MXPA02000118A - Sistema de microdepositos a base de polisiloxanos y solventes ambifilos. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a un sistema terapeutico tansdermico a base de polisiloxano que contiene microdepositos llenados con una sustancia activa y un solvente ambifilo.

Description

SISTEMA DE MICRODEPOS1TOS A BASE DE POLISILOXANOS Y SOLVENTES AMBIF1LOS MEMORIA DESCRIPTIVA Sin considerar formas especiales poco comunes, los sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS) se pueden diferenciar en dos tipos básicos, aquéllos conocidos como sistemas de matriz y aquéllos conocidos como sistemas de depósito. En el caso de aquellos conocidos como sistemas de matriz, en el caso más sencillo, la sustancia activa es disuelta en una capa autoadhesiva o en algunos casos, incluso solamente suspendida o dispersa en forma de cristales. Los sistemas de depósito, los cuales se deben distinguir de los sistemas de matriz, representan un tipo de saco pequeño que comprende una capa de respaldo inerte y una membrana permeable a sustancia activa, la sustancia activa estando localizada en una preparación líquida dentro de este saco pequeño. Normalmente, la membrana está provista con una capa de adhesivo el cual sirve para fijar el sistema a la piel. Los sistemas que comprenden microdepósitos líquidos pueden, hasta cierto punto, ser considerados como híbridos de las dos formas básicas.

También es este caso, la sustancia activa está localiza principalmente no en los constituyentes poiiméricos del sistema, sino en los microdepósitos líquidos, los cuales están incrustados en las capas de polímero. En su caso más sencillo, los microdepósitos líquidos están incrustados en una capa de polímero autoadhesiva, en cuyo caso el adhesivo mismo puede ser considerado como un tipo de membrana. Es imposible distinguir un sistema diseñado de esta forma de un sistema de matriz habitual considerando solamente su apariencia externa. Solamente con visualización microscópica es posible percibir los microdepósitos y de esta manera, la estructura heterogénea de la película de adhesivo. Un sistema de este tipo en su modalidad más sencilla se muestra en la figura 1. Sin embargo, si la capa cargada de esta forma con sustancia activa no es autoadhesiva o no es suficientemente autoadhesiva, se puede aplicar una capa autoadhesiva adecuada adicional la cual sirve para fijar el sistema a la piel. La misma medida puede ser entonces necesaria con el fin de mejorar la fijación de la capa de respaldo del sistema hacia la capa cargada con sustancia activa. Un sistema de este tipo, que tiene dos capas adicionales de adhesivo, se muestra en la figura 2. Desde luego, con sistemas como éste también existe la posibilidad de proveer la capa cargada con sustancia activa con una membrana de control sobre el lado que mira hacia la piel y luego, si se desea, proveer dicha membrana con una capa adhesiva a la piel sobre el lado que mira hacia la piel. Esta capa adhesiva a la piel también puede estar provista con microdepósitos con el objeto de suministrar una dosis inicial. El polímero preferido para sistemas de microdepósito comprende polisiloxano. Los polisiloxanos tienen baja solvencia para sustancias activas. Esto significa que en ausencia de aditivos, las sustancias activas en polisiloxanos están presentes principalmente sólo en dispersión y no en solución en el polímero. A través del uso de microdepósitos con solventes fisiológicamente aceptables para la sustancia activa que será incorporada, se puede mejorar sustancialmente la carga con sustancia activa disuelta. Los sistemas de suministro de sustancia activa que comprenden microdepósitos se describen en las patentes de E.U.A. 3,946,106 y 4,053,580, en las cuales se utiliza polietilenglicol, propilenglicol o 1 ,3-butanediol mezclado con agua como la base para los depósitos líquidos altamente hidrófilos y el polímero utilizado es un polisiloxano especial de dos componentes el cual se puede entrelazar in situ. Los sistemas descritos en estas dos patentes, sin embargo, no están destinados ni son adecuados para administración transdérmica. La patente de E.U.A. 4,814,184 describe un sistema transdérmico a base de un polisiloxano, un emulsionador a base de un compuesto de organopolisiloxano polioxietilado, y una sustancia activa hidrófila polar en solución en un líquido hidrófilo. Específicamente mencionados como solventes para la sustancia activa polar hidrófila, son polietilenglicoles que tienen un peso molecular de entre 200 y 2000. La desventaja de este sistema es que se requiere un emulsionador, y los solventes hidrófilos polares disuelven solamente sustancias activas polares hidrófilas en cantidad suficiente. Por lo tanto, no son adecuados para sustancias activas de polaridad moderada, los cuales precisamente considerando esta cualidad, son especialmente adecuados para administración transdérmica.

