PL197492B1

PL197492B1 - Transdermalny system terapeutyczny zawierający warstwę polimerową z zawartymi w niej mikrozbiornikami i sposób wytwarzania błon

Info

Publication number: PL197492B1
Application number: PL352361A
Authority: PL
Inventors: Walter Müller
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1999-07-02
Filing date: 2000-06-20
Publication date: 2008-04-30
Also published as: US20200060985A1; CN1195505C; CZ301726B6; HUP0201763A2; US10709669B2; CZ20014514A3; PL352361A1; PT1191927E; HK1047234B; WO2001001967A1; HUP0201763A3; IL147247A0; ES2194736T3; CA2374930C; DK1191927T3; JP2003503445A; AU5222000A; CN1356895A; TWI255723B; JP4428899B2

Abstract

1. Transdermalny system terapeutyczny obejmuj acy warstw e tyln a nieprzepuszczaln a dla sub- stancji aktywnej, co najmniej jedn a warstw e polimerow a z zawartymi w niej mikrozbiornikami, co najmniej jedn a substancj e aktywn a, oraz warstw e zabezpieczaj ac a do usuni ecia przed u zyciem, znamienny tym, ze: a) cz esc polimeryczn a w warstwie polimerowej stanowi a, co najmniej w 70% wagowych, korzystnie co najmniej w 80% wagowych, polisiloksany, b) mikrozbiorniki zawieraj a substancj e czynn a w postaci roztworu, c) rozpuszczalnik substancji aktywnej stanowi co najmniej w 50% wagowych, korzystnie co naj- mniej w 80% wagowych, amfifilowy, zw laszcza dipolarny rozpuszczalnik organiczny, oraz d) rozpuszczalnik amfifilowy jest rozpuszczalny w polisiloksanie w ilo sci nie wi ekszej ni z 20% wagowych i, korzystnie, zdolny jest do mieszania si e z wod a w stosunku wagowym wynosz acym co najmniej 1 cz esc rozpuszczalnika/3 cz esci wody. 31. Sposób wytwarzania b lon z polisiloksanu nape lnionych mikrozbiornikami zawieraj acymi substancj e aktywn a, znamienny tym, ze substancj e aktywn a rozpuszcza si e w rozpuszczalniku amfifilowym, sk ladaj acym si e w co najmniej 50% wagowych z dipolarnego rozpuszczalnika organicz- nego, po czym roztwór ten dysperguje si e w roztworze polisiloksanu, a nast epnie otrzymany uk lad dyspersyjny nawarstwia si e na odpowiedni a b lon e i usuwa si e rozpuszczalnik polisiloksanu w tempe- raturze mieszcz acej si e w zakresie od 25 do 100°C, korzystnie w zakresie od 30 do 80°C. PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (²¹) Numer zgłoszema: ³⁵²³⁶¹ (²²) Date zgtoszema: ²0.0⁶·²000 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

20.06.2000, PCT/EP00/05658 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

11.01.2001, WO01/01967 PCT Gazette nr 02/01 (11) 197492 (13) B1 (51 ) toLCI.

A61K 9/70 (2006.01)

Transdermalny system terapeutyczny zawierający warstwę polimerową z zawartymi w niej mikrozbiornikami i sposób wytwarzania błon

(30) Pierwszeństwo:	(73) Uprawniony z patentu:
02.07.1999,DE,19930340.1	LTS LOHMANN THERAPIE-SYSTEME AG,
04.12.1999,DE,19958554.7	Andernach,DE
(43) Zgłoszenie ogłoszono:	(72) Twórca(y) wynalazku:
11.08.2003 BUP 16/03	Walter MUller,Neuwied,DE
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:	(74) Pełnomocnik:
30.04.2008 WUP 04/08	Sztandke Teresa, PATPOL Sp. z o.o.

(57) 1) Ta^r^i^c^eim^ćjn^ys^y^ijte^m terapeutyczny obejmujący warstwę tyiną nieprzepuszczatnądla substancji aktywnej, co najmniej jedną warstwę polimerową z zawartymi w niej mikrozbiornikami, co najmniej jedną substancję aktywną, oraz warstwę zabezpieczającą do usunięcia przed użyciem, znamienny tym, że:

a) część polimeryczną w warstwie polimerowej stanowią, co najmniej w 70% wagowych, korzystnie co najmniej w 80% wagowych, polisiloksany,

b) mikrozbiorniki zawierają substancję czynną w postaci roztworu,

c) rozpuszczalnik substancji aktywnej stanowi co najmniej w 50% wagowych, korzystnie co najmniej w 80% wagowych, amfifilowy, zwłaszcza dipolarny rozpuszczalnik organiczny, oraz

d) rozpuszczalnik amfifilowy jest rozpuszczalny w polisiloksanie w ilości nie większej niż 20% wagowych i, korzystnie, zdolny jest do mieszania się z wodą w stosunku wagowym wynoszącym co najmniej 1 część rozpuszczalnika/3 części wody.

31. Sposób wytwarzania błon z polisiloksanu napełnionych mikrozbiornikami zawierającymi substancję aktywną, znamienny tym, że substancję aktywną rozpuszcza się w rozpuszczalniku amfifilowym, składającym się w co najmniej 50% wagowych z dipolarnego rozpuszczalnika organicznego, po czym roztwór ten dysperguje się w roztworze polisiloksanu, a następnie otrzymany układ dyspersyjny nawarstwia się na odpowiednią błonę i usuwa się rozpuszczalnik polisiloksanu w temperaturze mieszczącej się w zakresie od 25 do 100°C, korzystnie w zakresie od 30 do 80°C.

PL 197 492 B1

Opis wynalazku

Transdermalne systemy terapeutyczne (TTS), z pominięciem rzadko używanych postaci specjalnych, można podzielić na dwa odmienne typy zasadnicze, a mianowicie na tak zwane systemy matrycowe i tak zwane systemy zbiornikowe.

Jeśli chodzi o tak zwane systemy matrycowe, w najprostszym przypadku substancja aktywna jest rozpuszczona w warstwie samoprzylepnej, względnie, częściowo, także zawieszona lub zdyspergowana w postaci kryształów.

Różniące się od systemów matrycowych systemy zbiornikowe przedstawiają sobą swego rodzaju torebkę złożoną z obojętnej warstwy tylnej oraz membrany przepuszczalnej dla substancji aktywnej, przy czym substancja aktywna znajduje się wewnątrz tej torebki w postaci preparatu płynnego. Najczęściej, membrana zaopatrzona jest w warstwę klejącą, służącą zamocowaniu systemu na skórze.

