DE19958554C2 - Mikroreservoirsystem auf Basis von Polysiloxanen und ambiphilen Lösemitteln und ihre Herstellung - Google Patents
Mikroreservoirsystem auf Basis von Polysiloxanen und ambiphilen Lösemitteln und ihre HerstellungInfo
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Abstract
Ein transdermales therapeutisches System auf Basis von Polysiloxan, enthaltend Mikroreservoire mit Wirkstoff und einem ambiphilen Lösemittel.
Description
Transdermale therapeutische Systeme TTS können unter Vernachlässigung von
wenig gebräuchlichen Sonderformen in zwei Grundtypen unterschieden werden, die
sogenannten Matrixsysteme und die sogenannten Reservoirsysteme.
Bei den sogenannten Matrixsystemen ist im einfachsten Fall der Wirkstoff in einer
selbstklebenden Schicht gelöst bzw. zum Teil auch nur suspendiert oder dispergiert
in Form von Kristallen.
Die von den Matrixsystemen zu unterscheidenden Reservoirsysteme stellen eine Art
Beutel aus einer inerten Rückschicht und einer wirkstoffdurchlässigen Membran dar,
wobei sich der Wirkstoff in einer flüssigen Zubereitung in diesem Beutel befindet.
Meistens ist die Membran mit einer Kleberschicht versehen, die der Verankerung
des Systems auf der Haut dient.
Systeme mit flüssigen Mikroreservoiren können gewissermaßen als Zwitter aus den
beiden Grundformen angesehen werden. Auch hier befindet sich der Wirkstoff zum
größten Teil nicht in den polymeren Bestandteilen des Systems, sondern in den
flüssigen Mikroreservoiren, die in die Polymerschichten eingebettet sind. In ihrem
einfachsten Fall sind die flüssigen Mikroreservoire in einer selbstklebenden
Polymerschicht eingebettet, wobei der Kleber dann selbst als eine Art Membran
aufgefaßt werden kann. Ein so gestaltetes System ist rein äußerlich nicht von einem
gewöhnlichen Matrixsystem zu unterscheiden. Erst bei der mikroskopischen
Betrachtung sind die Mikroreservoire und damit die heterogene Struktur des
Kleberfilms zu erkennen. Ein solches System in seiner einfachsten Ausführung ist in
Fig. 1 dargestellt.
Ist jedoch die so mit Wirkstoff beladene Schicht nicht oder nicht ausreichend
selbstklebend, kann eine weitere geeignete selbstklebende Schicht, die zur
Verankerung des Systems auf der Haut dient, aufgebracht werden. Die gleiche
Maßnahme kann dann nötig sein, um die Rückschicht des Systems besser auf der
wirkstoffbeladenen Schicht zu verankern. Ein solches System mit zwei zusätzlichen
Kleberschichten ist in Fig. 2 dargestellt. Natürlich ist auch bei solchen Systemen die
Möglichkeit gegeben, hautseitig die wirkstoffbeladene Schicht mit einer
Steuermembran und dann gegebenenfalls diese Membran hautseitig mit einer
Hautkleberschicht zu versehen. Auch diese Hautkleberschicht kann dann zur
Abgabe einer Initialdosis mit Mikroreservoiren ausgestattet sein.
Bevorzugtes Polymer für Mikroreservoirsysteme sind Polysiloxane. Polysiloxane
haben nur ein geringes Lösevermögen für Wirkstoffe. Dies bedeutet, daß die
Wirkstoffe in Polysiloxanen ohne Zusätze zum größten Teil nur dispergiert und nicht
im Polymer gelöst vorliegen.
Durch die Verwendung von Mikroreservoiren mit physiologisch akzeptablen
Lösemitteln für den einzuarbeitenden Wirkstoff kann die Beladung mit gelöstem
Wirkstoff wesentlich verbessert werden.
Wirkstoffabgabesysteme mit Mikroreservoiren sind beschrieben in den US-
Patentschriften 3,946,106 A und 4,053,580 A, bei denen als Basis für die sehr
hydrophilen Flüssigreservoire Polyethylenglykol, Propylenglykol oder 1,3-Butandiol in
Abmischung mit Wasser und als Polymer ein spezielles in-situ vernetzbares
Zweikomponentenpolysiloxan eingesetzt wird. Die in diesen beiden Patentschriften
beschriebenen Systeme sind jedoch für die transdermale Applikation nicht
vorgesehen und ungeeignet.
