KR102302505B1 - 경피 전달 시스템 - Google Patents

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KR102302505B1
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가브리엘 보이어
프랑크 자이베르츠
슈-룬 바인하이머
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에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게
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Abstract

본 발명은 A) 부프레노르핀-불투과성 백킹 층; 및 B) a) 하나 이상의 중합체-기제 감압 접착제, b) 진통 유효량의 부프레노르핀 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 c) 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층의 약 0.1% 내지 약 8%의 양의 점성-증가 물질, 및 d) 상기 진통 유효량의 부프레노르핀이 내부에서 가용화되어 상기 점성-증가 물질을 포함하는 혼합물을 형성하고, 카복실산-, 부프레노르핀- 및 점성-증가 물질-함유 혼합물이 상기 감압 접착제에서 분산된 침착물을 형성하기에 충분한 양의 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 레불린산 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 카복실산을 포함하는, 상기 부프레노르핀-불투과성 백킹 층 상의 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층으로서, 피부 접촉 층인 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 포함하는 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조를 포함하는, 부프레노르핀의 경피 투여용 경피 치료 시스템에 관한 것이다.

Description

경피 전달 시스템{TRANSDERMAL DELIVERY SYSTEM}
본 발명은 부프레노르핀(buprenorphine)의 경피 투여용 경피 치료 시스템(TTS), 이의 제조 방법 및 용도, 및 이를 사용하는 상응하는 치료 방법에 관한 것이다.
활성 성분 부프레노르핀((5R,6R,7R,9R,13S,14S)-17-사이클로프로필메틸-7-[(S)-3,3-다이메틸-2-하이드록시부탄-2일]-6-메톡시-4,5-에폭시-6,14-에타노모르피난-3-올)은 높은 효능을 갖는 부분적 합성 오피에이트이다. 암 환자는 약 1 mg의 1일 용량으로 치료받을 수 있다. 이 물질은 467.64 달톤이라는 그의 다소 높은 분자량에도 불구하고 경피 투여용으로 현재 사용된다. 부트랜스(BuTrans)(등록상표명)로서도 공지된 시판되는 TTS 제품 노르스판(Norspan)(등록상표명)은 7일의 기간(약 168시간) 동안 통증 환자를 치료하기에 충분할 정도로 부프레노르핀을 피부에 전달하므로 7일의 기간에 걸쳐 TTS의 사용을 가능하게 하고 고정된 투약 요법으로 매주 1회 TTS 교환을 가능하게 한다. 이것은 편리함 및 환자 순응도의 관점에서 특히 유리하다. 따라서, 통증 약제의 전체 효능이 향상된다. 그러나, 오랜 투여 기간은 상당한 크기(즉, 방출 면적)의 TTS와 함께 문제점이 될 수 있는 피부 자극을 갖는 문제점을 야기할 수 있다. 또한, 오랜 기간에 걸친 적절한 약물 전달을 유지하기 위해 충분한 구동력을 유지하는 데에 필요한 TTS 내의 다량의 여분 약물은 비싸고 불법 사용될 가능성을 갖는다.
따라서, 투여 전 TTS의 전체 크기(즉, 방출 면적) 및 TTS 내의 부프레노르핀의 총량뿐만 아니라 적절한 사용 후 TTS에 남아있는 양인 잔류량도 감소시키는 것이 바람직하다. 이에 따라, (적절한 사용 전 및 사용 후) 불법 사용에 이용될 수 있는 약물의 양 및 적절한 사용 후 폐기되는 양 둘다가 감소된다. 미국 특허출원공개 제2010/0119585호는 최대 4일 투여 요법에 대해 승인받은 시판되는 TTS 제품 트랜스텍(Transtec)(등록상표명)에 비해 특정 TTS 크기 및 약물 감소의 양을 기술한다. 따라서, TTS는 늦어도 4일 후 교체될 필요가 있다. 항상 동일한 날에 특정 시간, 예를 들면, 월요일 아침 및 목요일 저녁에 매주 2회 트랜스텍(등록상표명)을 교체하는 것이 권장된다.
그러나, 편의상의 이유로, 예를 들면, 트랜스텍(등록상표명)에 의해 제공되는 3일 또는 4일 교체 방식 대신에, 예를 들면, 시판되는 제품 노르스판(등록상표명)에 의해 제공되는 매주 1회 교체 방식(7일 투약 요법)을 유지하는 것이 바람직하다.
상기 시스템이 약물 방출에서의 가변성에 특히 민감하기 때문에, 7일 투여 기간 동안 충분한 방출률을 유지하는 것은 특히 어렵다. 초기 약물 손실이 투약 기간의 후반에, 특히 3일 또는 4일의 전달 후 구동력의 손실을 유발할 것이기 때문에 투약 기간의 초기에 보다 더 높은 약물 전달("약물 버스트(burst)"로서도 공지되어 있음)에 대한 허용은 매우 한정되어 있다.
따라서, 이러한 시스템의 초기 약물 버스트 및 가변성은 충분히 조절될 필요가 있다.
본원에서 인용된 모든 참고문헌들 및 공개문헌들은 모든 목적을 위해 전체적으로 본원에 참고로 도입된다.
소수성 감압 접착제 층에 분산된 부프레노르핀 및 카복실산의 침착물을 포함하는 마이크로리저버(microreservoir) 시스템은 7일 투여 기간 동안 높은 전체 방출률을 제공하여 시판되는 제품인 노르스판(등록상표명)에 비해 크기 및 약물 함량의 감소를 가능하게 한다. 그러나, 여러 회분(batch)의 제조는 성능에서의 높은 가변성을 보인다. 이 시스템은 높은 성능을 제공하지만 접착제(층 2)에 분산된 침착물(층 1)로 인해 이층 시스템이다. 임의의 이론에 구속받고자 하지 않지만, 침착물의 크기 및 크기 분포는 약물 전달에 영향을 미친다고 생각된다. 큰 침착물은 약물을 너무 빨리 방출하고 투약 기간의 초기에 원하지 않는 버스트 및 3일 또는 4일 후 시스템의 실패를 제공한다. 따라서, 침착물의 크기 및 크기 분포를 충분히 조절할 필요성이 있다.
본 발명의 특정 실시양태의 목적은 내부에 함유된 상대적으로 소량의 부프레노르핀(예를 들면, 부프레노르핀 염기)을 요구하고 부프레노르핀(예를 들면, 부프레노르핀 염기)의 충분히 재현가능한 방출을 제공하는, 특히 (7일 또는 1주에 상응하는) 약 168시간 동안 통증 경감을 제공하기에 충분한 부프레노르핀(예를 들면, 부프레노르핀 염기)의 재현가능한 방출을 제공하는, 부프레노르핀(예를 들면, 부프레노르핀 염기)의 경피 투여용 경피 치료 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태의 목적은 상대적으로 작은 면적의 방출을 요구하고 부프레노르핀(예를 들면, 부프레노르핀 염기)의 충분히 재현가능한 방출을 제공하는, 특히 (7일 또는 1주에 상응하는) 약 168시간 동안 통증 경감을 제공하기에 충분한 부프레노르핀(예를 들면, 부프레노르핀 염기)의 재현가능한 방출을 제공하는, 부프레노르핀(예를 들면, 부프레노르핀 염기)의 경피 투여용 경피 치료 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 실시양태의 목적은 상기 시스템의 신뢰가능한 제조 방법을 제공하는 것이다.
이들 목적 및 다른 목적은 한 양태에 따라
A) 부프레노르핀(예를 들면, 부프레노르핀 염기)-불투과성 백킹 층; 및
B) a) 하나 이상의 중합체-기제 감압 접착제, b) 진통 유효량의 부프레노르핀 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, c) 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층의 약 0.1% 내지 약 8%의 양의 점성-증가 물질, 및 d) 상기 진통 유효량의 부프레노르핀(예를 들면, 부프레노르핀 염기)이 내부에서 가용화되어 상기 점성-증가 물질을 포함하는 혼합물을 형성하고 카복실산-, 부프레노르핀- 및 점성-증가 물질-함유 혼합물이 상기 감압 접착제에서 분산된 침착물을 형성하기에 충분한 양의 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 레불린산 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 카복실산을 포함하는, 상기 부프레노르핀-불투과성 백킹 층 상의 부프레노르핀(예를 들면, 부프레노르핀 염기)-함유 감압 접착제 층으로서, 바람직하게는 피부 접촉 층인 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층
을 포함하는 부프레노르핀(예를 들면, 부프레노르핀 염기)-함유 자가-접착제 층 구조를 포함하는, 부프레노르핀(예를 들면, 부프레노르핀 염기)의 경피 투여용 경피 치료 시스템에 관한 본 발명에 의해 달성된다.
한 특정 양태에 따라, 본 발명은
A) 부프레노르핀-불투과성 백킹 층; 및
B) a) 하나 이상의 중합체-기제 감압 접착제, b) 진통 유효량의 부프레노르핀 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, c) 가용성 폴리비닐피롤리돈, 및 d) 상기 진통 유효량의 부프레노르핀이 내부에서 가용화되어 상기 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 혼합물을 형성하고 카복실산-, 부프레노르핀- 및 폴리비닐피롤리돈-함유 혼합물이 상기 감압 접착제에서 분산된 침착물을 형성하기에 충분한 양의 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 레불린산 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 카복실산을 포함하는, 상기 부프레노르핀-불투과성 백킹 층 상의 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층으로서, 바람직하게는 피부 접촉 층인 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층
을 포함하는 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조를 포함하는, 부프레노르핀의 경피 투여용 경피 치료 시스템에 관한 것이다.
한 특정 양태에 따라, 본 발명은
A) 부프레노르핀 염기-불투과성 백킹 층; 및
B) a) 하나 이상의 폴리실록산-기제 감압 접착제, b) 진통 유효량의 부프레노르핀 염기, c) 부프레노르핀 염기-함유 감압 접착제 층의 약 1% 내지 약 4%의 양의 가용성 폴리비닐피롤리돈으로서, 약 80 이상의 K-값을 갖는 가용성 폴리비닐피롤리돈, 및 d) 상기 진통 유효량의 부프레노르핀 염기가 내부에서 가용화되어 상기 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 혼합물을 형성하고 레불린산-, 부프레노르핀 염기- 및 폴리비닐피롤리돈-함유 혼합물이 상기 감압 접착제에서 분산된 침착물을 형성하기에 충분한 양의 레불린산을 포함하는, 상기 부프레노르핀 염기-불투과성 백킹 층 상의 부프레노르핀 염기-함유 감압 접착제 층으로서, 바람직하게는 피부 접촉 층인 부프레노르핀 염기-함유 감압 접착제 층
을 포함하는 부프레노르핀 염기-함유 자가-접착제 층 구조를 포함하는, 부프레노르핀 염기의 경피 투여용 경피 치료 시스템에 관한 것이다.
추가 양태에 따라, 본 발명은 본 발명에 따른 경피 치료 시스템을 환자의 피부에 적용하여 환자의 통증을 치료하는 방법, 특히 본 발명에 따른 경피 치료 시스템을 환자의 피부에 약 96시간 초과(또는 약 4일 초과), 약 120시간(또는 약 5일), 약 144시간(또는 약 6일) 또는 약 168시간(또는 7일 또는 1주) 동안 적용하여 환자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
한 특정 양태에 따라, 본 발명은
A) 부프레노르핀(예를 들면, 부프레노르핀 염기)-불투과성 백킹 층; 및
B) a) 하나 이상의 중합체-기제 감압 접착제, b) 진통 유효량의 부프레노르핀 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, c) 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층의 약 0.1% 내지 약 8%의 양의 점성-증가 물질, 및 d) 상기 진통 유효량의 부프레노르핀(예를 들면, 부프레노르핀 염기)이 내부에서 가용화되어 상기 점성-증가 물질을 포함하는 혼합물을 형성하고 카복실산-, 부프레노르핀- 및 점성-증가 물질-함유 혼합물이 상기 감압 접착제에서 분산된 침착물을 형성하기에 충분한 양의 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 레불린산 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 카복실산을 포함하는, 상기 부프레노르핀-불투과성 백킹 층 상의 부프레노르핀(예를 들면, 부프레노르핀 염기)-함유 감압 접착제 층으로서, 바람직하게는 피부 접촉 층인 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층
을 포함하는 부프레노르핀(예를 들면, 부프레노르핀 염기)-함유 자가-접착제 층 구조를 포함하는 경피 치료 시스템을 환자의 피부에 약 168시간(또는 7일 또는 1주) 동안 적용하여 환자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
한 특정 양태에 따라, 본 발명은
A) 부프레노르핀-불투과성 백킹 층; 및
B) a) 하나 이상의 중합체-기제 감압 접착제, b) 진통 유효량의 부프레노르핀 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, c) 가용성 폴리비닐피롤리돈, 및 d) 상기 진통 유효량의 부프레노르핀이 내부에서 가용화되어 상기 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 혼합물을 형성하고 카복실산-, 부프레노르핀- 및 폴리비닐피롤리돈-함유 혼합물이 상기 감압 접착제에서 분산된 침착물을 형성하기에 충분한 양의 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 레불린산 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 카복실산을 포함하는, 상기 부프레노르핀-불투과성 백킹 층 상의 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층으로서, 바람직하게는 피부 접촉 층인 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층
을 포함하는 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조를 포함하는, 부프레노르핀의 경피 투여용 경피 치료 시스템을 환자의 피부 상에 약 168시간 동안 적용함으로써 환자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
한 양태에 따라, 본 발명은
A) 부프레노르핀 염기-불투과성 백킹 층; 및
B) a) 하나 이상의 폴리실록산-기제 감압 접착제, b) 진통 유효량의 부프레노르핀 염기, c) 부프레노르핀 염기-함유 감압 접착제 층의 약 1% 내지 약 4%의 양의 가용성 폴리비닐피롤리돈으로서, 약 80 이상의 K-값을 갖는 가용성 폴리비닐피롤리돈, 및 d) 상기 진통 유효량의 부프레노르핀 염기가 내부에서 가용화되어 상기 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 혼합물을 형성하고 레불린산-, 부프레노르핀 염기- 및 폴리비닐피롤리돈-함유 혼합물이 상기 감압 접착제에서 분산된 침착물을 형성하기에 충분한 양의 레불린산을 포함하는, 상기 부프레노르핀 염기-불투과성 백킹 층 상의 부프레노르핀 염기-함유 감압 접착제 층으로서, 피부 접촉 층인 부프레노르핀 염기-함유 감압 접착제 층
을 포함하는 부프레노르핀 염기-함유 자가-접착제 층 구조를 포함하는 경피 치료 시스템을 환자의 피부 상에 약 168시간 동안 적용함으로써 환자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
한 양태에 따라, 본 발명은 경피 치료 시스템 중 하나를 환자의 피부 상에 약 168시간 동안 적용함으로써 통증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한,
A) 부프레노르핀 염기-불투과성 백킹 층; 및
B) a) 하나 이상의 폴리실록산-기제 감압 접착제, b) 진통 유효량의 부프레노르핀 염기, c) 부프레노르핀 염기-함유 감압 접착제 층의 약 1% 내지 약 4%의 양의 가용성 폴리비닐피롤리돈으로서, 약 80 이상의 K-값을 갖는 가용성 폴리비닐피롤리돈, 및 d) 상기 진통 유효량의 부프레노르핀 염기가 내부에서 가용화되어 상기 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 혼합물을 형성하고 레불린산-, 부프레노르핀 염기- 및 폴리비닐피롤리돈-함유 혼합물이 상기 감압 접착제에서 분산된 침착물을 형성하기에 충분한 양의 레불린산을 포함하는, 상기 부프레노르핀 염기-불투과성 백킹 층 상의 부프레노르핀 염기-함유 감압 접착제 층을 포함하는 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조를 각각 포함하는 5개의 상이한 경피 치료 시스템인 제1 경피 치료 시스템, 제2 경피 치료 시스템, 제3 경피 치료 시스템, 제4 경피 치료 시스템 및 제5 경피 치료 시스템으로부터 선택되는, 부프레노르핀 염기의 경피 투여를 위한 2개 내지 5개의 상이한 경피 치료 시스템의 세트로서,
제1 경피 치료 시스템이 약 1 ㎠ 내지 약 4.8 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고 약 1 mg 내지 약 4 mg의 부프레노르핀 염기를 함유하고;
제2 경피 치료 시스템이 약 3 ㎠ 내지 약 9.5 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고 약 3.5 mg 내지 약 8 mg의 부프레노르핀 염기를 함유하고;
제3 경피 치료 시스템이 약 6 ㎠ 내지 약 19 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고 약 6.5 mg 내지 약 16 mg의 부프레노르핀 염기를 함유하고;
제4 경피 치료 시스템이 약 12 ㎠ 내지 약 28.5 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고 약 11.5 mg 내지 약 24 mg의 부프레노르핀 염기를 함유하고;
제5 경피 치료 시스템이 약 16 ㎠ 내지 약 38 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고 약 15 mg 내지 약 32 mg의 부프레노르핀 염기를 함유하고;
상기 5개의 상이한 경피 치료 시스템이 제1 경피 치료 시스템부터 제5 경피 치료 시스템까지 증가하는 방출 면적 및 양의 부프레노르핀을 갖는, 세트에 관한 것이다.
상기 문단에 따른 2개 내지 5개의 상이한 경피 치료 시스템의 세트는 전술된 5개의 상이한 경피 치료 시스템에 비해 더 작은, 더 큰 또는 중간 방출 면적 및 양의 부프레노르핀을 제공할 수 있는 하나 이상의 추가 경피 치료 시스템에 의해 확장될 수 있고, 바람직하게는 상기 2개 내지 5개의 상이한 경피 치료 시스템의 세트는 약 5 ㎠ 내지 약 14 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고 약 5.5 mg 내지 약 13 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고 제2 경피 치료 시스템과 제3 경피 치료 시스템 사이의 중간 경피 치료 시스템을 제공하는 추가 경피 치료 시스템에 의해 확장된다. 대안적으로, 전술된 2개 내지 5개의 상이한 경피 치료 시스템의 세트의 경피 치료 시스템 중 하나가 이러한 추가 경피 치료 시스템으로 교체될 수 있다.
한 양태에 따라, 본 발명은 앞의 문단들에 기재된 제1 경피 치료 시스템, 제2 경피 치료 시스템, 제3 경피 치료 시스템, 제4 경피 치료 시스템 및 제5 경피 치료 시스템으로부터 선택된 2개 이상의 경피 치료 시스템을 포함하는 경피 치료 시스템의 세트에 관한 것이다. 한 특정 양태에 따라, 2개 이상의 경피 치료 시스템은 앞의 문단들에 기재된 제1 경피 치료 시스템, 제2 경피 치료 시스템, 제3 경피 치료 시스템, 제4 경피 치료 시스템 및 제5 경피 치료 시스템, 및 약 5 ㎠ 내지 약 14 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고 약 5.5 mg 내지 약 13 mg 부프레노르핀 염기의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하는 추가 경피 치료 시스템으로부터 선택될 수 있다.
한 양태에 따라, 본 발명은 앞의 두 문단들에 기재된 제1 경피 치료 시스템, 제2 경피 치료 시스템, 제3 경피 치료 시스템, 제4 경피 치료 시스템 및 제5 경피 치료 시스템으로부터 환자에게 적합한 경피 치료 시스템을 선택한 후 상기 선택된 경피 치료 시스템을 상기 환자의 피부 상에 약 168시간 동안 적용하여 상기 환자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 한 특정 양태에 따라, 본 발명은 앞의 두 문단들에 기재된 제1 경피 치료 시스템, 제2 경피 치료 시스템, 제3 경피 치료 시스템, 제4 경피 치료 시스템, 제5 경피 치료 시스템 및 추가 경피 치료 시스템으로부터 상기 환자에게 적합한 경피 치료 시스템을 선택한 후 상기 선택된 경피 치료 시스템을 상기 환자의 피부 상에 약 168시간 동안 적용하여 상기 환자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
한 양태에 따라, 본 발명은 특히 경피 치료 시스템을 환자의 피부 상에 약 168시간 동안 적용하여 통증을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하는 부프레노르핀의 경피 투여용 경피 치료 시스템으로서,
피부분절된(dermatomed) 인간 피부를 사용하여 프란즈(Franz) 확산 셀에서 측정할 때 처음 8시간 이내에 2 ㎍/㎠ 내지 10 ㎍/㎠, 8시간부터 24시간까지 20 ㎍/㎠ 내지 80 ㎍/㎠, 24시간부터 32시간까지 20 ㎍/㎠ 내지 80 ㎍/㎠, 32시간부터 48시간까지 30 ㎍/㎠ 내지 120 ㎍/㎠, 48시간부터 72시간까지 40 ㎍/㎠ 내지 150 ㎍/㎠, 72시간부터 144시간까지 100 ㎍/㎠ 내지 300 ㎍/㎠, 및 144시간부터 168시간까지 30 ㎍/㎠ 내지 100 ㎍/㎠의 부프레노르핀 염기의 비-누적 방출을 제공하고,
A) 부프레노르핀 염기-불투과성 백킹 층; 및
B) a) 하나 이상의 중합체-기제 감압 접착제, b) 진통 유효량의 부프레노르핀 염기, c) 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층의 약 0.1% 내지 약 8%의 양의 점성-증가 물질, 및 d) 상기 진통 유효량의 부프레노르핀 염기가 내부에서 가용화되어 상기 점성-증가 물질을 포함하는 혼합물을 형성하고 카복실산-, 부프레노르핀 염기- 및 점성-증가 물질-함유 혼합물이 상기 감압 접착제에서 분산된 침착물을 형성하기에 충분한 양의 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 레불린산 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 카복실산을 포함하는, 상기 부프레노르핀 염기-불투과성 백킹 층 상의 부프레노르핀 염기-함유 감압 접착제 층으로서, 바람직하게는 피부 접촉 층인 부프레노르핀 염기-함유 감압 접착제 층
을 포함하는 부프레노르핀 염기-함유 자가-접착제 층 구조를 포함하는 경피 치료 시스템에 관한 것이다.