Systemy z płynnymi mikroskopijnymi zbiornikami (zwanymi w dalszym ciągu niniejszego opisu mikrozbiornikami - przyp. tłum.) można poniekąd traktować jako hybrydy obu powyższych postaci zasadniczych. Także i w nich substancja aktywna znajduje się po większej części nie w polimerycznych składnikach systemu, ale obecna jest w płynnych mikrozbiornikach, wprowadzonych do warstwy polimerycznej. W najprostszym przypadku, płynne mikrozbiorniki wprowadzone są do polimerycznej warstwy samoprzylepnej, przy czym sam klej można traktować jako swego rodzaju membranę. Tak ukształtowany system jest czysto zewnętrznie nie do odróżnienia od zwykłego systemu matrycowego. Dopiero przy obserwacji mikroskopowej można rozpoznać mikrozbiorniki, a przez to niejednolitą strukturę błony klejącej. System taki, w swym najprostszym wykonaniu, przedstawiony jest na fig. 1.

Jednakże, gdy taka napełniona substancją aktywną warstwa nie jest samoprzylepna, a jeśli nawet, to tylko w stopniu niewystarczającym, wtedy można nanieść dalszą stosowną warstwę samoprzylepną, służącą zamocowaniu systemu na skórze. Zarazem może się okazać potrzebny środek zaradczy, a mianowicie lepsze przymocowanie warstwy tylnej systemu do warstwy napełnionej substancją aktywną. Taki system, z dwoma dodatkowymi warstwami klejącymi pokazany jest na fig. 2. Oczywiście, także przy tego rodzaju systemach istnieje możliwość wyposażenia, od strony skóry, warstwy napełnionej substancją aktywną w błonę regulującą prędkość uwalniania, a następnie zaopatrzenia tej błony, od strony skóry, w warstwę przylepiającą system do skóry. Także tę warstwę przylepiającą system do skóry można następnie wyposażyć w mikrozbiorniki w celu uwolnienia dawki początkowej.

Korzystnymi polimerami dla systemów mikrozbiornikowych są polisiloksany. Polisiloksany odznaczają się jedynie nieznaczną zdolnością rozpuszczania substancji aktywnych. Oznacza to, że substancje aktywne są w polisiloksanach bez dodatków w większości jedynie zdyspergowane, a nierozpuszczone.

Dzięki zastosowaniu mikrozbiorników z fizjologicznie dozwolonymi rozpuszczalnikami wprowadzanej substancji aktywnej można zasadniczo poprawić naładowanie systemu rozpuszczoną substancją aktywną.

Systemy z mikrozbiornikami uwalniające substancję aktywną opisane są w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3946106 i 4053580 i w ich przypadku, jako podstawę dla bardzo hydrofilowych zbiorników na ciecz, zastosowano glikol polietylenowy, glikol propylenowy lub 1,3-butanodiol w mieszaninie z wodą, a jako polimer, specjalny, dający się sieciować in situ dwuskładnikowy polisiloksan. Jednakże, oba te systemy opisane w powyższych patentach nie są przewidziane i przystosowane do przezskórnego podawania leku.

W patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4814184 opisano system transdermalny na podstawie polisiloksanu, emulgatora na podstawie polioksyetylenowanego związku organopolisiloksanowego i polarnej hydrofilowej substancji aktywnej rozpuszczonej w hydrofilowej cieczy. Jako rozpuszczalniki hydrofilowej polarnej substancji aktywnej, wymieniono tam specjalnie glikole polietylenowe o masie cząsteczkowej mieszczącej się w zakresie od 200 do 2000. Wadą takiego systemu jest to, że potrzebny jest tu emulgator, a polarne rozpuszczalniki hydrofilowe rozpuszczają w wystarczającej ilości tylko hydrofilowe polarne substancje aktywne. Tym samym nie nadają się one dla substancji aktywnych o średniej polarności, które właśnie ze względu na tę właściwość szczególnie dobrze nadają się do przezskórnego dostarczania leku.

W patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5145682 opisano system przeznaczony dla dostarczania estradiolu i pochodnych estradiolu, ewentualnie w kombinacji z gestagenem. W tym przypadku, nierozpuszczalne w wodzie, względnie nie mieszające się z wodą środki wzmagające przenikalność (konkretnie wymieniony jest alkohol n-dodecylowy) w postaci mikrozbiorników są wprowadzone do samoprzylepnej warstwy polimerowej. Także takie w wysokim stopniu lipofilowe substancje, jak

PL 197 492 B1 średnio- i długołańcuchowe alkohole, nie są wcale dobrymi rozpuszczalnikami dla substancji aktywnych o średniej polarności, a tym samym dla wyraźnie w tym patencie wspomnianego estradiolu. Zadaniem ich nie jest więc rozpuszczenie substancji aktywnej, ale jedynie oddziaływanie jako środka wzmagającego przenikanie i redukowanie funkcji barierowej pełnionej przez warstwę zrogowaciałą (stratum corneum).

Zadanie niniejszego wynalazku polega więc na tym, aby przez użycie właściwych, fizjologicznie dozwolonych rozpuszczalników polepszyć naładowanie klejów silikonowych rozpuszczonymi substancjami aktywnymi o średniej polarności, a tym samym rozszerzyć zakres stosowania klejów silikonowych i systemów mikrozbiornikowych.

Cel ten osiągnięto sposobem według wynalazku dzięki temu, że do utworzenia mikrozbiorników użyto amfifilowych, korzystnie płynnych w temperaturze pokojowej, dipolarnych rozpuszczalników organicznych, które na zasadzie swych właściwości fizyczno-chemicznych wykazują jedynie ograniczoną zdolność mieszania się z polimerami silikonowymi, a dodatkowo, w pewnym stopniu, korzystnie zdolne są do mieszania się z wodą w stosunku wagowym wynoszącym co najmniej 1 część rozpuszczalnika na 3 części wody, na przykład w stosunku 1:1.

Podawany w niniejszym opisie termin rozpuszczalnik amfifilowy jest przytaczany z cząstką słowną amfi, która oznacza, że dane substancje wykazują podwójną filowość, a mianowicie tak pewną hydrofilowość jak i pewną lipofilowość. W pierwszym rzędzie chodzi tu o dipolarne rozpuszczalniki organiczne. Zdolność mieszania się z polimerami silikonowymi celowo wynosi nie więcej niż 20% wag.