In der US-Patentschrift 4,814,184 A ist ein transdermales System auf Basis von einem
Polysiloxan, einem Emulgator auf Basis einer polyoxethylierten
Organopolysiloxanverbindung und einem polaren hydrophilen Wirkstoff, gelöst in
einer hydrophilen Flüssigkeit, beschrieben. Speziell genannt als Lösemittel für den
hydrophilen polaren Wirkstoff werden Polyethylenglykole mit einem Molekulargewicht
zwischen 200 und 2000. Der Nachteil dieses Systems ist es, daß ein Emulgator
benötigt wird und polare hydrophile Lösemittel nur hydrophile polare Wirkstoffe in
genügender Menge lösen. Sie sind damit nicht geeignet für Wirkstoffe mit mittlerer
Polarität, die gerade wegen dieser Eigenschaft für die transdermale Verabreichung
besonders gut geeignet sind.
In der US-Patentschrift 5,145,682 A ist ein System für Estradiol und Estradiolderivate,
gegebenenfalls in Kombination mit einem Gestagen beschrieben, bei dem
wasserunlösliche bzw. mit Wasser nicht mischbare permeationsfördernde Mittel -
speziell genannt ist n-Dodecylalkohol - in Form von Mikroreservoiren in eine
selbstklebende Polymerschicht eingearbeitet sind. Auch solche sehr lipophilen
Substanzen wie mittel- und langkettige Alkohole sind keine guten Lösemittel für
Wirkstoffe mit mittlerer Polarität und damit auch nicht für das in dieser Patentschrift
ausdrücklich erwähnte Estradiol. Ihre Aufgabe ist es daher nicht, den Wirkstoff zu
lösen, sondern lediglich als permationsfördernde Mittel zu wirken und die
Barrierefunktion des Stratum Corneums zu reduzieren.
Die Offenlegungsschrift DE 33 33 240 A1 beschreibt ein Mittel zur transdermalen
Applikation von Arzneimittelwirkstoffen, worin der Arzneimittelwirkstoff zu mindestens
50% in einem physiologisch unbedenklichen Gel gelöst ist, welches in einem
vernetzten Silikonelastomeren mikrodispers verteilt ist. Das verwendete Gel enthält
nach einer besonderen Ausführungsform Lösungsmittel, die ausreichend lipophil sein
müssen, um den Arzneimittelwirkstoff zu lösen, und andererseits aber auch
ausreichend hydrophil sein müssen, um den gewünschten Wirkstofftransport zu
ermöglichen. Als hierfür geeignete Lösungsmittel werden unter anderem
Propylenglycol und Diethylenglycol und dessen Äther genannt. In der Polymerschicht
werden vernetzte Polysiloxane (Silikonelastomere) verwendet.
WO 87/07138 A1 offenbart ein transdermales therapeutisches System für Östradiol und
andere Steroide mit östrogener Wirksamkeit. Es werden darin aber nur solche
Silikonpolymere beschrieben, die lösemittelfrei und vulkanisierbar sind.
Wasserlösliche Polyole, beispielsweise Polyethylenglycole wie solche mit einem
Molekulargewicht von etwa 300-500 werden als "Dispergiermittel" eingesetzt.
Aus der DE A5 21 35 533 ist ein Membransystem mit einer Reservoirschicht aus
Silikonkautschuk, also einem vernetztem Polysiloxan, bekannt.
In EP 0 196 769 A2 ist ein transdermales therapeutisches System beschrieben, das eine
polymere Matrix enthält, in der ein Arzneimittel mikrodispergiert ist. Die
Mikrodispersionteilchen haben einen Durchmesser von etwa 10-200 µm. Die zu
verwendenden Silikonpolymeren sind mittels geeigneter Katalysatoren vernetzbar.
Die Verwendung von löslichen Polysiloxanen ist nicht offenbart. Als
Dispergierungsmittel werden Polyethylenglycole mit einem Molekulargewicht von
über 400 verwendet.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es nun, durch die Verwendung von
geeigneten physiologisch akzeptablen Lösemitteln die Beladung von Silikonklebern
mit gelösten Wirkstoffen mittlerer Polarität zu verbessern und damit den
Einsatzbereich von Silikonklebern und Mikroreservoirsystemen zu erweitern.
Dies gelingt erfindungsgemäß dadurch, daß zur Bildung von Mikroreservoiren
ambiphile, bevorzugt bei Raumtemperatur flüssige dipolare organische Lösemittel
verwendet werden, die aufgrund ihrer physikalisch-chemischen Eigenschaften nur
eine beschränkte Mischbarkeit mit Silikonpolymeren aufweisen und zusätzlich zu
einem gewissen Grad, vorzugsweise mindestens im Gew.-Verhältnis von einem Teil
Lösemittel mit 3 Teilen Wasser, z. B. 1 : 1 mit Wasser mischbar sind.