방출 특성은 처음 8시간 이내에 0.25 ㎍/㎠ 내지 1.25 ㎍/㎠, 8시간부터 24시간까지 1.25 ㎍/㎠ 내지 5.0 ㎍/㎠, 24시간부터 32시간까지 2.5 ㎍/㎠ 내지 10 ㎍/㎠, 32시간부터 48시간까지 1.25 ㎍/㎠ 내지 5.0 ㎍/㎠, 48시간부터 72시간까지 1.6 ㎍/㎠ 내지 6.25 ㎍/㎠, 72시간부터 144시간까지 1.3 ㎍/㎠ 내지 4.2 ㎍/㎠, 및 144시간부터 168시간까지 1.25 ㎍/㎠ 내지 4.2 ㎍/㎠의 평균 비-누적 피부 침투율의 관점에서 기재될 수도 있다.
한 양태에 따라, 본 발명은 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하는 부프레노르핀을 포함하는, 부프레노르핀의 경피 투여용 경피 치료 시스템으로서,
피부분절된 인간 피부를 사용하여 프란즈 확산 셀에서 측정할 때 처음 8시간 이내에 2 ㎍/㎠ 내지 10 ㎍/㎠, 8시간부터 24시간까지 20 ㎍/㎠ 내지 80 ㎍/㎠, 24시간부터 32시간까지 20 ㎍/㎠ 내지 80 ㎍/㎠, 32시간부터 48시간까지 30 ㎍/㎠ 내지 120 ㎍/㎠, 48시간부터 72시간까지 40 ㎍/㎠ 내지 150 ㎍/㎠, 72시간부터 144시간까지 100 ㎍/㎠ 내지 300 ㎍/㎠, 및 144시간부터 168시간까지 30 ㎍/㎠ 내지 100 ㎍/㎠의 부프레노르핀 염기의 비-누적 방출을 제공하고,
A) 부프레노르핀 염기-불투과성 백킹 층; 및
B) a) 하나 이상의 중합체-기제 감압 접착제, b) 진통 유효량의 부프레노르핀 염기, c) 가용성 폴리비닐피롤리돈, 및 d) 상기 진통 유효량의 부프레노르핀이 내부에서 가용화되어 상기 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 혼합물을 형성하고 카복실산-, 부프레노르핀- 및 폴리비닐피롤리돈-함유 혼합물이 상기 감압 접착제에서 분산된 침착물을 형성하기에 충분한 양의 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 레불린산 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 카복실산을 포함하는, 상기 부프레노르핀 염기-불투과성 백킹 층 상의 부프레노르핀 염기-함유 감압 접착제 층으로서, 피부 접촉 층인 부프레노르핀 염기-함유 감압 접착제 층
을 포함하는 부프레노르핀 염기-함유 자가-접착제 층 구조를 포함하는 경피 치료 시스템에 관한 것이다.
방출 특성은 처음 8시간 이내에 0.25 ㎍/㎠ 내지 1.25 ㎍/㎠, 8시간부터 24시간까지 1.25 ㎍/㎠ 내지 5.0 ㎍/㎠, 24시간부터 32시간까지 2.5 ㎍/㎠ 내지 10 ㎍/㎠, 32시간부터 48시간까지 1.25 ㎍/㎠ 내지 5.0 ㎍/㎠, 48시간부터 72시간까지 1.6 ㎍/㎠ 내지 6.25 ㎍/㎠, 72시간부터 144시간까지 1.3 ㎍/㎠ 내지 4.2 ㎍/㎠, 및 144시간부터 168시간까지 1.25 ㎍/㎠ 내지 4.2 ㎍/㎠의 평균 비-누적 피부 침투율의 관점에서 기재될 수도 있다.
한 특정 양태에 따라, 본 발명은
1) a) 부프레노르핀 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, b) 카복실산, c) 점성-증가 물질, d) 중합체-기제 감압 접착제, 및 e) 용매를 포함하는 부프레노르핀-함유 접착제 혼합물을 제공하는 단계;
2) 0시간 내지 6일 동안 상기 혼합물을 저장하는 단계;
3) 균질화 속도, 예를 들면, 1000 rpm의 속도에서 상기 부프레노르핀-함유 접착제 혼합물을 균질화하는 단계;
4) 상기 균질화된 혼합물을 0시간 내지 6일 동안 저장하는 단계;
5) 룰러 코팅기를 이용하여 원하는 코팅 건조 중량을 제공하는 양으로 상기 부프레노르핀-함유 접착제 혼합물을 필름 상에 코팅하는 단계;
6) 상기 코팅된 부프레노르핀-함유 접착제 혼합물을 건조하여 원하는 코팅 건조 중량을 갖는 부프레노르핀-함유 접착제 층을 제공하는 단계;
7) 선택적으로, 상기 부프레노르핀-함유 접착제 층을 백킹 층에 적층하여 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조를 제공하는 단계;
8) 선택적으로, 원하는 방출 면적을 갖는 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조로부터 개별 시스템을 펀칭하는(punching) 단계; 및
9) 선택적으로, 백킹 층 및 활성 물질-무함유 감압 접착제 층도 포함하고 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조의 개별 시스템보다 더 큰 활성 물질-무함유 자가-접착제 층 구조를 개별 시스템에 부착시키는 단계
를 포함하는, 본 발명에 따른 부프레노르핀의 경피 투여용 경피 치료 시스템을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 이때 바람직하게는 단계 1)에서 부프레노르핀은 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하고, 카복실산은 레불린산이고, 점성-증가 물질은 폴리비닐피롤리돈이고, 이들 모두가 적절한 용매(예를 들면, 에탄올)에 용해된 후 적절한 용매(예를 들면, 헵탄) 중의 폴리실록산을 기제로 하는 감압 접착제에 현탁되어 부프레노르핀-함유 접착제 혼합물 또는 용액을 제공한다.
부프레노르핀, 카복실산 및 점성-증가 물질을 용해시키기에 유용한 용매는 알코올(예를 들면, 에탄올), 아세톤 및 메틸 에틸 케톤이고, 에탄올이 바람직하다. 중합체-기제 감압 접착제는 헵탄, 헥산, 톨루엔 또는 에틸아세테이트, 바람직하게는 헵탄에 용해될 수 있다. 부프레노르핀을 위한 용매는 바람직하게는 중합체-기제 감압 접착제를 용해시키는 한정된 능력만을 갖거나 이러한 능력을 갖지 않고, 중합체-기제 감압 접착제를 위한 용매는 바람직하게는 부프레노르핀을 용해시키는 한정된 능력만을 갖거나 이러한 능력을 갖지 않는다.
한 양태에 따라, 본 발명은 폴리실록산-기제 감압 접착제에 분산된 부프레노르핀 염기 및 카복실산을 포함하는 혼합물의 침착물을 포함하는, 부프레노르핀의 경피 투여용 경피 치료 시스템의 제조에 있어서 제조 동안 상기 침착물의 크기를 조절하기 위한 폴리비닐피롤리돈의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "경피 치료 시스템"(또는 TTS)은 환자의 피부에 적용되고 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조 및 이 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조의 상부 상의 보다 큰 추가 활성 물질-무함유 자가-접착제 층 구조를 포함하는 전체 개별 유닛을 지칭하고, 상기 TTS는 환자에게의 활성 부프레노르핀의 경피 전달을 제공한다. 저장 동안 이러한 TTS는 통상적으로 환자의 피부 표면에 적용되기 직전에 제거되는 재탈착가능한 보호 층 상에 위치한다. 이 방식으로 보호된 TTS는 블리스터 팩 또는 측면 밀봉된 백 내에 저장될 수 있다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조"는 활성 물질의 방출 면적을 제공하는 활성 물질-함유 구조를 지칭한다.
본 발명의 의미 내에서, "중합체-기제 감압 접착제"는 감압 접착제의 건조 중량을 기준으로 75% 내지 100%의 상기 중합체, 예를 들면, 75% 내지 100%의 폴리실록산을 함유하는 감압 접착제를 지칭한다. 특정 실시양태에 따라, 감압 접착제는 감압 접착제의 건조 중량을 기준으로 80% 내지 100%, 85% 내지 100%, 90% 내지 100% 또는 95% 내지 100%의 중합체(예를 들면, 폴리실록산)를 함유한다. 감압 접착제는 특히, 지압으로 접착되고 영구적으로 점착성을 나타내고 강한 보유력을 발휘하고 잔류물을 남기지 않으면서 매끄러운 표면으로부터 제거되어야 하는 물질이다. 상업적으로 입수가능한 유용한 폴리실록산-기제 감압 접착제의 예에는 표준 BIO-PSA 시리즈(7-4400, 7-4500 및 7-4600 시리즈), 아민 상용가능성(말단캡핑된) BIO-PSA 시리즈(7-4100, 7-4200 및 7-4300 시리즈) 및 다우 코닝(Dow Corning)에 의해 제조된 소프트 스킨(Soft Skin) 접착제 시리즈(7-9800)가 포함된다. 바람직한 폴리실록산-기제 감압 접착제는 BIO-PSA 7-4201, BIO-PSA 7-4301 및 BIO-PSA 7-4501을 포함하는 헵탄-용매화된 감압 접착제이다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "보다 더 큰 추가 활성 물질-무함유 자가-접착제 층 구조"는 활성 물질을 함유하지 않고 활성 물질-함유 구조보다 더 큰 면적을 갖고 피부에 접착되는 추가 면적을 제공하되 활성 물질의 방출 면적을 제공하지 않음으로써 TTS의 전체 접착 성질을 향상시키는 자가-접착제 층 구조를 지칭한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "부프레노르핀-함유 감압 접착제 층" 및 "매트릭스 층"은 동일한 의미를 갖고 접착제 중의 활성 물질로 구성된 매트릭스형 구조로 활성 물질(부프레노르핀)을 함유하는 층을 지칭한다. 성분의 % 양은 고체 함량을 지칭한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "피부 접촉 층"은 투여 동안 환자의 피부와 직접적으로 접촉하고 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조 내에 위치하거나 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조와 동일한 넓이를 갖는 TTS의 일부를 지칭한다. "피부 접촉 층" 및 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조의 크기는 동일한 넓이를 갖고 방출 면적에 상응한다.
본 발명의 의미 내에서, "분산된 침착물"의 언급에서 사용된 용어 "침착물"은 감압 접착제 내부의 구별가능한, 예를 들면, 시각적으로 구별가능한 영역을 지칭한다. 이러한 침착물은, 예를 들면, 소적이다. 시각적으로 구별가능한 침착물은 현미경의 이용에 의해 확인될 수 있다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "점성-증가 물질"은 부프레노르핀과 카복실의 혼합물에 첨가되었을 때 이 혼합물의 점성을 증가시키는 물질을 지칭한다.
본 발명의 의미 내에서, K-값은 "포비돈"에 대한 유럽 약전 및 미국 약전 논문에 따라 물에서의 폴리비닐피롤리돈의 상대적 점성으로부터 계산된 값을 지칭한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "가용성 폴리비닐피롤리돈"은 적어도 에탄올, 바람직하게는 또한 물, 다이에틸렌 글리콜, 메탄올, n-프로판올, 2-프로판올, n-부탄올, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 2-피롤리돈, 마크로골 400, 1,2-프로필렌 글리콜, 1,4-부탄다이올, 글리세롤, 트라이에탄올아민, 프로피온산 및 아세트산에서 10% 초과의 가용성을 갖는 폴리비닐피롤리돈을 지칭한다. 이러한 가용성 폴리비닐피롤리돈은 바스프(BASF)에 의해 콜리돈(Kollidon) 12 PF, 콜리돈 17 PF, 콜리돈 25, 콜리돈 30 및 콜리돈 90 F로서 공급된다. 콜리돈 90 F가 실시예 전체에서 사용된다.
본 발명의 의미 내에서, 침착물의 크기는 층 구조의 현미경사진을 이용함으로써 측정된 침착물의 직경을 지칭한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "롤 코팅기"는 한 쌍의 회전 롤들 사이의 닙(nip)에서의 유체 유동이 코팅된 필름의 두께 및 균일성 둘다를 조절하도록 코팅을 제공하는 코팅기를 지칭한다.
본 발명의 의미 내에서, "시험관내 용해"는 32℃에서 600 ㎖의 탈기된 0.9% 염화나트륨 용액을 사용하고 50 rpm에서 회전하는 유럽 약전/미국 약전의 회전 실린더 장치를 이용함으로써 측정된다. 0.5시간, 2시간, 8시간(또는 5시간) 및 24시간에서, 4 ㎖ 샘플을 제거하고 55:45%(부피/부피) 아세토니트릴:0.05 M 인산이수소칼륨(pH 3.5로 조절됨)의 이동상을 사용하는 역상 HPLC 방법 및 220 nm에서의 UV 검출로 분석한다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "평균 누적 피부 침투율"은 ㎍/㎠-시간으로 제공되고 24시간의 지연 시간을 고려하면서 총 방출 기간, 예를 들면, 168시간에 걸쳐 프란즈 확산 셀을 사용하여 수행한 시험관내 실험에 의해 측정된 누적 방출(㎍/㎠)을 상기 총 방출 기간에 상응하는 시간, 예를 들면, 168시간으로 나눔으로써 계산된다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "평균 비-누적 피부 침투율"은 ㎍/㎠-시간으로 제공되고 프란즈 확산 셀에서 측정된 특정 샘플 간격의 비-누적 방출(㎍/㎠)을 상기 샘플 간격의 시간으로 나눔으로써 계산된다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "누적 방출"은 ㎍/㎠로 제공되고, 프란즈 확산 셀에서 측정된, 총 방출 기간, 예를 들면, 168시간에 걸쳐 방출된 총량에 관한 것이다. 값은 3회 이상의 실험의 평균 값이다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "비-누적 방출"은 ㎍/㎠로 제공되고, 프란즈 확산 셀에서 측정될 때 총 방출 기간 이내의 특정 경과된 시간에서의 샘플 간격에서 방출된 양, 예를 들면, 168시간의 총 방출 기간 이내의 8시간부터 16시간까지 8시간 방출의 샘플 간격에 상응하는 16시간의 방출 양에 관한 것이다. 값은 3회 이상의 실험의 평균 값이다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "평균 방출률"은 활성 물질이 인간 피부를 통해 혈액 시스템 내로 침투하는 투여 기간(예를 들면, 7일)에 걸친 평균 방출률(㎍/시간)을 지칭하고, 임상 연구에서 투여 기간에 걸쳐 수득된 AUC에 근거한다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "공칭 평균 방출률"은 대상체의 피부에 7일 동안 적용되고 그의 평균 방출률이 포장 삽입물로부터 공개적으로 입수가능한 시판되는 기준 제품 부트랜스(BuTrans)(등록상표명)와의 비교에 의해 측정되는 배정된 평균 방출률을 지칭한다. 20 mg의 부프레노르핀을 함유하는 부트랜스(등록상표명) 기준 TTS의 25 ㎠ 방출 면적의 상응하는 공지된 공칭 평균 방출률은 20 ㎍/시간이다. 평균 방출률은 TTS의 방출 면적의 크기에 비례하고 용량 강도로 TTS를 구별하는 데에 이용될 수 있다. 절반의 크기(즉, 12.5 ㎠의 방출 면적)를 갖고 10 mg의 부프레노르핀을 함유하는 부트랜스(등록상표명) TTS는 10 ㎍/시간의 공지된 공칭 평균 방출률을 제공한다. 6.25 ㎠ 크기의 방출 면적을 갖고 5 mg의 부프레노르핀을 함유하는 부트랜스(등록상표명) TTS는 5 ㎍/시간의 공지된 공칭 평균 방출률을 제공한다. 따라서, 50 ㎠ 크기의 방출 면적을 갖고 40 mg의 부프레노르핀을 함유하는 상응하는 TTS는 40 ㎍/시간의 공칭 평균 방출률을 제공하고, 37.5 ㎠ 크기의 방출 면적을 갖고 30 mg의 부프레노르핀을 함유하는 상응하는 TTS는 30 ㎍/시간의 공칭 평균 방출률을 제공하고, 18.75 ㎠ 크기의 방출 면적을 갖고 15 mg의 부프레노르핀을 함유하는 상응하는 TTS는 15 ㎍/시간의 공칭 평균 방출률을 제공한다고 추정될 수 있다. 공칭 평균 방출률은 기준 TTS 부트랜스(등록상표명)의 프란즈 확산 셀 피부 침투율을 본 발명에 따른 TTS의 프란즈 확산 셀 피부 침투율과 비교함으로써 본 발명에 따른 TTS로 배정된다.
본 발명의 의미 내에서, "환자의 피부에 약 168시간 동안 적용하여"의 의미는 "환자의 피부에 약 7일 또는 1주 동안 적용하여"에 상응하고 매주 1회 교체 방식 또는 투약 요법을 지칭한다. 유사하게, 약 96시간은 4일에 상응하고, 약 120시간은 5일에 상응하고, 약 144시간은 6일에 상응한다. 용어 "환자의 피부에 특정 기간 동안 적용하여"는 "특정 기간 동안 투여"와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "환자"는 치료의 필요성을 암시하는 특정 증상의 임상적 증상발현을 제시하는 대상체, 질환에 대해 방지적으로 또는 예방적으로 치료받는 대상체, 또는 치료될 질환을 갖는 것으로 진단된 대상체를 지칭한다.
달리 표시되어 있지 않은 한, "%"는 중량%를 지칭한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "부프레노르핀"뿐만 아니라 용어 "활성 성분", "활성 물질" 등도 부프레노르핀 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 지칭한다. 달리 표시되지 않은 한, TTS 내의 부프레노르핀의 양은 TTS의 투여 전 부프레노르핀의 양을 의미한다. 투여 후 TTS 내의 부프레노르핀의 양은 잔류량으로서 지칭된다.
본 발명의 의미 내에서, 방출 면적의 크기 및 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양을 특정하는 값 및 범위는 3회 이상의 측정의 평균 값이다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "약동학적 파라미터"는, 예를 들면, 활성 물질 TTS, 예를 들면, 부프레노르핀 염기 TTS를 건강한 인간 대상체에게 단회-용량으로 투여하여 임상 연구에서 수득한, 혈장 곡선을 기술하는 파라미터, 예를 들면, Cmax, AUCt 및 AUCINF를 지칭한다. 본 발명에 따른 TTS의 약동학적 성능은 국제 특허출원 제PCT/IB2012/002973호에 개시된 부프레노르핀-함유 마이크로리저버 시스템의 성능으로부터 유추될 수 있다(예를 들면, 국제 특허출원 제PCT/IB2012/002973호의 제69면 내지 제100면 참조). 개별 대상체의 약동학적 파라미터는 산술평균 및 기하평균, 예를 들면, 평균 Cmax, 평균 AUCt 및 평균 AUCINF, 및 추가 통계치, 예컨대, 각각의 표준 편차 및 표준 오차, 최소값, 최대값, 및 값들의 목록이 순위 매겨질 때 중간값(중앙)을 이용함으로써 국제 특허출원 제PCT/IB2012/002973호에 요약되어 있다. 달리 표시되어 있지 않은 한, 본 발명의 내용에서, 약동학적 파라미터, 예를 들면, 평균 Cmax, 평균 AUCt 및 평균 AUCINF는 기하평균 값을 지칭한다. 임상 연구에서 특정 TTS에 대해 수득된 절대 평균 값이 연구마다 어느 정도 달라지는 것은 배제될 수 없다. 연구들 사이의 절대 평균 값의 비교를 가능하게 하기 위해, 기준 제제, 예를 들면, 시판되는 기준 제품 부트랜스(등록상표명) 또는 본 발명에 근거한 향후 임의의 제품이 내부 표준물로서 사용될 수 있다. 방출 면적 당 AUC, 예를 들면, 초기 및 후기 연구에서 각각의 기준 제품의 방출 면적 당 평균 AUCt의 비교를 이용하여 연구들 사이의 차이를 고려하기 위한 보정 계수를 수득할 수 있다. 국제 특허출원 제PCT/IB2012/002973호에 기재된 임상 연구에서, 시판되는 기준 제품 부트랜스(등록상표명)는 1624.53 pg·시간/㎖-㎠의 방출 면적 당 AUCt를 제공한다. 소수성 감압 부착제 층에 분산된 부프레노르핀 및 카복실산의 침착물을 포함하는 마이크로리저버 시스템이 시판되는 제품 부트랜스(등록상표명)에 비해 방출 면적 당 AUCt의 관점에서 더 우수한 성능을 제공한다는 것, 즉 국제 특허출원 제PCT/IB2012/002973호의 실시예 1 및 2가 각각 2690.49 pg·시간/㎖-㎠ 및 2746.86 pg·시간/㎖-㎠의 방출 면적 당 AUCt를 제공한다는 것이 동일한 연구에서 밝혀졌다. 따라서, 상기 마이크로리저버 시스템은 동일한 연구에서 시판되는 제품 부트랜스(등록상표명)보다 약 1.7배 더 우수한 성능을 제공한다.