Właściwości rozpuszczalników amfifilowych znajdują się między właściwościami rozpuszczalników bardzo polarnych, takich jak woda, a właściwościami rozpuszczalników bardzo lipofilowych, takich jak alkany, niższe alkohole tłuszczowe (zawierające od 6 do 12 atomów C) i eter dietylowy. Oznacza to, że w pewnym stopniu zdolne są one do mieszania się tak z cieczami organicznymi, takimi jak octan etylu, jak i z rozpuszczalnikami hydrofilowymi, takimi jak metanol lub woda, a dzięki temu posiadają dobrą zdolność rozpuszczania substancji niezbyt lipofilowych i niezbyt hydrofilowych, a więc substancji o średniej polarności.

Systemy mikrozbiornikowe, wytwarzane przy użyciu takich amfifilowych, a zwłaszcza dipolarnych rozpuszczalników organicznych sposobem według niniejszego wynalazku, można w sposób ogólny scharakteryzować następująco.

Transdermalny system terapeutyczny obejmujący warstwę tylną nieprzepuszczalną dla substancji aktywnej, co najmniej jedną warstwę polimerową z zawartymi w niej mikrozbiornikami, co najmniej jedną substancję aktywną, oraz warstwę zabezpieczającą do usunięcia przed użyciem, charakteryzuje się tym, że:

a) pollmeryczną w warstwie pollmerowej stanowią, co najmniej w 70% wagowych, korzystnie co najmniej w 80% wagowych, polisiloksany,

b) mikrozbiorniki zawierają substancję czynną w postaci roztworu,

Korzystnie polisiloksan jest aminoodporny.

W korzystnej wersji mikrozbiorniki po ich utworzeniu zasadniczo nie zawierają wody.

Korzystnie polisiloksan jest samoprzylepny i, ewentualnie, zawiera co najmniej jeden wypełniacz.

W korzystnej wersji warstwa zawierająca mikrozbiorniki zaopatrzona jest w co najmniej jedną jeszcze, nie zawierającą mikrozbiorników, warstwę przeznaczoną do zamocowania na skórze i/lub do przymocowania do warstwy tylnej.

Korzystnie rozpuszczalnik amfifilowy jest płynny w temperaturze pokojowej, wykazuje temperaturę wrzenia wynoszącą w normalnych warunkach powyżej 80°C, zwłaszcza powyżej 110°C i stanowi, korzystnie, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, eter dimetylowy glikolu dietylenowego, którykolwiek z butanoli, alkohol tetrahydrofurfurylowy, glikol dipropylenowy, glikol propylenowy, lub ich mieszaninę oraz rozpuszcza się w ilości nie większej niż 20% wagowych w n-heksanie lub n-heptanie.

Korzystnie temperatura wrzenia rozpuszczalnika dipolarnego jest wyższa od temperatury wrzenia rozpuszczalnika polisiloksanu o co najmniej 10, korzystnie o co najmniej 30°C.

PL 197 492 B1

Korzystnie maksymalna wielkość mikrozbiorników nie przekracza 80% grubości warstwy polimerowej, przy czym mikrozbiorniki wykazują średnicę, przeciętnie wynoszącą od 5 do 50, korzystnie od 5 do 30 „m.

Korzystnie mikrozbiorniki zawierają oprócz substancji aktywnej i ambifilowego rozpuszczalnika także inhibitor krystalizacji, środek zwiększający lepkość i/lub substancję regulującą pH.

Korzystnie, rozpuszczalnik amfifilowy zdolny jest do mieszania się z wodą w stosunku wagowym wynoszącym przynajmniej 1 część rozpuszczalnika na 3 części wody.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania błon z polisiloksanu napełnionych mikrozbiornikami zawierającymi substancję aktywną, charakteryzujący się tym, że substancję aktywną rozpuszcza się w rozpuszczalniku amfifilowym, składającym się w co najmniej 50% wagowych z dipolarnego rozpuszczalnika organicznego, po czym roztwór ten dysperguje się w roztworze polisiloksanu, a następnie otrzymany układ dyspersyjny nawarstwia się na odpowiednią błonę i usuwa się rozpuszczalnik polisiloksanu w temperaturze mieszczącej się w zakresie od 25 do 100°C, korzystnie w zakresie od 30 do 80°C.

Ograniczona zdolność mieszania się z polisiloksanami polega na polarnych właściwościach substancji amfifilowych, w szczególności dipolarnych rozpuszczalników i stanowi ważne kryterium, ponieważ z jednej strony wpierw umożliwia powstanie mikrozbiorników, a z drugiej pozwala uniknąć powodowanego zbyt wysoką mieszalnością niedopuszczalnie dużego uszkodzenia kohezji błon utworzonych z polisiloksanów. Zdolność mieszania się z wodą wynosząca co najmniej około 25% wag, na przykład 1:1, jest również wyrazem charakteru tych rozpuszczalników. To też, są one zdolne do rozpuszczania substancji aktywnych o średniej polarności, reprezentujących większość substancji aktywnych nadających się do stosowania przezskórnego i to w koniecznych stężeniach.

Odpowiednie rozpuszczalniki dla substancji aktywnej można znaleźć wśród związków charakteryzujących się tym, że oferują więcej niż co najmniej jedną wolną grupę hydroksylową i co najmniej jeden dalszy tlen eterowy lub co najmniej ponad dwie wolne grupy hydroksylowe.

Ograniczoną rozpuszczalność w polisiloksanach (najwyżej 20% wag) można eksperymentalnie oznaczyć sposobem następującym. Do roztworu polisiloksanu wprowadza się około 20% (w przeliczeniu na substancję stałą) testowanego rozpuszczalnika. Następnie utworzoną tak mieszaninę miesza się szybko, a następnie nawarstwia na przezroczystą folię. Usuwa się rozpuszczalnik polisiloksanu w nieprzekraczalnej temperaturze 40°C. Otrzymaną folię bada się pod mikroskopem pod względem obecności kropelek testowanego rozpuszczalnika.

Jeżeli można rozpoznać kropelki, to jest to pewna oznaka, że rozpuszczalność wynosi mniej niż 20%.