Der Begriff "ambiphile Lösemittel" besagt, was durch den Wortteil "ambi" ausgesagt
wird, daß diese Stoffe eine zweifache Philie aufweisen, nämlich sowohl eine gewisse
Hydrophilie als auch eine gewisse Lipophilie. Es handelt sich bei ihnen in erster Linie
um dipolare organische Lösemittel. Die Mischbarkeit mit Silikonpolymeren beträgt
zweckmäßig nicht über 20 Gew.-%.
Ambiphile Lösemittel stehen bezüglich ihrer Eigenschaften zwischen den sehr
polaren Lösemitteln wie Wasser und den sehr lipophilen Lösemitteln wie Alkanen,
niederen Fettalkoholen (mit 6-12 C-Atomen) und Dieethylether. Das heißt, daß sie zu
einem gewissen Grad mit organischen Flüssigkeiten wie Ethylacetat und hydrophilen
Lösemitteln wie Methanol oder Wasser mischbar sind und damit ein gutes
Lösevermögen für nicht zu lipophile und nicht zu hydrophile Substanzen, also
Wirkstoffe mittlerer Polarität haben.
Die Mikroreservoirsysteme, die unter Verwendung solcher ambiphilen, insbesondere
dipolaren organischen Lösemittel im Sinne dieser Erfindung hergestellt sind, können
generell wie folgt charakterisiert werden:
Transdermales therapeutisches System, umfassend eine für Wirkstoffe undurchlässige Rückschicht, zumindest eine Polymerschicht mit darin enthaltenen, d. h. dispergierten Mikroreservoiren und mindestens einem Wirkstoff und eine vor Gebrauch zu entfernende Schutzschicht, dadurch gekennzeichnet, daß
Transdermales therapeutisches System, umfassend eine für Wirkstoffe undurchlässige Rückschicht, zumindest eine Polymerschicht mit darin enthaltenen, d. h. dispergierten Mikroreservoiren und mindestens einem Wirkstoff und eine vor Gebrauch zu entfernende Schutzschicht, dadurch gekennzeichnet, daß
- - der Polymeranteil der Polymerschicht zumindest zu 70, vorzugsweise zumindest zu 80 Gew.-%, aus Polysiloxanen besteht,
- - die Mikroreservoire den Wirkstoff in gelöster Form enthalten,
- - das Lösemittel für den Wirkstoff mindestens 50, vorzugsweise mindestens 80 Gew.-% eines ambiphilen Lösemittels enthält,
- - das ambiphile Lösemittel zu nicht mehr als etwa 20 Gew.-% in Polysiloxanen löslich ist.
Vorzugsweise ist das ambiphile Lösemittel mit Wasser zumindest bis zu einem
Gewichtsverhältnis von 1 : 3 mischbar.
Die beschränkte Mischbarkeit mit Polysiloxanen beruht auf den polaren
Eigenschaften der ambiphilen, insbesondere dipolaren Lösemittel und ist ein
wichtiges Kriterium, da es einerseits die Ausbildung von Mikroreservoiren erst erlaubt
und andererseits vermeidet, daß wegen zu hoher Mischbarkeit die Kohäsion der aus
Polysiloxanen gebildeten Filme in nicht zu akzeptierender Weise geschädigt wird.
Eine Wassermischbarkeit von mindestens etwa 25 Gew.-%, z. B. 1 : 1, ist ebenfalls
Ausdruck des Charakters dieser Lösemittel. Sie sind dadurch in der Lage, Wirkstoffe
mit mittlerer Polarität, die die Mehrzahl der Wirkstoffe mit Eignung zur transdermalen
Anwendung repräsentieren, in der notwendigen Konzentration zu lösen.
Geeignete Lösemittel können unter Verbindungen gefunden werden, die dadurch
charakterisiert sind, daß sie über mindestens eine freie Hydroxylgruppe und
mindestens einen weiteren Ethersauerstoff oder zumindest über 2 freie
Hydroxylgruppen verfügen.
Die begrenzte Löslichkeit in Polysiloxanen (höchstens 20 Gew.-%) kann
experimentell wie folgt bestimmt werden: Zu einer Lösung des Polysiloxans werden,
bezogen auf den Feststoff, etwa 20 Gew.-% des zu testenden Lösemittels gegeben;
die Mischung wird schnell gerührt und anschließend auf eine transparente Folie
beschichtet. Das Lösemittel des Klebers wird nun bei einer 50°C nicht
überschreitenden Temperatur entfernt. Der resultierende Film wird anschließend
unter dem Mikroskop auf Tröpfchen des zu testenden Lösemittels untersucht. Sind
Tröpfchen zu erkennen, ist damit gesichert, daß die Löslichkeit unterhalb von 20 Gew.-%
liegt.
