JP2016520638A - 経皮送達システム - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システム(TTS)、並びにその製造方法、使用、及びそれを用いる対応する処置方法に関する。
活性成分ブプレノルフィン (5R,6R,7R,9R,13S,14S)−17−シクロプロピルメチル−7−[(S)−3,3−ジメチル−2−ヒドロキシブタン−2−イル]−6−メトキシ−4,5−エポキシ−6,14−エタノモルフィナン−3−オール)は、高い効力を有する部分的に合成のアヘン剤である。癌患者は、およそ1mgの日用量で処置され得る。467.64ダルトンというそのかなり高い分子量にもかかわらず、これは現在では経皮投与に使用される。市販のTTS製品Norspan(R)(BuTrans(R)としても知られる)は、7日間の期間の間(約168時間)疼痛患者を処置するために十分に皮膚にブプレノルフィンを送達し、従って7日間の期間にわたってTTSの使用を可能にし、そして週に1回のTTS交換で固定投薬計画を可能にする。これは具体的には、利便性及び患者のコンプライアンスの観点から有益である。従って、疼痛薬の全体的な有効性が増強される。しかし、長い投与期間は、皮膚刺激を伴う問題を引き起こし得、これはTTSのかなりのサイズ(すなわち、放出面積)と組み合わさって問題となり得る。また、長期間にわたって適切な薬物送達を維持するための十分な駆動力を維持するために必要なTTS中の大量の過剰な薬物は費用がかかり、そして不正使用を受ける可能性を有する。
疎水性感圧接着性層中で分散されたブプレノルフィン及びカルボン酸の沈着物(deposits)を含むマイクロリザーバー(microreservoir)システムは、7日の投与期間の間高い全体の放出速度を生じ、市販品Norspan(R)と比較してサイズ及び薬物含有量の減少を可能にする。しかし、いくつかのバッチの製造は、性能の高い変動を示す。これらのシステムは、高い性能を生じるが、接着剤(相2.)中の分散した沈着物(相1.)に起因して二相性である。いずれの理論にも拘束されることを望まないが、沈着物のサイズ及びサイズ分布が薬物送達に影響を及ぼすと考えられる。大きな沈着物の薬物放出は速すぎて、投薬期間の始めに望ましくないバーストを生じ、3〜4日後にシステムの不具合をもたらす。従って、沈着物のサイズ及びサイズ分布を十分に管理する必要がある。
A) ブプレノルフィン(例えば、ブプレノルフィン塩基)不透過性バッキング層、及び
B) 該ブプレノルフィン不透過性バッキング層上のブプレノルフィン(例えば、ブプレノルフィン塩基)含有感圧接着性層を含み、該接着性層は、
a) 少なくとも1つのポリマーベースの感圧接着剤、
b) 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基又はその薬学的に許容しうる塩、
c) 該ブプレノルフィン含有感圧接着性層の約0.1%〜約8%の量の粘性増加物質、及び
d) 該鎮痛有効量のブプレノルフィン(例えば、ブプレノルフィン塩基)が中で可溶化されて該粘性増加物質を含む混合物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸及びそれらの混合物からなる群より選択されるカルボン酸を含み、そしてここでカルボン酸、ブプレノルフィン及び粘性増加物質を含有する混合物は、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで好ましくは該ブプレノルフィン含有感圧接着性層は皮膚接触層である。
A) ブプレノルフィン不透過性バッキング層、及び
B) 該ブプレノルフィン不透過性バッキング層上のブプレノルフィン含有感圧接着性層を含み、該接着性層は、
a) 少なくとも1つのポリマーベースの感圧接着剤、
b) 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基又はその薬学的に許容しうる塩、
c) 可溶性ポリビニルピロリドン、及び
d) 該鎮痛有効量のブプレノルフィンが中で可溶化されて該ポリビニルピロリドンを含む混合物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸及びそれらの混合物からなる群より選択されるカルボン酸を含み、そしてここでカルボン酸、ブプレノルフィン及びポリビニルピロリドンを含有する混合物は、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで好ましくは該ブプレノルフィン含有感圧接着性層は皮膚接触層である。
A) ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層、及び
B) 該ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層上のブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層を含み、該接着性層は、
a) ポリシロキサンに基づく少なくとも1つの感圧接着剤、
b) 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基、
c) ブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層の約1%〜約4%の量の可溶性ポリビニルピロリドン[ここで、ポリビニルピロリドンは少なくとも約80のK値を有する]、及び
d) 該鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基が中で可溶化されて該ポリビニルピロリドンを含む混合物を形成するために十分な量のレブリン酸を含み、そしてここでレブリン酸、ブプレノルフィン塩基及びポリビニルピロリドンを含有する混合物は該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで好ましくは該ブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層は皮膚接触層である。
A) ブプレノルフィン(例えば、ブプレノルフィン塩基)不透過性バッキング層、及び
B) 該ブプレノルフィン不透過性バッキング層上のブプレノルフィン(例えば、ブプレノルフィン塩基)含有感圧接着性層を含み、該接着性層は、
a) 少なくとも1つのポリマーベースの感圧接着剤、
b) 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基又はその薬学的に許容しうる塩、
c) 該ブプレノルフィン含有感圧接着性層の約0.1%〜約8%の量の粘性増加物質、並びに
d) 該鎮痛有効量のブプレノルフィン(例えば、ブプレノルフィン塩基)が中で可溶化されて該粘性増加物質を含む混合物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸及びそれらの混合物からなる群より選択されるカルボン酸を含み、そしてここでカルボン酸、ブプレノルフィン及び粘性増加物質を含有する混合物は、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで好ましくは、該ブプレノルフィン含有感圧接着性層は皮膚接触層である。
A) ブプレノルフィン不透過性バッキング層、及び
B) 該ブプレノルフィン不透過性バッキング層上のブプレノルフィン含有感圧接着性層を含み、該接着性層は、
a) 少なくとも1つのポリマーベースの感圧接着剤、
b) 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基又はその薬学的に許容しうる塩、
c) 可溶性ポリビニルピロリドン、並びに
d) 該鎮痛有効量のブプレノルフィンが中で可溶化されて該ポリビニルピロリドンを含む混合物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸及びそれらの混合物からなる群より選択されるカルボン酸を含み、そしてここでカルボン酸、ブプレノルフィン及びポリビニルピロリドンを含有する混合物は、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで好ましくは該ブプレノルフィン含有感圧接着性層は皮膚接触層である。
A) ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層、及び
B) 該ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層上のブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層を含み、該接着性層は、
a) ポリシロキサンに基づく少なくとも1つの感圧接着剤、
b) 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基、
c) ブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層の約1%〜約4%の量の可溶性ポリビニルピロリドン[ここでポリビニルピロリドンは少なくとも約80のK値を有する]、及び
d) 該鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基が中で可溶化されて該ポリビニルピロリドンを含む混合物を形成するために十分な量のレブリン酸を含み、そしてここでレブリン酸、ブプレノルフィン塩基及びポリビニルピロリドンを含有する混合物は、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで該ブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層は皮膚接触層である。
A) ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層、及び
B) 該ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層上のブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層を含み、該接着性層は、
a) ポリシロキサンに基づく少なくとも1つの感圧接着剤、
b) 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基、
c) ブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層の約1%〜約4%の量の可溶性ポリビニルピロリドン[ここでポリビニルピロリドンは少なくとも約80のK値を有する]、及び
d) 該鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基が中で可溶化されて該ポリビニルピロリドンを含む混合物を形成するために十分な量のレブリン酸を含み、そしてここでレブリン酸、ブプレノルフィン塩基及びポリビニルピロリドンを含有する混合物は、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで
第一の経皮治療システムは、約1cm2〜約4.8cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約1mg〜約4mgを含有し;
第二の経皮治療システムは、約3cm2〜約9.5cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約3.5mg〜約8mgを含有し;そして
第三の経皮治療システムは、約6cm2〜約19cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約6.5mg〜約16mgを含有し;そして
第四の経皮治療システムは、約12cm2〜約28.5cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約11.5mg〜約24mgを含有し;そして
第五の経皮治療システムは、約16cm2〜約38cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約15mg〜約32mgを含有し、
ここで5つの異なる経皮治療システムは、第一の経皮治療システムから第五の経皮治療システムへと増加する放出面積及びブプレノルフィンの量を有し、上記セットは、患者の皮膚上に約168時間該経皮治療システムのうちの1つを適用することにより疼痛を処置する方法における使用のためのものである。この段落に従う2〜5つの異なる経皮治療システムのセットは、上記の5つの異なる経皮治療システムと比較して、より小さいか、より大きいか、又は中間の放出面積及びブプレノルフィンの量を生じ得る1つ又はそれ以上のさらなる経皮治療システムにより拡大され得、好ましくは、2〜5つの異なる経皮治療システムは、約5cm2〜約14cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約5.5mg〜約13mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、第二と第三の経皮治療システムの間の中間経皮治療システムを提供する。あるいは、上記の2〜5つの異なる経皮治療システムのセットのうちの1つの経皮治療システムは、このようなさらなる経皮治療システムにより置き換えられ得る。
最初の8時間に2μg/cm2〜10μg/cm2、
8時間〜24時間に20μg/cm2〜80μg/cm2、
24時間〜32時間に20μg/cm2〜80μg/cm2、
32時間〜48時間に30μg/cm2〜120μg/cm2、
48時間〜72時間に40μg/cm2〜150μg/cm2、
72時間〜144時間に100μg/cm2〜300μg/cm2、そして
144時間〜168時間に30μg/cm2〜100μg/cm2
のブプレノルフィン塩基の非蓄積(non−cumulative)放出を生じ、かつ
ブプレノルフィン塩基含有自己接着性層構造を含み、該ブプレノルフィン塩基含有自己接着性層構造は、
A) ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層、及び
B) 該ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層上のブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層を含み、接着性層は、
a) 少なくとも1つのポリマーベースの感圧接着剤、
b) 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基、
c) 該ブプレノルフィン含有感圧接着性層の約0.1%〜約8%の量の粘性増加物質、並びに
d) 該鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基が中で可溶化されて該粘性増加物質を含む混合物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸及びそれらの混合物からなる群より選択されるカルボン酸を含み、そしてここでカルボン酸、ブプレノルフィン塩基及び粘性増加物質を含有する混合物は、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで好ましくは該ブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層は皮膚接触層であり、該経皮治療システムは、特に、患者の皮膚上に約168時間経皮治療システムを適用することにより疼痛を処置する方法における使用のためのものである。
最初の8時間に0.25μg/cm2−時間〜1.25μg/cm2−時間、
8時間〜24時間に1.25μg/cm2−時間〜5.0μg/cm2−時間、
24時間〜32時間に2.5μg/cm2−時間〜10μg/cm−時間2、
32時間〜48時間に1.25μg/cm2−時間〜5.0μg/cm2−時間、
48時間〜72時間に1.6μg/cm2−時間〜6.25μg/cm2−時間、
72時間〜144時間に1.3μg/cm2−時間〜4.2μg/cm2−時間、そして
144時間〜168時間に1.25μg/cm2−時間〜4.2μg/cm2−時間
の平均非累積皮膚浸透速度の観点からも記載され得る。
最初の8時間に2μg/cm2〜10μg/cm2、
8時間〜24時間に20μg/cm2〜80μg/cm2、
24時間〜32時間に20μg/cm2〜80μg/cm2、
32時間〜48時間に30μg/cm2〜120μg/cm2、
48時間〜72時間に40μg/cm2〜150μg/cm2、
72時間〜144時間に100μg/cm2〜300μg/cm2、そして
144時間〜168時間に30μg/cm2〜100μg/cm2
のブプレノルフィン塩基の非累積放出を生じ、かつ
ブプレノルフィン塩基含有自己接着性層構造を含み、該ブプレノルフィン塩基含有自己接着性層構造は、
A) ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層、及び
B) 該ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層上のプレノルフィン塩基含有感圧接着性層を含み、該接着性層は、