본 발명에 따른 임상 연구는 임상시험의 규격화에 대한 국제회의(ICH) 및 모든 적용가능한 지역 우수 임상 관행(GCP) 및 규정을 완전히 충족하도록 수행된 연구를 지칭한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "건강한 인간 대상체"는 55 kg 내지 100 kg의 체중, 18 내지 29의 신체 질량 지수(BMI) 및 정상적인 생리학적 파라미터, 예컨대, 혈압 등을 갖는 남성 또는 여성 대상체를 지칭한다. 본 발명의 목적을 위한 건강한 인간 대상체는 ICH의 권고에 근거하고 이 권고에 따르는 포함 기준 및 배제 기준에 따라 선택된다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "대상체 집단"은 10명 이상의 개별 건강한 인간 대상체를 지칭한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "기하평균"은 원래의 크기로 역변환된 로그 변환된 데이터의 평균을 지칭한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "산술평균"은 총 관찰 횟수로 나누어진 모든 관찰 값들의 합계를 지칭한다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "AUC"는 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적에 상응한다. AUC 값은 혈액 순환계 내로 흡수된 활성 물질의 총량에 비례하므로 생체이용률에 대한 척도이다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "AUCt"는 pg·시간/㎖로 제공되고, 0시간의 혈장 농도부터 마지막 측정가능한 혈장 농도까지 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적을 의미하고 선형 사다리꼴 방법에 의해 계산된다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "방출 면적 당 평균 AUCt"는 pg·시간/㎖-㎠로 제공되고, 특정 TTS에 대해 측정된 기하평균 AUCt(pg·시간/㎖)을 상기 TTS의 방출 면적으로 나눔으로써 계산된다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "AUCINF"는 pg·시간/㎖로 제공되고, 무한대까지 외삽된 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적을 의미하고, 하기 식을 이용함으로써 계산된다:
Figure 112015128779273-pct00001
상기 식에서,
CLast는 마지막 측정가능한 혈장 농도이고, LambdaZ는 겉보기 말기 속도 상수이다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "Cmax"는 pg/㎖로 제공되고, 활성 물질의 최대 관찰된 혈액 혈장 농도를 의미한다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "tmax"는 시간으로 제공되고, Cmax 값에 도달하는 시점을 의미한다. 즉, tmax는 최대 관찰된 혈장 농도의 시점이다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "LambdaZ"는 1/시간으로 제공되고 겉보기 말기 속도 상수를 의미하고, 이때 LambdaZ는 말기 동안 로그 농도 대 시간 프로파일의 선형 회귀의 기울기 크기이다.
본 발명의 의미 내에서, 파라미터 "t1/2Z"는 시간으로 제공되고, 겉보기 혈장 말기 반감기를 의미하고 통상적으로 t1/2Z = (ln2)/LambdaZ로서 측정된다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "평균 혈장 농도"는 pg/㎖로 제공되고, 각각의 시점에서 활성 물질, 예를 들면, 부프레노르핀 염기의 개별 혈장 농도의 평균이다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "생물학적으로 동등한"은 부프레노르핀에 대한 Cmax, AUCt 및 AUCINF의 기하평균 값을 제공하는 TTS를 지칭하기 위해 정의되고, 이때 시험/기준 비에 대해 추정된 90% 신뢰구간은 80.00% 내지 125.00%의 범위 내에 있다.
도 1은 비교 실시예 1의 매트릭스 층의 현미경사진을 보여준다.
도 2a는 비교 실시예 2의 부프레노르핀 염기-함유 부착제 혼합물의 현미경사진을 보여준다.
도 2b는 비교 실시예 2의 매트릭스 층의 현미경사진을 보여준다.
도 3a는 실시예 3의 부프레노르핀 염기-함유 접착제 혼합물의 현미경사진을 보여준다.
도 3b는 실시예 3의 매트릭스 층의 현미경사진을 보여준다.
도 4a는 실시예 4의 부프레노르핀 염기-함유 접착제 혼합물의 현미경사진을 보여준다.
도 4b는 실시예 4의 매트릭스 층의 현미경사진을 보여준다.
도 5는 비교 실시예 1의 평균 시험관내 용해를 보여준다.
도 6은 비교 실시예 2의 평균 시험관내 용해를 보여준다.
도 7은 실시예 3의 평균 시험관내 용해를 보여준다.
도 8은 실시예 4의 평균 시험관내 용해를 보여준다.
도 9는 비교 실시예 1 및 2, 및 노르스판(등록상표명)에 대한 평균 비-누적 피부 침투율을 보여준다.
도 10은 실시예 6, 7.1 및 8, 및 부트랜스(등록상표명)에 대한 평균 비-누적 피부 침투율을 보여준다.
도 11은 실시예 7.1 및 7.2, 및 부트랜스(등록상표명)에 대한 평균 비-누적 피부 침투율을 보여준다.
도 12는 실시예 7.2 및 5.2, 및 부트랜스(등록상표명)에 대한 평균 비-누적 피부 침투율을 보여준다.
도 13은 경피 치료 시스템의 평균 비-누적 피부 침투율을 보여준다. 실시예 5.2에 따른 경피 치료 시스템의 방출 면적은 14 ㎠이고, 부트랜스(등록상표명)의 방출 면적은 25 ㎠이다. 실시예 5.2를 위한 부프레노르핀 염기의 양은 12.6 mg이고, 부트랜스(등록상표명)를 위한 부프레노르핀 염기의 양은 20 mg이다.
소수성 감압 접착제 층에 분산된 부프레노르핀 및 카복실산의 침착물을 포함하는 마이크로리저버 시스템은 7일 투여 기간 동안 높은 전체 방출률을 제공하여 시판되는 제품 노르스판(등록상표명)에 비해 TTS의 크기 및 약물 함량의 감소를 가능하게 한다. 이러한 시스템은 본원에 참고로 도입되는 국제 특허출원 제PCT/IB2012/002973호에 상응하는 대응 국제 특허출원 제PCT/US2012/069242호에 기재되어 있다. 특히 국제 특허출원 제PCT/IB2012/002973호에 상응하는 국제 특허출원 제PCT/US2012/069242호의 실시예 1 내지 4를 참조한다. 그러나, 여러 회분들의 제조는 성능에서의 높은 가변성을 보여준다. 이 시스템은 높은 성능을 제공하지만 접착제(층 2)에 분산된 침착물(층 1)로 인해 이층 시스템이다. 임의의 이론에 구속받고자 하지 않지만, 침착물의 크기 및 크기 분포는 약물 전달에 영향을 미친다고 생각된다. 큰 침착물은 약물을 너무 빨리 방출하고 투약 기간의 초기에 원하지 않는 버스트 및 3일 또는 4일 후 시스템의 실패를 제공한다. 따라서, 침착물의 크기 및 크기 분포를 충분히 조절할 필요성이 있다.
본원에 개시된 시판되는 경피 제품의 제조는 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 형성하기 위해 연속적인 코팅 및 건조 공정을 요구한다. 이러한 코팅은 통상적으로 충분한 크기의 롤러 코팅기 및 부착된 건조 구획에 의해 달성된다. 코팅될 부프레노르핀-함유 혼합물은 통상적으로 회분식으로 제조된 후, 코팅기가 혼합물을 코팅할 준비가 될 때까지 일정한 시간 동안 저장된다. 일반적인 제조 절차에서 혼합물의 제조와 혼합물의 코팅 사이의 시간은 혼합/균질화 후 덩어리가 코팅 구역(station)으로 전달되고 직접적으로 코팅되는 경우 거의 0일 수 있고, 코팅기의 고장 또는 주말, 또는 코팅 공정 단절의 다른 이유로 일정 시간 동안 혼합물을 저장하기 위해 수일, 예를 들면, 4일 내지 6일만큼 길 수 있다. 따라서, 혼합물은 충분히 안정해야 한다. 2개의 층, 즉 침착물 및 이 침착물을 둘러싸는 접착제를 포함하는 본원에 기재된 마이크로리저버 시스템은 보다 더 큰 침착물을 형성하는 개별 침착물들의 융합으로 인해 시간의 경과에 따라 변화할 수 있다. 따라서, 침착물의 융합이 혼합과 코팅 사이의 저장 시간 동안 저해되어야 한다.
추가로, 롤러 코팅기에서의 코팅 동안 코팅 혼합물에 인가된 전단력은 상이하고 실험실 규모 코팅 기법, 예컨대, 에릭센(Erichsen) 코팅기를 이용할 때보다 더 높다. 그러나, 상업적 규모 제조의 경우, 롤러 코팅기는 필요한 규모 확대 및 필요한 코팅 정밀성을 제공하기 위해 필요하다. 그러나, 롤러 코팅기에서의 전단력은 침착물의 추가 융합을 야기한다. 따라서, 침착물의 융합이 롤러 코팅기를 이용한 코팅 공정 동안 저해되어야 한다.
TTS 구조
본 발명의 일부 실시양태에 따라, 부프레노르핀의 경피 투여용 경피 치료 시스템은
A) 부프레노르핀-불투과성 백킹 층; 및
B) a) 하나 이상의 중합체-기제 감압 접착제, b) 진통 유효량의 부프레노르핀 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, c) 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층의 약 0.1% 내지 약 8%의 양의 점성-증가 물질, 및 d) 상기 진통 유효량의 부프레노르핀이 내부에서 가용화되어 상기 점성-증가 물질을 포함하는 혼합물을 형성하고 카복실산-, 부프레노르핀- 및 점성-증가 물질-함유 혼합물이 상기 감압 접착제에서 분산된 침착물을 형성하기에 충분한 양의 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 레불린산 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 카복실산을 포함하는, 상기 부프레노르핀-불투과성 백킹 층 상의 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층으로서, 바람직하게는 피부 접촉 층인 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층
을 포함하는 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조를 포함한다.
임의의 이론에 구속받고자 하지 않지만, 점성-증가 물질은 제조 동안 접착제 용액(외부 층) 및 건조된 부프레노르핀-함유 층의 저장 동안 접착제 매트릭스(외부 층) 내의 침착물(내부 층)의 점성을 증가시킨다고 생각된다.
유용한 점성-증가 물질은 셀룰로스 유도체, 예컨대, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 미세결정성 셀룰로스, 고분자량 폴리아크릴산 및/또는 이들의 염 및/또는 이들의 유도체, 예컨대, 에스터, 폴리비닐피롤리돈, 특히 가용성 폴리비닐피롤리돈, 콜로이드성 이산화규소, 나트륨 알기네이트, 트라가칸쓰(tragacanth), 잔탄 검(xanthan gum), 벤토나이트, 캐러기난(carageenan) 및 구아 검(guar gum)으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 점성-증가 물질은 폴리비닐피롤리돈이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 점성-증가 물질은 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층의 약 0.1% 내지 약 7% 또는 약 0.5% 내지 약 5%의 양으로, 바람직하게는 약 1% 내지 약 4%의 양으로, 보다 바람직하게는 약 2% 내지 약 3%의 양으로 존재한다.
구조가 관심을 끄는 본 발명의 특정 독립적인 실시양태에 따라, 부프레노르핀의 경피 투여용 경피 치료 시스템은
A) 부프레노르핀-불투과성 백킹 층; 및
B) a) 하나 이상의 중합체-기제 감압 접착제, b) 진통 유효량의 부프레노르핀 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, c) 가용성 폴리비닐피롤리돈, 및 d) 상기 진통 유효량의 부프레노르핀이 내부에서 가용화되어 상기 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 혼합물을 형성하고 카복실산-, 부프레노르핀- 및 폴리비닐피롤리돈-함유 혼합물이 상기 감압 접착제에서 분산된 침착물을 형성하기에 충분한 양의 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 레불린산 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 카복실산을 포함하는, 상기 부프레노르핀-불투과성 백킹 층 상의 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층으로서, 피부 접촉 층인 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층
을 포함하는 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조를 포함한다.
임의의 이론에 구속받고자 하지 않지만, 5 이상, 10 이상, 15 이상, 20 이상 또는 50 이상의 K-값 또는 80 이상의 K-값을 갖는 폴리비닐피롤리돈은 제조 동안 접착제 용액(외부 층) 및 건조된 부프레노르핀-함유 층의 저장 동안 접착제 매트릭스(외부 층) 내의 침착물(내부 층)의 점성을 증가시키는 데에 있어서 특히 유리하다고 생각된다. 점성의 증가는 이에 의해 혼합과 코팅 사이의 저장 시간 동안 침착물의 융합이 저해되기 때문에 유리하다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 부프레노르핀의 경피 투여용 경피 치료 시스템은
A) 부프레노르핀 염기-불투과성 백킹 층; 및
B) a) 하나 이상의 폴리실록산-기제 감압 접착제, b) 진통 유효량의 부프레노르핀 염기, c) 부프레노르핀 염기-함유 감압 접착제 층의 약 1% 내지 약 4%의 양의 가용성 폴리비닐피롤리돈으로서, 약 80 이상의 K-값을 갖는 가용성 폴리비닐피롤리돈, 및 d) 상기 진통 유효량의 부프레노르핀 염기가 내부에서 가용화되어 상기 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 혼합물을 형성하고 레불린산-, 부프레노르핀 염기- 및 폴리비닐피롤리돈-함유 혼합물이 상기 감압 접착제에서 분산된 침착물을 형성하기에 충분한 양의 레불린산을 포함하는, 상기 부프레노르핀 염기-불투과성 백킹 층 상의 부프레노르핀 염기-함유 감압 접착제 층으로서, 피부 접촉 층인 부프레노르핀 염기-함유 감압 접착제 층
을 포함하는 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조를 포함한다.
본 발명의 특정 다른 실시양태에 따라, 대안적으로 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층은 추가 피부 접촉 층을 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태에 따라, TTS는 그에 부착된 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조 이외에 전체 경피 치료 시스템의 접착성을 향상시키기 위해 보다 더 큰 활성 물질-무함유 자가-접착제 층 구조, 예를 들면, 주변 접착제 또는 중첩 접착제를 포함한다. 상기 활성 물질-무함유 자가-접착제 층 구조는 백킹 층도 포함한다. 특정 실시양태에서, 이 추가 층은 베이지색을 띤다. 중합체-기제 감압 접착제의 활성 물질-무함유 감압 접착제 층은, 예를 들면, 폴리아크릴레이트 또는 폴리실록산을 기제로 한다. 상기 제2 활성 물질-무함유 자가-접착제 층 구조의 면적은 TTS의 전체 크기를 증가시키지만 방출 면적을 증가시키지는 않는다. 활성 물질-함유 자가-접착제 층 구조 및 활성 물질-무함유 자가-접착제 층 구조에서 감압 접착제는 동일할 수 있거나 상이할 수 있다. 활성 물질-무함유 자가-접착제 층의 접착제가 부프레노르핀-함유 층의 접착제와 상이한 경우, 폴리아크릴레이트-기제 또는 폴리이소부틸렌-기제 감압 접착제의 군으로부터 선택된 감압 접착제가 사용될 수 있고, 폴리아크릴레이트-기제 감압 접착제, 특히 아크릴레이트-비닐아세테이트 중합체, 예를 들면, 상표명 듀로 택(Duro Tak)(등록상표명), 예를 들면, 듀로 택(등록상표명) 387 2051 하에 헨켈(Henkel)로부터 입수가능한 아크릴레이트-비닐아세테이트 중합체-기제 감압 접착제가 바람직하다. 이러한 감압 접착제는 에틸 아세테이트 및 헵탄의 유기 용액에 함유된 상태로 제공된다. 이러한 감압 접착제는 20분에서 약 20 N/25 mm 이상, 24분에서 약 25 N/25 cm 이상 및 1주에서 약 30 N/25 mm 이상의 180o 박리(Peel)를 제공하고, 15 N/25 ㎟ 이상, 20 N/25 ㎟ 이상 또는 22 N/25 ㎟ 이상의 루프 점착성(Loop tack)을 제공한다.
활성 물질
본 발명에 따른 TTS는 진통 유효량의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에서 공지된 염들, 예컨대, 하이드로클로라이드, 설페이트, 포스페이트, 타르트레이트, 말레이네이트, 옥살레이트, 아세테이트 및 락테이트 염으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에 따라, 활성 물질은 부프레노르핀 염기의 형태로 포함된다. 그러나, 용어 부프레노르핀 염기는 부프레노르핀 염기와 부프레노르핀-함유 층의 다른 성분, 예를 들면, 레불린산 사이의 착물형성을 비롯한 상호작용을 배제하지 않는다.
진통 유효량은 약 1 mg 내지 약 50 mg, 특히 약 2 mg 내지 약 30 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 약 2 mg 내지 약 25 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 특정 실시양태에 따라, TTS는 5개의 상이한 용량에 따라 약 1 mg 내지 약 4 mg, 약 3.5 mg 내지 약 8 mg, 약 6.5 mg 내지 약 16 mg, 약 11.5 mg 내지 약 24 mg 또는 약 15 mg 내지 약 32 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하거나, TTS는 5개의 상이한 용량에 따라 약 1 mg 내지 약 4.5 mg, 약 3 mg, 약 4 mg 내지 약 9 mg, 약 6 mg, 약 8 mg 내지 약 14 mg, 약 12 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 18 mg, 약 20 mg 내지 약 28 mg, 또는 약 24 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다. 추가 용량은 보다 더 작거나 보다 더 큰 양, 예를 들면, 약 5.5 mg 내지 약 13 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 경피 치료 시스템에 의해 제공된다.
감압 접착제
본 발명을 위해 사용된 감압 접착제는 중합체-기제 감압 접착제이다. 이러한 중합체-기제 감압 접착제는, 예를 들면, 폴리실록산 또는 폴리이소부틸렌을 기제로 할 수 있다. 본 발명의 경우 폴리실록산-기제 감압 접착제가 바람직하다. 이러한 폴리실록산 접착제는 다른 유기 감압 접착제와 달리 첨가제, 예컨대, 항산화제, 안정화제, 가소제, 촉매 또는 다른 잠재적으로 추출가능한 성분을 필요로 하지 않는다. 이들 감압 접착제는 젖은 피부를 비롯한 다양한 유형의 피부와의 신속한 결합에 적합한 점착성, 적절한 접착성 및 응집성, 최대 7일 동안 피부에의 접착의 오랜 지속, 고도의 유연성, 수분에 대한 투과가능성, 많은 활성 물질들 및 필름-기판들과의 상용가능성을 제공한다. 충분한 아민 내성을 이들 감압 접착제에게 제공하여 아민의 존재 하에서 향상된 안정성을 이들 감압 접착제에게 제공할 수 있다. 이러한 감압 접착제는 중합체 중의 수지 개념에 근거하고, 이때 실란올 말단차단된 폴리다이메틸실록산과 실리카 수지의 축합 반응에 의해 폴리실록산이 제조되고, 이 폴리실록산의 잔류 실란올 작용기는 아민 안정성을 위해 트라이메틸실록시 기로 더 캡핑되어 있다. 다이메티코놀 함량은 점성-탄성 거동의 점성 성분에 기여하고, 접착제의 습윤성 및 퍼짐성에 영향을 미친다. 상기 수지는 점착제 및 강화제로서 작용하고 탄성 성분에 참여한다. 다이메티코놀과 수지 사이의 정확한 균형은 정확한 접착제 성질을 제공한다.
폴리실록산의 접착 강도는 원하는 피부 접촉에 충분할 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 가소제 또는 점착제를 제제에 도입하여 감압 접착제 층의 접착 특성을 개선한다. 개별 경우에서 소량의 점착제, 예컨대, 폴리테르펜, 로신 유도체 또는 실리콘 오일을 첨가하여 점착성을 개선하는 것이 유리할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 점착제는 실리콘 오일(예를 들면, 다우 코닝 코포레이션(미국 미시간주 미들랜드 소재)으로부터 입수가능한 360 메디칼 플루이드)이다.
감압 접착제는 용매, 예컨대, 헵탄, 에틸 아세테이트 또는 휘발성 실리콘 유체에 함유된 상태로 공급되고 사용된다. 본 발명의 경우 헵탄이 바람직하다. 고체 함량은 통상적으로 60% 내지 80%이다.
본 발명에 따른 바람직한 폴리실록산-기제 감압 접착제는 25℃ 및 헵탄 중의 60% 고체 함량에서 약 150 mPa·s 초과, 약 200 mPa·s 내지 약 700 mPa·s, 특히 약 350 mPa·s 내지 약 600 mPa·s, 보다 바람직하게는 약 480 mPa·s 내지 약 550 mPa·s, 가장 바람직하게는 약 500 mPa·s 또는 대안적으로 약 400 mPa·s 내지 약 480 mPa·s, 가장 바람직하게는 약 450 mPa·s의 용액 점성을 특징으로 한다. 이들은 0.01 rad/s 및 30℃에서 약 1x109 포아즈(Poise) 미만, 약 1x105 포아즈 내지 약 9x108 포아즈, 보다 바람직하게는 약 1x105 포아즈 내지 약 1x107 포아즈, 가장 바람직하게는 약 5x106 포아즈 또는 대안적으로 보다 바람직하게는 약 2x107 포아즈 내지 약 9x108 포아즈, 가장 바람직하게는 약 1x108 포아즈의 복합 점성을 특징으로 할 수도 있다.