Beispiele für solche Lösemittel sind die verschiedenen Butandiole, insbesondere das
1,3-Butandiol, Dipropylenglykol, Tetrahydrofurfurylalkohol,
Diethylenglykoldimethylether, Diethylenglykolmonoethylether,
Diethylenglykolmonobutylether, Propylenglykol, Dipropylenglykol, Carbonsäureester
von Tri- und Diethylenglykol, polyoxyethylierte Fettalkohole von 6-18 C-Atomen.
Zur Erzielung der für den jeweiligen Wirkstoff idealen Sättigungslöslichkeit können
diese Lösemittel auch in Abmischungen verwendet werden. Idealerweise sind die
Mikroreservoire bis auf die in ihnen enthaltenen Wasserspuren und den während der
Herstellung nicht vermeidbaren Wassereintrag frei von Wasser. Trotzdem kann es in
Einzelfällen von Vorteil sein, dem Lösemittel Wasser zur Erniedrigung oder
Erhöhung der Löslichkeit der Wirkstoffe in gewissen Mengen beizumischen.
Im allgemeinen haben diese Lösemittel einen Siedepunkt von über 80°C,
insbesondere über 110°C unter Normalbedingungen. Dies ist keine strikte
Einschränkung, macht es aber einfacher, das Lösemittel des Polysiloxans während
des Herstellprozesses relativ selektiv zu entfernen, ohne das Lösemittel der
Mikroreservoire in nicht mehr akzeptablen Mengen mit abzuziehen.
Den ambiphilen Lösemitteln können kleinere Anteile an Zusätzen wie Tri- und
Partialglyceride mittlerer und höherer Fettalkohole und Fettsäuren (C12-C22) sowie
die weiter unten genannten Hilfsstoffe (außer Füllstoffen) zugemischt werden.
Zur Herstellung der Systeme wird der Wirkstoff in dem für ihn geeigneten Lösemittel,
bzw. Lösemittelgemisch, gelöst und diese Lösung zu der Lösung des Polysiloxans
gegeben. Neben dem ambiphilen und in dem System verbleibenden Lösemittel
können dabei auch zusätzlich niedrig siedende Lösemittel wie z. B. Ethanol
verwendet werden, die zusammen mit den Lösemitteln des Polysiloxans entfernt
werden. Durch schnelles Rühren wird nun die Lösung des Wirkstoffs in der Lösung
des Polymers dispergiert. Die resultierende Dispersion wird auf eine abhäsiv
ausgerüstete Folie, z. B. mit einem Erichsen-Rakel, in der gewünschten Dicke
beschichtet und das Lösemittel des Polymers bei Temperaturen von 40-100°C,
bevorzugt zwischen 40 und 80°C entfernt. Naturgemäß sollte in jedem Falle der
Siedepunkt des ambiphilen Lösemittels über dem des Lösemittels für das
Polysiloxan liegen, zweckmäßig mindestens 10, vorzugsweise mindestens 30°C.
Anschließend wird der getrocknete Film mit einer als Rückschicht dienenden Folie
kaschiert. Dann werden die Systeme ausgestanzt. Ist der resultierende Film nicht
oder nur ungenügend klebend, kann er nach Standardverfahren mit einer
zusätzlichen Hautkleberschicht und einer Verankerungsschicht zur Rückschicht
ausgestattet werden.
Selbstverständlich können, wenn vorteilhaft, in das System weitere Hilfsstoffe wie
permeationsfördernde Stoffe, Füllstoffe, viskositätsbeeinflussende Verbindungen
oder pH-regulierende Substanzen eingearbeitet werden.
Permeationsfördernde Stoffe dienen dazu, die Barriereeigenschaften des Stratum
Corneums im Sinne einer Erhöhung der Wirkstoffdurchlässigkeit zu beeinflussen.
Solche Substanzen sind dem Fachmann wohlbekannt und es muß - wenn notwendig
- durch Permeationsstudien der für den jeweiligen Wirkstoff geeignete Stoff
gefunden werden.
Füllstoffe wie Silicagele, Titandioxid und Zinkoxid können in Verbindung mit dem
Polymer eingesetzt werden, um einige physikalische Parameter wie Kohäsion und
Klebkraft in der gewünschten Art und Weise beeinflussen.
Viskositätserhöhende Substanzen werden bevorzugt in Verbindung mit der
Wirkstofflösung eingesetzt. So wurde gefunden, daß die Dispersion der
Wirkstofflösung in der Lösung des Polymers durch eine etwas erhöhte Viskosität der
Wirkstofflösung erleichtert wird und zusätzlich die Dispersion an Stabilität gewinnt.