La patente de E.U.A. 5,145,682 describe un sistema para estradiol y derivados de estradiol, solo o en combinación con un gestágeno, en el cual los intensificadores de filtración insolubles en agua o inmiscibles en agua -específicamente se menciona alcohol n-dodecílico - se incorporan en forma de microdepósitos en una capa de polímero autoadhesiva. Incluso dichas sustancias altamente lipófilas como alcoholes de cadena media y larga no son buenos solventes para sustancias activas de polaridad moderada y de esta forma, tampoco son buenos solventes para el estradiol explícitamente mencionado en esta patente. Su función, por lo tanto, no es disolver la sustancia activa sino en cambio, simplemente actuar como intensificadores de filtración y reducir la función de barrera del estrato córneo. Es entonces un objetivo de la presente invención, mejorar la carga de adhesivos de silicón con sustancias activas disueltas de polaridad moderada, utilizando solventes adecuados fisiológicamente aceptables, y de esta forma, expandir la escala de uso de adhesivos de silicón y sistemas de microdepósito. Este objetivo se consigue de acuerdo con la invención al formar microdepósitos utilizando solventes orgánicos dipolares, ambífilos los cuales de preferencia, son líquidos a temperatura ambiente, lo que en base a sus propiedades fisicoquímicas poseen miscibilidad limitada con polímeros de silicón, y que además son miscibles con agua hasta un cierto grado, de preferencia por lo menos en una relación en peso de un parte de solvente con tres partes de agua, por ejemplo, 1 :1.