Przykładowymi rozpuszczalnikami tego rodzaju są rozmaite butanodiole, a zwłaszcza 1,3-butanodiol, glikol dipropylenowy, alkohol tetrahydrofurfurylowy, eter dimetylowy glikolu dietylenowego, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, eter monobutylowy glikolu dietylenowego, glikol propylenowy, glikol dipropylenowy, ester kwasu karboksylowego i glikolu tri- i dietylenowego, alkohole polioksyetylenowane zawierające od 6 do 18 atomów węgla.

W celu uzyskania idealnej rozpuszczalności nasycenia dla danej substancji aktywnej, można rozpuszczalniki te stosować także w postaci mieszanin. W rozwiązaniu idealnym, mikrozbiorniki nie zawierają wody, chyba, że do poziomu wyznaczonego przez obecne w nich ślady wody i udział wody nie do uniknięcia przy ich wytwarzaniu. Pomimo tego, w pojedynczych przypadkach może okazać się korzystne domieszanie pewnych ilości wody do rozpuszczalnika w celu obniżenia lub podwyższenia rozpuszczalności substancji aktywnych.

Na ogół, temperatura wrzenia tych rozpuszczalników jest w normalnych warunkach wyższa od 80°C, zwłaszcza od 110°C. Nie stanowi to jakiegoś ścisłego ograniczenia, ale ułatwia usunięcie rozpuszczalnika polisiloksanu w trakcie procesu wytwarzania w sposób względnie selektywny, bez jednoczesnego odciągnięcia niedopuszczalnie dużej ilości rozpuszczalnika zawartego w mikrozbiornikach.

Do rozpuszczalników amfifilowych można domieszać, użyte w niewielkich ilościach, dodatki, takie jak tri- i częściowe glicerydy średnich i wyższych alkoholi tłuszczowych i kwasów tłuszczowych (C12 - C22), jak również wymienione poniżej substancje pomocnicze (poza wypełniaczami).

W celu wytworzenia systemów według wynalazku, substancję aktywną rozpuszcza się w odpowiednim dla niego rozpuszczalniku, względnie mieszaninie rozpuszczalników i roztwór ten dodaje się do roztworu polisiloksanu. Oprócz amfifilowych i pozostających w systemie rozpuszczalników, można tu dodatkowo użyć także rozpuszczalników o niskiej temperaturze wrzenia, takich jak etanol, które później zostają usunięte razem z rozpuszczalnikami polisiloksanu. Następnie, za pomocą szybkiego mieszania, roztwór substancji aktywnej zostaje zdyspergowany w roztworze polimeru. Utworzony tak

PL 197 492 B1 układ dyspersyjny nawarstwia się na folię wykończoną abhezywnie (dehezywnie), na przykład przy użyciu rakli Erichsena, z uzyskaniem pożądanej grubości warstwy, po czym usuwa się rozpuszczalnik polimeru w temperaturze mieszczącej się w zakresie od 25 do 100°C, korzystnie w zakresie od 30 do 80°C. Oczywiście, temperatura wrzenia rozpuszczalnika amfifilowego powinna być wyższa od temperatury wrzenia rozpuszczalnika polisiloksanu, celowo o co najmniej 10°C, korzystnie o co najmniej 30°C. Następnie, wyschniętą błonę skleja się z folią służącą jako warstwa tylna, po czym systemy poddaje się wykrawaniu. W przypadku, gdy otrzymana tak błona nie jest w ogóle klejąca, a jeśli nawet, to tylko w stopniu niedostatecznym, wtedy wyposaża się ją, w zwykły sposób, w dodatkową warstwę przyklejającą do skóry oraz warstwę przymocowującą do warstwy tylnej.

Oczywiście, do systemu można włączyć, jeżeli jest to korzystne, dalsze środki pomocnicze, takie jak substancje wzmagające przenikalność, wypełniacze, związki wpływające na lepkość, inhibitory krystalizacji lub substancje regulujące pH.

Substancje wzmagające przenikalność służą do tego, aby wpływać na właściwości barierowe stratum corneum (warstwę zrogowaciałą) pod względem zwiększenia przepuszczalności substancji aktywnej. Substancje takie są specjaliście w tej dziedzinie techniki bardzo dobrze znane i, jeżeli jest to potrzebne, należy znaleźć dla każdorazowo zastosowanej substancji aktywnej właściwy dla niej środek tego rodzaju.

Wypełniacze, takie jak żele krzemionkowe, tlenek tytanu i tlenek cynku można stosować w połączeniu z polimerem, w celu wpływania w pożądany sposób na właściwości fizyczne, takie jak kohezja i siła klejenia.

Substancje zwiększające lepkość stosuje się, korzystnie, w połączeniu z roztworem substancji aktywnej. I tak, stwierdzono, że nieco zwiększona lepkość roztworu substancji aktywnej ułatwia rozproszenie tej substancji w roztworze polimeru, a do tego zyskuje na tym trwałość układu dyspersyjnego. Substancjami odpowiednimi, z punktu widzenia zwiększenia lepkości roztworu substancji aktywnej są, na przykład, pochodne celulozy, takie jak etyloceluloza, hydroksypropyloceluloza i poli(kwasy akrylowe) o dużej masie cząsteczkowej, względnie ich sole i/lub pochodne, takie jak estry.

Korzystna wielkość mikrozbiorników sięga zakresu od 5 do 50 urn i zasadniczo zależy od grubości zawierającej je warstwy. Ogólnie można powiedzieć, że maksymalna wielkość mikrozbiorników nie powinna przekraczać 80% grubości warstwy polimerowej. Szczególnie korzystna jest wielkość mieszcząca się w zakresie od 5 do 30 μ m, a zwłaszcza w zakresie od 10 do 25 um, ponieważ wielkość ta jest zgodna z typowymi grubościami błon napełnionych substancją aktywną.

Substancje regulujące pH niejednokrotnie stosuje się razem z roztworami substancji aktywnych, ponieważ substancje te, zawierając grupy kwasowe lub zasadowe, mają rozpuszczalność w wysokim stopniu zależną od pH, przy czym to samo dotyczy szybkości przenikania ich przez skórę ludzką. Przez korygowanie wartości pH można więc regulować szybkość uwalniania substancji aktywnej w warunkach in vivo.