Geeignete Substanzen zur Erhöhung der Viskosität der Wirkstofflösung sind z. B.
Cellulosederivate wie Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und hochmolekulare
Polyacrylsäuren bzw. deren Salze und/oder Derivate wie Ester.
Die bevorzugte Größe der Mikroreservoire reicht von 5-50 µm und hängt im
wesentlichen von der Dicke der die Mikroreservoire enthaltenden Schicht ab.
Generell kann gesagt werden, daß die maximale Größe der Mikroreservoire 80%
der Dicke der Polymerschicht nicht überschreiten soll. Besonders bevorzugt wird
eine Größe zwischen 5 und 30, insbesondere 10 und 25 µm, da diese Größe
verträglich ist mit den üblichen Dicken wirkstoffbeladener Filme.
pH-Regulierende Substanzen werden vielfach in Verbindung mit der Wirkstofflösung
eingesetzt, da Wirkstoffe mit sauren oder basischen Gruppen eine stark pH-
abhängige Löslichkeit und Permeationsrate durch die menschliche Haut haben.
Durch den pH-Wert kann deshalb die Abgaberate unter in-vivo-Bedingungen
gesteuert werden.
Da die ambiphilen Lösemittel im Sinne dieser Erfindung fast alle einen bei
Raumtemperatur nicht ganz zu vernachlässigenden Dampfdruck besitzen, ist es
wichtig, daß die Systeme während der Lagerung kein Lösemittel verlieren. Es ist
deshalb wichtig, daß das Primärpackmittel sehr dicht gegenüber dem Lösemittel für
den Wirkstoff ist und die inneren Schichten des Packstoffmaterials nur sehr begrenzt
dieses Lösemittel aufnehmen. Als Primärpackmittel für transdermale therapeutische
Systeme werden in den meisten Fällen heißsiegelbare Folienverbunde benutzt. Als
besonders geeignet für diese speziellen Systeme sind Folienverbunde, die eine
geschlossene Aluminiumfolie besitzen und deren innere heißsiegelbare Schicht sehr
dünn ist bzw. aus Barriere-Kunststoff der Marke "Barex" besteht.
Barex-Harze sind gemäß M. Th. Schuler "Kunststoffe-Plastics" 9/1974, Seiten 13-20
thermoplastisch verarbeitbare Barriere-Kunststoffe auf Acrylnitril-Basis, die durch
Copolymerisation von Acrylnitril mit ausgesuchten Monomeren hergestellt sind und
sich durch besondere chemische Beständigkeit auszeichnen. Diese Kunststoffe
zeigen sehr gute Sperreigenschaften gegen verschiedene Gase wie Sauerstoff,
Kohlendioxid, Stickstoff sowie viele chemische Agenzien wie Säuren, Alkalien und
Lösemittel. Speziell ist Barex ein mit einem Butadien-Acrylnitril-Elastromer
modifiziertes Acrylnitril-Methylacrylat-Copolymer. Wichtige Barex-Produkte sind
durch eine Propfcopolymerisation von 73-77 Gewichtsteilen Acrylnitril und 23-27
Gewichtsteilen Methylacrylat in Gegenwart von 8-10 Gewichtsteilen Butadien-
Acrylnitril-Copolymer mit einem Gehalt von etwa 70 Gew.-% Butadien hergestellt.
Geeignete Silikonpolymere werden von verschiedenen Herstellern geliefert. Als
besonders geeignet haben sich Polydimethylsiloxane der Fa. Dow Corning erwiesen,
die auch in einer aminresistenten Variante geliefert werden. Die aminresistente
Variante verfügt über keine freien Silanolgruppen, die in Gegenwart von basischen
Wirkstoffen weitere Kondensationsreaktionen eingehen können.
Die Polysiloxane werden als Lösung in unterschiedlichen Lösemitteln geliefert. Als
besonders geeignet haben sich Lösungen in niedrigsiedenden Alkanen,
insbesondere n-Hexan und n-Heptan gezeigt. Der besondere Vorteil dieser
Lösemittel ist, daß sie als sehr lipophile unpolare Lösemittel nur sehr begrenzt mit
den die Mikroreservoire bildenden ambiphilen, insbesondere dipolaren Lösemitteln
mischbar sind und einen genügend hohen Dampfdruck besitzen, der es erlaubt, sie
bei moderaten Temperaturen zu entfernen, so daß das ambiphile Lösemittel für die
Wirkstoffe in genügender Menge im System verbleibt. Durch die begrenzte
Mischbarkeit der ambiphilen Lösemittel mit n-Hexan und n-Heptan kommt es bei
Entfernung dieser Lösemittel zu keinen Phasentrennungen, und die in der noch nicht
getrockneten, für die Beschichtung vorgesehenen Masse vorgefundene
Größenverteilung der wirkstoffbeladenen Tröpfchen des ambiphilen Lösemittels wird
in etwa gleicher Größe auch im getrockneten Film vorgefunden.