a) 少なくとも1つのポリマーベースの感圧接着剤、
b) 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基、
c) 可溶性ポリビニルピロリドン、並びに
d) 該鎮痛有効量のブプレノルフィンが中で可溶化されて該ポリビニルピロリドンを含む混合物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸及びそれらの混合物からなる群より選択されるカルボン酸を含み、そしてここでカルボン酸、ブプレノルフィン及びポリビニルピロリドンを含有する混合物は、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで該ブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層は皮膚接触層である。
最初の8時間に0.25μg/cm2−時間〜1.25μg/cm2−時間、
8時間〜24時間に1.25μg/cm2−時間〜5.0μg/cm2−時間、
24時間〜32時間に2.5μg/cm2−時間〜10μg/cm−時間2、
32時間〜48時間に1.25μg/cm2−時間〜5.0μg/cm2−時間、
48時間〜72時間に1.6μg/cm2−時間〜6.25μg/cm2−時間、
72時間〜144時間に1.3μg/cm2−時間〜4.2μg/cm2−時間、そして
144時間〜168時間に1.25μg/cm2−時間〜4.2μg/cm2−時間
の平均非累積皮膚浸透速度の観点からも記載され得る
1つの特定の局面によれば、本発明は、本発明に従うブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムの製造方法に関し、該方法は、
1. a) ブプレノルフィン塩基又はその薬学的に許容しうる塩、
b) カルボン酸、
c) 粘性増加物質、
d) ポリマーベースの感圧接着剤、及び
e) 溶媒
を含むブプレノルフィン含有接着性混合物を供給する工程、
2. 0時間と6日との間、該混合物を貯蔵する工程、
3. 該ブプレノルフィン含有接着性混合物を、例えば少なくとも1000rpmの速度で均質化する工程;
4. 0時間と6日との間、該均質化された混合物を貯蔵する工程、
5. 該ブプレノルフィン含有接着性混合物を、所望のコーティング乾燥質量を生じる量でローラー塗装機を使用してフィルム上にコーティングする工程、
6. 該コーティングされたブプレノルフィン含有接着性混合物を乾燥して、所望のコーティング乾燥質量を有するブプレノルフィン含有接着性層を得る工程、
7. 場合により、該ブプレノルフィン含有接着性層をバッキング層に積層してブプレノルフィン含有自己接着性層構造を得る工程、
8. 場合により、所望の放出面積を有するブプレノルフィン含有自己接着性層構造から個々のシステムを打ち抜く工程、及び
9. 場合により、バッキング層及び活性薬剤非含有感圧接着性層も含み、かつブプレノルフィン含有自己接着性層構造の個々のシステムより大きい活性薬剤非含有自己接着性層構造を個々のシステムに接着させる工程、
を含み、
好ましくは、工程1において、ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩基の形態で存在し、カルボン酸はレブリン酸であり、そして粘性増加物質はポリビニルピロリドンであり、そして全て適切な溶媒(例えば、エタノール)中に溶解され、その後、適切な溶媒(例えば、ヘプタン)中のポリシロキサンに基づく感圧接着剤中に懸濁して、ブプレノルフィン含有接着性混合物又は溶液を得る。
疎水性感圧接着性層中で分散されたブプレノルフィン及びカルボン酸の沈着物を含むマイクロリザーバーシステムは、7日間の投与期間の間、高い全体の放出速度を生じ、それにより市販品Norspan(R)と比較してTTSのサイズ及び薬物含有量の減少を可能にする。このようなシステムは、並行特許出願PCT/US2012/069242(PCT/IB2012/002973に対応、参照により本明細書に加入される)に記載される。特に、PCT/US2012/069242(PCT/IB2012/002973に対応)における実施例1〜4が参照される。しかし、いくつかのバッチの製造は、性能における高い変動性を示す。これらのシステムは高い性能を生じるが、接着剤(相2.)中に分散された沈着物(相1.)に起因して二相性である。いずれの理論にも拘束されることを望まないが、沈着物のサイズ及びサイズ分布が薬物送達に影響を及ぼすと考えられている。大きな沈着物の薬物放出は速すぎて、投薬期間の始めに望ましくないバーストを生じ、そして3〜4日後にシステムの失敗をもたらす。従って、沈着物のサイズ及びサイズ分布を十分に制御する必要性がある。
本発明の特定の実施態様によれば、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムは、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造を含み、該ブプレノルフィン含有自己接着性層構造は、
A) ブプレノルフィン不透過性バッキング層、及び
B) 該ブプレノルフィン不透過性バッキング層上のブプレノルフィン含有感圧接着性層を含み、該接着性層は、
a) 少なくとも1つのポリマーベースの感圧接着剤、
b) 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基又はその薬学的に許容しうる塩、
c) 該ブプレノルフィン含有感圧接着性層の約0.1%〜約8%の量の粘性増加物質、並びに
d) 該鎮痛有効量のブプレノルフィンが中で可溶化されて該粘性増加物質を含む混合物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸及びそれらの混合物からなる群より選択されるカルボン酸を含み、そしてここでカルボン酸、ブプレノルフィン及び粘性増加物質を含有する混合物は、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで該ブプレノルフィン含有感圧接着性層は好ましくは皮膚接触層である。
A) ブプレノルフィン不透過性バッキング層、及び
B) 該ブプレノルフィン不透過性バッキング層上のブプレノルフィン含有感圧接着性層を含み、該接着性層は、
a) 少なくとも1つのポリマーベースの感圧接着剤、
b) 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基又はその薬学的に許容しうる塩
c) 可溶性ポリビニルピロリドン、並びに
d) 該鎮痛有効量のブプレノルフィンが中で可溶化されて該ポリビニルピロリドンを含む混合物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸及びそれらの混合物からなる群より選択されるカルボン酸を含み、そしてここでカルボン酸、ブプレノルフィン及びポリビニルピロリドンを含有する混合物は、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで該ブプレノルフィン含有感圧接着性層は皮膚接触層である。
A) ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層、及び
B) 該ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層上のブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層を含み、該接着性層は、
a) ポリシロキサンに基づく少なくとも1つの感圧接着剤、
b) 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基、
c) ブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層の約1%〜約4%の量の可溶性ポリビニルピロリドン[ここでポリビニルピロリドンは少なくとも約80のK値を有する]、及び
d) 該鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基が中で可溶化されて該ポリビニルピロリドンを含む混合物を形成するために十分な量のレブリン酸を含み、そしてここでレブリン酸、ブプレノルフィン塩基及びポリビニルピロリドンを含有する混合物は、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで該ブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層は皮膚接触層である。
本発明に従うTTSは、鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含む。薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、マレイナート(maleinate)、シュウ酸塩、酢酸塩及び乳酸塩のような、当該分野で公知のものから選択され得る。本発明の好ましい実施態様によれば、活性薬剤はブプレノルフィン塩基の形態で含まれる。しかし用語ブプレノルフィン塩基は、ブプレノルフィン塩基とブプレノルフィン含有層の他の成分、例えばレブリン酸との間の錯体形成を含む相互作用を排除しない。
本発明のために使用される感圧接着剤はポリマーベースの感圧接着剤である。このようなポリマーベースの感圧接着剤は、例えばポリシロキサン又はポリイソブチレンに基づくものであってもよい。本発明には、ポリシロキサンベースの感圧接着剤が好ましい。このようなポリシロキサン接着剤は、他の有機感圧接着剤と異なり、抗酸化剤、安定剤、可塑剤、触媒又は他の潜在的に抽出可能な成分のような添加剤を必要としない。感圧接着剤は、湿った皮膚を含む様々な種類の皮膚に迅速に結合するための適切な粘着(tack)、適切な接着及び粘着(cohesive)性質、7日まで長続きする皮膚への接着、高度な可撓性、湿気に対する透過性、並びに多くの活性剤(actives)及びフィルム基材への適合性を備える。それらが十分なアミン抵抗性を備え、従ってアミンの存在下での増強された安定性を備えるということは可能である。このような感圧接着剤は、シラノール末端ブロックポリジメチルシロキサンのシリカ樹脂との縮合反応により、アミン安定性のために残留シラノール官能基がトリメチルシロキシ基でさらにキャップされているポリシロキサンを製造するレジンイン(resin−in)ポリマーの概念に基づく。ジメチコノール含有量は、粘弾性挙動の粘性成分に寄与し、そして接着剤の湿潤及び伸展特性に影響を及ぼす。樹脂は粘着付与(tackifying)及び強化剤として作用し、弾性成分に参加する。ジメチコノールと樹脂との間の正確なバランスは正確な接着特性を生じる。
本発明によれば、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造は、ブプレノルフィン不透過性バッキング層、及びその上にコーティングされたブプレノルフィン含有感圧接着性層を含む。好ましい実施態様において、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造はこれら2つの要素からなる。
a) ブプレノルフィン塩基約1mg〜約4mg、若しくは約1mg〜約4.5mg、好ましくは約1mg〜約3.5mg、若しくは約2mg〜約4mg、より好ましくは約1mg〜約3mg、若しくは約2.5mg〜約4mg、若しくは約3mg、若しくは当モル量のその薬学的に許容しうる塩、又は
b) ブプレノルフィン塩基約3.5mg〜約8mg、若しくは約4mg〜約9mg、好ましくは約3.5mg〜約7mg、若しくは約5mg〜約8mg、より好ましくは約3.5mg〜約6mg、若しくは約5mg〜約7mg、若しくは約6mg、若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩、又は
c) ブプレノルフィン塩基約6.5mg〜約16mg、若しくは約8mg〜約14mg、好ましくは約6.5mg〜約14mg、若しくは約10mg〜約14mg、より好ましくは約6.5mg〜約11mg、若しくは約11mg〜約13mg、若しくは約12mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩、又は
d) ブプレノルフィン塩基約11.5mg〜約24mg、若しくは約15mg〜約20mg、好ましくは約11.5mg〜約21mg、若しくは約16mg〜約19mg、より好ましくは約11.5mg〜約14mg、若しくは約17mg〜約19mg、若しくは約18mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩、又は
e) ブプレノルフィン塩基約15mg〜約32mg、若しくは約20mg〜約28mg、好ましくは約15mg〜約28mg、若しくは約21mg〜約26mg、より好ましくは約15mg〜約24mg、若しくは約22mg〜約25mg、若しくは約24mg、若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩
を含有する。
a) 約1cm2〜約4.8cm2、若しくは約1.5cm2〜約5.5cm2、好ましくは約1cm2〜約4.5cm2、若しくは約2cm2〜約4cm2、より好ましくは約2.5cm2〜約4cm2、若しくは約2cm2〜約3cm2の範囲に及び、若しくは約2.5cm2であり、又は
b) 約3cm2〜約9.5cm2、若しくは約3cm2〜約9cm2、好ましくは約3cm2〜約9cm2、若しくは約4.5cm2〜約7.5cm2、より好ましくは約5cm2〜約8cm2、若しくは約4.5cm2〜約6cm2の範囲に及び、又は約5cm2であるか、又は
c) 約6cm2〜約19cm2、若しくは約6cm2〜約14cm2、好ましくは約6cm2〜約18cm2、若しくは約8cm2〜約12cm2、より好ましくは約10cm2〜約16cm2、若しくは約9cm2〜約11cm2の範囲に及ぶか若しくは約10cm2であり、又は
d) 約12cm2〜約28.5cm2、若しくは約13cm2〜約17cm2、好ましくは約12cm2〜約27cm2、若しくは約13cm2〜約16cm2、より好ましくは約17cm2〜約23cm2、若しくは約14cm2〜約16cm2の範囲に及ぶか若しくは約15cm2であり、又は
e) 約16cm2〜約38cm2、若しくは約16cm2〜約24cm2、若しくは好ましくは約16cm2〜約35cm2、若しくは約17cm2〜約22cm2、より好ましくは約23.5cm2〜約32cm2、若しくは約18cm2〜約21cm2の範囲に及ぶか若しくは約20cm2である。
このような実施態様において、乾燥感圧接着性層は、好ましくはポリシロキサンに基づく感圧接着剤を含み、そして好ましくは約6mg/cm2、7.5mg/cm2、8mg/cm2、9mg/cm2、10.5mg/cm2、又は12mg/cm2の乾燥質量を有し、そして10%ブプレノルフィン塩基を含有する。
ブプレノルフィン塩基約5.5mg〜約13mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩を生じ、そして放出面積は約5cm2〜約13.5cm2の範囲に及ぶ。
疼痛の処置のために、疼痛を適切に管理するブプレノルフィンの個々の用量に患者を用量設定する必要がある。個々の要件を満たすために、5つの異なる有効成分含有量が本発明に従って提供される。
第一の経皮治療システムは、約1cm2〜約4.8cm2、若しくは約1.5cm2〜約5.5cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約1mg〜約4mg、若しくは約1mg〜約4.5mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有し;そして
第二の経皮治療システムは、約3cm2〜約9.5cm2又は約3cm2〜約9cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約3.5mg〜約8mg若しくは約4mg〜約9mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有し;そして
第三の経皮治療システムは、約6cm2〜約19cm2若しくは約6cm2〜約14cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約6.5mg〜約16mg若しくは約8mg〜約14mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有し;そして
第四の経皮治療システムは、約12cm2〜約28.5cm2若しくは約13cm2〜約17cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約11.5mg〜約24mg若しくは約15mg〜約20mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有し;そして