Ponieważ prawie wszystkie rozpuszczalniki amfifilowe według niniejszego wynalazku, wykazują prężność pary w temperaturze pokojowej nie dającą się całkiem pominąć, jest rzeczą ważną, żeby omawiane systemy nie traciły wcale rozpuszczalnika podczas magazynowania. Dlatego ważne jest, żeby zasadniczy środek opakowaniowy zapewniał wysoką szczelność, jeśli chodzi o rozpuszczalnik substancji aktywnej, a wewnętrzne warstwy materiału opakowaniowego przyjmowały rozpuszczalnik w tylko bardzo ograniczonym zakresie. Jako zasadniczy środek opakowaniowy dla transdermalnych systemów terapeutycznych wykorzystuje się najczęściej termozgrzewalne folie wielowarstwowe, obejmujące zamkniętą folię aluminiową, których wewnętrzna warstwa termozgrzewalna jest bardzo cienka, względnie stanowi ją Barex.

Żywice typu Barex, według: M. Th. Schuler, Kunststoffe-Plastics, 9, 13 - 20 (1974), są to poddane obróbce termoplastycznej barierowe tworzywa sztuczne na podstawie akrylonitrylu, które wytwarza się za pomocą kopolimeryzacji akrylonitrylu z dobranymi monomerami i które wyróżniają się swoją szczególną odpornością chemiczną. Te tworzywa sztuczne wykazują bardzo dobre właściwości barierowe w stosunku do rozmaitych gazów, takich jak tlen, ditlenek węgla i azot, jak również wobec wielu czynników chemicznych, takich jak kwasy, alkalia i rozpuszczalniki. W szczególności, Barex stanowi kopolimer akrylonitryl-akrylan metylu modyfikowany elastomerem butadien-akrylonitryl. Ważne produkty typu Barex wytwarza się za pomocą szczepionej kopolimeryzacji 73 - 77 części wag akrylonitrylu i 23 - 27 części wag akrylanu metylu w obecności 8 - 10 części wag kopolimeru butadien-akrylonitryl o zawartości około 70% wag butadienu.

PL 197 492 B1

Stosowne polimery silikonowe oferowane są przez różnych wytwórców. Jako szczególnie odpowiednie okazały się polidimetylosiloksany z firmy Dow Corning, które dostarczane są również w wariancie aminoodpornym. Warianty aminoodporne nie rozporządzają żadnymi wolnymi grupami silanolowymi, które by mogły w obecności zasadowych substancji aktywnych wejść w dalsze reakcje kondensacji.

Polisiloksany oferowane są w postaci roztworu w rozmaitych rozpuszczalnikach. Jako szczególnie odpowiednie okazały się roztwory w alkanach o niskiej temperaturze wrzenia, a zwłaszcza w n-heksanie i n-heptanie. Szczególną zaletą tego rodzaju rozpuszczalników jest to, że jako bardzo lipofilowe, niepolarne rozpuszczalniki tylko w bardzo ograniczonym stopniu mieszają się tworzącymi mikrozbiorniki rozpuszczalnikami amfifilowymi, zwłaszcza dipolarnymi, a zarazem ich prężność pary jest dostatecznie duża do tego, aby umożliwiała ich usuwanie w umiarkowanej temperaturze tak, że amfifilowy rozpuszczalnik substancji aktywnych utrzymuje się w wystarczającej ilości w systemie. Dzięki ograniczonej mieszalności rozpuszczalników amfifilowych z n-heksanem i n-heptanem, nie dochodzi przy usuwaniu tych rozpuszczalników do żadnych rozdziałów faz i skład frakcyjny naładowanych substancją aktywną kropelek amfifilowego rozpuszczalnika obserwowany w nie wyschniętej jeszcze, przeznaczonej do nawarstwienia masie, stwierdza się w mniej więcej tym samym zakresie także w wysuszonej błonie.

Polisiloksany wykazują pewną skłonność do tak zwanego płynięcia na zimno. Oznacza to, że polimery te mogą zachowywać się jak bardzo lepkie ciecze i wychodzić poza krawędzie systemu. Takiemu płynięciu na zimno można z powodzeniem przeszkodzić za pomocą użycia wypełniaczy, takich jak, na przykład, żel krzemionkowy.

Polisiloksany mogą być substancjami samoprzylepnymi. Wykazują tylko ograniczoną zdolność mieszania się z dodatkami nadającymi kleistość. Pomimo tego, w pojedynczych przypadkach może okazać się zaletą to, za pomocą dodania niewielkiej ilości środków nadających kleistość (ang. tackifiers), takich jak politerpeny, pochodne kalafonii lub oleje silikonowe, można kleistość poprawić.

Jako tworzywa dla warstwy tylnej wchodzą w grę folie, na przykład otrzymane z polietylenu, polipropylenu, poliestrów, takich jak poli(tereftalan etylenu), kopolimeru etylenu i octanu winylu (EVA) i poli(chlorku winylu). Folie takie mogą składać się także z laminatów rozmaitych polimerów i dodatkowo mogą zawierać warstwy barwne i/lub pigmenty. Folie takie są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie techniki i dla każdorazowego zamierzonego zastosowania można bez większych problemów znaleźć najlepsze z nich.

Jako tworzywo dla usuwalnej folii zabezpieczającej bierze się tu pod uwagę przede wszystkim folie z poli(tereftalanu etylenu) wykończone abhezyjnie w stosunku do kleju silikonowego.

Systemy według niniejszego wynalazku odznaczają się dobrym uwalnianiem substancji aktywnej przy stosowaniu na skórę. Tłumaczy się to tym, że rozpuszczalniki amfifilowe podczas przenoszenia przyjmują wodę ze skóry i woda ta, w wyniku bardzo lipofilowego charakteru polisiloksanów gromadzi się w mikrozbiornikach. W rezultacie, przez takie pobieranie wody, zmniejsza się rozpuszczalność nasycenia substancji aktywnej w mikrozbiornikach, co prowadzi do zwiększonej, lub (pomimo uwalniania substancji aktywnej) do utrzymującej się na względnie stałym poziomie termodynamicznej aktywności tej substancji.

Następnym czynnikiem doprowadzającym do wysokiej, albo stałej aktywności termodynamicznej substancji aktywnej w czasie jej stosowania, jest ten fakt, że rozpuszczalniki amfifilowe według niniejszego wynalazku same ulegają resorpcji przezskórnej. Wskutek tego zmniejsza się ilość rozpuszczalnika znajdującego się nadal w systemie podczas przenoszenia, i odpowiednio do tego zwiększa się termodynamiczna aktywność substancji aktywnej albo (pomimo jej uwalniania) utrzymuje się ona na wysokim poziomie.