Polysiloxane haben eine gewisse Neigung zum sogenannten kalten Fluß. Damit ist
gemeint, daß sich solche Polymere wie sehr viskose Flüssigkeiten verhalten können
und aus dem Rand der Systeme austreten. Dieser kalte Fluß kann erfolgreich durch
Füllstoffe wie z. B. Silicagel vermindert werden.
Polysiloxane sind nur beschränkt mit klebrigmachenden Zusätzen mischbar.
Trotzdem kann es im Einzelfall von Vorteil sein, die Klebrigkeit durch den Zusatz
geringer Mengen von Klebrigmachern (tackifier) wie Polyterpenen,
Kolophoniumderivaten oder Silikonölen zu verbessern.
Als Material für die Rückschicht kommen alle Folien in Frage, die z. B. aus
Polyethylen, Polypropylen, Polyestern wie Polyethylenterephthalat, einem Copolymer
aus Ethylen und Vinylacetat (EVA) und Polyvinylchlorid bestehen. Solche Folien
können auch aus Laminaten unterschiedlicher Polymerer bestehen und zusätzlich
Farbschichten und/oder Farbpigmente enthalten. Solche Folien sind dem Fachmann
wohlbekannt, und es kann ohne Problem die für den jeweiligen Zweck beste Folie
gefunden werden.
Als Material für die wiederentfernbare Schutzfolie kommen vor allem für Silikonkleber
abhäsiv ausgerüstete Polyethylenterephthalatfolien in Frage.
Systeme im Sinne dieser Erfindung zeichnen sich durch eine gute Wirkstoffabgabe
bei Applikation auf der Haut aus. Dies ist darauf zurückzuführen, daß die ambiphilen
Lösemittel während des Tragens Wasser aus der Haut aufnehmen und sich dieses
Wasser aufgrund der sehr lipophilen Natur der Polysiloxane in den Mikroreservoiren
sammelt. Durch diese Wasseraufnahme reduziert sich die Sättigungslöslichkeit des
Wirkstoffs in den Mikroreservoiren, was zu einer erhöhten bzw. trotz Wirkstoffabgabe
relativ konstanten thermodynamischen Aktivität des Wirkstoffs führt.
Ein weiterer Faktor, der zu einer hohen bzw. konstanten thermodynamischen
Aktivität des Wirkstoffs während der Applikationszeit führt, ist die Tatsache, daß
ambiphile Lösemittel im Sinne dieser Erfindung selbst transdermal resorbiert werden.
Dadurch wird die Menge des sich während der Tragezeit noch im System
befindlichen Lösemittels geringer und damit die thermodynamische Aktivität des
Wirkstoffs entsprechend erhöht bzw. trotz Wirkstoffabgabe auf einem hohen Niveau
gehalten.
Bezüglich der Art des Wirkstoffs gibt es eigentlich nur die Einschränkung, daß er
sich, bezogen auf die sich aus der Dosis und die beabsichtigte Verwendungsdauer
notwendige Menge, in die mit Mikroreservoiren ausgestattete Polysiloxanschicht des
transdermalen therapeutischen Systems einarbeiten läßt. Als Obergrenze ergibt sich
aus praktischen Erwägungen heraus eine Tageshöchstdosis von etwa 10 mg.
Beispielhaft seien genannt: Hormone wie Estradiol und seine Derivate, Gestagene
wie Norethisteronacetat und Levonorgestrel, Androgene wie Testosteron und seine
Derivate, β-Blocker wie Bupranolol und Carvedilol, Calciumantagonisten wie
Nimodipin, Nifedipin und Lacidipin, ACE-Hemmer wie Captopril, Antiemetika wie
Scopolamin, Psychopharmaka wie Haloperidol, Fluoxetin, Mianserin, Amitriptylin,
Clomipramin und Paroxetin, Schmerzmittel wie Buprenorphin und Fentanyl,
Antiasthmatika wie Salbutamol und Tolubuterol, Antiparkinsonmittel wie Biperiden
und Selegilin, Muskelrelaxantia wie Tizanidin, Antihistaminika wie Dimethinden,
Doxylamin, Alimemazin und Carbinoxamin.
Zusammenfassend läßt sich sagen, daß Systeme im Sinne dieser Erfindung
vorteilhaft geeignet sind für die transdermale Verabreichung von Wirkstoffen mit
mittlerer Polarität und einer ca. 10 mg nicht übersteigenden Tagesdosis.