第五の経皮治療システムは、約16cm2〜約38cm2若しくは約16cm2〜約24cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約15mg〜約32mg若しくは約20mg〜約28mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有する。この段落に従う2〜5つの異なる経皮治療システムのセットは、上記の5つの異なる経皮治療システムと比較して、より小さな、より大きな若しくは中間の放出面積及びブプレノルフィンの量を生じ得る1つ又はそれ以上のさらなる経皮治療システムにより拡大され、好ましくは、2〜5つの異なる経皮治療システムのセットは、約5cm2〜約14cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約5.5mg〜約13mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有するさらなる経皮治療システムにより拡大され、これは第二の経皮治療システムと第三の経皮治療システムとの間の中間の経皮治療システムを提供する。あるいは、2〜5つの異なる経皮治療システムのセットのうちの1つの経皮治療システムは、このようなさらなる経皮治療システムで置き換えることができる。
第一の経皮治療システムは、約1cm2〜約4.5cm2、若しくは約2cm2〜約4cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約1mg〜約4mg、若しくは約1mg〜約3.5mg、若しくは約2mg〜約4mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有し;そして
第二の経皮治療システムは、約3cm2〜約9cm2、若しくは約4.5cm2〜約7.5cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層
を備え、かつブプレノルフィン塩基約3.5mg〜約8mg、若しくは約3.5mg〜約7mg、若しくは約5mg〜約8mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有し;そして
第三の経皮治療システムは、約6cm2〜約18cm2、若しくは約8cm2〜約12cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約6.5mg〜約16mg、若しくは約6.5mg〜約14mg、若しくは約10mg〜約14mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有し;そして
第四の経皮治療システムは、約12cm2〜約27cm2、若しくは約13cm2〜約16cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約11.5mg〜約21mg、若しくは約11.5mg〜約24mg、若しくは約16mg〜約19mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有し;そして
第五の経皮治療システムは、約16cm2〜約35cm2、若しくは約17cm2〜約22cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約15mg〜約32mg、若しくは約15mg〜約28mg、若しくは約21mg〜約26mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有する。この段落に従う2〜5つの経皮治療システムのセットは、上記の5つの異なる経皮治療システムと比較して、より小さな、より大きな若しくは中間の放出面積及びブプレノルフィンの量を生じ得る1つ又はそれ以上のさらなる経皮治療システムにより拡大され得、好ましくは、2〜5つの異なる経皮治療システムのセットは、約5cm2〜約13.5cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約5.5mg〜約13mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有するさらなる経皮治療システムにより拡大され、これは第二の経皮治療システムと第三の経皮治療システムとの間の中間の経皮治療システムを提供する。あるいは、2〜5つの異なる経皮治療システムのセットのうちの1つの経皮治療システムは、このようなさらなる経皮治療システムで置き換えることができる。
第一の経皮治療システムは、約2.5cm2〜約4cm2、若しくは約2cm2〜約3cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約1mg〜約3mg、若しくは約2.5mg〜約4mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有し;そして
第二の経皮治療システムは、約5cm2〜約8cm2、若しくは約4.5cm2〜約6cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約3.5mg〜約6mg、若しくは約5mg〜約7mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有し;そして
第三の経皮治療システムは、約10cm2〜約16cm2、若しくは約9cm2〜約11cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約6.5mg〜約11mg、若しくは約11mg〜約13m又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有し;そして
第四の経皮治療システムは、約17cm2〜約23cm2、若しくは約14cm2〜約16cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約11.5mg〜約14mg、若しくは約17mg〜約19mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有し;そして
第五の経皮治療システムは、約23.5cm2〜約32cm2、若しくは約18cm2〜約21cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約15mg〜約24mg、若しくは約22mg〜約25mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有する。この段落に従う2〜5つの異なる経皮治療システムのセットは、上記の5つの異なる経皮治療システムと比較して、より小さな、より大きな若しくは中間の放出面積及びブプレノルフィンの量を生じ得る1つ又はそれ以上のさらなる経皮治療システムにより拡大され得、好ましくは、2〜5つの異なる経皮治療システムのセットは、約5cm2〜約13.5cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約5.5mg〜約13mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有するさらなる経皮治療システムにより拡大され、これは第二の経皮治療システムと第三の経皮治療システムとの間の中間の経皮治療システムを提供する。あるいは、2〜5つの異なる経皮治療システムのセットのうちの1つの経皮治療システムは、このようなさらなる経皮治療システムで置き換えることができる。
第一の経皮治療システムは、比較臨床試験において試験された場合、約6.25cm2の放出面積を有し、かつ約168時間の投与にわたって約5μg/時間の名目平均放出速度を生じる参照製品と生物学的に同等であり、
第二の経皮治療システムは、比較臨床試験において試験された場合、約12.5cm2の放出面積を有し、かつ約168時間の投与にわたって約10μg/時間の名目平均放出速度を生じる参照製品と生物学的に同等であり、
第三の経皮治療システムは、比較臨床試験において試験された場合、約25cm2の放出面積を有し、かつ約168時間の投与にわたって約20μg/時間の名目平均放出速度を生じる参照製品と生物学的に同等であり、
第四の経皮治療システムは、比較臨床試験において試験された場合、約37.5cm2の放出面積を有し、かつ約168時間の投与にわたって約30μg/時間の名目平均放出速度を生じる参照製品と生物学的に同等であり、
第五の経皮治療システムは、比較臨床試験において試験された場合、約50cm2の放出面積を有し、かつ約168時間の投与にわたって約40μg/時間の名目平均放出速度を生じる参照製品と生物学的に同等であり、
さらなる経皮治療システムは、比較臨床試験において試験された場合、約18.75cm2の放出面積を有し、かつ約168時間の投与にわたって約15μg/時間の名目平均放出速度を生じる参照製品と生物学的に同等であり、
ここで参照製品は、以下の工程により製造される:
1. 2−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、アクリル酸の自己架橋アクリレートコポリマーの47.83%ポリアクリレート溶液(溶媒:37:26:26:4:1の比の、酢酸エチル:ヘプタン:イソプロパノール:トルエン:アセチルアセトネート)1,139g、レブリン酸100g、オレイン酸オレイル150g、ポリビニルピロリドン100g、エタノール150g、酢酸エチル200g、及びブプレノルフィン塩基100gを混合して混合物を得る工程;
2. 工程1の混合物を約2時間撹拌し、そして全ての固形物の溶解を視覚的に管理し、一方で酢酸エチルにより可能な溶媒損失を再計量及び補充することにより蒸発損失を管理する工程;
3. その後、乾燥接着性層の単位面積あたりの質量が約80g/m2に達するようなやり方で透明ポリエステルフィルム上に混合物を塗布する工程[ここでポリエステルフィルムは、シリコン処理によって取り外し可能にされており、かつ保護層としての役目を果たす];
4. 加熱された空気を用いて乾燥することにより、該加熱された空気が湿性路(wet lane)上を流れて溶媒の蒸発を生じるが、レブリン酸の溶融及び接着性フィルムのポリエステルフォイルでのコーティングも生じて、工程3における透明ポリエステルフィルム上に塗布された混合物の溶媒を除去する工程;
5. 適切な切削工具を用いてそれぞれ6.25cm2、12.5cm2、18.75cm2、25cm2、37.5cm2及び50cm2の放出面積を穿孔し、そして個々のシステム間に残った縁部を除去する工程。
約1cm2〜約4.8cm2の範囲に及ぶ放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基1mg〜約4mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の該ブプレノルフィンの量を含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約168時間の投与にわたって、約5μg/時間の名目平均放出速度を生じ、かつ/又は7,000pg.時間/mlより高い、好ましくは8,000pg.時間/mlより大きい、若しくは7,000pg.時間/mlより大きく約16,000pg.時間/mlまで、若しくは8,000pg.時間/mlより大きく約16,000pg.時間/mlまでの平均AUCtを生じる第一の経皮治療システム;
約3cm2〜約9.5cm2の放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基約3.5mg〜約8mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約168時間の投与にわたって、約10μg/時間の名目平均放出速度を生じ、かつ/又は14,000pg.時間/mlより大きい、好ましくは16,000pg.時間/mlより大きい、若しくは14,000pg.時間/mlより大きく約32,000pg.時間/mlまで、若しくは16,000pg.時間/mlより大きく約32,000pg.時間/mlまでの平均AUCtを生じる第二の経皮治療システム;及び
約6cm2〜約19cm2の範囲に及ぶ放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基約6.5mg〜約16mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約168時間の投与にわたって、約20μg/時間の名目平均放出速度を生じ、かつ/又は28,000pg.時間/mlより大きい、好ましくは32,000pg.時間/mlより大きい、若しくは28,000pg.時間/mlより大きく約64,000pg.時間/mlまで、若しくは32,000pg.時間/mlより大きく約64,000pg.時間/mlまでの平均AUCtを生じる第三の経皮治療システム;及び
約12cm2〜約28.5cm2の範囲の放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基約11.5mg〜約24mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約168時間の投与にわたって、約30μg/時間の名目平均放出速度を生じ、かつ/又は42,000pg.時間/mlより大きい、好ましくは48,000pg.時間/mlより大きい、若しくは42,000pg.時間/mlより大きく約96,000pg.時間/mlまで、若しくは48,000pg.時間/mlより大きく約96,000pg.時間/mlまでの平均AUCtを生じる第四の経皮治療システム;及び
約16cm2〜約38cm2の範囲に及ぶ放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基約15mg〜約32mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約168時間の投与にわたって、約40μg/時間の名目平均放出速度を生じ、かつ/又は62,000pg.時間/mlより大きい、好ましくは64,000pg.時間/mlより大きい、若しくは62,000pg.時間/mlより大きく約128,000pg.時間/mlまで、若しくは64,000pg.時間/mlより大きく約128,000pg.時間/mlまでの平均AUCtを生じる第五の経皮治療システム;及び
約5cm2〜約14cm2の範囲に及ぶ放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基約5.5mg〜約13mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約168時間の投与にわたって、約15μg/時間の名目平均放出速度を生じ、かつ/又は22,000pg.時間/mlより大きい、好ましくは24,000pg.時間/mlより大きい、若しくは22,000pg.時間/mlより大きく約48,000pg.時間/mlまで、若しくは24,000pg.時間/mlより大きく約48,000pg.時間/mlまでの平均AUCtを生じるさらなる経皮治療システム。
約1cm2〜約4.5cm2の範囲に及ぶ放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基1mg〜約4mg、若しくは1mg〜約3.5mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約168時間の投与にわたって、約5μg/時間の名目平均放出速度を生じ、かつ/又は7,000pg.時間/mlより大きい、好ましくは8,000pg.時間/mlより大きい、若しくは7,000pg.時間/mlより大きく約16,000pg.時間/mlまで、若しくは8,000pg.時間/mlより大きく約16,000pg.時間/mlまでの平均AUCtを生じる第一の経皮治療システム;
約3cm2〜約9cm2の範囲に及ぶ放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基約3.5mg〜約8mg、若しくは約3.5mg〜約7mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約168時間の投与にわたって、約10μg/時間の名目平均放出速度を生じ、かつ/又は14,000pg.時間/mlより大きい、好ましくは16,000pg.時間/mlより大きい、若しくは14,000pg.時間/mlより大きく約32,000pg.時間/mlまで、若しくは16,000pg.時間/mlより大きく約32,000pg.時間/mlまでの平均AUCtを生じる第二の経皮治療システム;及び
約6cm2〜約18cm2の範囲に及ぶ放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基約6.5mg〜約16mg、若しくは約6.5mg〜約14mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約168時間の投与にわたって、約20μg/時間の名目平均放出速度を生じ、かつ/又は28,000pg.時間/mlより大きい、好ましくは32,000pg.時間/mlより大きい、若しくは28,000pg.時間/mlより大きく約64,000pg.時間/mlまで、若しくは32,000pg.時間/mlより大きく約64,000pg.時間/mlまでの平均AUCtを生じる第三の経皮治療システム;及び