적합한 폴리실록산-기제 감압 접착제는 다우 코닝(등록상표명) BIO-PSA 표준 실리콘 접착제로부터 수득될 수 있다. BIO-PSA 7 4301 및 BIO-PSA 7 4201 실리콘 접착제가 바람직하다. 특정 실시양태에 따라 BIO-PSA 7 4301이 바람직하고, 특정 다른 실시양태에 따라 BIO-PSA 7 4201이 바람직하다. 과도한 냉류를 피하기 위해, BIO-PSA 7 4201이 바람직하다. BIO-PSA 4201은 25℃ 및 헵탄 중의 약 60% 고체 함량에서 450 mPa·s의 용액 점성, 및 0.01 rad/s 및 30℃에서 1x108 포아즈의 복합 점성을 갖는다. BIO-PSA 4301은 25℃ 및 헵탄 중의 약 60% 고체 함량에서 500 mPa·s의 용액 점성, 및 0.01 rad/s 및 30℃에서 5x106 포아즈의 복합 점성을 갖는다.
본 발명의 TTS의 감압 접착제 층은 상기 언급된 성분들 a), b), c) 및 d)(즉, 본원에 기재된 중합체-기제 감압 접착제, 부프레노르핀, 점성-증가 물질/폴리비닐피롤리돈 및 올레산, 리놀레산, 리놀렌산 및 레불린산으로 구성된 군으로부터 선택된 카복실산) 이외에, 예를 들면, 가용화제, 충전제, 점착제, 활성 물질 침투성을 증가시킨다는 의미에서 각질층의 장벽 성질에 영향을 미치는 물질, pH 조절제 및 방부제로 구성된 군으로부터 선택된 다른 다양한 부형제 또는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
활성 물질 침투성을 증가시킨다는 의미에서 각질층의 장벽 성질에 영향을 미치는 물질은 당업자에게 공지되어 있고, 각각의 활성 물질에 적합한 물질은 필요한 경우 침투 연구에 의해 발견되어야 한다. 몇몇 예는 다가 알코올, 예컨대, 다이프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜; 오일, 예컨대, 올리브 오일, 스쿠알렌 및 라놀린; 지방 에테르, 예컨대, 세틸 에테르 및 올레일 에테르; 지방산 에스터, 예컨대, 이소프로필 미리스테이트; 우레아 및 우레아 유도체, 예컨대, 알란토인; 극성 용매, 예컨대, 다이메틸데실포스포사이드, 메틸옥틸설폭사이드, 다이메틸라우릴아민, 도데실피롤리돈, 이소소르비톨, 다이메틸아세토나이드, 다이메틸설폭사이드, 데실메틸설폭사이드 및 다이메틸포름아미드; 살리실산; 아미노산; 벤질 니코티네이트; 및 고분자량 지방족 계면활성제, 예컨대, 라우릴 설페이트 염이다. 다른 물질은 올레산 및 리놀레산, 아스코르브산, 판테놀, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 토코페롤, 토코페릴 아세테이트, 토코페릴 리놀레에이트, 프로필 올레에이트 및 이소프로필 팔미테이트를 포함한다. 본 발명의 TTS는 특정 실시양태(이때, 감압 접착제 층은 본원에 기재된 a) 중합체-기제 감압 접착제, b) 부프레노르핀, c) 점성-증가 물질/폴리비닐피롤리돈, 및 d) 카복실산으로서 레불린산 또는 리놀렌산, 또는 이들의 혼합물을 포함함)에 따라 활성 물질 침투성을 증가시킨다는 의미에서 각질층의 장벽 성질에 영향을 미치는 물질로서 올레산 및 리놀레산을 추가로 포함할 수 있다.
앞의 문단에 기재된 이러한 물질들은 TTS에 포함될 수 있고 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 그러나, 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 이러한 추가 물질은 필요하지 않다. 본 발명의 한 실시양태에 따라, TTS는 앞의 문단에서 언급된 이러한 추가 물질을 포함하지 않는다.
약물의 가용성은 올레산, 리놀레산, 리놀렌산 및 레불린산으로부터 선택된 카복실산 이외에 경피 조성물에서 약물의 가용성을 증가시키거나 약물 결정화를 억제하는 물질, 예컨대, 비닐아세테이트/비닐피롤리돈 공중합체 및 셀룰로스 유도체의 선택적 첨가에 의해 더 변경될 수 있다.
충전제, 예컨대, 실리카 겔, 이산화티탄 및 산화아연은 원하는 방식으로 특정 물리학적 파라미터, 예컨대, 응집 및 결합 강도에 영향을 미치기 위해 중합체와 함께 사용될 수 있다.
추가 하나 이상의 항산화제가 첨가될 수 있다. 항산화제는 토코페롤, 이의 에스터, 예를 들면, α-토코페롤 아세테이트, 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 또는 프로필 갈레이트, 바람직하게는 아스코르빌 팔미테이트로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 항산화제는 편리하게는 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층의 약 0.01% 내지 약 0.5%, 예를 들면, 0.05% 내지 0.30%, 예를 들면, 0.18% 내지 0.2%의 양으로 존재할 수 있다.
부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조
본 발명에 따라, 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조는 부프레노르핀-불투과성 백킹 층; 및 그 위에 코팅된 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조는 이들 2개의 요소들로 구성된다.
부프레노르핀-함유 감압 접착제 층은 임의의 건조 중량으로 코팅될 수 있으나, 바람직하게는 약 6 mg/㎠(약 60 g/㎡) 초과, 약 8 mg/㎠(약 80 g/㎡) 초과, 약 6 mg/㎠(약 60 g/㎡) 내지 약 14 mg/㎠(약 140 g/㎡), 또는 약 8 mg/㎠(약 80 g/㎡) 내지 약 14 mg/㎠(약 140 g/㎡)의 건조 중량으로 코팅된다. 구체적으로, 건조 중량은 약 10 mg/㎠(약 100 g/㎡) 초과, 약 10 mg/㎠(약 100 g/㎡) 내지 약 13 mg/㎠(약 130 g/㎡), 또는 약 11.5 mg/㎠(약 115 g/㎡) 내지 약 12.5 mg/㎠(약 125 g/㎡)이거나, 구체적으로 약 12 mg/㎠(약 120 g/㎡)이다.
건조 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층은 바람직하게는 부프레노르핀 염기를 함유하지만 등몰량의 약학적으로 허용가능한 염을 함유할 수 있다. 본 발명에 따라, 바람직하게는 건조 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층의 총 건조 중량을 기준으로 5% 초과, 약 6% 초과, 약 7% 초과, 약 8% 초과, 약 9% 초과, 약 6% 내지 약 20%, 약 7% 내지 약 20%, 약 8% 내지 약 20%, 약 9% 내지 약 20%, 약 6% 내지 약 15%, 약 7% 내지 약 15%, 약 8% 내지 약 15% 또는 약 9% 내지 약 15%의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 약학적으로 허용가능한 염이 건조 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층에 함유된다. 특정 실시양태에서, 약 10%의 부프레노르핀 염기가 건조 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층에 함유된다.
바람직하게는, TTS는 감압 접착제 층 내에 약 0.55 mg/㎠ 초과, 약 0.6 mg/㎠ 초과, 약 0.7 mg/㎠ 초과, 약 0.8 mg/㎠ 초과, 약 0.9 mg/㎠ 초과, 약 1 mg/㎠ 초과, 또는 약 1.1 mg/㎠ 초과의 부프레노르핀 염기, 또는 약 0.55 mg/㎠ 내지 약 2 mg/㎠, 약 0.6 mg/㎠ 내지 약 2 mg/㎠, 약 0.7 mg/㎠ 내지 약 2 mg/㎠, 약 0.8 mg/㎠ 내지 약 2 mg/㎠, 약 0.9 mg/㎠ 내지 약 2 mg/㎠, 약 1 mg/㎠ 내지 약 2 mg/㎠, 또는 약 1.1 mg/㎠ 내지 약 2 mg/㎠의 부프레노르핀 염기를 함유하거나 약 1.2 mg/㎠의 부프레노르핀 염기를 함유한다. TTS는 등몰량의 약학적으로 허용가능한 염도 함유할 수 있다.
부프레노르핀의 원하는 전달률을 제공하기 위해, 카복실산이 존재한다. 카복실산은 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 레불린산 및 이들의 혼합물을 포함하는 C3 내지 C24 카복실산으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 이때 레불린산이 바람직하다. 대안적으로 또는 추가로, 알코올 및 에스터로 구성된 군으로부터 선택된 물질이 존재할 수 있다. 부프레노르핀은 카복실산, 예를 들면, 레불린산과 혼합되고(예를 들면, 용해되고), 이 혼합물, 예를 들면, 용액은 매트릭스 층 내에 작은 침착물, 예를 들면, 소적의 형태로 분산된다. 부프레노르핀은 그의 공지된 물리화학적 성질, 즉 그의 낮은 가용성, 216℃의 비교적 높은 그의 융점 및 그의 고분자량으로 인해 용이하게 결정화되는 경향을 나타낸다. 이러한 이유로, 약학 제형의 저장 동안 부프레노르핀이 결정화되는 것을 방지하기 위해 하나 이상의 산성 기(대안적으로 알코올 또는 에스터 기)를 갖는 가용화제가 사용된다. 부프레노르핀 및 레불린산은 폴리실록산에서 극도로 낮은 가용성을 갖는다. 이의 결과로서, 부프레노르핀을 레불린산에서 가용화시키고 이 혼합물을 작은 침착물(예를 들면, 소적)의 형태로 본원에 기재된 바와 같이 폴리실록산을 기제로 하여 제조된 매트릭스 층에 분산시킬 수 있다.
레불린산은 접착제의 유기 용매에서 거의 가용성을 나타내지 않는다. 결과적으로, 부프레노르핀과 레불린산의 액체 혼합물은 접착제 용액에 분산될 수 있는데, 이때 분산액은 용매의 제거 후 보유된다. 이러한 종류의 매트릭스 층에서, 부프레노르핀의 가용성은 사실상 레불린산의 양에 의해서만 좌우된다.
부프레노르핀, 예를 들면, 부프레노르핀 염기와 카복실산, 예를 들면, 레불린산의 분산된 혼합물의 양은 최대 약 40 중량%일 수 있고, 약 25 중량% 내지 약 20 중량%를 초과하지 않는 것이 바람직하고, 약 15 중량% 내지 약 25 중량%, 약 15 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 17 중량% 내지 약 20 중량%이다. 침착물, 예를 들면, 소적의 크기(직경) 자체는 바람직하게는 약 150 ㎛를 초과하지 않아야 하고, 약 1 ㎛ 내지 약 150 ㎛, 바람직하게는 약 1 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 약 5 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 약 1 ㎛ 내지 약 25 ㎛, 또는 약 5 ㎛ 내지 약 25 ㎛이다. 나아가, 바람직한 크기는 매트릭스 층의 두께에 의해 좌우된다.
카복실산, 예를 들면, 레불린산도 피부를 통해 흡수될 수 있기 때문에, TTS에서의 양은 적용 시간이 경과함에 따라 작아지고, 부프레노르핀의 가용성의 감소를 유발한다. 그 결과, 고갈로 인한 부프레노르핀의 열역학적 활성의 감소는 부프레노르핀/레불린산 침착물에서의 감소된 약물 가용성에 의해 보상된다.
본 발명에 따라, 건조 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층은 이 건조 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층의 총 건조 중량을 기준으로 약 5% 초과, 약 6% 초과, 약 7% 초과, 약 8% 초과, 약 9% 초과, 약 6% 내지 약 20%, 약 7% 내지 약 20%, 약 8% 내지 약 20%, 약 9% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 15%, 약 6% 내지 약 15%, 약 6% 내지 약 9%, 또는 약 9% 내지 약 15%의 카복실산, 예를 들면, 레불린산을 함유한다. 특정 실시양태에서, 건조 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층은 약 6% 내지 약 11%의 레불린산, 약 6% 내지 약 9% 또는 약 9% 내지 약 15%의 레불린산, 약 7%의 레불린산 또는 약 10%의 레불린산을 함유한다. 특정 실시양태에 따라, 감압 접착제 층은 동일한 % 양의 레불린산 및 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다. 또 다른 특정 실시양태에 따라, 감압 접착제 층은 그가 함유하는 % 양의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 약학적으로 허용가능한 염보다 더 적은 % 양의 레불린산을 함유한다.
특정 실시양태에 따라, 감압 접착제 층은 총 건조 중량을 기준으로 약 9% 초과 내지 약 15%의 부프레노르핀 염기 및 약 6% 내지 약 9%의 레불린산, 또는 약 9% 초과 내지 약 15%의 부프레노르핀 염기 및 약 9% 내지 약 15%의 레불린산을 함유한다.
특정 실시양태에 따라, 감압 접착제 층은 약 10 mg/㎠ 내지 약 14 mg/㎠, 약 11.5 mg/㎠ 내지 약 12.5 mg/㎠ 또는 약 12 mg/㎠의 건조 중량으로 코팅되고, 건조 감압 접착제 층은 약 7% 내지 약 13%, 약 8% 내지 약 12%, 약 9% 내지 약 11% 또는 약 10%의 부프레노르핀 염기 및 약 6% 내지 약 8% 또는 약 7%의 레불린산을 함유한다. 특정 실시양태에서, 건조 감압 접착제 층은 약 12 mg/㎠의 건조 중량을 갖고 약 7%의 레불린산 및 약 10%의 부프레노르핀 염기를 함유한다.
특정 다른 실시양태에 따라, 감압 접착제 층은 약 10 mg/㎠ 내지 약 14 mg/㎠, 약 11.5 mg/㎠ 내지 약 12.5 mg/㎠, 또는 약 12 mg/㎠의 건조 중량으로 코팅되고, 건조 감압 접착제 층은 약 7% 내지 약 13%, 약 8% 내지 약 12%, 약 9% 내지 약 11% 또는 약 10%의 부프레노르핀 염기 및 약 8% 내지 약 12% 또는 약 10%의 레불린산을 함유한다. 특정 실시양태에서, 건조 감압 접착제 층은 약 12 mg/㎠의 건조 중량을 갖고 약 10%의 레불린산 및 약 10%의 부프레노르핀 염기를 함유한다.
전술된 바에 따라, TTS는 약 0.55 mg/㎠ 초과, 약 0.6 mg/㎠ 초과, 약 0.7 mg/㎠ 초과, 약 0.8 mg/㎠ 초과, 약 0.9 mg/㎠ 초과, 약 1 mg/㎠ 초과 또는 약 1.1 mg/㎠ 초과의 부프레노르핀 염기, 또는 약 0.6 mg/㎠ 내지 약 2 mg/㎠, 약 0.7 mg/㎠ 내지 약 2 mg/㎠, 약 0.8 mg/㎠ 내지 약 2 mg/㎠, 약 0.9 mg/㎠ 내지 약 2 mg/㎠, 약 1 mg/㎠ 내지 약 2 mg/㎠, 또는 약 1.1 mg/㎠ 내지 약 2 mg/㎠의 부프레노르핀 염기를 함유하거나 약 1.2 mg/㎠의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다. 특정 실시양태에서, 부프레노르핀 염기가 바람직하다. 특정 실시양태에 따라, 감압 접착제 층은 동일한 양의 레불린산 및 부프레노르핀 염기를 함유한다. 또 다른 특정 실시양태에 따라, 감압 접착제 층은 그가 함유하는 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염보다 더 적은 레불린산을 함유한다.
본 발명의 특정 실시양태에 따라, 부프레노르핀-함유 층 및 활성 물질-무함유 층 내의 감압 접착제는 상이하고, 활성 물질-무함유 층 내의 접착제는 폴리아크릴레이트를 기제로 하는 감압 접착제이다. 특정 다른 실시양태에 따라, 활성 물질-함유 층 및 활성 물질-무함유 층 내의 접착제는 동일하고 폴리실록산을 기제로 하는 아민 내성 감압 접착제이다. 특정 실시양태에 따라, 폴리실록산은 실란올 말단차단된 폴리다이메틸실록산과 실리카 수지의 축합 반응의 생성물이고, 잔류 실란올 작용기는 트라이메틸실록시 기로 캡핑되고 25℃ 및 헵탄 중의 약 60% 고체 함량에서 약 500 mPa·s 또는 약 450 mPa·s의 용액 점성을 특징으로 한다. 특정 실시양태에 따라, 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층은 약 12 mg/㎠의 건조 중량으로 코팅되고 약 10%의 부프레노르핀 염기 및 약 10%의 레불린산을 함유한다.
특정 실시양태에 따라, 방출 면적은 약 1 ㎠ 내지 약 38 ㎠이거나, 25 ㎠ 미만 또는 22 ㎠ 미만이거나, 약 1.5 ㎠ 내지 약 25 ㎠, 약 1.5 ㎠ 내지 약 22 ㎠, 또는 약 1.5 ㎠ 내지 약 20 ㎠이거나, 약 3 ㎠, 약 6 ㎠, 약 10 ㎠, 약 15 ㎠ 또는 약 20 ㎠이다.
특정 실시양태에 따라, TTS는 약 1 mg 내지 약 32 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 약 1 mg 내지 약 28 mg, 약 2 mg 내지 약 25 mg 또는 약 2 mg 내지 약 24 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다.
5개의 상이한 증가하는 용량 강도를 고려할 때, 특정 경우 TTS는 바람직하게는
a) 약 1 mg 내지 약 4 mg, 약 1 mg 내지 약 4.5 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 3.5 mg, 약 2 mg 내지 약 4 mg, 보다 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 3 mg, 약 2.5 mg 내지 약 4 mg, 또는 약 3 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염,
b) 약 3.5 mg 내지 약 8 mg, 약 4 mg 내지 약 9 mg, 바람직하게는 약 3.5 mg 내지 약 7 mg, 약 5 mg 내지 약 8 mg, 보다 바람직하게는 약 3.5 mg 내지 약 6 mg, 약 5 mg 내지 약 7 mg, 또는 약 6 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염,
c) 약 6.5 mg 내지 약 16 mg, 약 8 mg 내지 약 14 mg, 바람직하게는 약 6.5 mg 내지 약 14 mg 또는 약 10 mg 내지 약 14 mg, 보다 바람직하게는 약 6.5 mg 내지 약 11 mg, 약 11 mg 내지 약 13 mg, 또는 약 12 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염,
d) 약 11.5 mg 내지 약 24 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 바람직하게는 약 11.5 mg 내지 약 21 mg 또는 약 16 mg 내지 약 19 mg, 보다 바람직하게는 약 11.5 mg 내지 약 14 mg, 약 17 mg 내지 약 19 mg, 또는 약 18 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는
e) 약 15 mg 내지 약 32 mg, 약 20 mg 내지 약 28 mg, 바람직하게는 약 15 mg 내지 약 28 mg, 약 21 mg 내지 약 26 mg, 보다 바람직하게는 약 15 mg 내지 약 24 mg, 약 22 mg 내지 약 25 mg, 또는 약 24 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염
을 함유한다.
상응하게 방출 면적은 약 1 ㎠ 내지 약 38 ㎠ 또는 1.5 ㎠ 내지 약 24 ㎠이거나, 1.5 ㎠ 내지 약 22 ㎠이거나, 1.5 ㎠ 내지 약 20 ㎠이고, 5개의 특정 바람직한 용량 강도 a) 내지 e)에 대하여 방출 면적은
a) 약 1 ㎠ 내지 약 4.8 ㎠ 또는 약 1.5 ㎠ 내지 약 5.5 ㎠, 바람직하게는 약 1 ㎠ 내지 약 4.5 ㎠ 또는 약 2 ㎠ 내지 약 4 ㎠, 보다 바람직하게는 약 2.5 ㎠ 내지 약 4 ㎠, 약 2 ㎠ 내지 약 3 ㎠, 또는 약 2.5 ㎠이거나,
b) 약 3 ㎠ 내지 약 9.5 ㎠ 또는 약 3 ㎠ 내지 약 9 ㎠, 바람직하게는 약 3 ㎠ 내지 약 9 ㎠ 또는 약 4.5 ㎠ 내지 약 7.5 ㎠, 보다 바람직하게는 약 5 ㎠ 내지 약 8 ㎠, 약 4.5 ㎠ 내지 약 6 ㎠, 또는 약 5 ㎠이거나,
c) 약 6 ㎠ 내지 약 19 ㎠ 또는 약 6 ㎠ 내지 약 14 ㎠, 바람직하게는 약 6 ㎠ 내지 약 18 ㎠ 또는 약 8 ㎠ 내지 약 12 ㎠, 보다 바람직하게는 약 10 ㎠ 내지 약 16 ㎠, 약 9 ㎠ 내지 약 11 ㎠, 또는 약 10 ㎠이거나,
d) 약 12 ㎠ 내지 약 28.5 ㎠ 또는 약 13 ㎠ 내지 약 17 ㎠, 바람직하게는 약 12 ㎠ 내지 약 27 ㎠ 또는 약 13 ㎠ 내지 약 16 ㎠, 보다 바람직하게는 약 17 ㎠ 내지 약 23 ㎠, 약 14 ㎠ 내지 약 16 ㎠, 또는 약 15 ㎠이거나,
e) 약 16 ㎠ 내지 약 38 ㎠ 또는 약 16 ㎠ 내지 약 24 ㎠, 바람직하게는 약 16 ㎠ 내지 약 35 ㎠ 또는 약 17 ㎠ 내지 약 22 ㎠, 보다 바람직하게는 약 23.5 ㎠ 내지 약 32 ㎠, 약 18 ㎠ 내지 약 21 ㎠, 또는 약 20 ㎠이다.