In den folgenden Beispielen wird die Herstellung einiger typischer Systeme
beschrieben. Mit einigen Systemen, hergestellt wie in den Beispielen 2 und 4
beschrieben, wurden in-vitro Permeationsstudien unter Verwendung von dem
Fachmann bekannten Franz-Diffusionszellen und menschlicher Epidermis
durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studien sind in den Fig. 3 und 4 graphisch
dargestellt.
1,0 g Estradiol-hemihydrat werden in 10,0 g Diethylenglykolmonoethylether gelöst.
Diese Lösung wird durch schnelles Rühren in 55,0 g eines aminresistenten
Polydimethylsiloxans (BIO-PSA 4201 der Fa. Dow Corning; 73% Feststoffgehalt)
dispergiert. Diese Masse wird mit einem Erichsen-Rakel auf eine abhäsiv
ausgerüstete Polyethylenterephtalatfolie (Scotchpak 1022 Fa. 3M) in einer Dicke von
400 µm beschichtet und das Lösemittel durch 20-minütiges Trocknen bei ca. 45°C
entfernt.
Der getrocknete Film wird mit der Rückschicht laminiert (Scotchpak 1220 der Fa.
3M). Daraus werden die Pflaster gestanzt und in Beuteln des Primärpackstoffs
eingesiegelt.
0,05 g Estradiol-hemihydrat und 0,5 g Norethisteronacetat werden in 4,5 g
Diethylenglykolmonoethylether gelöst. Diese Lösung wird durch schnelles Rühren in
20,5 g eines aminresistenten Polydimethylsiloxans (BIO-PSA 4301 der Fa. Dow
Corning, 73% Feststoffgehalt) dispergiert. Diese Masse wird mit einem Erichsen-
Rakel in einer Dicke von 400 µm auf eine abhäsiv ausgerüstete Folie (Scotchpak
1022) beschichtet und das Lösemittel durch 20-minütiges Trocknen bei ca. 45°C
entfernt. Der getrocknete Film wird anschließend mit der Rückschicht (Scotchpak
1220) laminiert.
BIO-PSA 4301 wird in einer Dicke von 50 µm auf eine abhäsiv ausgerüstete Folie
(Scotchpak 1022) beschichtet und das Lösemittel durch 20-minütiges Trocknen bei
ca. 45°C entfernt. Nun wird von dem zuerst hergestellten wirkstoffbeladenen Film die
Schutzfolie (Scotchpak 1022) entfernt und der Film auf die im zweiten Schritt
hergestellte Haftkleberschicht für die Haut laminiert. Aus dem resultierenden
Gesamtlaminat werden nun die Pflaster gestanzt und in Beuteln des
Primärpackstoffs eingesiegelt.
1,0 g Bupranolol werden in 3,0 g Tetrahydrofurfurylalkohol gelöst. Diese Lösung wird
durch schnelles Rühren in 21,9 g einer BIO-PSA 4301-Lösung (73% Feststoffgehalt)
dispergiert. Diese Masse wird mit einem Erichsen-Rakel auf eine abhäsiv
ausgerüstete Folie (Scotchpak 1022) in einer Dicke von 400 µm beschichtet und das
Lösemittel durch 20-minütiges Trocknen bei ca. 45°C entfernt. Der getrocknete Film
wird mit der Rückschicht laminiert (Scotchpak 1220). Daraus werden die Pflaster
gestanzt und in Beuteln des Primärpackstoffs eingesiegelt.
1,0 g Testosteron, 1,0 g Nicotinsäureamid und 0,4 g Ölsäure werden in 6,2 g
Diethylenglykolmonoethylether und 6,2 g 1,3-Butandiol gelöst. Diese Lösung wird
durch schnelles Rühren in 60 g einer BIO-PSA 4201-Lösung (73% Feststoffgehalt)
dispergiert. Diese Masse wird mit einem Erichsen-Rakel in einer Dicke von 400 µm
auf eine abhäsiv ausgerüstete Folie (Scotchpak 1022) beschichtet und das
Lösemittel durch 20-minütiges Trocknen bei ca. 45°C entfernt. Der getrocknete Film
wird anschließend mit der Rückschicht (Scotchpak 1220) laminiert.
BIO-PSA 4301 wird in einer Dicke von 50 µm auf eine abhäsiv ausgerüstete Folie
(Scotchpak 1022) beschichtet und das Lösemittel durch 20-minütiges Trocknen bei
ca. 45°C entfernt. Nun wird von dem zuerst hergestellten wirkstoffbeladenen Film die
Schutzfolie (Scotchpak 1022) entfernt und der Film auf die im zweiten Schritt
hergestellte Haftkleberschicht laminiert. Aus dem resultierenden Gesamtlaminat
werden nun die Pflaster gestanzt und in Beuteln des Primärpackstoffs eingesiegelt.