約12cm2〜約27cm2の範囲に及ぶ放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基約11.5mg〜約24mg、若しくは約11.5mg〜約21mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約168時間の投与にわたって、約30μg/時間の名目平均放出速度を生じ、かつ/又は42,000pg.時間/mlより大きい、好ましくは48,000pg.時間/mlより大きい、若しくは42,000pg.時間/mlより大きく約96,000pg.時間/mlまで、若しくは48,000pg.時間/mlより大きく約96,000pg.時間/mlまでの平均AUCtを生じる、第四の経皮治療システム;及び
約16cm2〜約35cm2の範囲に及ぶ放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基約15mg〜約32mg、若しくは約15mg〜約28mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約168時間の投与にわたって、約40μg/時間の名目平均放出速度を生じ、かつ/又は62,000pg.時間/mlより大きい、好ましくは64,000pg.時間/mlより大きい、若しくは62,000pg.時間/mlより大きく約128,000pg.時間/mlまで、若しくは64,000pg.時間/mlより大きく約128,000pg.時間/mlまでの平均AUCtを生じる、第五の経皮治療システム;及び
約5cm2〜約13.5cm2の範囲に及ぶ放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基約5.5mg〜約13mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約168時間の投与にわたって、約15μg/時間の名目平均放出速度を生じ、かつ/又は22,000pg.時間/mlより大きい、好ましくは24,000pg.時間/mlより大きい、若しくは22,000pg.時間/mlより大きく約48,000pg.時間/mlまで、若しくは24,000pg.時間/mlより大きく約48,000pg.時間/mlまでの平均AUCtを生じる、さらなる経皮治療システム。
約2.5cm2〜約4cm2の範囲に及ぶ放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基1mg〜約3mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約168時間の投与にわたって、約5μg/時間の名目平均放出速度を生じ、かつ/又は7,000pg.時間/mlより大きい、好ましくは8,000pg.時間/mlより大きい、若しくは7,000pg.時間/mlより大きく約16,000pg.時間/mlまで、若しくは8,000pg.時間/mlより大きく約16,000pg.時間/mlまでの平均AUCtを生じる、第一の経皮治療システム;
約5cm2〜約8cm2の範囲に及ぶ放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基約3.5mg〜約6mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約168時間の投与にわたって、約10μg/時間の名目平均放出速度を生じ、かつ/又は14,000pg.時間/mlより大きい、好ましくは16,000pg.時間/mlより大きい、若しくは14,000pg.時間/mlより大きく約32,000pg.時間/mlまで、若しくは16,000pg.時間/mlより大きく約32,000pg.時間/mlまでの平均AUCtを生じる、第二の経皮治療システム;及び
約10cm2〜約16cm2の範囲に及ぶ放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基約6.5mg〜約11mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約168時間の投与にわたって、約20μg/時間の名目平均放出速度を生じ、かつ/又は28,000pg.時間/mlより大きい、好ましくは32,000pg.時間/mlより大きい、若しくは28,000pg.時間/mlより大きく約64,000pg.時間/mlまで、若しくは32,000pg.時間/mlより大きく約64,000pg.時間/mlまでの平均AUCtを生じる、第三の経皮治療システム;及び
約17cm2〜約23cm2の範囲に及ぶ放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基約11.5mg〜約14mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約168時間の投与にわたって、約30μg/時間の名目平均放出速度を生じ、かつ/又は42,000pg.時間/mlより大きい、好ましくは48,000pg.時間/mlより大きい、若しくは42,000pg.時間/mlより大きく約96,000pg.時間/mlまで、若しくは48,000pg.時間/mlより大きく約96,000pg.時間/mlまでの平均AUCtを生じる、第四の経皮治療システム;及び
約23.5cm2〜約32cm2の範囲に及ぶ放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基約15mg〜約24mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約168時間の投与にわたって、約40μg/時間の名目平均放出速度を生じ、かつ/又は62,000pg.時間/mlより大きい、好ましくは64,000pg.時間/mlより大きい、若しくは62,000pg.時間/mlより大きく約128,000pg.時間/mlまで、若しくは64,000pg.時間/mlより大きく約128,000pg.時間/mlまでの平均AUCtを生じる、第五の経皮治療システム;及び
約5cm2〜約13.5cm2の範囲に及ぶ放出面積のサイズを備え、かつブプレノルフィン塩基約5.5mg〜約13mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ被験体集団への単回用量投与後に約168時間の投与にわたって、約15μg/時間の名目平均放出速を生じ、かつ/又は22,000pg.時間/ml、好ましくは24,000pg.時間/mlより大きい、若しくは22,000pg.時間/mlより大きく約48,000pg.時間/mlまで、若しくは24,000pg.時間/mlより大きく約48,000pg.時間/mlまでの平均AUCtを生じる、さらなる経皮治療システム。
本発明によれば、TTSは、ヒト分層皮膚(split thickness skin)を使用して、フランツ型拡散セル(例えば、9mlフランツ型拡散セル)を用いて行われるインビトロ実験により決定される皮膚浸透速度によりさらに特徴づけられる。美容整形からの皮膚(女性乳房、出生日1989)を使用することができる。OECDガイドライン(2004年4月13日採用)に従って、インタクトな表皮を用いて、dermatoneを使用して800μmの厚さに皮膚を準備する。長期の試験(168時間)のため、800μm皮膚を、推奨された200〜400μmの皮膚の代わりに使用する。使用する受容体培地は抗細菌学的薬剤(antibacteriological agent)として0.1%塩分アジド(saline azide)を含むリン酸緩衝液pH 5.5であり、32±1°の温度で使用する。1.163cm2の面積を有する処方例を積層体から打ち抜き、そしてこの例では、市販品Norspan(R)の1.163cm2サンプルに対してそれぞれ試験した。フランツ型セルのアクセプター培地中のブプレノルフィンの濃度を測定する。
最初の8時間に2μg/cm2〜10μg/cm2、
8時間〜24時間に20μg/cm2〜80μg/cm2、
24時間〜32時間に20μg/cm2〜80μg/cm2、
32時間〜48時間に30μg/cm2〜120μg/cm2、
48時間〜72時間に40μg/cm2〜150μg/cm2、
72時間〜144時間に100μg/cm2〜300μg/cm2、そして
144時間〜168時間に30μg/cm2〜100μg/cm2
のブプレノルフィン塩基の非累積放出を生じる。
最初の8時間に2μg/cm2〜6μg/cm2、
8時間〜24時間に25μg/cm2〜60μg/cm2、
24時間〜32時間に25μg/cm2〜60μg/cm2、
32時間〜48時間に40μg/cm2〜100μg/cm2、
48時間〜72時間に50μg/cm2〜140μg/cm2、
72時間〜144時間に100μg/cm2〜280μg/cm2、そして
144時間〜168時間に30μg/cm2〜100μg/cm2
のブプレノルフィン塩基の非累積放出を生じる。
最初の8時間に3μg/cm2〜6μg/cm2、
8時間〜24時間に30μg/cm2〜50μg/cm2、
24時間〜32時間に30μg/cm2〜50μg/cm2、
32時間〜48時間に60μg/cm2〜90μg/cm2、
48時間〜72時間に100μg/cm2〜130μg/cm2、
72時間〜144時間に200μg/cm2〜280μg/cm2、そして
144時間〜168時間に60μg/cm2〜100μg/cm2
のブプレノルフィン塩基の非累積放出を生じる。
最初の8時間に2.1μg/cm2、
8時間〜24時間に25.2μg/cm2、
24時間〜32時間に19.4μg/cm2、
32時間〜48時間に34.3μg/cm2、
48時間〜72時間に48.2μg/cm2、
72時間〜144時間に92.7μg/cm2、そして
144時間〜168時間に28.5μg/cm2
のブプレノルフィン塩基の非累積放出を生じる。
一局面によれば、本発明に従う上で詳細に記載される経皮治療システムは、疼痛を処置する方法における使用のためのものである。該方法は、特に、患者の皮膚上に約168時間(7日又は1週に対応する)TTSを適用することを含む。本発明に従う他の方法によれば、TTSは4日超に相当する約96時間より長く、又は5日に相当する約120時間及び6日に相当する約144時間適用され得る。約168時間の適用が好ましい。
第一の経皮治療システムは、約1.5cm2〜約5.5cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約1mg〜約4.5mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約168時間の投与にわたって、約2.5〜約7.5μg/時間若しくは約4〜約6μg/時間の範囲に及ぶブプレノルフィン平均放出速度を生じ、かつ/又は約5μg/時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ;そして
第二の経皮治療システムは、約3cm2〜約9cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約4mg〜約9mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約168時間の投与にわたって、約8〜約12μg/時間若しくは約9〜約11μg/時間の範囲に及ぶブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ/又は約10μg/時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ;そして
第三の経皮治療システムは、約6cm2〜約14cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約8mg〜約14mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約168時間の投与にわたって、約15〜約25μg/時間若しくは約17〜約22μg/時間の範囲に及ぶブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ/又は約20μg/時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ;そして
第四の経皮治療システムは、約13cm2〜約17cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約15mg〜約20mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約168時間の投与にわたって、約26〜約35μg/時間若しくは約27〜約32μg/時間の範囲に及ぶブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ/又は約30μg/時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ;そして
第五の経皮治療システムは、約16cm2〜約24cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約20mg〜約28mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約168時間の投与にわたって、約36〜約45μg/時間若しくは約38〜約42μg/時間の範囲に及ぶブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ/又は約40μg/時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じる。
第一の経皮治療システムは、約2cm2〜約4cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約2mg〜約4mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約168時間の投与にわたって、約2.5〜約7.5μg/時間若しくは約4〜約6μg/時間の範囲に及ぶブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ/又は約5μg/時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ;そして
第二の経皮治療システムは、約4.5cm2〜約7.5cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約5mg〜約8mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約168時間の投与にわたって、約8〜約12μg/時間若しくは約9〜約11μg/時間の範囲に及ぶブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ/又は約10μg/時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ;そして
第三の経皮治療システムは、約8cm2〜約12cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約10mg〜約14mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約168時間の投与にわたって、約15〜約25μg/時間若しくは約17〜約22μg/時間の範囲に及ぶブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ/又は約20μg/時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ;そして
第四の経皮治療システムは、約13cm2〜約16cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約16mg〜約19mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約168時間の投与にわたって、約26〜約35μg/時間若しくは約27〜約32μg/時間の範囲に及ぶブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ/又は約30μg/時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ;そして
第五の経皮治療システムは、約17cm2〜約22cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約21mg〜約26mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約168時間の投与にわたって、約36〜約45μg/時間若しくは約38〜約42μg/時間の範囲に及ぶブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ/又は約40μg/時間の名目平均放出速度を生じる。