El término "solventes ambífilos" significa, como se presenta por el prefijo "ambi", que estas sustancias tienen una filicidad doble, es decir, tanto una cierta hidrofilicidad y una cierta lipofilicidad. Principalmente, comprenden solventes orgánicos dipolares. La miscibilidad con polímeros de silicón, de manera sensata, no es mayor a 20% en peso. En términos de sus propiedades, los solventes ambífilos están situados entre los solventes altamente polares, tales como agua y los solventes altamente lipófilos tales como alcanos, alcoholes grasos inferiores (que tienen 6-12 átomos de carbono), y éter dietílico. En otras palabras, son miscibles hasta un cierto grado con líquidos orgánicos tales como acetato de etilo y solventes hidrófilos tales como metanol o agua, y de esta forma, poseen buena solvencia para sustancias las cuales no son demasiado lipófilas y no demasiado hidrófilas, es decir, sustancias activas de polaridad moderada. Los sistemas de microdepósitos producidos utilizando dichos solventes orgánicos ambífilos, especialmente bipolares en el contexto de esta ¡nvención, pueden ser caracterizados en términos generales de la siguiente manera: Un sistema terapéutico transdérmico que comprende una capa de respaldo impermeable a sustancia activa, por lo menos una capa de polímero con microdepósitos presentes en la misma, es decir dispersa; y por lo menos una sustancia activa, y una capa protectora para remoción antes de uso, en donde - la fracción de polímero de la capa de polímero consta hasta el grado de por lo menos 70% en peso, de preferencia de 80% en peso de polisiloxanos, - los microdepósitos contienen la sustancia activa en forma disuelta, - el solvente para la sustancia activa contiene por lo menos 50% en peso, de preferencia por lo menos 80% en peso de un solvente ambífilo, y - el solvente ambífilo es soluble en polisiloxano hasta el grado de no más de aproximadamente 20% en peso. De preferencia, el solvente ambífilo es miscible con agua por lo menos en una relación en peso de una parte de solvente a 3 partes de agua. La miscibilidad limitada con 'polisiloxanos se basa en las propiedades polares de los solventes ambífilos, especialmente bipolares y no es un criterio importante, debido a que por un lado permite la formación de microdepósitos y por el otro lado, evita la cohesión de películas formadas a partir de polisiloxanos que son dañados de manera inaceptable como resultado de miscibilidad excesiva. Una miscibilidad en agua de por lo menos aproximadamente 25% en peso, por ejemplo 1 :1 , es asimismo una expresión del carácter de estos solventes. Como resultado, son capaces de disolver sustancias activas de polaridad moderada, lo que representa la mayor parte de las sustancias activas adecuadas para uso transdérmico, en la concentración necesaria. Los solventes adecuados para la sustancia activa se pueden encontrar entre compuestos que están caracterizados porque tienen por lo menos un grupo hidroxilo libre y por lo menos un oxígeno de éter adicional, o por lo menos dos grupos hidroxilo libres. La solubilidad limitada en polisiloxanos (no más de 20% en peso) se puede determinar experimentalmente de la siguiente manera: aproximadamente 20% en peso del solvente de prueba, a base de sólidos, se añade a una solución del polisiloxano; la mezcla se agita rápidamente y luego se reviste sobre una película transparente. El solvente del polisiloxano es entonces removido a una temperatura que no excede 40°C. La película resultante se investiga posteriormente bajo el microscopio para gotas del solvente de prueba. Si se pueden ver gotas, esto asegura que la solubilidad es inferior a 20% en peso. Ejemplos de dichos solventes son los diferentes butanedioles, especialmente 1 ,3-butanediol, dipropilenglicol, alcohol tetrahidrofurfurílico, éter dimetílico de dietilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol, éter monobutílico de dietilenglicol, propilenglicol, dipropilenglicol, esteres carboxílicos de trietilen y dietilenglicol, y alcoholes grasos polioxietilados de 6-18 átomos de carbono. Con el fin de obtener la solubilidad de saturación ideal para la sustancia activa respectiva, estos solventes también se pueden utilizar en combinaciones. De manera ideal, los microdepósitos están libres de agua excepto por los rastros de agua que contienen y el agua que inevitablemente se introduce durante producción. No obstante, sería conveniente en casos específicos mezclar agua, en ciertas cantidades, con el solvente con el fin de reducir o incrementar la solubilidad de las sustancias activas.