Jeśli chodzi o rodzaj substancji aktywnej, to występuje tu właściwie tylko ograniczenie polegające na tym, aby dawała się ona (biorąc pod uwagę jej ilość wynikającą z wielkości dawki i zamierzonej długości czasu stosowania) wprowadzać do wyposażonej w mikrozbiorniki warstwy polisiloksanowej transdermalnego systemu terapeutycznego. Jako górną granicę, wynikającą z praktycznych rozważań, przyjmuje się dawkę dzienną wynoszącą najwyżej 10 mg.

Przykładowo wymienić tu można: hormony, takie jak estradiol i jego pochodne, gestageny, takie jak octan noretysteronu i lewonorgestrel, androgeny, takie jak testosteron i jego pochodne, β-blokery, takie jak bupranolol i karwedilol, antagony wapnia, takie jak nimodypina, nifedypina i lacydypina, inhibitory ACE, takie jak kaptopryl, środki przeciwwymiotne, takie jak skopolamina (hioscyna), psychofarmaceutyki, takie jak haloperydol, fluoksetyna, mianseryna, amitriptylina, klomipramina i paroksetyna, środki przeciwbólowe, takie jak buprenorfina i fentanyl, środki przeciwastmatyczne, takie jak salbutaPL 197 492 B1 mol i tolubuterol, środki przeciw chorobie Parkinsona, takie jak biperiden i selegilina, środki zmniejszające napięcie mięśniowe, takie jak tyzanidyna, środki przeciwhistaminowe, takie jak dimetynden, doksylamina, alimemazyna i karbinoksamina.

Podsumowując, można powiedzieć, że systemy według niniejszego wynalazku korzystnie nadają się do przezskórnego dostarczania substancji aktywnych o średniej polarności, w dawkach dziennych nie przekraczających około 10 mg.

W następujących przykładach opisano wytwarzanie typowego systemu. W przypadku niektórych systemów, wytworzonych sposobami opisanymi w przykładach 2 i 4, przeprowadzono in vitro badania nad przenikalnością przy stosowaniu znanych specjalistom z tej dziedziny techniki komórek dyfuzyjnych Franza i ludzkiego naskórka. Wyniki tych badań przedstawiono graficznie na fig. 3 i 4.

P r z y k ł a d l

W 10,0 g eteru monoetylowego glikolu dietylenowego rozpuszcza się 1,0 g hemihydratu estradiolu. Otrzymany roztwór dysperguje się za pomocą szybkiego mieszania w 55,0 g aminoodpornego polidimetylosiloksanu (BIO-PSA 4201 z firmy Dow Corning; zawartość części stałych: 73%). Powstałą masę nawarstwia się przy użyciu rakli Erichsena na abhezyjnie wykończoną folię z poli(tereftalanu etylenu) (Scotchpak 1022 z firmy 3M), na grubość 400 um, po czym usuwa się rozpuszczalnik za pomocą suszenia w ciągu 20 minut w temperaturze około 45°C.

Wysuszoną błonę laminuje się warstwą tylną (Scotchpak 1220 z firmy 3M). Następnie otrzymany tak przylepiec wykrawa się i szczelnie zamyka w torebkach z zasadniczego środka opakowaniowego.

P r z y k ł a d 2

W 4.5 g eteru monoetylowego glikolu dietylenowego rozpuszcza się 0.05 g hemihydratu estradiolu i 0.5 g octanu noretysteronu. Otrzymany roztwór dysperguje się za pomocą szybkiego mieszania w 20.5 g aminoodpornego polidimetylosiloksanu (BIO-PSA 4301 z firmy Dow Corning; zawartość części stałych: 73%). Powstałą masę nawarstwia się przy użyciu rakli Erichsena na abhezyjnie wykończoną folię z poli(tereftalanu etylenu) (Scotchpak 1022). na grubość 400 um. po czym usuwa się rozpuszczalnik za pomocą suszenia w ciągu 20 minut w temperaturze około 45°C. po czym wysuszoną błonę laminuje się warstwą tylną (Scotchpak 1220).

BIO-PSA 4301 nawarstwia się. na grubość 50 um. na abhezyjnie wykończoną folię (Scotchpak 1022). po czym usuwa się rozpuszczalnik za pomocą ogrzewania w ciągu 20 minut w temperaturze około 45°C. Następnie. z poprzednio otrzymanej. naładowanej substancją aktywną błony usuwa się folię ochronną (Scotchpak 1022) i błonę laminuje się na otrzymaną w etapie drugim warstwę przylepiającą do skóry.

Otrzymany tak całkowity laminat poddaje się wykrawaniu z otrzymaniem przylepców. które zamyka się szczelnie w torebkach z zasadniczego środka opakowaniowego.

P r z y k ł a d 3

W 3.0 g alkoholu tetrahydrofurfurylowego rozpuszcza się 1.0 g bupranololu. Otrzymany roztwór dysperguje się za pomocą szybkiego mieszania w 21.9 g roztworu BIO-PSA 4301 (zawartość części stałych: 73%). Powstałą masę nawarstwia się przy użyciu rakli Erichsena na abhezyjnie wykończoną folię (Scotchpak 1022). na grubość 400 u m. po czym usuwa się rozpuszczalnik za pomocą suszenia w ciągu 20 minut w temperaturze około 45°C.

Wysuszoną błonę laminuje się warstwą tylną (Scotchpak 1220). Następnie otrzymany tak przylepiec poddaje się wykrawaniu i szczelnie zamyka w torebkach z zasadniczego środka opakowaniowego.

P r z y k ł a d 4

W 6.2 g eteru monoetylowego glikolu dietylenowego i 6.2 g 1.3-butanodiolu rozpuszcza się 1.0 g testosteronu. 1.0 g amidu kwasu nikotynowego i 0.4 g kwasu oleinowego. Otrzymany roztwór dysperguje się za pomocą szybkiego mieszania w 60 g roztworu BIO-PSA 4201 (zawartość części stałych: 73%). Powstałą masę nawarstwia się przy użyciu rakli Erichsena na abhezyjnie wykończoną folię z poli(tereftalanu etylenu) (Scotchpak 1022). na grubość 400 um. po czym usuwa się rozpuszczalnik za pomocą suszenia w ciągu 20 minut w temperaturze około 45°C.

