分至約38平方公分之釋放面積範圍的該含丁基原啡因之壓感性黏著層的尺寸，及含有從約15毫克至約32毫克丁基原啡因鹼；其中該五個不同的經皮治療系統係從第一至第五個經皮治療系統具有漸增之丁基原啡因釋放面積及量，其係用 於藉由將該經皮治療系統中之一施加於病患皮膚上約168小時而治療疼痛之方法中。
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