강도 b)와 c) 사이의 용량 강도를 제공하는 추가 TTS는 약 5.5 mg 내지 약 13 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하고, 방출 면적은 약 5 ㎠ 내지 약 14 ㎠, 바람직하게는 약 5 ㎠ 내지 약 13.5 ㎠이다.
이러한 실시양태에서, 건조 감압 접착제 층은 바람직하게는 폴리실록산을 기제로 하는 감압 접착제를 포함하고 바람직하게는 약 6 mg/㎠, 7.5 mg/㎠, 8 mg/㎠, 9 mg/㎠, 10.5 mg/㎠ 또는 12 mg/㎠의 건조 중량을 갖고 10%의 부프레노르핀 염기를 함유한다.
특정 바람직한 실시양태에 따라, TTS는 5개의 용량 강도 a) 내지 e)에 대하여 하기 양의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하고 하기 상응하는 방출 면적 범위를 제공한다:
Figure 112015128779273-pct00002
Figure 112015128779273-pct00003
강도 b)와 c) 사이의 용량 강도를 제공하는 추가 TTS는 약 5.5 mg 내지 약 13 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고 방출 면적은 약 5 ㎠ 내지 약 14 ㎠이거나, 약 5.5 mg 내지 약 13 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고 방출 면적은 약 5 ㎠ 내지 약 13.5 ㎠이다.
경피 치료 시스템의 세트
통증의 치료의 경우 환자는 통증을 적절하게 조절하기 위해 부프레노르핀의 개별 용량으로 적정될 필요가 있다. 개별 요건을 충족시키기 위해, 5개의 상이한 용량 강도가 본 발명에 따라 제공된다.
한 양태에 따라, 본 발명은 본 발명에 따른 2개(제1 TTS 및 제2 TTS, 제2 TTS 및 제3 TTS, 제3 TTS 및 제4 TTS, 또는 제4 TTS 및 제5 TTS, 또는 5개의 상이한 용량 강도 중 2개의 상이한 용량 강도의 임의의 다른 조합), 3개(제1 TTS부터 제3 TTS까지, 제2 TTS부터 제4 TTS까지, 또는 제3 TTS부터 제5 TTS까지, 또는 5개의 상이한 용량 강도 중 3개의 상이한 용량 강도의 임의의 다른 조합), 4개(제1 TTS부터 제4 TTS까지, 또는 제2 TTS부터 제5 TTS까지, 또는 5개의 상이한 용량 강도 중 4개의 상이한 용량 강도의 임의의 다른 조합), 또는 5개(제1 TTS부터 제5 TTS까지)의 상이한 경피 치료 시스템의 세트에 관한 것으로서, 이때 제1 경피 치료 시스템은 약 1 ㎠ 내지 약 4.8 ㎠ 또는 약 1.5 ㎠ 내지 약 5.5 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고 약 1 mg 내지 약 4 mg 또는 약 1 mg 내지 약 4.5 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고;
제2 경피 치료 시스템은 약 3 ㎠ 내지 약 9.5 ㎠ 또는 약 3 ㎠ 내지 약 9 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 3.5 mg 내지 약 8 mg 또는 약 4 mg 내지 약 9 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고;
제3 경피 치료 시스템은 약 6 ㎠ 내지 약 19 ㎠ 또는 약 6 ㎠ 내지 약 14 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 6.5 mg 내지 약 16 mg 또는 약 8 mg 내지 약 14 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고;
제4 경피 치료 시스템은 약 12 ㎠ 내지 약 28.5 ㎠ 또는 약 13 ㎠ 내지 약 17 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 11.5 mg 내지 약 24 mg 또는 약 15 mg 내지 약 20 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고;
제5 경피 치료 시스템은 약 16 ㎠ 내지 약 38 ㎠ 또는 약 16 ㎠ 내지 약 24 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 15 mg 내지 약 32 mg 또는 약 20 mg 내지 약 28 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유한다.
상기 문단에 따른 2개 내지 5개의 상이한 경피 치료 시스템의 세트는 전술된 5개의 상이한 경피 치료 시스템에 비해 더 작은, 더 큰 또는 중간 방출 면적 및 양의 부프레노르핀을 제공할 수 있는 하나 이상의 추가 경피 치료 시스템에 의해 확장될 수 있고, 바람직하게는 2개 내지 5개의 상이한 경피 치료 시스템의 세트는 약 5 ㎠ 내지 약 4 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고 약 5.5 mg 내지 약 13 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고 제2 경피 치료 시스템과 제3 경피 치료 시스템 사이의 중간 경피 치료 시스템을 제공하는 추가 경피 치료 시스템에 의해 확장된다. 대안적으로, 2개 내지 5개의 상이한 경피 치료 시스템의 세트의 경피 치료 시스템 중 하나는 이러한 추가 경피 치료 시스템으로 교체될 수 있다.
본 발명은 경피 치료 시스템의 세트에 관한 것으로서, 이때 제1 경피 치료 시스템은 약 1 ㎠ 내지 약 4.5 ㎠ 또는 약 2 ㎠ 내지 약 4 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 1 mg 내지 약 4 mg, 약 1 mg 내지 약 3.5 mg 또는 약 2 mg 내지 약 4 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고;
제2 경피 치료 시스템은 약 3 ㎠ 내지 약 9 ㎠ 또는 약 4.5 ㎠ 내지 약 7.5 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 3.5 mg 내지 약 8 mg, 약 3.5 mg 내지 약 7 mg 또는 약 5 mg 내지 약 8 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고;
제3 경피 치료 시스템은 약 6 ㎠ 내지 약 18 ㎠ 또는 약 8 ㎠ 내지 약 12 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 6.5 mg 내지 약 16 mg, 약 6.5 mg 내지 약 14 mg 또는 약 10 mg 내지 약 14 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고;
제4 경피 치료 시스템은 약 12 ㎠ 내지 약 27 ㎠ 또는 약 13 ㎠ 내지 약 16 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 11.5 mg 내지 약 21 mg, 약 11.5 mg 내지 약 24 mg, 또는 약 16 mg 내지 약 19 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고;
제5 경피 치료 시스템은 약 16 ㎠ 내지 약 35 ㎠ 또는 약 17 ㎠ 내지 약 22 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 15 mg 내지 약 32 mg, 약 15 mg 내지 약 28 mg, 또는 약 21 mg 내지 약 26 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유한다.
상기 문단에 따른 2개 내지 5개의 상이한 경피 치료 시스템의 세트는 전술된 5개의 상이한 경피 치료 시스템에 비해 더 작은, 더 큰 또는 중간 방출 면적 및 양의 부프레노르핀을 제공할 수 있는 하나 이상의 추가 경피 치료 시스템에 의해 확장될 수 있고, 바람직하게는 2개 내지 5개의 상이한 경피 치료 시스템의 세트는 약 5 ㎠ 내지 약 13.5 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고 약 5.5 mg 내지 약 13 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고 제2 경피 치료 시스템과 제3 경피 치료 시스템 사이의 중간 경피 치료 시스템을 제공하는 추가 경피 치료 시스템에 의해 확장된다. 대안적으로, 2개 내지 5개의 상이한 경피 치료 시스템의 세트의 경피 치료 시스템 중 하나는 이러한 추가 경피 치료 시스템으로 교체될 수 있다.
본 발명은 상이한 경피 치료 시스템의 세트에 관한 것으로서, 이때 제1 경피 치료 시스템은 약 2.5 ㎠ 내지 약 4 ㎠ 또는 약 2 ㎠ 내지 약 3 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 1 mg 내지 약 3 mg 또는 약 2.5 mg 내지 약 4 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고;
제2 경피 치료 시스템은 약 5 ㎠ 내지 약 8 ㎠ 또는 약 4.5 ㎠ 내지 약 6 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 3.5 mg 내지 약 6 mg 또는 약 5 mg 내지 약 7 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고;
제3 경피 치료 시스템은 약 10 ㎠ 내지 약 16 ㎠ 또는 약 9 ㎠ 내지 약 11 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 6.5 mg 내지 약 11 mg 또는 약 11 mg 내지 약 13 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고;
제4 경피 치료 시스템은 약 17 ㎠ 내지 약 23 ㎠ 또는 약 14 ㎠ 내지 약 16 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 11.5 mg 내지 약 14 mg 또는 약 17 mg 내지 약 19 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고;
제5 경피 치료 시스템은 약 23.5 ㎠ 내지 약 32 ㎠ 또는 약 18 ㎠ 내지 약 21 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 15 mg 내지 약 24 mg 또는 약 22 mg 내지 약 25 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유한다.
상기 문단에 따른 2개 내지 5개의 상이한 경피 치료 시스템의 세트는 전술된 5개의 상이한 경피 치료 시스템에 비해 더 작은, 더 큰 또는 중간 방출 면적 및 양의 부프레노르핀을 제공할 수 있는 하나 이상의 추가 경피 치료 시스템에 의해 확장될 수 있고, 바람직하게는 2개 내지 5개의 상이한 경피 치료 시스템의 세트는 약 5 ㎠ 내지 약 13.5 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고 약 5.5 mg 내지 약 13 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고 제2 경피 치료 시스템과 제3 경피 치료 시스템 사이의 중간 경피 치료 시스템을 제공하는 추가 경피 치료 시스템에 의해 확장된다. 대안적으로, 2개 내지 5개의 상이한 경피 치료 시스템의 세트의 경피 치료 시스템 중 하나는 이러한 추가 경피 치료 시스템으로 교체될 수 있다.
본 발명의 추가 양태에서, 앞의 문단들에 기재된 경피 치료 시스템의 세트로부터 선택된 경피 치료 시스템으로서,
부프레노르핀이 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하고;
제1 경피 치료 시스템이 비교 임상 연구에서 시험될 때 약 6.25 ㎠의 방출 면적을 갖고 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 5 ㎍/시간의 공칭 평균 방출률을 제공하는 기준 제품과 생물학적으로 동등하고;
제2 경피 치료 시스템이 비교 임상 연구에서 시험될 때 약 12.5 ㎠의 방출 면적을 갖고 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 10 ㎍/시간의 공칭 평균 방출률을 제공하는 기준 제품과 생물학적으로 동등하고;
제3 경피 치료 시스템이 비교 임상 연구에서 시험될 때 약 25 ㎠의 방출 면적을 갖고 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 20 ㎍/시간의 공칭 평균 방출률을 제공하는 기준 제품과 생물학적으로 동등하고;
제4 경피 치료 시스템이 비교 임상 연구에서 시험될 때 약 37.5 ㎠의 방출 면적을 갖고 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 30 ㎍/시간의 공칭 평균 방출률을 제공하는 기준 제품과 생물학적으로 동등하고;
제5 경피 치료 시스템이 비교 임상 연구에서 시험될 때 약 50 ㎠의 방출 면적을 갖고 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 40 ㎍/시간의 공칭 평균 방출률을 제공하는 기준 제품과 생물학적으로 동등하고;
추가 경피 치료 시스템이 비교 임상 연구에서 시험될 때 약 18.75 ㎠의 방출 면적을 갖고 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 15 ㎍/시간의 공칭 평균 방출률을 제공하는 기준 제품과 생물학적으로 동등하고;
상기 기준 제품이 하기 단계들에 의해 제조되는, 경피 치료 시스템을 제공한다:
1) 2-에틸헥실 아크릴레이트, 비닐 아세테이트 및 아크릴산으로 구성된 자가-가교결합된 아크릴레이트 공중합체의 47.83% 폴리아크릴레이트 용액 1,139 g(용매: 37:26:26:4:1 비의 에틸 아세테이트:헵탄:이소프로판올:톨루엔:아세틸아세토네이트), 레불린산 100 g, 올레일 올레에이트 150 g, 폴리비닐피롤리돈 100 g, 에탄올 150 g, 에틸 아세테이트 200 g 및 부프레노르핀 염기 100 g을 혼합하여 혼합물을 제공하는 단계;
2) 단계 1)의 혼합물을 약 2시간 동안 교반하고 모든 고체의 용해를 시각적으로 조절하면서, 중량을 다시 측정하고 가능한 용매 손실을 에틸 아세테이트로 보충하여 증발 손실을 조절하는 단계;
3) 이어서, 건조 접착제 층의 단위 면적 당 질량이 약 80 g/㎡에 이르게 하는 방식으로 상기 혼합물을 투명한 폴리에스터 필름 상에 적용하는 단계로서, 이때 상기 폴리에스터 필름이 실리콘화에 의해 제거가능하게 되고 보호 층으로서 작용하는, 단계;
4) 수분 레인 상을 통과하는 가열된 공기로 건조하여 용매를 증발시킬 뿐만 아니라 레불린산을 용융시키고 접착제 필름을 폴리에스터 포일로 덮음으로써, 단계 3)의 투명한 폴리에스터 필름 상에 적용된 혼합물의 용매를 제거하는 단계; 및
5) 적합한 절단 도구로 각각 6.25 ㎠, 12.5 ㎠, 18.75 ㎠, 25 ㎠, 37.5 ㎠ 및 50 ㎠의 방출 면적을 펀칭하고 개별 시스템 사이에 남겨진 가장자리를 제거하는 단계.
한 양태에 따라, 본 발명은 앞의 문단들에서 제1 경피 치료 시스템으로서 기재된 경피 치료 시스템에 관한 것으로서, 이때 부프레노르핀은 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하고 비교 임상 연구에서 시험될 때 6.25 ㎠의 방출 면적을 갖는, 노르스판(등록상표명)으로서도 공지된 시판되는 제품 부트랜스(등록상표명)와 생물학적으로 동등하다.
한 양태에 따라, 본 발명은 앞의 문단들에서 제2 경피 치료 시스템으로서 기재된 경피 치료 시스템에 관한 것으로서, 이때 부프레노르핀은 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하고 비교 임상 연구에서 시험될 때 12.5 ㎠의 방출 면적을 갖는, 노르스판(등록상표명)으로서도 공지된 시판되는 제품 부트랜스(등록상표명)와 생물학적으로 동등하다.
한 양태에 따라, 본 발명은 앞의 문단들에서 제3 경피 치료 시스템으로서 기재된 경피 치료 시스템에 관한 것으로서, 이때 부프레노르핀은 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하고 비교 임상 연구에서 시험될 때 25 ㎠의 방출 면적을 갖는, 노르스판(등록상표명)으로서도 공지된 시판되는 제품 부트랜스(등록상표명)와 생물학적으로 동등하다.
한 양태에 따라, 본 발명은 하기 경피 치료 시스템으로부터 선택된, 부프레노르핀의 경피 투여를 위해 부프레노르핀을 포함하는 경피 치료 시스템에 관한 것이다:
약 1 ㎠ 내지 약 4.8 ㎠ 크기의 방출 면적을 제공하고, 1 mg 내지 약 4 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 5 ㎍/시간의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나, 대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 7,000 pg·시간/㎖ 초과, 바람직하게는 8,000 pg·시간/㎖ 초과, 7,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 16,000 pg·시간/㎖ 또는 8,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 16,000 pg·시간/㎖의 평균 AUCt를 제공하는 제1 경피 치료 시스템;
약 3 ㎠ 내지 약 9.5 ㎠ 크기의 방출 면적을 제공하고, 약 3.5 mg 내지 약 8 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 10 ㎍/시간의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나, 대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 14,000 pg·시간/㎖ 초과, 바람직하게는 16,000 pg·시간/㎖ 초과, 14,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 32,000 pg·시간/㎖ 또는 16,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 32,000 pg·시간/㎖의 평균 AUCt를 제공하는 제2 경피 치료 시스템;
약 6 ㎠ 내지 약 19 ㎠ 크기의 방출 면적을 제공하고, 약 6.5 mg 내지 약 16 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 20 ㎍/시간의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나, 대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 28,000 pg·시간/㎖ 초과, 바람직하게는 32,000 pg·시간/㎖ 초과, 28,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 64,000 pg·시간/㎖ 또는 32,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 64,000 pg·시간/㎖의 평균 AUCt를 제공하는 제3 경피 치료 시스템;
약 12 ㎠ 내지 약 28.5 ㎠ 크기의 방출 면적을 제공하고, 약 11.5 mg 내지 약 24 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 30 ㎍/시간의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나, 대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 42,000 pg·시간/㎖ 초과, 바람직하게는 48,000 pg·시간/㎖ 초과, 42,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 96,000 pg·시간/㎖ 또는 48,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 96,000 pg·시간/㎖의 평균 AUCt를 제공하는 제4 경피 치료 시스템;
약 16 ㎠ 내지 약 38 ㎠ 크기의 방출 면적을 제공하고, 약 15 mg 내지 약 32 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 40 ㎍/시간의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나, 대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 62,000 pg·시간/㎖ 초과, 바람직하게는 64,000 pg·시간/㎖ 초과, 62,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 128,000 pg·시간/㎖ 또는 64,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 128,000 pg·시간/㎖의 평균 AUCt를 제공하는 제5 경피 치료 시스템; 및
약 5 ㎠ 내지 약 14 ㎠ 크기의 방출 면적을 제공하고, 약 5.5 mg 내지 약 13 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 15 ㎍/시간의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나, 대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 22,000 pg·시간/㎖ 초과, 바람직하게는 24,000 pg·시간/㎖ 초과, 22,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 48,000 pg·시간/㎖ 또는 24,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 48,000 pg·시간/㎖의 평균 AUCt를 제공하는 추가 경피 치료 시스템.
한 양태에 따라, 본 발명은 하기 경피 치료 시스템으로부터 선택된, 부프레노르핀의 경피 투여를 위해 부프레노르핀을 포함하는 경피 치료 시스템에 관한 것이다:
약 1 ㎠ 내지 약 4.5 ㎠ 크기의 방출 면적을 제공하고, 1 mg 내지 약 4 mg 또는 1 mg 내지 약 3.5 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 5 ㎍/시간의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나, 대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 7,000 pg·시간/㎖ 초과, 바람직하게는 8,000 pg·시간/㎖ 초과, 7,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 16,000 pg·시간/㎖ 또는 8,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 16,000 pg·시간/㎖의 평균 AUCt를 제공하는 제1 경피 치료 시스템;
약 3 ㎠ 내지 약 9 ㎠ 크기의 방출 면적을 제공하고, 약 3.5 mg 내지 약 8 mg 또는 약 3.5 mg 내지 약 7 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 10 ㎍/시간의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나, 대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 14,000 pg·시간/㎖ 초과, 바람직하게는 16,000 pg·시간/㎖ 초과, 14,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 32,000 pg·시간/㎖ 또는 16,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 32,000 pg·시간/㎖의 평균 AUCt를 제공하는 제2 경피 치료 시스템;
약 6 ㎠ 내지 약 18 ㎠ 크기의 방출 면적을 제공하고, 약 6.5 mg 내지 약 16 mg 또는 약 6.5 mg 내지 약 14 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 20 ㎍/시간의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나, 대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 28,000 pg·시간/㎖ 초과, 바람직하게는 32,000 pg·시간/㎖ 초과, 28,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 64,000 pg·시간/㎖ 또는 32,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 64,000 pg·시간/㎖의 평균 AUCt를 제공하는 제3 경피 치료 시스템;
약 12 ㎠ 내지 약 27 ㎠ 크기의 방출 면적을 제공하고, 약 11.5 mg 내지 24 mg 또는 약 11.5 mg 내지 약 21 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 30 ㎍/시간의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나, 대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 42,000 pg·시간/㎖ 초과, 바람직하게는 48,000 pg·시간/㎖ 초과, 42,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 96,000 pg·시간/㎖ 또는 48,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 96,000 pg·시간/㎖의 평균 AUCt를 제공하는 제4 경피 치료 시스템;
약 16 ㎠ 내지 약 35 ㎠ 크기의 방출 면적을 제공하고, 약 15 mg 내지 약 32 mg 또는 약 15 mg 내지 약 28 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 40 ㎍/시간의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나, 대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 62,000 pg·시간/㎖ 초과, 바람직하게는 64,000 pg·시간/㎖ 초과, 62,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 128,000 pg·시간/㎖ 또는 64,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 128,000 pg·시간/㎖의 평균 AUCt를 제공하는 제5 경피 치료 시스템; 및
약 5 ㎠ 내지 약 13.5 ㎠ 크기의 방출 면적을 제공하고, 약 5.5 mg 내지 약 13 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 15 ㎍/시간의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나, 대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 22,000 pg·시간/㎖ 초과, 바람직하게는 24,000 pg·시간/㎖ 초과, 22,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 48,000 pg·시간/㎖ 또는 24,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 48,000 pg·시간/㎖의 평균 AUCt를 제공하는 추가 경피 치료 시스템.