In den Fig. 1 bis 4 haben die Ziffern folgende Bedeutung:
- 1. 1 Rückschicht
- 2. 2 Polymerschicht
- 3. 3 wirkstoffhaltige Mikroreservoire
- 4. 4 Verankerungsschicht
- 5. 5 Hautkleberschicht
- 6. 6 Schutzschicht
Claims (14)
1. Transdermales therapeutisches System, umfassend eine für Wirkstoffe
undurchlässige Rückschicht, mindestens eine Polymerschicht mit darin enthaltenen
Mikroreservoiren und mindestens einem darin gelösten Wirkstoff, sowie eine vor
Gebrauch zu entfernende Schutzschicht, gekennzeichnet durch die Kombination
folgender Merkmale:
- a) der Polymeranteil der Polymerschicht besteht mindestens zu 70 Gew.-% aus löslichen Polysiloxanen,
- b) das Lösemittel für den Wirkstoff besteht zu mindestens 50 Gew.-% aus einem ambiphilen organischen Lösemittel und
- c) das ambiphile Lösemittel ist zu nicht mehr als etwa 20 Gew.-% in Polysiloxan löslich und mit Wasser zumindest bis zu einem Gewichtsverhältnis von 1 : 3 mischbar.
2. Transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß das Polysiloxan aminresistent ist.
3. Transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß die Mikroreservoire nach Herstellung im wesentlichen frei von
Wasser sind.
4. Transdermales therapeutisches System gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Polysiloxan selbstklebend ist
und gegebenenfalls wenigstens einen Füllstoff enthält.
5. Transdermales therapeutisches System gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die mikroreservoirhaltige Schicht
zumindest mit einer weiteren, mikroreservoirfreien, selbstklebenden Schicht zur
Verankerung auf der Haut und/oder zur Verankerung mit der Rückschicht versehen
ist.
6. Transdermales therapeutisches System gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das ambiphile Lösemittel bei
Raumtemperatur flüssig ist, zweckmäßig einen Siedepunkt unter
Normalbedingungen von über 80°C, insbesondere über 110°C, aufweist,
vorzugsweise Diethylenglykolmonoethylether, Diethylenglykoldimethylether, eines
der Butandiole, Tetrahydrofurfurylalkohol, Dipropylenglykol, Propylenglykol oder eine
Mischung davon ist und zweckmäßig zu nicht mehr als 20 Gew.-% in n-Hexan oder
n-Heptan löslich ist.
7. Transdermales therapeutisches System gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Siedepunkt des ambiphilen
Lösemittels über dem des Lösemittels für das Polysiloxan liegt, zweckmäßig
mindestens 10, vorzugsweise mindestens 30°C.
8. Transdermales therapeutisches System gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß die maximale Größe der
Mikroreservoire 80% der Dicke der Polymerschicht nicht überschreitet, wobei die
Mikroreservoire einen Durchmesser von durchschnittlich 5-50, bevorzugt von 5-25 µm
aufweisen.
9. Transdermales therapeutisches System gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikroreservoire neben dem
Wirkstoff und dem ambiphilen Lösemittel einen Kristallisationsinhibitor, ein
viskositätserhöhendes Mittel und/oder eine pH-regulierende Substanz enthalten.
10. Transdermales therapeutisches System gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, daß der Polymeranteil der Polymerschicht
zu mindestens 80 Gew.-% aus Polysiloxanen besteht.
11. Transdermales therapeutisches System gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösemittel für die Wirkstoffe zu
mindestens 80 Gew.-% aus einem ambiphilen organischen Lösemittel besteht.
12. Transdermales therapeutisches System gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, daß das ambiphile Lösemittel ein
dipolares Lösemittel ist.
13. Verfahren zur Herstellung von mit wirkstoffhaltigen Mikroreservoiren beladenen,
für transdermale therapeutische Systeme geeigneten Polymerschichten aus
Polysiloxanen, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einem ambiphilen
Lösemittel, das mindestens zu 50 Gew-% aus ambiphilen organischen Lösemitteln
besteht, gelöst wird, diese Lösung in einer Lösung eines Polysiloxans dispergiert
wird, die resultierende Dispersion auf eine Folie beschichtet wird und das Lösemittel
des Polysiloxans bei Temperaturen zwischen 40 und 100°C entfernt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösemittel des
Polysiloxans bei Temperaturen zwischen 40 und 80°C entfernt wird.
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