BIO-PSA 4301 nawarstwia się. na grubość 50 um. na abhezyjnie wykończoną folię (Scotchpak 1022). po czym usuwa się rozpuszczalnik za pomocą ogrzewania w ciągu 20 minut w temperaturze około 45°C. Następnie. z poprzednio otrzymanej, naładowanej substancją aktywną błony usuwa się folię ochronną (Scotchpak 1022) i błonę laminuje się na otrzymaną w etapie drugim warstwę przylepiającą do skóry.

PL 197 492 B1

Na figurach 1 - 4 poszczególne cyfry mają następujące znaczenie:

(1) = warstwa tylya (2) = warstwa a plimerowa (3) = mikrooziornikizzwierająące sUstannjęę atywnn (4) = warstwa a rzywieocwująąa (5) = warstwa a rzyleeipjącaa o o Sćóy (6) = wurstwu azasezieeczjąąc

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. TranaSormelnassytem teraaputyycyao0sjrτmjąącwarstwa tylnanieerzzepuszczlnaclla ssUstancji aktywnej, co najmniej jedną warstwę polimerową z zawartymi w niej mikrozSiornikami, co najmniej jedną substancję aktywną, oraz warstwę zabezpieczającą Oo usunięcia przed użyciem, znamienny tym, że:

a) cczść ppllmeryccną w warwie pplimerowaj stvnawią, co natmeiej w 70% waagwayh, korzystnie co najmniej w 80% wagowych, polisiloksany,

S) mikrozSiorniki zawierają substancję czynną w postaci roztworu,

c) rozpuszczalnik substancji aktywnej stanowi co najmniej w 50% wagowych, korzystnie co najmniej w 80% wagowych, amfifilowy, zwłaszcza Oipolarny rozpuszczalnik organiczny, oraz

O) rozpuszczalnik amfifilowy jest rozpuszczalny w polisiloksanie w iloćci nie większej niż 20% wagowych i, korzystnie, zOolny jest Oo mieszania się z woOą w stosunku wagowym wynoszącym co najmniej 1 częćć rozpuszczalnika/3 częćci woOy.
2. TranaSormelnassstem teraaputyycyawaeług ζζ^γζ.Ι , zznmieenntym. żż pplisilokksn j est aminooOporny.
3. TranaSormelna syssem terappstv^,ycya weeług ζθ^ιζ. 1 albo 2, znnmiennn tym, że mikrozSiorniki po ich utworzeniu zasaOniczo nie zawierają woOy.
4. TranaSormelnassstem terzapstyyczawaeługzzntrz. 1 albs2, z znmieenntym. żż ροΙΐεΐΚ^ san jest samoprzylepny i, ewentualnie, zawiera co najmniej jeOen wypełniacz.
5. TranaSormelnassstem teraapstyycyawaeług ζζ^γζ.3, zznmieenytym, żż pplisilokksn n ees samoprzylepny i, ewentualnie, zawiera co najmniej jeOen wypełniacz.
6. TranaSomίlelna ssysem tvraapstyycza wneku zza^z. 1 albo 2, albo 5, zznmieenn t^t^, że! warstwa zawierająca mikrozSiorniki zaopatrzona jest w co najmniej jeOną jeszcze, nie zawierającą mikrozSiorników, warstwę przeznaczoną Oo zamocowania na skórze i/luS Oo przymocowania Oo warstwy tylnej.