En general, estos solventes tienen un punto de ebullición de más de 80°C, en particular más de 110°C, bajo condiciones estándares. Esto no es un límite estricto, pero hace más fácil remover el solvente del polisiloxano de manera relativamente selectiva durante el procedimiento de producción sin que al mismo tiempo se elimine el solvente de los microdepósitos en cantidades las cuales ya no son aceptables. Los solventes ambífilos se pueden mezclar con proporciones relativamente pequeñas de aditivos tales con triglicéridos y glicéridos parciales de alcoholes grasos medios y superiores y ácidos grasos (C?2-C22) y con los auxiliares mencionados más adelante (excepto para llenadores). Para producir los sistemas, la sustancia activa se disuelve en el solvente o mezcla de solvente adecuado para esto y esta solución se añade a la solución del polisiloxano. Además del solvente ambífilo y el solvente que permanece en el sistema, también es posible en este caso utilizar solventes de bajo punto de ebullición tales como etanol, los cuales son removidos posteriormente junto con los solventes del polisiloxano. Mediante agitación rápida, la solución de la sustancia activa se dispersa entonces en la solución del polímero. La dispersión resultante se reviste sobre una película tratada en una forma resistente a adhesión (desadhesivamente), utilizando un revestidor de Erichsen, por ejemplo, en el espesor deseado, y el solvente del polímero se remueve a temperaturas de 25-100°C, de preferencia entre 30 y 80°C. En cada caso, desde luego, el punto de ebullición del solvente ambífilo debe ser superior al del solvente para el polisiloxano, por lo menos 10°C, de preferencia por lo menos 30°C. Posteriormente, la película seca se lamina con una hoja la cual actúa como una capa de respaldo. Los sistemas son entonces perforados. Si la película resultante no es pegajosa o carece de la pegajosidad adecuada, se puede equipar mediante técnicas estándar con una capa adhesiva a la piel adicional y con una capa de fijación a la capa de respaldo. Si fuera conveniente, se pueden incorporar en el sistema desde luego auxiliares adicionales tales como intensificadores de filtración, llenadores, compuestos que influyen en la viscosidad, inhibidores de cristalización o reguladores de pH. Los intensificadores de filtración sirven para influir en las propiedades de barrera del estrato córneo en el sentido de incrementar la permeabilidad de la sustancia activa. Las sustancias de este tipo son conocidas para los expertos en la técnica y la sustancia adecuada para las sustancias activas respectivas se debe encontrar, si es necesario, por medio de estudios de filtración. Se pueden utilizar llenadores tales como geles de sílice, dióxido de titanio y óxido de zinc junto con el polímero con el fin de influir en ciertos parámetros físicos, tales como cohesión y resistencia al doblez, en la forma deseada. Las sustancias incrementadoras de viscosidad, de preferencia se utilizan junto con la solución de sustancia activa. De esta forma, se ha encontrado que la dispersión de la solución de sustancia activa en la solución del polímero se facilita por una viscosidad algo incrementada de la solución de sustancia activa y, además, la dispersión incrementa en estabilidad. Las sustancia adecuadas para incrementar la viscosidad de la solución de sustancia activa, son por ejemplo derivados de celulosa tales como etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y ácidos poliacrílicos de alta masa molecular y/o sus sales y/o sus derivados tales como esteres. El tamaño preferido de los microdepósitos está en la escala de 5-50 µm y depende esencialmente del espesor de la capa que contiene los microdepósitos. En general, se puede establecer que el tamaño máximo de los microdepósitos no debe exceder 80% del espesor de la capa de polímero. Un tamaño de entre 5 y 30 µm, en particular entre 10 y 25 µm, es particularmente preferido, debido a que este tamaño es compatible con el espesor habitual de películas cargadas con sustancia activa. Los reguladores de pH se utilizan con frecuencia junto con la solución de sustancia activa, debido a que las sustancias activas que tienen grupos acídicos o básicos tienen una solubilidad que depende en gran medida del pH y velocidad de filtración a través de la piel humana. Por lo tanto, por medio del pH es posible controlar la velocidad de suministro bajo condiciones in vivo. Debido a que los solventes ambífilos en el sentido de esta invención poseen todos virtualmente una presión de vapor que no puede ser ignorada completamente a temperatura ambiente, es importante que los sistemas no pierdan ningún solvente durante el almacenamiento. Por lo tanto, es importante que el empaque primario sea altamente impenetrable al solvente para la sustancia activa y que las capas internas del material de empaque absorban este solvente solamente en un grado muy limitado. El empaque primario utilizado para sistemas terapéuticos transdérmicos comprende compuestos de película sellables con calor en la mayoría de los casos. Particularmente adecuados para estos sistemas específicos, son compuestos de película los cuales poseen una lámina de aluminio coherente y cuya capa sellable con calor interna es muy delgada y/o consta de Barex. Las resinas de Barex, de acuerdo con M. Th. Schuler "Kunststoffe-Plastics" 9/1974, páginas 13-20, son polímeros de barrera termoplásticamente procesables a base de acrilonitrilo que son preparadas al copolimerizar acrilonitrilo con monómeros seleccionados y son notables por estabilidad química particular. Estos polímeros presentan buenas propiedades de barrera para diferentes gases tales como oxígeno, dióxido de carbono, y nitrógeno y para muchos agentes químicos tales como ácidos, álcalis y solventes. Específicamente, Barex es un copolímero de acrilonitrilo-acrilato de metilo modificado con un elastómero de butadieno-acrilonitrilo. Los productos de Barex importantes se preparan mediante copollmerización de injerto de 73-77 partes en peso de acrilonitrilo y 23-27 partes en peso de acrilato de metilo en presencia