한 양태에 따라, 본 발명은 하기 경피 치료 시스템으로부터 선택된, 부프레노르핀의 경피 투여를 위해 부프레노르핀을 포함하는 경피 치료 시스템에 관한 것이다:
약 2.5 ㎠ 내지 약 4 ㎠ 크기의 방출 면적을 제공하고, 1 mg 내지 약 3 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 5 ㎍/시간의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나, 대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 7,000 pg·시간/㎖ 초과, 바람직하게는 8,000 pg·시간/㎖ 초과, 7,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 16,000 pg·시간/㎖ 또는 8,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 16,000 pg·시간/㎖의 평균 AUCt를 제공하는 제1 경피 치료 시스템;
약 5 ㎠ 내지 약 8 ㎠ 크기의 방출 면적을 제공하고, 약 3.5 mg 내지 약 6 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 10 ㎍/시간의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나, 대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 14,000 pg·시간/㎖ 초과, 바람직하게는 16,000 pg·시간/㎖ 초과, 14,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 32,000 pg·시간/㎖ 또는 16,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 32,000 pg·시간/㎖의 평균 AUCt를 제공하는 제2 경피 치료 시스템;
약 10 ㎠ 내지 약 16 ㎠ 크기의 방출 면적을 제공하고, 약 6.5 mg 내지 약 11 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 20 ㎍/시간의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나, 대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 28,000 pg·시간/㎖ 초과, 바람직하게는 32,000 pg·시간/㎖ 초과, 28,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 64,000 pg·시간/㎖ 또는 32,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 64,000 pg·시간/㎖의 평균 AUCt를 제공하는 제3 경피 치료 시스템;
약 17 ㎠ 내지 약 23 ㎠ 크기의 방출 면적을 제공하고, 약 11.5 mg 내지 약 14 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 30 ㎍/시간의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나, 대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 42,000 pg·시간/㎖ 초과, 바람직하게는 48,000 pg·시간/㎖ 초과, 42,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 96,000 pg·시간/㎖ 또는 48,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 96,000 pg·시간/㎖의 평균 AUCt를 제공하는 제4 경피 치료 시스템;
약 23.5 ㎠ 내지 약 32 ㎠ 크기의 방출 면적을 제공하고, 약 15 mg 내지 약 24 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 40 ㎍/시간의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나, 대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 62,000 pg·시간/㎖ 초과, 바람직하게는 64,000 pg·시간/㎖ 초과, 62,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 128,000 pg·시간/㎖ 또는 64,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 128,000 pg·시간/㎖의 평균 AUCt를 제공하는 제5 경피 치료 시스템; 및
약 5 ㎠ 내지 약 13.5 ㎠ 크기의 방출 면적을 제공하고, 약 5.5 mg 내지 약 13 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 15 ㎍/시간의 공칭 평균 방출률을 제공하고/하거나, 대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 22,000 pg·시간/㎖ 초과, 바람직하게는 24,000 pg·시간/㎖ 초과, 22,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 48,000 pg·시간/㎖ 또는 24,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 48,000 pg·시간/㎖의 평균 AUCt를 제공하는 추가 경피 치료 시스템.
방출 특성
본 발명에 따라, TTS는 인간 분할 두께 피부를 사용하여 프란즈 확산 셀(예를 들면, 9 ㎖ 프란즈 확산 셀)로 수행한 시험관내 실험에 의해 측정된 피부 침투율을 추가 특징으로 한다. 미용 수술로부터의 피부(여성 유방, 1989년생)를 사용할 수 있다. 피부분절(dermatone)을 OECD 지침(2004년 4월 13일 채택)에 따라 이용하여 온전한 표피를 갖는 800 ㎛ 두께의 피부를 준비한다. 연장된 시험(168시간)으로 인해, 권장된 200 ㎛ 내지 400 ㎛ 피부 대신에 800 ㎛ 피부를 사용한다. 항균제가 32±1℃의 온도에서 사용되기 때문에 사용된 수용체 매질은 0.1% 식염수 아자이드를 함유하는 pH 5.5의 포스페이트 완충제 용액이다. 1.163 ㎠의 면적을 갖는 예시적 제제를 적층물로부터 펀칭하고, 본 실시예에서 시판되는 제품 노르스판(등록상표명)의 1.163 ㎠ 샘플에 대해 각각 시험한다. 프란즈 셀의 수용체 매질 중의 부프레노르핀의 농도를 측정한다.
본 발명에 따른 TTS는 168시간 시험에 걸쳐 약 1.3 ㎍/㎠-시간 초과, 약 1.5 ㎍/㎠-시간 초과 또는 약 1.7 ㎍/㎠-시간 초과; 168시간 시험에 걸쳐 약 2 ㎍/㎠-시간 초과; 168시간 시험에 걸쳐 약 2.5 ㎍/㎠-시간 초과; 168시간 시험에 걸쳐 2.7 ㎍/㎠-시간 초과; 168시간 시험에 걸쳐 약 3 ㎍/㎠-시간 초과; 또는 168시간 시험에 걸쳐 약 1.3 ㎍/㎠-시간 내지 약 4 ㎍/㎠-시간, 약 1.7 ㎍/㎠-시간 내지 약 4 ㎍/㎠-시간, 약 2 ㎍/㎠-시간 내지 약 4 ㎍/㎠-시간, 약 2.5 ㎍/㎠-시간 내지 약 4 ㎍/㎠-시간, 약 2.7 ㎍/㎠-시간 내지 약 4 ㎍/㎠-시간, 또는 약 3 ㎍/㎠-시간 내지 약 4 ㎍/㎠-시간의 평균 누적 피부 침투율을 제공한다. 시판되는 제품 부트랜스(등록상표명)는 상기 시험에서 168시간 시험에 걸쳐 약 1 ㎍/㎠-시간의 평균 누적 피부 침투율을 제공한다.
특정 실시양태에 따라, TTS는 상기 언급된 프란즈 확산 셀에서 측정될 때 168시간의 기간에 걸쳐 약 220 ㎍/㎠ 내지 약 640 ㎍/㎠; 또는 168시간의 기간에 걸쳐 약 400 ㎍/㎠ 내지 약 640 ㎍/㎠, 약 450 ㎍/㎠ 내지 약 640 ㎍/㎠, 약 500 ㎍/㎠ 내지 약 640 ㎍/㎠, 또는 약 600 ㎍/㎠ 내지 약 640 ㎍/㎠의 누적 방출을 제공한다. 시판되는 제품 부트랜스(등록상표명)는 상기 시험에서 약 250.7 ㎍/㎠의 누적 방출을 제공한다. 도 13으로부터 알 수 있는 바와 같이, 20 mg의 부프레노르핀 염기를 포함하는 25 ㎠ 부트랜스(등록상표명) TTS, 및 14 ㎠의 면적을 갖고 12.6 mg의 부프레노르핀 염기를 포함하는 본 발명에 따른 실시예의 TTS를 사용하였을 때 필적할만한 피부 침투율이 측정된다. 이것은 방출 면적의 약 44% 크기 감소, 및 사용된 부프레노르핀 염기의 양에서의 약 50% 감소에 상응한다.
특정 실시양태에 따라, TTS는 프란즈 확산 셀에서 측정될 때 처음 8시간 이내에 2 ㎍/㎠ 내지 10 ㎍/㎠, 8시간부터 24시간까지 20 ㎍/㎠ 내지 80 ㎍/㎠, 24시간부터 32시간까지 20 ㎍/㎠ 내지 80 ㎍/㎠, 32시간부터 48시간까지 30 ㎍/㎠ 내지 120 ㎍/㎠, 48시간부터 72시간까지 40 ㎍/㎠ 내지 150 ㎍/㎠, 72시간부터 144시간까지 100 ㎍/㎠ 내지 300 ㎍/㎠, 및 144시간부터 168시간까지 30 ㎍/㎠ 내지 100 ㎍/㎠의 부프레노르핀 염기의 비-누적 방출을 제공한다.
특정 실시양태에 따라, TTS는 프란즈 확산 셀에서 측정될 때 처음 8시간 이내에 2 ㎍/㎠ 내지 6 ㎍/㎠, 8시간부터 24시간까지 25 ㎍/㎠ 내지 60 ㎍/㎠, 24시간부터 32시간까지 25 ㎍/㎠ 내지 60 ㎍/㎠, 32시간부터 48시간까지 40 ㎍/㎠ 내지 100 ㎍/㎠, 48시간부터 72시간까지 50 ㎍/㎠ 내지 140 ㎍/㎠, 72시간부터 144시간까지 100 ㎍/㎠ 내지 280 ㎍/㎠, 및 144시간부터 168시간까지 30 ㎍/㎠ 내지 100 ㎍/㎠의 부프레노르핀 염기의 비-누적 방출을 제공한다.
특정 실시양태에 따라, TTS는 프란즈 확산 셀에서 측정될 때 처음 8시간 이내에 3 ㎍/㎠ 내지 6 ㎍/㎠, 8시간부터 24시간까지 30 ㎍/㎠ 내지 50 ㎍/㎠, 24시간부터 32시간까지 30 ㎍/㎠ 내지 50 ㎍/㎠, 32시간부터 48시간까지 60 ㎍/㎠ 내지 90 ㎍/㎠, 48시간부터 72시간까지 100 ㎍/㎠ 내지 130 ㎍/㎠, 72시간부터 144시간까지 200 ㎍/㎠ 내지 280 ㎍/㎠, 및 144시간부터 168시간까지 60 ㎍/㎠ 내지 100 ㎍/㎠의 부프레노르핀 염기의 비-누적 방출을 제공한다.
시판되는 제품 부트랜스(등록상표명)는 동일한 환경 하에서 프란즈 확산 셀에서 측정될 때 처음 8시간 이내에 2.1 ㎍/㎠, 8시간부터 24시간까지 25.2 ㎍/㎠, 24시간부터 32시간까지 19.4 ㎍/㎠, 32시간부터 48시간까지 34.3 ㎍/㎠, 48시간부터 72시간까지 48.2 ㎍/㎠, 72시간부터 144시간까지 92.7 ㎍/㎠, 및 144시간부터 168시간까지 28.5 ㎍/㎠의 부프레노르핀 염기의 비-누적 방출을 제공한다.
치료 방법/의학 용도
한 양태에 따라, 상세히 전술된 바와 같은 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 통증을 치료하는 방법에서 사용된다. 상기 방법은 특히 TTS를 환자의 피부 상에 (7일 또는 1주에 상응하는) 약 168시간 동안 적용하는 것을 포함한다. 본 발명에 따른 다른 방법에 따라, TTS는 4일 초과의 기간에 상응하는 약 96시간 초과의 시간, 5일에 상응하는 약 120시간 및 6일에 상응하는 약 144시간 동안 적용될 수 있다. 약 168시간 동안의 적용이 바람직하다.
한 양태에 따라, 본 발명은 상이한 용량 강도에 상응하고 약 168시간의 투여에 걸친 상응하는 상이한 공칭 평균 방출률 및/또는 평균 방출률에 상응하는 5개의 상이한 경피 치료 시스템의 세트가 사용되는 치료 방법에 관한 것으로서,
이때, 제1 경피 치료 시스템은 약 1.5 ㎠ 내지 약 5.5 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 1 mg 내지 약 4.5 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 2.5 ㎍/시간 내지 약 7.5 ㎍/시간 또는 약 4 ㎍/시간 내지 약 6 ㎍/시간의 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고/하거나, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 5 ㎍/시간의 공칭 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고;
제2 경피 치료 시스템은 약 3 ㎠ 내지 약 9 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 4 mg 내지 약 9 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 8 ㎍/시간 내지 약 12 ㎍/시간 또는 약 9 ㎍/시간 내지 약 11 ㎍/시간의 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고/하거나, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 10 ㎍/시간의 공칭 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고;
제3 경피 치료 시스템은 약 6 ㎠ 내지 약 14 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 8 mg 내지 약 14 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 15 ㎍/시간 내지 약 25 ㎍/시간 또는 약 17 ㎍/시간 내지 약 22 ㎍/시간의 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고/하거나, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 20 ㎍/시간의 공칭 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고;
제4 경피 치료 시스템은 약 13 ㎠ 내지 약 17 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 15 mg 내지 약 20 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 26 ㎍/시간 내지 약 35 ㎍/시간 또는 약 27 ㎍/시간 내지 약 32 ㎍/시간의 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고/하거나, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 30 ㎍/시간의 공칭 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고;
제5 경피 치료 시스템은 약 16 ㎠ 내지 약 24 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 20 mg 내지 약 28 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 36 ㎍/시간 내지 약 45 ㎍/시간 또는 약 38 ㎍/시간 내지 약 42 ㎍/시간의 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고/하거나, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 40 ㎍/시간의 공칭 평균 부프레노르핀 방출률을 제공한다.
또한, 본 발명은 경피 치료 시스템의 세트에 관한 것으로서,
이때, 제1 경피 치료 시스템은 약 2 ㎠ 내지 약 4 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 2 mg 내지 약 4 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 2.5 ㎍/시간 내지 약 7.5 ㎍/시간 또는 약 4 ㎍/시간 내지 약 6 ㎍/시간의 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고/하거나, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 5 ㎍/시간의 공칭 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고;
제2 경피 치료 시스템은 약 4.5 ㎠ 내지 약 7.5 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 5 mg 내지 약 8 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 8 ㎍/시간 내지 약 12 ㎍/시간 또는 약 9 ㎍/시간 내지 약 11 ㎍/시간의 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고/하거나, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 10 ㎍/시간의 공칭 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고;
제3 경피 치료 시스템은 약 8 ㎠ 내지 약 12 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 10 mg 내지 약 14 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 15 ㎍/시간 내지 약 25 ㎍/시간 또는 약 17 ㎍/시간 내지 약 22 ㎍/시간의 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고/하거나, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 20 ㎍/시간의 공칭 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고;
제4 경피 치료 시스템은 약 13 ㎠ 내지 약 16 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 16 mg 내지 약 19 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 26 ㎍/시간 내지 약 35 ㎍/시간 또는 약 27 ㎍/시간 내지 약 32 ㎍/시간의 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고/하거나, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 30 ㎍/시간의 공칭 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고;
제5 경피 치료 시스템은 약 17 ㎠ 내지 약 22 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 21 mg 내지 약 26 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 36 ㎍/시간 내지 약 45 ㎍/시간 또는 약 38 ㎍/시간 내지 약 42 ㎍/시간의 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고/하거나, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 40 ㎍/시간의 공칭 평균 부프레노르핀 방출률을 제공한다.
또한, 본 발명은 상이한 경피 치료 시스템의 세트에 관한 것으로서,
이때, 제1 경피 치료 시스템은 약 2 ㎠ 내지 약 3 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 2.5 mg 내지 약 4 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 2.5 ㎍/시간 내지 약 7.5 ㎍/시간 또는 약 4 ㎍/시간 내지 약 6 ㎍/시간의 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고/하거나, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 5 ㎍/시간의 공칭 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고;
제2 경피 치료 시스템은 약 4.5 ㎠ 내지 약 6 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 5 mg 내지 약 7 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 8 ㎍/시간 내지 약 12 ㎍/시간 또는 약 9 ㎍/시간 내지 약 11 ㎍/시간의 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고/하거나, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 10 ㎍/시간의 공칭 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고;
제3 경피 치료 시스템은 약 9 ㎠ 내지 약 11 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 11 mg 내지 약 13 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 15 ㎍/시간 내지 약 25 ㎍/시간 또는 약 17 ㎍/시간 내지 약 22 ㎍/시간의 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고/하거나, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 20 ㎍/시간의 공칭 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고;
제4 경피 치료 시스템은 약 14 ㎠ 내지 약 16 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 17 mg 내지 약 19 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 26 ㎍/시간 내지 약 35 ㎍/시간, 약 27 ㎍/시간 내지 약 32 ㎍/시간 또는 약 30 ㎍/시간의 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고;
제5 경피 치료 시스템은 약 18 ㎠ 내지 약 21 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 22 mg 내지 약 25 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 36 ㎍/시간 내지 약 45 ㎍/시간 또는 약 38 ㎍/시간 내지 약 42 ㎍/시간의 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고/하거나, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 40 ㎍/시간의 공칭 평균 부프레노르핀 방출률을 제공한다.
한 양태에 따라, 본 발명은 환자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 이때 상기 환자는 상이한 용량 강도에 상응하고 약 168시간의 투여에 걸친 상이한 공칭 평균 방출률 및/또는 평균 방출률에 상응하는 2개(제1 TTS 및 제2 TTS, 제2 TTS 및 제3 TTS, 제3 TTS 및 제4 TTS, 또는 제4 TTS 및 제5 TTS, 또는 5개의 상이한 용량 강도 중 2개의 상이한 용량 강도의 임의의 다른 조합), 3개(제1 TTS부터 제3 TTS까지, 제2 TTS부터 제4 TTS까지, 또는 제3 TTS부터 제5 TTS까지, 또는 5개의 상이한 용량 강도 중 3개의 상이한 용량 강도의 임의의 다른 조합), 4개(제1 TTS부터 제4 TTS까지, 또는 제2 TTS부터 제5 TTS까지, 또는 5개의 상이한 용량 강도 중 4개의 상이한 용량 강도의 임의의 다른 조합), 또는 5개(제1 TTS부터 제5 TTS까지)의 상이한 경피 치료 시스템의 세트로부터 적절하게 선택된 1개의 TTS로 치료받고,
이때, 제1 경피 치료 시스템은 약 1 ㎠ 내지 약 4.8 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 1 mg 내지 약 4 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 2 ㎍/시간 이상, 약 2.5 ㎍/시간 내지 약 7.5 ㎍/시간 또는 약 4 ㎍/시간 내지 약 6 ㎍/시간의 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고/하거나, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 5 ㎍/시간의 공칭 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고;
제2 경피 치료 시스템은 약 3 ㎠ 내지 약 9.5 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 3.5 mg 내지 약 8 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 6 ㎍/시간 이상, 약 8 ㎍/시간 내지 약 12 ㎍/시간 또는 약 9 ㎍/시간 내지 약 11 ㎍/시간의 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고/하거나, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 10 ㎍/시간의 공칭 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고;
제3 경피 치료 시스템은 약 6 ㎠ 내지 약 19 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 6.5 mg 내지 약 16 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 11 ㎍/시간 이상, 약 15 ㎍/시간 내지 약 25 ㎍/시간 또는 약 16 ㎍/시간 이상, 또는 약 17 ㎍/시간 내지 약 22 ㎍/시간의 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고/하거나, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 20 ㎍/시간의 공칭 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고;
제4 경피 치료 시스템은 약 12 ㎠ 내지 약 28.5 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 11.5 mg 내지 약 24 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 21 ㎍/시간 이상, 약 26 ㎍/시간 내지 약 35 ㎍/시간 또는 약 27 ㎍/시간 내지 약 32 ㎍/시간의 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고/하거나, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 30 ㎍/시간의 공칭 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고;
제5 경피 치료 시스템은 약 16 ㎠ 내지 약 38 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 15 mg 내지 약 32 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 31 ㎍/시간 이상, 약 36 ㎍/시간 내지 약 45 ㎍/시간 또는 약 38 ㎍/시간 내지 약 42 ㎍/시간의 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고/하거나, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 40 ㎍/시간의 공칭 평균 부프레노르핀 방출률을 제공한다.
상기 문단에 따른 2개 내지 5개의 상이한 경피 치료 시스템의 세트는 약 5 ㎠ 내지 약 14 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고 약 5.5 mg 내지 약 13 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고 약 11 ㎍/시간 이상, 약 12 ㎍/시간 내지 약 18 ㎍/시간, 또는 약 13.5 내지 약 16.5 ㎍/시간의 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 15 ㎍/시간의 공칭 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하는 추가 경피 치료 시스템에 의해 확장될 수 있다. 대안적으로, 2개 내지 5개의 상이한 경피 치료 시스템의 세트의 경피 치료 시스템 중 하나가 상기 경피 치료 시스템으로 교체될 수 있다.
또한, 본 발명은 경피 치료 시스템의 세트에 관한 것으로서,
이때, 제1 경피 치료 시스템은 약 1 ㎠ 내지 약 4.5 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 1 mg 내지 약 4 mg 또는 약 1 mg 내지 약 3.5 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 2 ㎍/시간 이상, 약 2.5 ㎍/시간 내지 약 7.5 ㎍/시간 또는 약 4 ㎍/시간 내지 약 6 ㎍/시간의 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고/하거나, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 5 ㎍/시간의 공칭 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고;
제2 경피 치료 시스템은 약 3 ㎠ 내지 약 9 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 3.5 mg 내지 약 8 mg 또는 약 3.5 mg 내지 약 7 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 6 ㎍/시간 이상, 약 8 ㎍/시간 내지 약 12 ㎍/시간 또는 약 9 ㎍/시간 내지 약 11 ㎍/시간의 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고/하거나, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 10 ㎍/시간의 공칭 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고;
제3 경피 치료 시스템은 약 6 ㎠ 내지 약 18 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 6.5 mg 내지 약 16 mg 또는 약 6.5 mg 내지 약 14 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 11 ㎍/시간 이상, 약 15 ㎍/시간 내지 약 25 ㎍/시간, 약 16 ㎍/시간 이상 또는 약 17 ㎍/시간 내지 약 22 ㎍/시간의 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고/하거나, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 20 ㎍/시간의 공칭 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고;
제4 경피 치료 시스템은 약 12 ㎠ 내지 약 27 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 11.5 mg 내지 약 24 mg 또는 약 11.5 mg 내지 약 21 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 21 ㎍/시간 이상, 약 26 ㎍/시간 내지 약 35 ㎍/시간 또는 약 27 ㎍/시간 내지 약 32 ㎍/시간의 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고/하거나, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 30 ㎍/시간의 공칭 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고;
제5 경피 치료 시스템은 약 16 ㎠ 내지 약 35 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 15 mg 내지 약 32 mg 또는 약 15 mg 내지 약 28 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 31 ㎍/시간 이상, 약 36 ㎍/시간 내지 약 45 ㎍/시간 또는 약 38 ㎍/시간 내지 약 42 ㎍/시간의 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고/하거나, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 40 ㎍/시간의 공칭 평균 부프레노르핀 방출률을 제공한다.