第一の経皮治療システムは、約2cm2〜約3cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約2.5mg〜約4mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約168時間の投与にわたって、約2.5〜約7.5μg/時間若しくは約4〜約6μg/時間の範囲に及ぶブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ/又は約5μg/時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ;そして
第二の経皮治療システムは、約4.5cm2〜約6cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約5mg〜約7mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約168時間の投与にわたって、約8〜約12μg/時間若しくは約9〜約11μg/時間の範囲に及ぶブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ/又は約10μg/時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ;そして
第三の経皮治療システムは、約9cm2〜約11cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約11mg〜約13mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約168時間の投与にわたって、約15〜約25μg/時間若しくは約17〜約22μg/時間の範囲に及ぶブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ/又は約20μg/rhのブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ;そして
第四の経皮治療システムは、約14cm2〜約16cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約17mg〜約19mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約168時間の投与にわたって、約26〜約35μg/時間若しくは約27〜約32μg/時間の範囲に及ぶか、若しくは約30μg/時間のブプレノルフィンの平均放出速度を生じ;そして
第五の経皮治療システムは、約18cm2〜約21cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約22mg〜約25mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約168時間の投与にわたって、約36〜約45μg/時間若しくは約38〜約42μg/時間の範囲に及ぶブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ/又は約40μg/時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じる。
第一の経皮治療システムは、約1cm2〜約4.8cm2の範囲にわたる放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約1mg〜約4mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約168時間の投与にわたって、少なくとも約2μg/時間、若しくは約2.5〜約7.5μg/時間若しくは約4〜約6μg/時間のブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ/又は約5μg/時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ;そして
第二の経皮治療システムは、約3cm2〜約9.5cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約3.5mg〜約8mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約168時間の投与にわたって、少なくとも約6μg/時間、若しくは約8〜約12μg/時間若しくは約9〜約11μg/時間のブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ/又は約10μg/時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ;そして
第三の経皮治療システムは、約6cm2〜約19cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約6.5mg〜約16mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約168時間の投与にわたって、少なくとも約11μg/時間、若しくは約15〜約25μg/時間若しくは少なくとも約16μg/時間若しくは約17〜約22μg/時間のブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ/又は約20μg/時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ;そして
第四の経皮治療システムは、約12cm2〜約28.5cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約11.5mg〜約24mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約168時間の投与にわたって、少なくとも約21μg/時間、若しくは約26〜約35μg/時間若しくは約27〜約32μg/時間のブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ/又は約30μg/時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ;そして
第五の経皮治療システムは、約16cm2〜約38cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約15mg〜約32mg若しくは当モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約168時間の投与にわたって、少なくとも約31μg/時間、若しくは約36〜約45μg/時間若しくは約38〜約42μg/時間のブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ/又は約40μg/時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じる。この段落に従う2〜5つの異なる経皮治療システムのセットは、約5cm2〜約14cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約5.5mg〜約13mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約168時間の投与にわたって、少なくとも約11μg/時間、若しくは約12〜約18μg/時間若しくは約13.5〜約16.5μg/時間のブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ/又は約15μg/時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じるさらなる経皮治療システムにより拡大され得る。あるいは、2〜5つの異なる経皮治療システムのセットの経皮治療システムは、上記経皮治療システムにより置き換えられ得る。
第一の経皮治療システムは、約1cm2〜約4.5cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約1mg〜約4mg、若しくは約1mg〜約3.5mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約168時間の投与にわたって、少なくとも約2μg/時間、若しくは約2.5〜約7.5μg/時間若しくは約4〜約6μg/時間のブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ/又は約5μg/時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ;そして
第二の経皮治療システムは、約3cm2〜約9cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約3.5mg〜約8mg、若しくは約3.5mg〜約7mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約168時間の投与にわたって、少なくとも約6μg/時間、若しくは約8〜約12μg/時間若しくは約9〜約11μg/時間の平均放出速度を生じ、かつ/又は約10μg/時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ;そして
第三の経皮治療システムは、約6cm2〜約18cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約6.5mg〜約16mg、若しくは約6.5mg〜約14mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約168時間の投与にわたって、少なくとも約11μg/時間、若しくは約15〜約25μg/時間若しくは少なくとも約16μg/時間、約17〜約22μg/時間のブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ/又は約20μg/時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ;そして
第四の経皮治療システムは、約12cm2〜約27cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約11.5mg〜約24mg、若しくは約11.5mg〜約21mg若しくは当モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約168時間の投与にわたって、少なくとも約21μg/時間、若しくは約26〜約35μg/時間若しくは約27〜約32μg/時間のブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ/又は約30μg/時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ;そして
第五の経皮治療システムは、約16cm2〜約35cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約15mg〜約32mg、若しくは約15mg〜約28mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約168時間の投与にわたって、少なくとも約31μg/時間、若しくは約36〜約45μg/時間若しくは約38〜約42μg/時間のブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ/又は約40μg/時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じる。この段落に従う2〜5つの異なる経皮治療システムのセットは、約5cm2〜約13.5cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約5.5mg〜約13mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約168時間の投与にわたって、少なくとも約11μg/時間、若しくは約12〜約18μg/時間若しくは約13.5〜約16.5μg/時間のブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ/又は約15μg/時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じるさらなる経皮治療システムにより拡大され得る。あるいは、2〜5つの異なる経皮治療システムのセットうちの経皮治療システムの1つは、上記経皮治療システムにより置き換えられ得る。あるいは、2〜5つの異なる経皮治療システムのセットのうちの1つの経皮治療システムは、上記経皮治療システムにより置き換えられ得る。
第一の経皮治療システムは、約2.5cm2〜約4cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約1mg〜約3mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約168時間の投与にわたって、少なくとも約2μg/時間、若しくは約2.5〜約7.5μg/時間若しくは約4〜約6μg/時間のブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ/又は約5μg/時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ;そして
第二の経皮治療システムは、約5cm2〜約8cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約3.5mg〜約6mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約168時間の投与にわたって、少なくとも約6μg/時間、若しくは約8〜約12μg/時間若しくは約9〜約11μg/時間の平均放出速度を生じ、かつ/又は約10μg/時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ;そして
第三の経皮治療システムは、約10cm2〜約16cm2の放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約6.5mg〜約11mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約168時間の投与にわたって、少なくとも約11μg/時間、若しくは約15〜約25μg/時間若しくは約17〜約22μg/時間のブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ/又は約20μg/時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ;そして
第四の経皮治療システムは、約17cm2〜約23cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約11.5mg〜約14mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約168時間の投与にわたって、少なくとも約21μg/時間、若しくは約26〜約35μg/時間若しくは約27〜約32μg/時間のブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ/又は約30μg/時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じ;そして
第五の経皮治療システムは、約23.5cm2〜約32cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約15mg〜約24mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の該ブプレノルフィンを含有し、かつ約168時間の投与にわたって、少なくとも約31μg/時間、若しくは約36〜約45μg/時間若しくは約38〜約42μg/時間のブプレノルフィンの平均放出速度を生じ、かつ/又は約40μg/時間のブプレノルフィンの名目平均放出速度を生じる。
第一の経皮治療システムは、被験体集団への単回用量投与後の約168時間の投与にわたって、7,000pg.時間/mlより大きい、好ましくは8,000pg.時間/mlより大きい、若しくは7,000pg.時間/mlより大きく約16,000pg.時間/mlまで、若しくは8,000pg.時間/mlより大きく約16,000pg.時間/mlまでの平均AUCtを生じ;そして
第二の経皮治療システムは、被験体集団への単回用量投与後の約168時間の投与にわたって、14,000pg.時間/mlより大きい、好ましくは16,000pg.時間/mlより大きい、若しくは14,000pg.時間/mlより大きく約32,000pg.時間/mlまで、若しくは16,000pg.時間/mlより大きく約32,000pg.時間/mlまでの平均AUCtを生じ;そして
第三の経皮治療システムは、被験体集団への単回用量投与後の約168時間の投与にわたって、28,000pg.時間/mlより大きい、好ましくは32,000pg.時間/mlより大きい、若しくは28,000pg.時間/mlより大きく約64,000pg.時間/mlまで、若しくは32,000pg.時間/mlより大きく約64,000pg.時間/mlまでの平均AUCtを生じ;そして