de 8-10 partes en peso de copolímero de butadieno-acrilonitrilo que tienen un contenido de butadieno de aproximadamente 70% en peso. Los polímeros de silicón adecuados son suministrados por diferentes fabricantes. Los polidimetilsiloxanos de Dow Corning, los cuales también son suministrados en una variante resistente a amina, han probado ser particularmente adecuados. La variante resistente a amina no tiene grupos silanol conveniente en un caso individual mejorar la pegajosidad al añadir pequeñas cantidades de agentes de pegajosidad tales como politerpenos, derivados de brea o aceites de silicón. Los materiales adecuados para la capa de respaldo incluyen películas, por ejemplo de polietileno, polipropileno, poliésteres tales como tereftalato de polietileno, un copolímero de acetato de etileno y vinilo (EVA), y cloruro de polivinilo. Dichas películas también pueden constar de laminados de diferentes polímeros y pueden ¡ncluir además capas de color y/o pigmentos de color. Las películas de este tipo son conocidas para los expertos en la técnica y la mejor película para el propósito particular se puede encontrar sin problemas. Los materiales adecuados para la capa protectora removible son, especialmente para adhesivos de silicón, películas de tereftalato de polietileno resistentes a adhesión. Los sistemas en el sentido de esta invención son notables por buen suministro de sustancia activa durante aplicación a la piel. Esto se puede atribuir al hecho de que mientras el sistema está siendo utilizado, los solventes ambífilos absorben agua desde la piel y esta agua se recolecta en los microdepósitos debido a la naturaleza altamente lipófila de los polisiloxanos. Como resultado de esta captación de agua, la solubilidad de saturación de la sustancia activa en los microdepósitos se reduce, conduciendo a un nivel de actividad termodinámica de la sustancia activa que se incrementa o es relativamente constante a pesar del suministro de sustancia activa. libres, los cuales en presencia de sustancias activas básicas, son capaces de ingresar en reacciones de condensación posteriores. Los polisiloxanos son suministrados en forma de solución en diferentes solventes. Las soluciones en alcanos de bajo punto de ebullición, especialmente n-hexano y n-heptano, se han encontrado particularmente adecuadas. La ventaja particular de estos solventes es que, como solventes no polares altamente lipófilos, son de una miscibilidad muy limitada solamente con los solventes ambífilos, especialmente dipolares que forman los microdepósitos, y poseen una presión de vapor suficientemente alta para ser removidos a temperaturas moderadas, de modo que el solvente ambífilo para las sustancias activas permanece en el sistema en una cantidad suficiente. Como resultado de la miscibilidad limitada de los solventes ambífilos con n-hexano y n-heptano, no existen separaciones de fase cuando estos solventes son removidos, y la distribución de tamaño de las gotas cargadas con sustancia activa de solvente ambífilo que se encuentra en la composición todavía sin secar destinada para revestimiento, es aproximadamente la misma que en la película seca. Los polisiloxanos tienen una cierta tendencia hacia lo que se conoce como flujo en frío. Con esto se refiere que dichos polímeros se pueden comportar como líquidos altamente viscosos y pueden emerger desde el borde de los sistemas. Este flujo en frío se puede reducir exitosamente por medio de llenadores, tales como gel de sílice por ejemplo. Los polisiloxanos pueden ser autoadhesivos. Tienen miscibilidad limitada solamente con aditivos de pegajosidad. No obstante, puede ser Otro factor que conduce a actividad termodinámica alta o constante de la sustancia activa durante el período de aplicación, es el hecho de que los solventes ambífilos en el sentido de esta invención son ellos mismos absorbidos transdérmicamente. Como resultado, la cantidad de solvente aún presente en el sistema durante el tiempo de uso se reduce y de esta forma, la actividad termodinámica de la sustancia activa es, en consecuencia, incrementada o sostenida a un alto nivel a pesar del suministro de sustancia activa. En lo que se refiere a la naturaleza de la sustancia activa, la única restricción real es que con base en la cantidad necesaria en términos de la dosis y el período destinado de uso, dicha sustancia activa se puede incorporar en la capa de polisiloxano equipada con microdepósito del sistema terapéutico transdérmico. Por consiguiente, las consideraciones prácticas dictan un límite superior de una dosis diaria máxima de aproximadamente 10 mg. A manera de ejemplo, se pueden mencionar las siguientes sustancias activas: hormonas tales como estradiol y sus derivados, gestágenos tales como acetato de noretisterona y levonorgestrel, andrógenos tales como testosterona y sus derivados, bloqueadores ß tales como bupranolol y carvedilol, antagonistas de calcio tales como nimodipina, nifedipina y lacidipina, inhibidores de ACE tales como captopril, antieméticos tales como escopolamina, fisicofarmacéuticos tales como haloperidol, fluoxetina, mianserina, amitriptilina, clomipramina y paroxetina, analgésicos tales como buprenorfina y fentanilo, antiasmáticos tales como salbutamol y tolubuterol, agentes contra la enfermedad de Parkinson tales como biperiden y selegilina, relajantes musculares tales como tizanidina, antiestaminas tales como dimetindeno, doxilamina, alimemazina y carbinoxamina. En resumen, se puede establecer que los sistemas en el sentido de esta invención se ajustan de manera ventajosa a la administración transdérmica de sustancias activas de polaridad moderada con una dosis diaria que no excede aproximadamente 10 mg. En los ejemplos a continuación, se describe la preparación de un número de sistemas típicos. Con algunos sistemas, preparados como se describen los ejemplos 2 y 4, se realizaron estudios de filtración in vitro utilizando epidermis humana y células de difusión de Franz, las cuales son conocidas para el experto en la técnica. Los resultados de estos estudios se describen gráficamente a las figuras 3 y 4.