0. TrznaSormelnassstem teraapstyyczawaeługzzntrz.3, zznmieenytym. żż wa^wi zza/iee rająca mikrozSiorniki zaopatrzona jest w co najmniej jeOną jeszcze, nie zawierającą mikrozSiorników, warstwę przeznaczoną Oo zamocowania na skórze i/luS Oo przymocowania Oo warstwy tylnej.
8. TrznaSormelnassstem m eraapstyyczawaeługzzntrz.4, zznmieenytym. żż wa^w/ zza/iee rająca mikrozSiorniki zaopatrzona jest w co najmniej jeOną jeszcze, nie zawierającą mikrozSiorników, warstwę przeznaczoną Oo zamocowania na skórze i/luS Oo przymocowania Oo warstwy tylnej.
9. TrznaSormelna ssytem 1vrzppstv^,ycza weeOuu zal^z. 1 albo 5, alt^o 5, albo 7, albo 8, znaieenny tyi, że rozpuszczalnik amfifilowy jest płynny w temperaturze pokojowej, wykazuje temperaturę wrzenia wynoszącą w normalnych warunkach powyżej 80°C, zwłaszcza powyżej 110°C i stanowi, korzystnie, eter monoetylowy glikolu Oietylenowego, eter Oimetylowy glikolu Oietylenowego, którykolwiek z Sutanoli, alkohol tetrahyOrofurfurylowy, glikol Oipropylenowy, glikol propylenowy, luS ich mieszaninę oraz rozpuszcza się w iloćci nie większej niż 20% wagowych w n-heksanie luS n-heptanie.
10. TrznaSormelnassstem terzapstyyczawaeługzzntvz. 5, z znmieenn Ι^ιη, żż 1zozοgszczlnik amfifilowy jest płynny w temperaturze pokojowej, wykazuje temperaturę wrzenia wynoszącą w normalnych warunkach powyżej 80°C, zwłaszcza powyżej 110°C i stanowi, korzystnie, eter monoetylowy glikolu Oietylenowego, eter Oimetylowy glikolu Oietylenowego, którykolwiek z Sutanoli, alkohol tetrahyOrofurfurylowy, glikol Oipropylenowy, glikol propylenowy, luS ich mieszaninę oraz rozpuszcza się w iloćci nie większej niż 20% wagowych w n-heksanie luS n-heptanie.
11. TrznaSormelnassstem teraapstyyczawaeługzzntvz. 5, zr^nr^^^enn tym, żż 1zozοgszczlnik amfifilowy jest płynny w temperaturze pokojowej, wykazuje temperaturę wrzenia wynoszącą w normalnych warunkach powyżej 80°C, zwłaszcza powyżej 110°C i stanowi, korzystnie, eter monoetylowy glikolu Oietylenowego, eter Oimetylowy glikolu Oietylenowego, którykolwiek z Sutanoli, alkohol tetrahyPL 197 492 B1 drofurfurylowy, glikol dipropylenowy, glikol propylenowy, lub ich mieszaninę oraz rozpuszcza się w ilości nie większej niż 20% wagowych w n-heksanie lub n-heptanie.
12. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że rozpuszczalnik amfifilowy jest płynny w temperaturze pokojowej, wykazuje temperaturę wrzenia wynoszącą w normalnych warunkach powyżej 80°C, zwłaszcza powyżej 110°C i stanowi, korzystnie, eter monoetylowy glikolu dietylenowego, eter dimetylowy glikolu dietylenowego, którykolwiek z butanoli, alkohol tetrahydrofurfurylowy, glikol dipropylenowy, glikol propylenowy, lub ich mieszaninę oraz rozpuszcza się w ilości nie większej niż 20% wagowych w n-heksanie lub n-heptanie.
13. Transdermalnysystem terapeutyccnn według z£^^sr^r^. 1 albo2, albo5, albo 7, albo 8, albo 10, albo 11, albo 12, znamienny tym, że temperatura wrzenia rozpuszczalnika dipolarnego jest wyższa od temperatury wrzenia rozpuszczalnika polisiloksanu o co najmniej 10, korzystnie o co najmniej 30°C.
14. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 3, znamienny tym, że temperatura wrzenia rozpuszczalnika dipolarnego jest wyższa od temperatury wrzenia rozpuszczalnika polisiloksanu o co najmniej 10, korzystnie o co najmniej 30°C.
15. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 4, znamienny tym, że temperatura wrzenia rozpuszczalnika dipolarnego jest wyższa od temperatury wrzenia rozpuszczalnika polisiloksanu o co najmniej 10, korzystnie o co najmniej 30°C.
16. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że temperatura wrzenia rozpuszczalnika dipolarnego jest wyższa od temperatury wrzenia rozpuszczalnika polisiloksanu o co najmniej 10, korzystnie o co najmniej 30°C.
17. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 9, znamienny tym, że temperatura wrzenia rozpuszczalnika dipolarnego jest wyższa od temperatury wrzenia rozpuszczalnika polisiloksanu o co najmniej 10, korzystnie o co najmniej 30°C.
18. Transdermalnysystem terapputyccnn według z£^^sr^r^. 1 albo2, albo5, albo 7, albo8, albo 10, albo 11, albo 12, albo 14, albo 15, albo 16, albo 17, znamienny tym, że maksymalna wielkość mikrozbiorników nie przekracza 80% grubości warstwy polimerowej, przy czym mikrozbiorniki wykazują średnicę, przeciętnie wynoszącą od 5 do 50, korzystnie od 5 do 30 um.
19. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 3, znamienny tym, że maksymalna wielkość mikrozbiorników nie przekracza 80% grubości warstwy polimerowej, przy czym mikrozbiorniki wykazują średnicę, przeciętnie wynoszącą od 5 do 50, korzystnie od 5 do 30 μ m.
20. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 4, znamienny tym, że maksymalna wielkość mikrozbiorników nie przekracza 80% grubości warstwy polimerowej, przy czym mikrozbiorniki wykazują średnicę, przeciętnie wynoszącą od 5 do 50, korzystnie od 5 do 30 μ m.
21. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że maksymalna wielkość mikrozbiorników nie przekracza 80% grubości warstwy polimerowej, przy czym mikrozbiorniki wykazują średnicę, przeciętnie wynoszącą od 5 do 50, korzystnie od 5 do 30 μ m.
22. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 9, znamienny tym, że maksymalna wielkość mikrozbiorników nie przekracza 80% grubości warstwy polimerowej, przy czym mikrozbiorniki wykazują średnicę, przeciętnie wynoszącą od 5 do 50, korzystnie od 5 do 30 μ m.
23. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 13, znamienny tym, że maksymalna wielkość mikrozbiorników nie przekracza 80% grubości warstwy polimerowej, przy czym mikrozbiorniki wykazują średnicę, przeciętnie wynoszącą od 5 do 50, korzystnie od 5 do 30 μ m.
24. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 1 albo 2, albo 5, albo 7, albo 8, albo 10, albo 11, albo 12, albo 14, albo 15, albo 16, albo 17, albo 19, albo 20, albo 21, albo 22, albo 23, znamienny tym, że mikrozbiorniki zawierają oprócz substancji aktywnej i ambifilowego rozpuszczalnika także inhibitor krystalizacji, środek zwiększający lepkość i/lub substancję regulującą pH.
25. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 3, znamienny tym, że mikrozbiorniki zawierają oprócz substancji aktywnej i ambifilowego rozpuszczalnika także inhibitor krystalizacji, środek zwiększający lepkość i/lub substancję regulującą pH.
26. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 4, znamienny tym, że mikrozbiorniki zawierają oprócz substancji aktywnej i ambifilowego rozpuszczalnika także inhibitor krystalizacji, środek zwiększający lepkość i/lub substancję regulującą pH.
27. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że mikrozbiorniki zawierają oprócz substancji aktywnej i ambifilowego rozpuszczalnika także inhibitor krystalizacji, środek zwiększający lepkość i/lub substancję regulującą pH.

PL 197 492 B1
28. Transdermalny system terapeutyczny według zastrz. 9, znam ienny tym, że m ił^r^o^^lDi^r^r^il^i zawierają oprócz substancji aktywnej i ambifilowego rozpuszczalnika także inhibitor krystalizacji, środek zwiększający lepkość i/lub substancję regulującą pH.
29. Transdermalny syssem terapeutyczny według zas^r. 13, znamienny tym, że mikrozbiorniki zawierają oprócz substancji aktywnej i ambifilowego rozpuszczalnika także inhibitor krystalizacji, środek zwiększający lepkość i/lub substancję regulującą pH.
30. Transdermalny syssem t^r^f^^L^ut^c^^r^ny według zas^r. 18, znamienny tym, że mikrozbiorniki zawierają oprócz substancji aktywnej i ambifilowego rozpuszczalnika także inhibitor krystalizacji, środek zwiększający lepkość i/lub substancję regulującą pH.
31. Sposób wytwarzania błon z polisiloksanu napełnionych mikrozbiornikami zawierającymi substancję aktywną, znamienny tym, że substancję aktywną rozpuszcza się w rozpuszczalniku amfifilowym, składającym się w co najmniej 50% wagowych z dipolarnego rozpuszczalnika organicznego, po czym roztwór ten dysperguje się w roztworze polisiloksanu, a następnie otrzymany układ dyspersyjny nawarstwia się na odpowiednią błonę i usuwa się rozpuszczalnik polisiloksanu w temperaturze mieszczącej się w zakresie od 25 do 100°C, korzystnie w zakresie od 30 do 80°C.