상기 문단에 따른 2개 내지 5개의 상이한 경피 치료 시스템의 세트는 약 5 ㎠ 내지 약 13.5 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고 약 5.5 mg 내지 약 13 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고 약 11 ㎍/시간 이상, 약 12 ㎍/시간 내지 약 18 ㎍/시간, 또는 약 13.5 ㎍/시간 내지 약 16.5 ㎍/시간의 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고/하거나 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 15 ㎍/시간의 공칭 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하는 추가 경피 치료 시스템에 의해 확장될 수 있다. 대안적으로, 2개 내지 5개의 상이한 경피 치료 시스템의 세트의 경피 치료 시스템 중 하나가 상기 경피 치료 시스템으로 교체될 수 있다.
또한, 본 발명은 상이한 경피 치료 시스템의 세트에 관한 것으로서,
이때, 제1 경피 치료 시스템은 약 2.5 ㎠ 내지 약 4 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 1 mg 내지 약 3 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 2 ㎍/시간 이상, 약 2.5 ㎍/시간 내지 약 7.5 ㎍/시간 또는 약 4 ㎍/시간 내지 약 6 ㎍/시간의 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고/하거나, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 5 ㎍/시간의 공칭 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고;
제2 경피 치료 시스템은 약 5 ㎠ 내지 약 8 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 3.5 mg 내지 약 6 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 6 ㎍/시간 이상, 약 8 ㎍/시간 내지 약 12 ㎍/시간 또는 약 9 ㎍/시간 내지 약 11 ㎍/시간의 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고/하거나, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 10 ㎍/시간의 공칭 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고;
제3 경피 치료 시스템은 약 10 ㎠ 내지 약 16 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 6.5 mg 내지 약 11 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 11 ㎍/시간 이상, 약 15 ㎍/시간 내지 약 25 ㎍/시간 또는 약 17 ㎍/시간 내지 약 22 ㎍/시간의 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고/하거나, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 20 ㎍/시간의 공칭 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고;
제4 경피 치료 시스템은 약 17 ㎠ 내지 약 23 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 11.5 mg 내지 약 14 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 21 ㎍/시간 이상, 약 26 ㎍/시간 내지 약 35 ㎍/시간 또는 약 27 ㎍/시간 내지 약 32 ㎍/시간의 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고/하거나, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 30 ㎍/시간의 공칭 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고;
제5 경피 치료 시스템은 약 23.5 ㎠ 내지 약 32 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 상기 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 약 15 mg 내지 약 24 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 상기 부프레노르핀을 함유하고, 약 31 ㎍/시간 이상, 약 36 ㎍/시간 내지 약 45 ㎍/시간 또는 약 38 ㎍/시간 내지 약 42 ㎍/시간의 평균 부프레노르핀 방출률을 제공하고/하거나, 약 168시간의 투여에 걸쳐 약 40 ㎍/시간의 공칭 평균 부프레노르핀 방출률을 제공한다.
한 양태에 따라, 본 발명은 환자의 통증을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 이때 환자는 앞의 문단들에 기재된 상이한 경피 치료 시스템의 세트로부터 적절하게 선택된 1개의 TTS로 치료받고,
제1 경피 치료 시스템은 대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 7,000 pg·시간/㎖ 초과, 바람직하게는 8,000 pg·시간/㎖ 초과, 7,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 16,000 pg·시간/㎖, 또는 8,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 16,000 pg·시간/㎖의 평균 AUCt를 제공하고;
제2 경피 치료 시스템은 대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 14,000 pg·시간/㎖ 초과, 바람직하게는 16,000 pg·시간/㎖ 초과, 14,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 32,000 pg·시간/㎖, 또는 16,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 32,000 pg·시간/㎖의 평균 AUCt를 제공하고;
제3 경피 치료 시스템은 대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 28,000 pg·시간/㎖ 초과, 바람직하게는 32,000 pg·시간/㎖ 초과, 28,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 64,000 pg·시간/㎖, 또는 32,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 64,000 pg·시간/㎖의 평균 AUCt를 제공하고;
제4 경피 치료 시스템은 대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 42,000 pg·시간/㎖ 초과, 바람직하게는 48,000 pg·시간/㎖ 초과, 42,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 96,000 pg·시간/㎖, 또는 48,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 96,000 pg·시간/㎖의 평균 AUCt를 제공하고;
제5 경피 치료 시스템은 대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 62,000 pg·시간/㎖ 초과, 바람직하게는 64,000 pg·시간/㎖ 초과, 62,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 128,000 pg·시간/㎖, 또는 64,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 128,000 pg·시간/㎖의 평균 AUCt를 제공하고,
추가 경피 치료 시스템은 대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 22,000 pg·시간/㎖ 초과, 바람직하게는 24,000 pg·시간/㎖ 초과, 22,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 48,000 pg·시간/㎖, 또는 24,000 pg·시간/㎖ 초과 내지 약 48,000 pg·시간/㎖의 평균 AUCt를 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 앞의 문단들에 기재된 치료 방법에 관한 것으로서, 이때 경피 치료 시스템은 대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 1,700 pg·시간/㎖-㎠ 초과, 1,900 pg·시간/㎖-㎠ 초과 또는 2,300 pg·시간/㎖-㎠ 초과의 방출 면적 당 평균 AUCt를 제공하거나, 대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 약 168시간의 투여에 걸쳐 1,700 pg·시간/㎖-㎠ 초과 내지 약 5,000 pg·시간/㎖-㎠, 1,900 pg·시간/㎖-㎠ 초과 내지 약 5,000 pg·시간/㎖-㎠, 또는 2,300 pg·시간/㎖-㎠ 초과 내지 약 5,000 pg·시간/㎖-㎠의 방출 면적 당 평균 AUCt를 제공한다.
한 양태에 따라, 본 발명은 앞의 문단들에 기재된 치료 방법에 관한 것으로서, 이때 경피 치료 시스템은 대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 약 60시간 내지 약 120시간, 바람직하게는 약 66시간 내지 108시간 미만, 또는 약 72시간 내지 약 96시간의 산술평균 tmax를 제공한다.
제조 방법
한 추가 양태에 따라, 본 발명은
1) a) 부프레노르핀 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, b) 카복실산(예를 들면, 레불린산), c) 점성-증가 물질(예를 들면, 폴리비닐피롤리돈), d) 중합체-기제 감압 접착제, 및 e) 용매(예를 들면, 헵탄 및 에탄올)를 포함하는 부프레노르핀-함유 접착제 혼합물을 제공하는 단계;
2) 0시간 내지 6일 동안 상기 혼합물을 저장하는 단계;
3) 예를 들면, 1000 rpm의 균질화 속도에서 (예를 들면, 베코믹스(BECOMIX) RW 30 Ex로) 상기 부프레노르핀-함유 접착제 혼합물을 균질화하는 단계;
4) 상기 균질화된 혼합물을 0시간 내지 6일 동안 저장하는 단계;
5) 롤러 코팅기를 이용하여 원하는 코팅 건조 중량을 제공하는 양으로 상기 균질화된 부프레노르핀-함유 접착제 혼합물을 필름(예를 들면, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름) 상에 코팅하는 단계;
6) 상기 코팅된 부프레노르핀-함유 접착제 혼합물을 건조하여 원하는 코팅 건조 중량을 갖는 부프레노르핀-함유 접착제 층을 제공하는 단계;
7) 선택적으로, 상기 부프레노르핀-함유 접착제 층을 백킹 층(예를 들면, 3M으로부터의 스카치팩(Scotchpak) 1220)에 적층하여 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조를 제공하는 단계;
8) 선택적으로, 원하는 방출 면적을 갖는 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조로부터 개별 시스템을 펀칭하는 단계; 및
9) 선택적으로, 백킹 층 및 활성 물질-무함유 감압 접착제 층도 포함하고 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조의 개별 시스템보다 더 큰 활성 물질-무함유 자가-접착제 층 구조를 개별 시스템에 접착시키는 단계
를 포함하는, 부프레노르핀의 경피 투여용 경피 치료 시스템을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 제조 방법의 단계 1)에서, 바람직하게는 부프레노르핀 염기, 레불린산 및 폴리비닐피롤리돈이 사용되고 에탄올에 용해된 후 헵탄 중의 폴리실록산을 기제로 하는 중합체-기제 감압 접착제에 현탁되어 부프레노르핀-함유 접착제 혼합물 또는 에멀젼을 제공한다.
균질화는 균질한 혼합물을 제공하고 보다 더 좁은 침착물 크기 분포를 제공하는 데에 도움을 준다. 침착물에서 점성-증가 물질을 병용하였을 때, 침착물의 크기 및 크기 분포는 균질화와 코팅 사이의 시간 동안 및 코팅 동안 유지된다. 특히, 이 공정은 상업적 제조 규모에 적합하다.
예를 들면, 1000 rpm 이상의 균질화 속도는 균질화기, 예를 들면, 로터-스테이터(rotor-stator) 균질화기(예를 들면, 베코믹스 RW 30 Ex)에 의해 적용될 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 균질화 속도는 약 1500 rpm 내지 약 3800 rpm, 또는 약 1500 rpm 내지 약 3000 rpm이다. 바람직한 균질화 속도는 약 2000 rpm이다.
실시예
본 발명은 지금부터 첨부된 실시예에 대하여 보다 더 상세히 기재될 것이다. 그러나, 하기 설명은 예시적인 것일 뿐이고 본 발명을 어떠한 방식으로든 한정하기 위한 것으로서 해석되서는 안 된다는 것을 이해해야 한다.
실시예 1( 비교예 )
부프레노르핀 염기-함유 접착제 혼합물의 조성은 하기 표 1에 요약되어 있다.
[표 1]
Figure 112015128779273-pct00004
적합한 용기에서, 부프레노르핀이 완전히 용해되어 부프레노르핀 용액을 형성할 때까지 교반함으로써 7.00 g의 부프레노르핀을 4.90 g의 레불린산, 3.80 g의 에탄올 및 0.175 g의 아스코르빌 팔미테이트에 용해시켰다. 73 중량%의 고체 함량을 갖는 n-헵탄 중의 용액 형태로 79.57 g의 폴리실록산 접착제 및 4.56 g의 헵탄을 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 7%의 부프레노르핀을 갖는 100.01 g의 부프레노르핀-함유 접착제 혼합물(부프레노르핀 염기-함유 접착제 혼합물)을 제공하였는데, 이때 고체 함량은 70%이었다.
부프레노르핀-함유 혼합물을 마감처리한 후 24시간 이내에 에릭센 코팅기를 이용하여 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름(예를 들면, 3M으로부터의 스카치팩) 상에서 부프레노르핀 염기-함유 접착제 혼합물을 코팅하고, 약 8분 동안 약 50℃에서 건조함으로써 용매를 제거하였다.
용매의 제거로 인해 매트릭스 층의 코팅 중량이 약 120 g/㎡가 되도록 코팅 두께를 선택하였다. 이로 인해 10 중량%의 부프레노르핀 염기 및 7 중량%의 레불린산이 이 매트릭스 층에 존재한다. 건조된 필름을 백킹 층(예를 들면, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 포일 19 ㎛)으로 적층하여 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조를 제공하였다.
닉콘(Nikon) S/N 237789 현미경을 이용하여 매트릭스 층의 현미경사진을 촬영하였다. 도 1은 실시예 1의 매트릭스 층의 현미경사진을 보여준다.
실시예 2( 비교예 )
부프레노르핀 염기-함유 접착제 혼합물의 조성이 하기 표 2에 요약되어 있다.
[표 2]
Figure 112015128779273-pct00005
스테인레스 스틸 용기에서, 부프레노르핀이 완전히 용해될 때까지 교반함으로써 1.890 kg의 부프레노르핀을 1.323 kg의 레불린산 및 0.945 kg의 에탄올에 용해시켰다. 교반하면서, 73 중량%의 고체 함량을 갖는 n-헵탄 중의 용액 형태로 21.489 kg의 폴리실록산 접착제 및 1.353 kg의 헵탄을 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 7%의 부프레노르핀을 갖는 27 kg의 부프레노르핀-함유 접착제 혼합물(부프레노르핀 염기-함유 접착제 혼합물)을 제공하였는데, 이때 고체 함량은 70%이었다.
24시간 이내에 건조 터널, 여러 건조 구획들, 및 풀림 및 적층 구역(unwinding and laminating station)을 포함하는 파일럿 플랜트 롤 코팅기를 이용하여 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름(예를 들면, 3M으로부터의 스카치팩) 상에서 부프레노르핀 염기-함유 접착제 혼합물을 코팅하였다. 약 30℃ 내지 50℃에서 건조함으로써 용매를 제거하였다. 매트릭스 층은 약 8분에서 건조 터널 내에 남아있었다. 용매의 제거로 인해 매트릭스 층의 코팅 중량이 약 120 g/㎡가 되도록 코팅 두께를 선택하였다. 이로 인해 10 중량%의 부프레노르핀 염기 및 7 중량%의 레불린산이 이 매트릭스 층에 존재한다. 건조된 필름을 백킹 층(예를 들면, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 필름 19 ㎛)으로 적층하여 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조를 제공하였다.
그 다음, 개별 시스템(TTS)을 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조로부터 펀칭하였다.
특정 실시양태에서, 전술된 TTS는 활성 성분을 함유하지 않고 바람직하게는 베이지색 백킹 층(오버테이프(overtape))을 갖는 감압 접착제 매트릭스 층을 포함하는, 바람직하게는 둥근 모서리를 갖는 큰 표면적의 추가 자가-접착제 층을 구비할 수 있다. 이것은 TTS가 그의 물성에만 근거할 때 피부에 충분히 접착되지 않는 경우 및/또는 부프레노르핀-함유 매트릭스 층이 낭비를 피할 목적으로 두드러진 모서리(정사각형 또는 직사각형 모양)를 갖는 경우 유리하다. 그 다음, TTS를 포함하는 오버테이프를 단지 펀칭함으로써 상기 오버테이프를 펀칭하고 일차 포장재의 파우치 내로 밀봉한다.
닉콘 S/N 237789 현미경을 이용하여 부프레노르핀 염기-함유 접착제 혼합물 및 매트릭스 층의 현미경사진을 촬영하였다. 도 2a는 비교 실시예 2의 부프레노르핀 염기-함유 접착제 혼합물의 현미경사진을 보여주고, 도 2b는 비교 실시예 2의 매트릭스 층의 현미경사진을 보여준다.
실시예 3
부프레노르핀 염기-함유 접착제 혼합물의 조성이 하기 표 3에 요약되어 있다.
[표 3]
Figure 112015128779273-pct00006
적합한 용기에서, 37.86 g의 폴리비닐피롤리돈 및 113.57 g의 에탄올을 용해시켜 25% PVP 전구용액을 형성하였다. 지정된 양의 PVP 전구 용액, 레불린산 및 아스코르빌 팔미테이트를 교반하면서 현탁한 후, 용액이 형성될 때까지 교반함으로써 에탄올 및 부프레노르핀의 남은 부분을 첨가하여 부프레노르핀-함유 용액을 형성하였다. 73 중량%의 고체 함량을 갖는 n-헵탄 중의 용액 형태로 82.50 g의 폴리실록산 접착제 및 1.74 g의 헵탄을 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 6.8%의 부프레노르핀을 갖는 109.67 g의 부프레노르핀-함유 접착제 혼합물(부프레노르핀 염기-함유 접착제 혼합물)을 제공하였는데, 이때 고체 함량은 68%이었다.
부프레노르핀-함유 혼합물을 마감처리한 후 24시간 이내에 에릭센 코팅기를 이용하여 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름(예를 들면, 3M으로부터의 스카치팩) 상에서 부프레노르핀 염기-함유 접착제 혼합물을 코팅하고, 약 10분 동안 실온에서 제1 건조 단계를 수행한 후 약 10분 동안 약 60℃에서 제2 건조 단계를 수행함으로써 용매를 제거하였다.
용매의 제거로 인해 매트릭스 층의 코팅 중량이 약 120 g/㎡가 되도록 코팅 두께를 선택하였다. 이로 인해 10 중량%의 부프레노르핀 염기, 7 중량%의 레불린산 및 2.5 중량%의 폴리비닐피롤리돈이 이 매트릭스 층에 존재한다. 건조된 필름을 백킹 층(예를 들면, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 포일 19 ㎛)으로 적층하여 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조를 제공하였다.
닉콘 S/N 237789 현미경을 이용하여 부프레노르핀 염기-함유 접착제 혼합물 및 매트릭스 층의 현미경사진을 촬영하였다. 도 3은 실시예 3의 매트릭스 층의 현미경사진을 보여준다. 도 3a는 실시예 3의 부프레노르핀 염기-함유 접착제 혼합물의 현미경사진을 보여주고, 도 3b는 실시예 3의 매트릭스 층의 현미경사진을 보여준다.
실시예 4
부프레노르핀 염기-함유 접착제 혼합물의 조성이 하기 표 4에 요약되어 있다.
[표 4]
Figure 112015128779273-pct00007
10 ℓ 용기에서, 1.00 kg의 폴리비닐피롤리돈 및 3.00 g의 에탄올을 용해시켜 25% PVP 전구용액을 형성하였다. 균질화/혼합 용기인 베코믹스 랩 혼합기 RW 30 Ex에서 1.368 kg의 PVP 전구용액, 0.958 kg의 레불린산, 0.027 kg의 아스코르빌 팔미테이트 및 주요 부분인 0.912 kg의 에탄올을 교반하여 현탁하였다. 지정된 양의 부프레노르핀을 계량하여 상기 균질화/혼합 용기에 첨가한 후, 남은 부분의 에탄올을 사용하여 부프레노르핀을 위해 사용된 계량 용기를 세정하였다. 부프레노르핀-함유 용액이 형성될 때까지 혼합물을 1시간 이상 동안 교반 하에서 유지하였다. 73 중량%의 고체 함량을 갖는 n-헵탄 중의 용액 형태로 15.048 kg의 폴리실록산 접착제 및 0.319 kg의 n-헵탄을 상기 혼합/균질화 용기에 첨가하였다. 68%의 고체 함량을 갖는, 6.8%의 부프레노르핀을 갖는 부프레노르핀-함유 접착제 혼합물(부프레노르핀 염기-함유 접착제 혼합물)이 형성될 때까지 혼합물을 2시간 이상 동안 교반하였다.
24시간 이내에 건조 터널, 여러 건조 구획들, 및 풀림 및 적층 구역을 포함하는 파일럿 플랜트 롤 코팅기를 이용하여 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름(예를 들면, 3M으로부터의 스카치팩) 상에서 부프레노르핀 염기-함유 접착제 혼합물을 코팅하였다. 약 30℃ 내지 50℃에서 건조함으로써 용매를 제거하였다. 매트릭스 층은 약 8분에서 건조 터널 내에 남아있었다. 용매의 제거로 인해 매트릭스 층의 코팅 중량이 약 120 g/㎡가 되도록 코팅 두께를 선택하였다. 이로 인해 10 중량%의 부프레노르핀 염기, 7 중량%의 레불린산 및 2.5 중량%의 폴리비닐피롤리돈이 이 매트릭스 층에 존재한다. 건조된 필름을 백킹 층(예를 들면, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 포일 19 ㎛)으로 적층하여 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조를 제공하였다.
그 다음, 개별 시스템(TTS)을 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조로부터 펀칭하였다.
특정 실시양태에서, 전술된 TTS는 활성 성분을 함유하지 않고 바람직하게는 베이지색 백킹 층(오버테이프)을 갖는 감압 접착제 매트릭스 층을 포함하는, 바람직하게는 둥근 모서리를 갖는 큰 표면적의 추가 자가-접착제 층을 구비할 수 있다. 이것은 TTS가 그의 물성에만 근거할 때 피부에 충분히 접착되지 않는 경우 및/또는 부프레노르핀-함유 매트릭스 층이 낭비를 피할 목적으로 두드러진 모서리(정사각형 또는 직사각형 모양)를 갖는 경우 유리하다.
그 다음, TTS를 포함하는 오버테이프를 단지 펀칭함으로써 상기 오버테이프를 펀칭하고 일차 포장재의 파우치 내로 밀봉한다.
닉콘 S/N 237789 현미경을 이용하여 부프레노르핀 염기-함유 접착제 혼합물 및 매트릭스 층의 현미경사진을 촬영하였다. 도 4a는 실시예 4의 부프레노르핀 염기-함유 접착제 혼합물의 현미경사진을 보여주고, 도 4b는 실시예 4의 매트릭스 층의 현미경사진을 보여준다.
실시예 5
부프레노르핀 염기-함유 접착제 혼합물의 조성 및 제조 공정은 실시예 4에 대해 기재된 바와 같았다. 부프레노르핀-함유 혼합물을 형성하는 혼합 단계 후, 부프레노르핀 염기-함유 접착제 혼합물을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름(예를 들면, 3M으로부터의 스카치팩) 상에서 코팅하기 전에 2000 rpm 내지 2500 rpm의 균질화 속도에서 추가로 균질화하였다.