EJEMPLO 1 1.0 g de estradiol hemihidratado se disuelve en 10.0 g de éter monoetílico de dietilenglicol. Esta solución se dispersa mediante agitación rápida en 55.0 g de un polidimetilsiloxano resistente a amina (BIO-PSA 4201 de Dow Corning; 73% de contenido sólido). Esta composición es revestida en un espesor de 400 µm sobre una película de tereftalato de polietileno resistente a adhesión (Scotchpak 1022 de 3M) utilizando un revestidor de Erichsen y el solvente es removido mediante secado a aproximadamente 45°C durante 20 minutos. La película seca es laminada con la capa de respaldo (Scotchpak 1220 de 3M). Los yesos son perforados y sellados en sacos pequeños del material de empaque primario.

EJEMPLO 2 0.05 g de estradiol hemihidratado y 0.5 g de acetato de noretisterona se disuelven en 4.5 g de éter monoetílico de dietilenglicol. Esta solución se dispersa mediante agitación rápida en 20.5 g de un polidimetilsiloxano resistente a amina (BIO-PSA 4301 de Dow Corning; 73% de contenido sólido). Esta composición es revestida en un espesor de 400 µm sobre una película resistente a adhesión (Scotchpak 1022) usando un revestidor de Erichsen y el solvente es removido mediante secado a aproximadamente 45°C durante 20 minutos. La película seca se lamina finalmente con la capa de respaldo (Scotchpak 1220). BIO-PSA 4301 se reviste en un espesor de 50 µm sobre una película resistente a adhesión (Scotchpak 1022) y el solvente se remueve mediante secado a aproximadamente 45°C durante 20 minutos. Luego, la película protectora (Scotchpak 1022) se remueve de la película cargada con sustancia activa que se produjo primero y la película se lamina en la capa adhesiva sensible a presión para la piel que se preparó en el segundo paso. Los yesos son entonces perforados a partir del laminado global resultante y son sellados en sacos pequeños del material de empaque primario.

EJEMPLO 3 1.0 g de bupranolol se disuelve en 3.0 g de alcohol tetrahidrofurfurílico. Esta solución se dispersa mediante agitación rápida en 21.9 g de una solución de BIO-PSA 4301 (73% de contenido sólido). Esta composición es revestida en un espesor de 400 µm sobre una película resistente a adhesión (Scotchpak 1022) utilizando un revestidor de Erichsen y el solvente es removido mediante secado a aproximadamente 45°C durante 20 minutos. La película seca se lamina con la capa de respaldo (Scotchpak 1220). Los yesos son perforados y sellados en sacos pequeños del material de empaque primario.