第四の経皮治療システムは、被験体集団への単回用量投与後の約168時間の投与にわたって、42,000pg.時間/mlより大きい、好ましくは48,000pg.時間/mlより大きい、若しくは42,000pg.時間/mlより大きく約96,000pg.時間/mlまで、若しくは48,000pg.時間/mlより大きく約96,000pg.時間/mlまでの平均AUCtを生じ;そして
第五の経皮治療システムは、被験体集団への単回用量投与後の約168時間の投与にわたって、62,000pg.時間/mlより大きい、好ましくは64,000pg.時間/mlより大きい、若しくは62,000pg.時間/mlより大きく約128,000pg.時間/mlまで、若しくは64,000pg.時間/mlより大きく約128,000pg.時間/mlまでの平均AUCtを生じ;そして
さらなる経皮治療システムは、被験体集団への単回用量投与後の約168時間の投与にわたって、22,000pg.時間/mlより大きい、好ましくは24,000pg.時間/mlより大きい、若しくは22,000pg.時間/mlより大きく約48,000pg.時間/mlまで、若しくは24,000pg.時間/mlより大きく約48,000pg.時間/mlまでの平均AUCtを生じる。
1つのさらなる局面によれば、本発明は、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムの製造方法に関し、該方法は、
1. a) ブプレノルフィン塩基又はその薬学的に許容しうる塩、
b) カルボン酸(例えば、レブリン酸)、
c) 粘性増加剤(例えば、ポリビニルピロリドン)、
d) ポリマーベースの感圧接着剤、及び
e) 溶媒(例えば、ヘプタン及びエタノール)
を含むブプレノルフィン含有接着性混合物を供給する工程;
2. 0時間と6日との間、該混合物を貯蔵する工程;
3. 該ブプレノルフィン含有接着性混合物を、例えば少なくとも1000rpmの均質化速度で(例えばBECOMIX RW 30 Exを用いて)均質化する工程;
4. 0時間と6日との間、該均質化された混合物を貯蔵する工程、
5. 該均質化されたブプレノルフィン含有接着性混合物を、所望のコーティング乾燥質量を生じる量でローラー塗装機を使用してフィルム(例えば、ポリエチレンテレフタレートフィルム)上にコーティングする工程、
6. 該コーティングされたブプレノルフィン含有接着性混合物を乾燥して、所望のコーティング乾燥質量を有するブプレノルフィン含有接着性層を得る工程、
7. 場合により、該ブプレノルフィン含有接着性層をバッキング層(例えば、3MからのScotchpak 1220)に積層してブプレノルフィン含有自己接着性層構造を得る工程、
8. 場合により、所望の放出面積を有するブプレノルフィン含有自己接着性層構造から個々のシステムを打ち抜く工程、及び
9. 場合により、バッキング層及び活性薬剤非含有感圧接着性層も含み、かつブプレノルフィン含有自己接着性層構造の個々のシステムより大きい活性非含有自己接着性層構造を個々のシステムに接着させる工程
を含む。
ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物の組成を以下の表1にまとめる。
ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物の組成を以下の表2にまとめる。
ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物の組成を以下の表3にまとめる。
ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物の組成を以下の表4にまとめる。
ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物の組成及び製造方法は実施例4に記載のとおりであった。ブプレノルフィン含有混合物を形成する混合工程の後、ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物を、ポリエチレンテレフタレートフィルム(例えば、3MからのScotchpak)上にコーティングする前に、2000rpm〜2500rpmの均質化速度でさらに均質化した。
ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物の組成を以下の表6にまとめる。
ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物の組成及び製造方法は実施例6に記載されるとおりであった。ブプレノルフィン含有混合物を形成する混合工程の後、ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物を、ポリエチレンテレフタレートフィルム(例えば、3MからのScotchpak)上にコーティングする前に2000rpm〜2500rpmの均質化速度でさらに均質化した。
ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物の組成及び製造方法は実施例6に記載されるとおりであった。ブプレノルフィン含有混合物を形成する混合工程後、ブプレノルフィン塩基含有接着性混合物を、ポリエチレンテレフタレートフィルム(例えば、3MからのScotchpak)上にコーティングする前に、3500rpm−4000rpmの均質化速度でさらに均質化した。
実施例9において、比較例1及び2、並びに実施例3及び4のインビトロ溶解を欧州薬局方/米国薬局方の回転シリンダー装置を使用して決定した。TTSの裏部を両面接着テープを使用してシリンダー要素に固定した。剥離ライナーを除去した後、シリンダーを溶出溶媒(600ml、脱気0.9%塩化ナトリウム溶液、32℃)中に下ろし、そして50rpmで回転させた。0.5、2、8(又は5)及び24時間の時点で、4mlサンプルを取り出し、そして逆相HPLC法により55:45%体積/体積アセトニトリル:0.05Mリン酸二水素カリウム(pH3.5に調整)の移動相及び220nmでのUV検出を使用して分析した。結果を表8及び図5〜8に示す。
実施例10において、比較例1及び2並びにNorspan(R)のインビトロ皮膚浸透速度を、9mlフランツ型拡散セルを用いて行われたOECDガイドライン(2004年4月13日採用)に従うインビトロ実験により決定した。美容整形からのヒト分層皮膚(女性乳房、出生日1987)を使用した。全ての実施例、比較例1及び2並びに市販品Norspan(R)についてインタクトな表皮を用いて、dermatoneを使用して800μmの厚さに皮膚を準備した。1.163cm2の面積を有するダイカットを比較例1及び2から打ち抜き、そしてそれぞれを市販品Norspan(R)のダイカットに対して試験した。フランツ型セルの受容体培地(receptor medium)(抗細菌学的薬剤として0.1%塩分アジド(saline azide)を含むリン酸緩衝液pH5.5)中の32±1℃でのブプレノルフィンの濃度を測定した。結果を表9.1〜9.4及び図9に示す。
実施例11において、実施例5〜8及びBuTrans(R)のインビトロ皮膚浸透速度を、9mlフランツ型拡散セルを用いて行われたOECDガイドライン(2004年4月13日採用)に従うインビトロ実験により決定した。美容整形からのヒト分層皮膚(腹部領域からの女性サンプル、出生日1983)を使用した。全ての実施例5〜8及び市販品BuTrans(R)についてインタクトな表皮を用いて、dermatoneを使用して800μmの厚さに皮膚を準備した。1.163cm2の面積を有するダイカットを実施例5〜8から打ち抜き、そしてそれぞれを市販品BuTrans(R)のダイカットに対して試験した。フランツ型セルの受容体培地(receptor medium)(抗細菌学的薬剤として0.1%塩分アジド(saline azide)を含むリン酸緩衝液pH5.5)中の32±1℃でのブプレノルフィンの濃度を測定した。結果を表10.1〜10.7及び図10〜13に示す。
Claims (63)
- ブプレノルフィン含有自己接着性層構造を含む、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムであって、該ブプレノルフィン含有自己接着性層構造が、
A) ブプレノルフィン不透過性バッキング層、及び
B) 該ブプレノルフィン不透過性バッキング層上のブプレノルフィン含有感圧接着性層を含み、該接着性層が、
a) 少なくとも1つのポリマーベースの感圧接着剤、
b) 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基又はその薬学的に許容しうる塩、
c) 上記ブプレノルフィン含有感圧接着性層の約0.1%〜約8%の量の粘性増加物質、並びに
d) 該鎮痛有効量のブプレノルフィンが中で可溶化されて該粘性増加物質を含む混合物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸及びそれらの混合物からなる群より選択されるカルボン酸を含み、そしてここでカルボン酸、ブプレノルフィン及び粘性増加物質を含有する混合物が、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、
そしてここで該ブプレノルフィン含有感圧接着性層は皮膚接触層である、上記経皮治療システム。 - ブプレノルフィン含有自己接着性層構造を含む、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムであって、該ブプレノルフィン含有自己接着性層構造が、
A) ブプレノルフィン不透過性バッキング層、及び
B) 該ブプレノルフィン不透過性バッキング層上のブプレノルフィン含有感圧接着性層を含み、該接着性層が、
a) 少なくとも1つのポリマーベースの感圧接着剤、
b) 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基又はその薬学的に許容しうる塩、
c) 可溶性ポリビニルピロリドン、並びに
d) 該鎮痛有効量のブプレノルフィンが中で可溶化されて該ポリビニルピロリドンを含む混合物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸及びそれらの混合物からなる群より選択されるカルボン酸を含み、そしてここでカルボン酸、ブプレノルフィン及びポリビニルピロリドンを含有する混合物が、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、かつ
該ブプレノルフィン含有感圧接着性層が皮膚接触層である、上記経皮治療システム。 - ポリビニルピロリドンが、少なくとも約5のK値を有する、請求項2に記載の経皮治療システム。
- ポリビニルピロリドンが少なくとも約10のK値を有する、請求項2に記載の経皮治療システム。
- ポリビニルピロリドンが少なくとも約15のK値を有する、請求項2に記載の経皮治療システム。
- ポリビニルピロリドンが少なくとも約20のK値を有する、請求項2に記載の経皮治療システム。
- ポリビニルピロリドンが少なくとも約50のK値を有する、請求項2に記載の経皮治療システム。
- ポリビニルピロリドンが少なくとも約80のK値を有する、請求項2に記載の経皮治療システム。
- 前記ブプレノルフィンが、ブプレノルフィン塩基の形態で存在し、かつ/又は前記カルボン酸がレブリン酸である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の経皮治療システム。
- 前記ポリマーベースの感圧接着剤が、ポリシロキサン又はポリイソブチレンに基づくものである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の経皮治療システム。
- 前記ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、前記カルボン酸がレブリン酸であり、かつポリマーベースの感圧接着剤がポリシロキサンに基づくものである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の経皮治療システム。
- 前記粘性増加物質又はポリビニルピロリドンが約0.1%〜約7%の量で存在する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の経皮治療システム。
- 前記粘性増加物質又は前記ポリビニルピロリドンが、約0.5%〜約5%の量で存在する、請求項12に記載の経皮治療システム。
- 前記粘性増加物質又は前記ポリビニルピロリドンが約1%〜約4%の量で存在する、請求項12に記載の経皮治療システム。
- 前記粘性増加物質又は前記ポリビニルピロリドンが約2%〜約3%の量で存在する、請求項12に記載の経皮治療システム。
- 前記粘性増加物質が、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロースのようなセルロース誘導体、高分子量ポリアクリル酸及び/又はそれらの塩及び/又はエステルのようなそれらの誘導体、ポリビニルピロリドン、コロイド状シリコン二酸化物、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、キサンタンガム、ベントナイト、カラギーナン並びにグアーガムからなる群より選択される、請求項1、及び9〜15のいずれか1項に記載の経皮治療システム。
- 前記ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、前記カルボン酸がレブリン酸であり、前記ポリマーベースの感圧接着剤がポリシロキサンに基づくものであり、かつ約1%〜約4%の量で可溶性ポリビニルピロリドンを含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の経皮治療システム。
- 経皮治療システムに含有される前記ブプレノルフィンの量が、
ブプレノルフィン塩基約1mg〜約4mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩、又は
ブプレノルフィン塩基約3.5mg〜約8mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩、又は
ブプレノルフィン塩基約6.5mg〜約16mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩、又は
ブプレノルフィン塩基約11.5mg〜約24mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩、又は
ブプレノルフィン塩基約15mg〜約32mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩
の範囲に及ぶ、請求項1〜17のいずれか1項に記載の経皮治療システム。 - 前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層のサイズが、
約1cm2〜約4.8cm2、又は
約3cm2〜約9.5cm2、又は
約6cm2〜約19cm2、又は
約12cm2〜約28.5cm2、又は
約16cm2〜約38cm2
の範囲に及ぶ放出面積を生じる、請求項1〜18のいずれか1項に記載の経皮治療システム。 - 前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層のサイズが、約1cm2〜約4.8cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じ、かつ経皮治療システムに含有される前記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約1mg〜約4mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の範囲に及ぶ、請求項1〜17のいずれか1項に記載の経皮治療システム。
- 前記経皮治療システムが、被験体集団への単回用量投与後に約168時間の投与にわたって7,000pg.時/mlより多い平均AUCtを生じ、かつ/又は
経皮治療システムは、約168時間の投与にわたって約5μg/時の名目平均放出速度を生じ、かつ/又は
ここでブプレノルフィンはブプレノルフィン塩基の形態で存在し、かつ比較臨床試験において試験された場合に経皮治療システムが、6.25cm2の放出面積を有する市販品BuTrans(R)と生物学的に同等である、
請求項20に記載の経皮治療システム。 - 前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層のサイズが約3cm2〜約9.5cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じ、かつ経皮治療システムに含有される前記ブプレノルフィンの量がブプレノルフィン塩基約3.5mg〜約8mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の範囲に及ぶ、請求項1〜17のいずれか1項に記載の経皮治療システム。