실시예 5에서, 2개의 상이한 코팅 중량의 매트릭스 층을 갖는 필름을 제조하였다.
[표 5]
Figure 112015128779273-pct00008
실시예 6
부프레노르핀 염기-함유 접착제 혼합물의 조성이 하기 표 6에 요약되어 있다.
[표 6]
Figure 112015128779273-pct00009
10 ℓ 용기에서, 1.00 kg의 폴리비닐피롤리돈 및 3.00 g의 에탄올을 용해시켜 25% PVP 전구용액을 형성하였다. 균질화/혼합 용기인 베코믹스 랩 혼합기 RW 30 Ex에서 0.716 kg의 PVP 전구용액, 1.002 kg의 레불린산, 0.029 kg의 아스코르빌 팔미테이트 및 주요 부분인 0.478 kg의 에탄올을 교반하여 현탁하였다. 지정된 양의 부프레노르핀을 계량하여 상기 균질화/혼합 용기에 첨가한 후, 남은 부분의 에탄올을 사용하여 부프레노르핀을 위해 사용된 계량 용기를 세정하였다. 부프레노르핀-함유 용액이 형성될 때까지 혼합물을 1시간 이상 동안 교반 하에서 유지하였다. 73 중량%의 고체 함량을 갖는 n-헵탄 중의 용액 형태로 15.997 kg의 폴리실록산 접착제 및 0.346 kg의 n-헵탄을 상기 혼합/균질화 용기에 첨가하였다. 72%의 고체 함량을 갖는, 7.2%의 부프레노르핀을 갖는 부프레노르핀-함유 접착제 혼합물(부프레노르핀 염기-함유 접착제 혼합물)이 형성될 때까지 혼합물을 2시간 이상 동안 교반하였다.
24시간 이내에 건조 터널, 여러 건조 구획들, 및 풀림 및 적층 구역을 포함하는 파일럿 플랜트 롤 코팅기를 이용하여 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름(예를 들면, 3M으로부터의 스카치팩) 상에서 부프레노르핀 염기-함유 접착제 혼합물을 코팅하였다. 약 30℃ 내지 50℃에서 건조함으로써 용매를 제거하였다. 매트릭스 층은 약 8분에서 건조 터널 내에 남아있었다. 용매의 제거로 인해 코팅 비중량이 약 120 g/㎡가 되도록 코팅 두께를 선택하였다.
이로 인해 10 중량%의 부프레노르핀 염기, 7 중량%의 레불린산 및 1.25 중량%의 폴리비닐피롤리돈이 이 매트릭스 층에 존재한다. 건조된 필름을 백킹 층(예를 들면, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 포일 19 ㎛)으로 적층하여 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조를 제공하였다.
그 다음, 개별 시스템(TTS)을 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조로부터 펀칭하였다. 특정 실시양태에서, 전술된 TTS는 활성 성분을 함유하지 않고 바람직하게는 피부색 백킹 층을 갖는 감압 접착제 매트릭스 층을 포함하는, 바람직하게는 둥근 모서리를 갖는 큰 표면적의 추가 자가-접착제 층을 구비할 수 있다. 이것은 TTS가 그의 물성에만 근거할 때 피부에 충분히 접착되지 않는 경우 및/또는 부프레노르핀-함유 매트릭스 층이 낭비를 피할 목적으로 두드러진 모서리(정사각형 또는 직사각형 모양)를 갖는 경우 유리하다.
그 다음, TTS를 포함하는 오버테이프를 단지 펀칭함으로써 상기 오버테이프를 펀칭하고 일차 포장재의 파우치 내로 밀봉한다.
실시예 7
부프레노르핀 염기-함유 접착제 혼합물의 조성 및 제조 공정은 실시예 6에 대해 기재된 바와 같았다. 부프레노르핀-함유 혼합물을 형성하는 혼합 단계 후, 부프레노르핀 염기-함유 접착제 혼합물을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름(예를 들면, 3M으로부터의 스카치팩) 상에서 코팅하기 전에 2000 rpm 내지 2500 rpm의 균질화 속도에서 추가로 균질화하였다.
실시예 7에서, 2개의 상이한 코팅 중량의 매트릭스 층을 갖는 필름을 제조하였다.
[표 7]
Figure 112015128779273-pct00010
실시예 8
부프레노르핀 염기-함유 접착제 혼합물의 조성 및 제조 공정은 실시예 6에 대해 기재된 바와 같았다. 부프레노르핀-함유 혼합물을 형성하는 혼합 단계 후, 부프레노르핀 염기-함유 접착제 혼합물을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름(예를 들면, 3M으로부터의 스카치팩) 상에서 코팅하기 전에 3500 rpm 내지 4000 rpm의 균질화 속도에서 추가로 균질화하였다.
실시예 9
실시예 9에서, 유럽 약전/미국 약전의 회전 실린더 장치를 이용하여 비교 실시예 1 및 2, 및 실시예 3 및 4의 시험관내 용해를 측정하였다. 양면 접착제 테이프를 이용하여 TTS의 후면을 실린더 요소에 부착시켰다. 이형 라이너의 제거 후, 실린더를 용해 매질(600 ㎖, 32℃의 탈기된 0.9% 염화나트륨 용액) 내에 담구고 50 rpm에서 회전시켰다. 0.5시간, 2시간, 8시간(또는 5시간) 및 24시간에서, 4 ㎖ 샘플을 제거하고 55:45%(부피/부피) 아세토니트릴:0.05 M 인산이수소칼륨(pH 3.5로 조절됨)의 이동상을 사용한 역상 HPLC 방법 및 220 nm에서의 UV 검출로 분석하였다. 결과는 표 8 및 도 5 내지 8에 제시되어 있다.
[표 8]
Figure 112015128779273-pct00011
실시예 10
실시예 10에서, 9 ㎖의 프란즈 확산 셀을 사용하여 수행한 OECD 지침(2004년 4월 13일 채택)에 따른 시험관내 실험으로 비교 실시예 1 및 2, 및 노르스판(등록상표명)의 시험관내 피부 침투율을 측정하였다. 미용 수술로부터 수득된 분할 두께 인간 피부(여성 유방, 1987년생)를 사용하였다. 모든 비교 실시예 1 및 2, 및 시판되는 제품 노르스판(등록상표명)을 위해 피부분절을 이용하여 온전한 표피를 갖는 800 ㎛ 두께의 피부를 준비하였다. 1.163 ㎠의 면적을 갖는 다이컷(Diecut)을 비교 실시예 1 및 2로부터 펀칭하고 시판되는 제품 노르스판(등록상표명)의 다이컷과 비교하여 각각 시험하였다. 32±1℃의 온도에서 프란즈 셀의 수용체 매질(항균제로서 0.1% 식염수 아자이드를 갖는 pH 5.5의 포스페이트 완충제 용액) 중의 부프레노르핀의 농도를 측정하였다. 결과는 표 9.1 내지 9.4 및 도 9에 제시되어 있다.
[표 9.1]
Figure 112015128779273-pct00012
[표 9.2]
Figure 112015128779273-pct00013
[표 9.3]
Figure 112015128779273-pct00014
[표 9.4]
Figure 112015128779273-pct00015
실시예 11
실시예 11에서, 9 ㎖의 프란즈 확산 셀을 사용하여 수행한 OECD 지침(2004년 4월 13일 채택)에 따른 시험관내 실험으로 실시예 5 내지 8 및 부트랜스(등록상표명)의 시험관내 피부 침투율을 측정하였다. 미용 수술로부터 수득된 분할 두께 인간 피부(복부 영역의 여성 샘플, 1983년생)를 사용하였다. 모든 실시예 5 내지 8 및 시판되는 제품 부트랜스(등록상표명)를 위해 피부분절을 이용하여 온전한 표피를 갖는 800 ㎛ 두께의 피부를 준비하였다. 1.163 ㎠의 면적을 갖는 다이컷을 실시예 5 내지 8로부터 펀칭하고 시판되는 제품 부트랜스(등록상표명)의 다이컷과 비교하여 각각 시험하였다. 32±1℃의 온도에서 프란즈 셀의 수용체 매질(항균제로서 0.1% 식염수 아자이드를 갖는 pH 5.5의 포스페이트 완충제 용액) 중의 부프레노르핀의 농도를 측정하였다. 결과는 표 10.1 내지 10.7 및 도 10 내지 13에 제시되어 있다.
[표 10.1]
Figure 112015128779273-pct00016
[표 10.2]
Figure 112015128779273-pct00017
[표 10.3]
Figure 112015128779273-pct00018
[표 10.4]
Figure 112015128779273-pct00019
[표 10.5]
Figure 112015128779273-pct00020
[표 10.6]
Figure 112015128779273-pct00021
[표 10.7]
Figure 112015128779273-pct00022

Claims (63)

  1. A) 부프레노르핀(buprenorphine)-불투과성 백킹 층; 및
    B) a) 하나 이상의 중합체-기제 감압 접착제,
    b) 진통 유효량의 부프레노르핀 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    c) 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층의 0.1% 내지 8%의 양의, 폴리비닐피롤리돈인 점성-증가 물질, 및
    d) 상기 진통 유효량의 부프레노르핀이 내부에서 가용화되어 상기 점성-증가 물질을 포함하는 혼합물을 형성하고 카복실산-, 부프레노르핀- 및 점성-증가 물질-함유 혼합물이 상기 감압 접착제에서 분산된 침착물을 형성하는, 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층의 6% 내지 20%의 양의, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 레불린산 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 카복실산
    을 포함하는, 상기 부프레노르핀-불투과성 백킹 층 상의 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층으로서, 피부 접촉 층인 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층
    을 포함하는 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조를 포함하는, 부프레노르핀의 경피 투여용 경피 치료 시스템.
  2. A) 부프레노르핀-불투과성 백킹 층; 및
    B) a) 하나 이상의 중합체-기제 감압 접착제,
    b) 진통 유효량의 부프레노르핀 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    c) 가용성 폴리비닐피롤리돈, 및
    d) 상기 진통 유효량의 부프레노르핀이 내부에서 가용화되어 상기 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 혼합물을 형성하고 카복실산-, 부프레노르핀- 및 폴리비닐피롤리돈-함유 혼합물이 상기 감압 접착제에서 분산된 침착물을 형성하는, 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층의 6% 내지 20%의 양의, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 레불린산 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 카복실산
    을 포함하는, 상기 부프레노르핀-불투과성 백킹 층 상의 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층으로서, 피부 접촉 층인 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층
    을 포함하는 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조를 포함하는, 부프레노르핀의 경피 투여용 경피 치료 시스템.
  3. 제2항에 있어서,
    폴리비닐피롤리돈이 5 이상, 10 이상, 15 이상, 20 이상, 50 이상, 또는 80 이상의 K-값을 갖는, 경피 치료 시스템.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    부프레노르핀이 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하거나, 카복실산이 레불린산인, 경피 치료 시스템.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    중합체-기제 감압 접착제가 폴리실록산 또는 폴리이소부틸렌을 기제로 하는, 경피 치료 시스템.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    부프레노르핀이 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하고, 카복실산이 레불린산이고, 중합체-기제 감압 접착제가 폴리실록산을 기제로 하는, 경피 치료 시스템.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 폴리비닐피롤리돈이 0.1% 내지 7%, 0.5% 내지 5%, 1% 내지 4%, 또는 2% 내지 3%의 양으로 존재하는, 경피 치료 시스템.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    부프레노르핀이 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하고, 카복실산이 레불린산이고, 중합체-기제 감압 접착제가 폴리실록산을 기제로 하고, 경피 치료 시스템이 1% 내지 4%의 양으로 가용성 폴리비닐피롤리돈을 포함하는, 경피 치료 시스템.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 1 mg 내지 4 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염, 3.5 mg 내지 8 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염, 6.5 mg 내지 16 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염, 11.5 mg 내지 24 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 15 mg 내지 32 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 경피 치료 시스템.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    부프레노르핀-함유 감압 접착제 층의 크기가 1 ㎠ 내지 4.8 ㎠, 3 ㎠ 내지 9.5 ㎠, 6 ㎠ 내지 19 ㎠, 12 ㎠ 내지 28.5 ㎠ 또는 16 ㎠ 내지 38 ㎠의 방출 면적을 제공하는, 경피 치료 시스템.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    부프레노르핀-함유 감압 접착제 층의 크기가 1 ㎠ 내지 4.8 ㎠의 방출 면적을 제공하고, 경피 치료 시스템에 함유된 상기 부프레노르핀의 양이 1 mg 내지 4 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염이거나,
    대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 168시간의 투여에 걸쳐 7,000 pg·시간/㎖ 초과의 평균 AUCt를 제공하거나, 168시간의 투여에 걸쳐 5 ㎍/시간의 공칭 평균 방출률을 제공하거나,
    부프레노르핀이 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하고, 비교 임상 연구에서 시험될 때 경피 치료 시스템이 6.25 ㎠의 방출 면적을 갖는 시판되는 제품 부트랜스(BuTrans)와 생물학적으로 동등한, 경피 치료 시스템.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    부프레노르핀-함유 감압 접착제 층의 크기가 3 ㎠ 내지 9.5 ㎠의 방출 면적을 제공하고, 경피 치료 시스템에 함유된 상기 부프레노르핀의 양이 3.5 mg 내지 8 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염이거나,
    대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 168시간의 투여에 걸쳐 14,000 pg·시간/㎖ 초과의 평균 AUCt를 제공하거나, 168시간의 투여에 걸쳐 10 ㎍/시간의 공칭 평균 방출률을 제공하거나,
    부프레노르핀이 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하고, 비교 임상 연구에서 시험될 때 경피 치료 시스템이 12.5 ㎠의 방출 면적을 갖는 시판되는 제품 부트랜스와 생물학적으로 동등한, 경피 치료 시스템.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    부프레노르핀-함유 감압 접착제 층의 크기가 6 ㎠ 내지 19 ㎠의 방출 면적을 제공하고, 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 6.5 mg 내지 16 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염이거나,
    대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 168시간의 투여에 걸쳐 28,000 pg·시간/㎖ 초과의 평균 AUCt를 제공하거나, 168시간의 투여에 걸쳐 20 ㎍/시간의 공칭 평균 방출률을 제공하거나,
    부프레노르핀이 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하고, 비교 임상 연구에서 시험될 때 경피 치료 시스템이 25 ㎠의 방출 면적을 갖는 시판되는 제품 부트랜스와 생물학적으로 동등한, 경피 치료 시스템.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    부프레노르핀-함유 감압 접착제 층의 크기가 12 ㎠ 내지 28.5 ㎠의 방출 면적을 제공하고, 경피 치료 시스템에 함유된 상기 부프레노르핀의 양이 11.5 mg 내지 24 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염이거나,
    대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 168시간의 투여에 걸쳐 42,000 pg·시간/㎖ 초과의 평균 AUCt를 제공하거나, 168시간의 투여에 걸쳐 30 ㎍/시간의 공칭 평균 방출률을 제공하는, 경피 치료 시스템.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    부프레노르핀-함유 감압 접착제 층의 크기가 16 ㎠ 내지 38 ㎠의 방출 면적을 제공하고, 경피 치료 시스템에 함유된 부프레노르핀의 양이 15 mg 내지 32 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염이거나,
    대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 168시간의 투여에 걸쳐 62,000 pg·시간/㎖ 초과의 평균 AUCt를 제공하거나, 168시간의 투여에 걸쳐 40 ㎍/시간의 공칭 평균 방출률을 제공하는, 경피 치료 시스템.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    대상체 집단에게의 단회-용량 투여 후 168시간의 투여에 걸쳐 1,700 pg·시간/㎖-㎠ 초과의 방출 면적 당 평균 AUCt를 제공하는 경피 치료 시스템.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    부프레노르핀-함유 감압 접착제 층이 0.55 mg/㎠ 초과의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는, 경피 치료 시스템.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    카복실산이 레불린산이고, 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층이 부프레노르핀 염기의 % 양을 기준으로 부프레노르핀의 % 양보다 더 적은 % 양의 레불린산을 함유하는, 경피 치료 시스템.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    부프레노르핀이 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하고, 경피 치료 시스템이 피부분절된 인간 피부를 사용하여 프란즈(Franz) 확산 셀에서 측정할 때 168시간 시험에 걸쳐 1.3 ㎍/㎠-시간 초과의 평균 누적 피부 침투율을 제공하거나, 피부분절된 인간 피부를 사용하여 프란즈 확산 셀에서 측정할 때 168시간의 기간에 걸쳐 220 ㎍/㎠ 내지 640 ㎍/㎠의 누적 부프레노르핀 염기 방출을 제공하는, 경피 치료 시스템.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    부프레노르핀이 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하고, 경피 치료 시스템이 피부분절된 인간 피부를 사용하여 프란즈 확산 셀에서 측정할 때 처음 8시간 이내에 2 ㎍/㎠ 내지 10 ㎍/㎠, 8시간부터 24시간까지 20 ㎍/㎠ 내지 80 ㎍/㎠, 24시간부터 32시간까지 20 ㎍/㎠ 내지 80 ㎍/㎠, 32시간부터 48시간까지 30 ㎍/㎠ 내지 120 ㎍/㎠, 48시간부터 72시간까지 40 ㎍/㎠ 내지 150 ㎍/㎠, 72시간부터 144시간까지 100 ㎍/㎠ 내지 300 ㎍/㎠, 및 144시간부터 168시간까지 30 ㎍/㎠ 내지 100 ㎍/㎠의 부프레노르핀 염기의 비-누적 방출을 제공하는, 경피 치료 시스템.
  21. 제1항 또는 제2항에 따른 2개 내지 5개의 상이한 경피 치료 시스템의 세트로서,
    제1 경피 치료 시스템이 1 ㎠ 내지 4.8 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 1 mg 내지 4 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하고;
    제2 경피 치료 시스템이 3 ㎠ 내지 9.5 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 3.5 mg 내지 8 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하고;
    제3 경피 치료 시스템이 6 ㎠ 내지 19 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 6.5 mg 내지 16 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하고;
    제4 경피 치료 시스템이 12 ㎠ 내지 28.5 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 11.5 mg 내지 24 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하고;
    제5 경피 치료 시스템이 16 ㎠ 내지 38 ㎠의 방출 면적을 제공하는 크기의 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층을 제공하고, 15 mg 내지 32 mg의 부프레노르핀 염기 또는 등몰량의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양으로 부프레노르핀을 함유하는, 세트.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    대안적으로 부프레노르핀-함유 자가-접착제 층 구조가 추가 피부 접촉 층을 포함하는, 경피 치료 시스템.
  23. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    부프레노르핀 염기-함유 감압 접착제 층이 아스코르빌 팔미테이트, 토코페롤 및 이의 에스터, 아스코르브산, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 및 프로필 갈레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 항산화제를 포함하는, 경피 치료 시스템.
  24. 제23항에 있어서,
    항산화제가 아스코르빌 팔미테이트이고 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층의 0.01% 내지 0.5%의 양으로 존재하는, 경피 치료 시스템.
  25. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    환자의 피부 상에 7일 동안 적용하여 통증을 치료하기 위해 사용되는 경피 치료 시스템.
  26. 폴리실록산을 기제로 하는 감압 접착제 내에 부프레노르핀 염기 및 카복실산을 포함하는 혼합물의 분산된 침착물을 포함하는, 부프레노르핀의 경피 투여용 경피 치료 시스템의 제조 방법으로서, 폴리비닐피롤리돈을 사용하여 제조 동안 침착물 크기를 조절함을 포함하되, 건조된 부프레노르핀-함유 감압 접착제 층이 6% 내지 20%의 상기 카복실산을 포함하는 것인, 제조 방법.
  27. 1) a) 부프레노르핀 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, b) 카복실산, c) 폴리비닐피롤리돈, d) 중합체-기제 감압 접착제, 및 e) 용매를 포함하는 부프레노르핀-함유 접착제 혼합물을 제공하는 단계;
    2) 0시간 내지 6일 동안 상기 혼합물을 저장하는 단계;
    3) 상기 부프레노르핀-함유 접착제 혼합물을 균질화하는 단계;
    4) 0시간 내지 6일 동안 상기 균질화된 혼합물을 저장하는 단계;
    5) 롤러 코팅기(roller coater)를 이용하여 원하는 코팅 건조 중량을 제공하는 양으로 상기 부프레노르핀-함유 접착제 혼합물을 필름 상에 코팅하는 단계; 및
    6) 상기 코팅된 부프레노르핀-함유 접착제 혼합물을 건조하여 원하는 코팅 건조 중량을 갖는 부프레노르핀-함유 접착제 층을 제공하는 단계
    를 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따른 부프레노르핀의 경피 투여용 경피 치료 시스템의 제조 방법.
  28. 제27항에 있어서,
    단계 1)에서 부프레노르핀이 부프레노르핀 염기의 형태로 존재하고, 카복실산이 레불린산이고, 폴리비닐피롤리돈과 함께 에탄올에 용해된 후 헵탄 중의 폴리실록산을 기제로 하는 중합체-기제 감압 접착제에 현탁되어 부프레노르핀-함유 접착제 혼합물 또는 에멀젼을 제공하는, 제조 방법.
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