EJEMPLO 4 1.0 g de testosterona, 1.0 g de nicotinamida y 0.4 g de ácido oleico se disuelven en 6.2 g de éter monoetílico de dietilenglicol y 6.2 de 1 ,3-butanediol. Esta solución se dispersa mediante agitación rápida en 60 g de una solución de BIO-PSA 4201 (73% de contenido sólido). Esta composición es revestida en un espesor de 400 µm sobre una película resistente a adhesión (Scotchpak 1022) utilizando un revestidor de Erichsen y el solvente se remueve mediante secado a aproximadamente 45°C durante 20 minutos. La película seca se lamina finalmente con la capa de respaldo (Scotchpak 1220). BIO-PSA 4301 se reviste en un espesor de 50 µm sobre una película resistente a adhesión (Scotchpak 1022) y el solvente es removido mediante secado a aproximadamente 45°C durante 20 minutos. Luego, la película protectora (Scotchpak 1022) se remueve de la película cargada con sustancia activa que se produjo primero y la película es laminada sobre la capa adhesiva sensible a presión que se preparó en el segundo paso. Los yesos son entonces perforados a partir del laminado global resultante y son sellados en sacos pequeños del material de empaque primario. En las figuras 1 a 4, los números tienen los siguientes significados: (1 )=capa de respaldo (2)= capa de polímero (3)=microdepósitos de sustancia activa (4)=capa de fijación (5)=capa adhesiva a la piel (6)=capa protectora

Claims (3)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un sistema terapéutico transdérmico que comprende una capa de respaldo impermeable a sustancia activa, por lo menos una capa de polímero con microdepósitos presentes en la misma, y por lo menos una sustancia activa disuelta en la misma, y una capa protectora para remoción antes de uso, caracterizado por una combinación de las siguientes característícas: a) la fracción de polímero de la capa de polímero consta hasta el grado de por lo menos 60% en peso, de preferencia por lo menos 80% en peso de polisiloxanos solubles, b) el solvente para la sustancia activa consta hasta el grado de por lo menos 50% en peso, de preferencia por lo menos 80% en peso de solvente orgánico ambífilo especialmente bipolar, y c) el solvente ambífilo es soluble en polisiloxano hasta el grado de no más de aproximadamente 20% en peso y es miscible con agua por lo menos hasta una relación en peso de 1 :3.

2.- El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el polisiloxano es resistente a amina.

3.- El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 1 6 2, caracterizado además porque después de producción, los microdepósitos están esencialmente libres de agua. A.- El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque el polisiloxano es autoadhesivo y si se desea, comprende por lo menos un llenador. 5.- El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con una o 5 más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque la capa que contiene el microdepósito está provista por lo menos con una capa autoadhesiva adicional, la cual está libre de microdepósito, para fijarse a la piel y/o para fijarse con la capa de respaldo. 6.- Ef sistema terapéutico transdérmico de conformidad con una o 10 más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque el solvente ambífilo es líquido a temperatura ambiente, es decir, tiene un punto de ebullición bajo condiciones estándar de más de 80°C, en particular más de 1 10°C, de preferencia es éter monoetílico de dietilenglicol, éter dimetílico de dietilenglicol, uno de los butanedioles, alcohol tetrahidrofurfurílico, dipropilenglicol, 15 propilenglicol o una mezcla de los mismos, y es soluble hasta el grado de no más de 20% en peso en n-hexano o n-heptano. 7.- El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque el punto de • ebullición del solvente ambífilo está por encima del solvente para el polisiloxano, 20 es decir, por lo menos 10°C, de preferencia por lo menos 30°C. 8.- El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque el tamaño máximo de los microdepósitos no excede el 80% del espesor de la capa de polímero, los microdepósitos teniendo un diámetro sobre una escala de 5 - 50 µm, preferiblemente 5 - 25 µm. 9.- El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque los microdepósitos comprenden además de la sustancia activa y el solvente ambífilo, un inhibidor de cristalización, un agente incrementador de viscosidad y/o un regulador de pH. 10.- Un procedimiento para producir capas de polímero de polisiloxano las cuales son adecuadas para sistemas terapéuticos transdérmicos y están cargadas con microdepósitos de sustancia activa, caracterizado porque comprende disolver la sustancia activa en un solvente ambífilo que consta hasta el grado de por lo menos 50% en peso de solventes orgánicos ambífilos, dispersar esta solución en una solución de un polisiloxano, revestir la dispersión resultante sobre una película adecuada, y remover el solvente del polisiloxano a temperaturas de entre 25 y 100°C, de preferencia entre 30 y 80°C.