- 前記経皮治療システムが、被験体集団への単回用量投与後に約168時間の投与にわたって14,000pg.時/mlより多い平均AUCtを生じ、かつ/又は
経皮治療システムは、約168時間の投与にわたって約10μg/時の名目平均放出速度を生じ、かつ/又は
ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩基の形態で存在し、かつ比較臨床試験において試験された場合に経皮治療システムは、12.5cm2の放出面積を有する市販品BuTrans(R)と生物学的に同等である、
請求項22に記載の経皮治療システム。 - 前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層のサイズが、約6cm2〜約19cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じ、かつ経皮治療システムに含有される前記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィン塩基約6.5mg〜約16mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の範囲に及ぶ、
請求項1〜23のいずれか1項に記載の経皮治療システム。 - 前記経皮治療システムは、被験体集団への単回用量投与後に約168時間の投与にわたって28,000pg.時/mlより多い平均AUCtを生じ、かつ/又は
経皮治療システムが、約168時間の投与にわたって約20μg/時の名目平均放出速度を生じ、かつ/又は
ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、かつ比較臨床試験において試験された場合に経皮治療システムが、25cm2の放出面積を有する市販品BuTrans(R)と生物学的に同等である、
請求項24に記載の経皮治療システム。 - 前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層のサイズが約12cm2〜約28.5cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じ、かつ経皮治療システムに含有される前記ブプレノルフィンの量が、
ブプレノルフィン塩基約11.5mg〜約24mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の範囲に及ぶ、
請求項1〜17のいずれか1項に記載の経皮治療システム。 - 前記経皮治療システムが、被験体集団への単回用量投与後に約168時間の投与にわたって42,000pg.時間/mlより多い平均AUCtを生じ、かつ/又は
経皮治療システムは、約168時間の投与にわたって約30μg/時間の名目平均放出時間を生じる、
請求項26に記載の経皮治療システム。 - 前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層のサイズが、約16cm2〜約38cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じ、かつ経皮治療システムに含有される前記ブプレノルフィンの量が、
ブプレノルフィン塩基約15mg〜約32mg若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩の範囲に及ぶ、
請求項1〜17のいずれか1項に記載の経皮治療システム。 - 前記経皮治療システムが、被験体集団への単回用量投与後に約168時間の投与にわたって62,000pg.時/mlより多い平均AUCtを生じ、かつ/又は
経皮治療システムは、約168時間の投与にわたって約40μg/時の名目平均放出速度を生じる、
請求項28に記載の経皮治療システム。 - 前記経皮治療システムが、被験体集団への単回用量投与後に約60時間〜約120時間の算術平均tmaxを生じる、請求項1〜29のいずれか1項に記載の経皮治療システム。
- 前記経皮治療システムは、被験体集団への単回用量投与後に約168時間の投与にわたって1,700pg.時間/ml−cm2より多い放出面積あたりの平均AUCtを生じる、請求項1〜30のいずれか1項に記載の経皮治療システム。
- 前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層が、0.55mg/cm2より多いブプレノルフィン塩基若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含有する、請求項1〜31のいずれか1項に記載の経皮治療システム・
- 前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層が、5%より多いブプレノルフィン塩基若しくは等モル量のその薬学的に許容しうる塩を含有する、請求項1〜32のいずれか1項に記載の経皮治療システム。
- ブプレノルフィン含有感圧接着性層が、6mg/cm2より多い乾燥質量でコーティングされている、請求項1〜33のいずれか1項に記載の経皮治療システム。
- カルボン酸がレブリン酸であり、前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層が、ブプレノルフィン塩基の%量に基づいて、ブプレノルフィンの%量よりも少ない%量のレブリン酸を含有する、請求項1〜34のいずれか1項に記載の経皮治療システム。
- カルボン酸がレブリン酸であり、前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層が5%より多くのレブリン酸を含有する、請求項1〜35のいずれか1項に記載の経皮治療システム。
- 前記ブプレノルフィン含有自己接着性層構造が、経皮治療システム全体の接着特性を増強するために、第二のより大きな活性薬剤非含有自己接着性層構造に付着されている、請求項1〜36のいずれか1項に記載の経皮治療システム。
- 前記第二の活性非含有自己接着性層構造が、バッキング層、及びポリアクリレート類又はポリシロキサン類に基づく感圧接着剤の活性薬剤非含有感圧接着性層を含む、請求項37に記載の経皮治療システム。
- ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、かつ168時間の試験にわたって1.3μg/cm2−時間より大きい、デルマトームで採皮されたヒト皮膚を用いてフランツ型拡散セルにおいて測定された平均累積皮膚浸透速度を生じ、かつ/又は168時間の期間にわたって220μg/cm2〜640μg/cm2の、デルマトームで採皮されたヒト皮膚を用いてフランツ型拡散セルにおいて測定されたブプレノルフィン塩基の累積放出を生じる、請求項1〜38のいずれか1項に記載の経皮治療システム。
- ブプレノルフィンがブプレノルフィン塩基の形態で存在し、かつフランツ型拡散セルにおいてデルマトームから採皮したヒト皮膚を用いて測定して、
最初の8時間に2μg/cm2〜10μg/cm2、
8時間〜24時間に20μg/cm2〜80μg/cm2、
24時間〜32時間に20μg/cm2〜80μg/cm2、
32時間〜48時間に30μg/cm2〜120μg/cm2、
48時間〜72時間に40μg/cm2〜150μg/cm2、
72時間〜144時間に100μg/cm2〜300μg/cm2、そして
144時間〜168時間に30μg/cm2〜100μg/cm2
のブプレノルフィン塩基の非累積放出を生じる、請求項1〜39のいずれか1項に記載の経皮治療システム。 - 各々が請求項1〜40のいずれか1項に記載される2〜5つの異なる経皮治療システムのセットであって、
第一の経皮治療システムは、約1cm2〜約4.8cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約1mg〜約4mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有し;
第二の経皮治療システムは、約3cm2〜約9.5cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約3.5mg〜約8mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有し;そして
第三の経皮治療システムは、約6cm2〜約19cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約6.5mg〜約16mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有し;そして
第四の経皮治療システムは、約12cm2〜約28.5cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約11.5mg〜約24mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有し;そして
第五の経皮治療システムは、約16cm2〜約38cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの前記ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約15mg〜約32mg又は等モル量のその薬学的に許容しうる塩の量の前記ブプレノルフィンを含有する、上記セット。 - 請求項41に記載のセットから選択される経皮治療システムであって、ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そして
第一の経皮治療システムは、比較臨床試験において試験された場合に、約6.25cm2の放出面積を有しかつ約168時間の投与にわたって約5μg/時間の名目平均放出速度を生じる参照製品と生物学的に同等であり、
第二の経皮治療システムは、比較臨床試験において試験された場合に、約12.5cm2の放出面積を有しかつ約168時間の投与にわたって約10μg/時間の名目平均放出速度を生じる参照製品と生物学的に同等であり、
第三の経皮治療システムは、比較臨床試験において試験された場合に、約25cm2の放出面積を有しかつ約168時間の投与にわたって約20μg/時間の名目平均放出速度を生じる参照製品と生物学的に同等であり、
第四の経皮治療システムは、比較臨床試験において試験された場合に、約37.5cm2の放出面積を有しかつ約168時間の投与にわたって約30μg/時間の名目平均放出速度を生じる参照製品と生物学的に同等であり、
第五の経皮治療システムは、比較臨床試験において試験された場合に、約50cm2の放出面積を有しかつ約168時間の投与にわたって約40μg/時間の名目平均放出速度を生じる参照製品と生物学的に同等であり、
ここで参照製品は以下の工程:
1. 2−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、アクリル酸の自己架橋アクリレートコポリマーの47.83%ポリアクリレート溶液(溶媒:37:26:26:4:1の比の、酢酸エチル:ヘプタン:イソプロパノール:トルエン:アセチルアセトネート)1,139g、レブリン酸100g、オレイン酸オレイル150g、ポリビニルピロリドン100g、エタノール150g、酢酸エチル200g、及びブプレノルフィン塩基100gを混合して混合物を得る工程;
2. 工程1の混合物を約2時間撹拌し、そして全ての固形物の溶解を視覚的に管理し、一方で酢酸エチルにより可能な溶媒損失を再計量及び補充することにより蒸発損失を管理する工程;
3. その後、乾燥接着性層の単位面積あたりの質量が約80g/m2に達するようなやり方で透明ポリエステルフィルム上に混合物を塗布する工程[ここでポリエステルフィルムは、シリコン処理によって取り外し可能にされており、かつ保護層としての役目を果たす];
4. 加熱された空気を用いて乾燥することにより、該加熱された空気が湿性路上を流れて溶媒の蒸発を生じるが、レブリン酸の溶融及び接着性フィルムのポリエステルフォイルでのコーティングも生じて、工程3における透明ポリエステルフィルム上に塗布された混合物の溶媒を除去する工程;
5. 適切な切削工具を用いてそれぞれ6.25cm2、12.5cm2、25cm2、37.5cm2及び50cm2の放出面積を打ち抜き、そして個々のシステム間に残った縁部を除去する工程
により製造される、上記経皮治療システム。 - ブプレノルフィンの経皮投与のための、ブプレノルフィンを含む経皮治療システムであって、ここでブプレノルフィンはブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そして該経皮治療システムは、デルマトームから採皮したヒト皮膚を用いてフランツ型拡散セルにおいて測定して、
最初の8時間に2μg/cm2〜10μg/cm2、
8時間〜24時間に20μg/cm2〜80μg/cm2、
24時間〜32時間に20μg/cm2〜80μg/cm2、
32時間〜48時間に30μg/cm2〜120μg/cm2、
48時間〜72時間に40μg/cm2〜150μg/cm2、
72時間〜144時間に100μg/cm2〜300μg/cm2、そして
144時間〜168時間に30μg/cm2〜100μg/cm2
のブプレノルフィン塩基の非累積放出を生じ、かつブプレノルフィン塩基含有自己接着性層構造を含み、該ブプレノルフィン塩基含有自己接着性層構造は、
A) ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層、及び
B) 該ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層上のブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層を含み、該接着性層は、
a) 少なくとも1つのポリマーベースの感圧接着剤、
b) 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基、
c) 該ブプレノルフィン含有感圧接着性層の約0.1%〜約8%の量の粘性増加物質、及び
d) 該鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基が中で可溶化されて該粘性増加物質を含む混合物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸及びそれらの混合物からなる群より選択されるカルボン酸
を含み、そしてここでカルボン酸、ブプレノルフィン塩基及び粘性増加物質を含有する混合物は、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、かつ
ここで該ブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層は皮膚接触層である、上記経皮治療システム。 - ブプレノルフィンの経皮投与のための、ブプレノルフィンを含む経皮治療システムであって、ここでブプレノルフィンはブプレノルフィン塩基の形態で存在し、そして該経皮治療システムは、デルマトームから採皮したヒト皮膚を用いてフランツ型拡散セルで測定して、
最初の8時間に2μg/cm2〜10μg/cm2、
8時間〜24時間に20μg/cm2〜80μg/cm2、
24時間〜32時間に20μg/cm2〜80μg/cm2、
32時間〜48時間に30μg/cm2〜120μg/cm2、
48時間〜72時間に40μg/cm2〜150μg/cm2、
72時間〜144時間に100μg/cm2〜300μg/cm2、そして
144時間〜168時間に30μg/cm2〜100μg/cm2
のブプレノルフィン塩基の非累積放出を生じ、かつ
ブプレノルフィン塩基含有自己接着性層構造を含み、該ブプレノルフィン塩基含有自己接着性層構造は、
A) ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層、及び
B) 該ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層上のブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層を含み、該接着性層は、
a) 少なくとも1つのポリマーベースの感圧接着剤、
b) 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基、
c) 可溶性ポリビニルピロリドン、並びに
d) 該鎮痛有効量のブプレノルフィンが中で可溶化されて、該ポリビニルピロリドンを含む混合物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸及びそれらの混合物からなる群より選択されるカルボン酸を含み、そしてここでカルボン酸、ブプレノルフィン及びポリビニルピロリドンを含有する混合物は、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで該ブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層は皮膚接触層である、上記経皮治療システム。 - 代わりにブプレノルフィン含有自己接着性層構造がさらなる皮膚接触層を含む、請求項1〜44のいずれか1項に記載の経皮治療システム。
- ブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層が、アスコルビルパルミテート、トコフェロール及びそのエステル、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール又は没食子酸プロピルからなる群より選択される抗酸化剤を含む、請求項1〜45のいずれか1項に記載の経皮治療システム。
- 抗酸化剤がアスコルビルパルミテートであり、かつブプレノルフィン含有感圧接着性層の約0.01〜約0.5%量で存在する、請求項46に記載の経皮治療システム。
- 疼痛を処置する方法における使用のための、請求項1〜47のいずれか1項に記載の経皮治療システム。
- 経皮治療システムを96時間より長い間、患者の皮膚上に適用することにより疼痛を処置する方法における使用のための、請求項1〜47のいずれか1項に記載の経皮治療システム。
- 経皮治療システムを約168時間、患者の皮膚上に適用することにより疼痛を処置する方法における使用のための、請求項1〜47のいずれか1項に記載の経皮治療システム。
- 請求項1〜47のいずれか1項に記載の経皮治療システムを96時間より長い間、患者の皮膚上に適用することにより患者において疼痛を処置する方法。
- 請求項1〜47のいずれか1項に記載の経皮治療システムを約168時間患者の皮膚上に適用することにより、患者において疼痛を処置する方法。
- ブプレノルフィン塩基及びカルボン酸を含む混合物の、ポリシロキサンに基づく感圧接着剤中で分散された沈着物を含む、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムの製造における、製造の間に沈着物サイズを制御するためのポリビニルピロリドンの使用。
- 請求項1〜47のいずれか1項に記載の、ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムの製造方法であって、該方法は、
1. a) ブプレノルフィン塩基又はその薬学的に許容しうる塩、
b) カルボン酸、
c) 粘性増加物質、
d) ポリマーベースの感圧接着剤、及び
e) 溶媒
を含むブプレノルフィン含有接着性混合物を供給する工程、
2. 0時間と6日との間、該混合物を貯蔵する工程、
3. 該ブプレノルフィン含有接着性混合物を均質化する工程;
4. 0時間と6日との間、該均質化された混合物を貯蔵する工程、
5. 該ブプレノルフィン含有接着性混合物を、所望のコーティング乾燥質量を生じる量でローラー塗装機を使用してフィルム上にコーティングする工程、
6. 該コーティングされたブプレノルフィン含有接着性混合物を乾燥して、所望のコーティング乾燥質量を有するブプレノルフィン含有接着性層を得る工程、
7. 場合により、該ブプレノルフィン含有接着性層をバッキング層に積層してブプレノルフィン含有自己接着性層構造を得る工程、
8. 場合により、所望の放出面積を有するブプレノルフィン含有自己接着性層構造から個々のシステムを打ち抜く工程、及び
9. 場合により、バッキング層及び活性薬剤非含有感圧接着性層も含み、かつブプレノルフィン含有自己接着性層構造の個々のシステムより大きい活性非含有自己接着性層構造を個々のシステムに接着させる工程、
を含む、上記方法。 - 工程1において、ブプレノルフィンはブプレノルフィン塩基の形態で存在し、カルボン酸はレブリン酸であり、かつ粘性増加物質はポリビニルピロリドンであり、そしてエタノールに溶解され、その後、ヘプタン中のポリシロキサンに基づくポリマーベースの感圧接着剤中に懸濁されてブプレノルフィン含有接着性混合物又はエマルジョンを生じる、請求項54に記載の方法。
- ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムを患者の皮膚上に約168時間適用することにより患者において疼痛を処置する方法であって、該経皮治療システムはブプレノルフィン含有自己接着性層構造を含み、該ブプレノルフィン含有自己接着性層構造は、
A) ブプレノルフィン不透過性バッキング層、及び
B) 該ブプレノルフィン不透過性バッキング層上のブプレノルフィン含有感圧接着性層を含み、該接着性層は、
a) 少なくとも1つのポリマーベースの感圧接着剤、
b) 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基又はその薬学的に許容しうる塩、
c) 該ブプレノルフィン含有感圧接着性層の約0.1%〜約8%の量の粘性増加物質、及び
d) 該鎮痛有効量のブプレノルフィンが中で可溶化されて該粘性増加物質を含む混合物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸及びそれらの混合物からなる群より選択されるカルボン酸を含み、そしてここでカルボン酸、ブプレノルフィン及び粘性増加物質を含有する混合物は、該感圧接着中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで該ブプレノルフィン含有感圧接着性層は皮膚接触層である、上記方法。 - ブプレノルフィンの経皮投与のための経皮治療システムを患者の皮膚上に約168時間適用することにより患者において疼痛を処置する方法であって、該経皮治療システムはブプレノルフィン含有自己接着性層構造を含み、該ブプレノルフィン含有自己接着性層構造は、
A) ブプレノルフィン不透過性バッキング層、及び
B) 該ブプレノルフィン不透過性バッキング層上のブプレノルフィン含有感圧接着性層を含み、該接着性層は、
a) 少なくとも1つのポリマーベースの感圧接着剤、
b) 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基又はその薬学的に許容しうる塩、
c) 可溶性ポリビニルピロリドン、及び
d) 該鎮痛有効量のブプレノルフィンが中で可溶化されて該ポリビニルピロリドンを含む混合物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸及びそれらの混合物からなる群より選択されるカルボン酸を含み、そしてここでカルボン酸、ブプレノルフィン及びポリビニルピロリドンを含有する混合物は、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで該ブプレノルフィン含有感圧接着性層は皮膚接触層である、上記方法。 - ブプレノルフィンの投与のための経皮治療システムであって、ブプレノルフィン含有自己接着性層構造を含み、該ブプレノルフィン含有自己接着性層構造は、
A) ブプレノルフィン不透過性バッキング層、及び
B) 該ブプレノルフィン不透過性バッキング層上のブプレノルフィン含有感圧接着性層を含み、該接着性層は、
a) 少なくとも1つのポリマーベースの感圧接着剤、
b) 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基又はその薬学的に許容しうる塩、
c) 可溶性ポリビニルピロリドン、並びに
d) 該鎮痛有効量のブプレノルフィンが中で可溶化されて該ポリビニルピロリドンを含む混合物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸及びそれらの混合物からなる群より選択されるカルボン酸を含み、そしてここでカルボン酸、ブプレノルフィン及びポリビニルピロリドンを含有する混合物は、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで該ブプレノルフィン含有感圧接着性層は皮膚接触層である、患者の皮膚上に約168時間該経皮治療システムを適用することにより疼痛を処置する方法における使用のための、上記経皮治療システム。 - ブプレノルフィン含有自己接着性層構造を含む、ブプレノルフィンの投与のための経皮治療システムであって、該ブプレノルフィン含有自己接着性層構造は、
A) ブプレノルフィン不透過性バッキング層、及び
B) 該ブプレノルフィン不透過性バッキング層上のブプレノルフィン含有感圧接着性層を含み、該接着性層は、
a) 少なくとも1つのポリマーベースの感圧接着剤、
b) 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基又はその薬学的に許容しうる塩、
c) 該ブプレノルフィン含有感圧接着性層の約0.1%〜約8%の量の粘性増加物質、並びに
d) 該鎮痛有効量のブプレノルフィンが中で可溶化されて該粘性増加物質を含む混合物を形成するために十分な量の、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸及びそれらの混合物からなる群より選択されるカルボン酸を含み、そしてここでカルボン酸、ブプレノルフィン及び粘性増加物質を含有する混合物は、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで該ブプレノルフィン含有感圧接着性層は皮膚接触層である、患者の皮膚上に約168時間該経皮治療システムを適用することにより疼痛を処置する方法における使用のための、上記経皮治療システム。 - ブプレノルフィン塩基含有自己接着性層構造を含む、ブプレノルフィン塩基の経皮投与のための経皮治療システムであって、該ブプレノルフィン塩基含有自己接着性層構造は、
A) ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層、及び
B) 該ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層上のブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層を含み、該接着性層は、
a) ポリシロキサンに基づく少なくとも1つの感圧接着剤、
b) 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基、
c) ブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層の約1%〜約4%の量の可溶性ポリビニルピロリドン[ここでポリビニルピロリドンは少なくとも約80のK値を有する]、及び
d) 該鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基が中で可溶化されて該ポリビニルピロリドンを含む混合物を形成するために十分な量のレブリン酸を含み、そしてここでレブリン酸、ブプレノルフィン塩基及びポリビニルピロリドンを含有する混合物は、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで該ブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層は皮膚接触層である、上記経皮治療システム。 - 経皮治療システムを約168時間患者の皮膚に適用することにより該患者において疼痛を処置する方法であって、該経皮治療システムは、ブプレノルフィン塩基含有自己接着性層構造を含み、該プレノルフィン塩基含有自己接着性層構造は、
A) ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層、及び
B) 該ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層上のブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層を含み、該接着性層は、
a) ポリシロキサンに基づく少なくとも1つの感圧接着剤、
b) 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基、
c) ブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層の約1%〜約4%の量の可溶性ポリビニルピロリドン[ここでポリビニルピロリドンは、少なくとも約80のK値を有する]、及び
d) 該鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基が中で可溶化されて該ポリビニルピロリドンを含む混合物を形成するために十分な量のレブリン酸を含み、そしてここでレブリン酸、ブプレノルフィン塩基及びポリビニルピロリドンを含有する混合物は、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで該ブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層は皮膚接触層である、上記方法。 - ブプレノルフィン塩基含有自己接着性層構造を含む、ブプレノルフィン塩基の経皮投与のための経皮治療システムであって、該ブプレノルフィン塩基含有自己接着性層構造は、
A) ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層、及び
B) 該ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層上のブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層を含み、該接着性層は、
a) ポリシロキサンに基づく少なくとも1つの感圧接着剤、
b) 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基、
c) ブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層の約1%〜約4%の量の可溶性ポリビニルピロリドン[ここでポリビニルピロリドンは少なくとも約80のK値を有する]、及び
d) 該鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基が中で可溶化されて該ポリビニルピロリドンを含む混合物を形成するために十分な量のレブリン酸を含み、そしてここでレブリン酸、ブプレノルフィン塩基及びポリビニルピロリドンを含有する混合物は、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで該ブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層は皮膚接触層である、患者の皮膚上に約168時間該経皮治療システムを適用することにより疼痛を処置する方帆における使用のための、上記経皮治療システム。 - 5つの異なる経費治療システム、第一、第二、第三、第四及び第五の経皮治療システムから選択される、ブプレノルフィン塩基の経費投与のための2〜5つの異なる経皮治療システムのセットであって、5つの異なる経皮治療システムはそれぞれブプレノルフィン含有自己接着性層構造を含み、該ブプレノルフィン含有自己接着性層構造は、
A) ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層、及び
B) 該ブプレノルフィン塩基不透過性バッキング層上のブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層を含み、該接着性層は、
a) ポリシロキサンに基づく少なくとも1つの感圧接着剤、
b) 鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基、
c) ブプレノルフィン塩基含有感圧接着性層の約1%〜約4%の量の可溶性ポリビニルピロリドン[ここでポリビニルピロリドンは少なくとも約80のK値を有する]、及び
d) 該鎮痛有効量のブプレノルフィン塩基が中で可溶化されて該ポリビニルピロリドンを含む混合物を形成するために十分な量のレブリン酸を含み、そしてここでレブリン酸、ブプレノルフィン塩基及びポリビニルピロリドンを含有する混合物は、該感圧接着剤中で分散された沈着物を形成し、そして
ここで
第一の経皮治療システムは、約1cm2〜約4.8cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約1mg〜約4mgを含有し;
第二の経皮治療システムは、約3cm2〜約9.5cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約3.5mg〜約8mgを含有し;そして
第三の経皮治療システムは、約6cm2〜約19cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約6.5mg〜約16mgを含有し;そして
第四の経皮治療システムは、約12cm2〜約28.5cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約11.5mg〜約24mgを含有し;そして
第五の経皮治療システムは、約16cm2〜約38cm2の範囲に及ぶ放出面積を生じるサイズの該ブプレノルフィン含有感圧接着性層を備え、かつブプレノルフィン塩基約15mg〜約32mgを含有し、
ここで5つの異なる経皮治療システムは、第一の経皮治療システムから第五の経皮治療システムへと増加する放出面積及びブプレノルフィンの量を有する、患者の皮膚上に約168時間該経皮治療システムのうちの1つを適用することにより疼痛を処置する方法における使用のための、上記セット。
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