TW201338813A - 經皮遞送系統 - Google Patents

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butyl morphine
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Thomas Hille
Gabriel Wauer
Kevin John Smith
Gillian Elizabeth Mundin
Helen Elizabeth Johnson
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Lohmann Therapie Syst Lts
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Abstract

本發明係關於供經皮投藥丁基原啡因(buprenorphine)的經皮治療系統，其包含了包含下列之含丁基原啡因的自黏層結構A)丁基原啡因不滲透背層，以及B)在該丁基原啡因不滲透背層之上的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚合物的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼或其藥學上可接受之鹽類，以及c)羧酸，其係選自下列所組成之群組：油酸、亞麻油酸以及次亞麻油酸、4-戊酮酸及彼等之混合物，其量係足以使前述止痛有效量之丁基原啡因溶於其中而形成混合物，且該羧酸丁基原啡因混合物在該壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中，該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層。

Description

經皮遞送系統
本發明係關於供經皮投藥丁基原啡因(buprenorphine)的經皮治療系統(TTS)、其製造方法、其用途、以及使用其之對應治療方法。
活性成份丁基原啡因(5R,6R,7R,9R,13S,14S)-17-環丙基甲基-7-[(S)-3,3-二甲基-2-羥基丁烷-2-基]-6-甲氧基-4,5-環氧基-6,14-乙醇嗎啡喃-3-醇)係部分合成的鴉片劑，具有高效力。可使用1mg左右的每日劑量來治療癌症病患。縱然其具有相當高的分子量467.64道耳頓，然而其目前卻係用於經皮投藥。市售的TTS產品Norspan®，亦稱為BuTrans®，將丁基原啡因充分地遞送至皮膚，以治療在痛苦中的病患7天(約168小時)的時段且因而使該TTS可在7天的時段內使用且容許每星期一次TTS交換的固定給藥方案。就便利性及病患的順從性而論，此乃特別有利的。因此，疼痛藥物的整體效力增強了。然而，長的投藥期間可能造成皮膚刺激的問題，加上TTS之可觀的大小(亦即，釋藥面積)，有可能成為問題。還有，供在長的時段內維持適當藥物遞送之足夠驅動力所需要之TTS內的大量過量藥物係昂貴的且有受到非法使用的可能性。
因此，理想的是，減小TTS的整體大小(亦即，釋藥 面積)以及投藥前TTS內之丁基原啡因的總量，還有在正確使用後殘留於TTS內的量，剩餘量。從而，可供非法使用之藥物量(正確使用之前及之後)、以及在正確使用後要被廢棄的量皆降低了。美國專利申請案號2010/0119585記述了一特定TTS大小及藥量的降低，與市售TTS產品Transtec®(經認可供多達4天投藥方案之用)比較。因此，該TTS最遲在4天後要替換。Transtec®被建議每星期要交換二次，在同一天的特定時間，例如，星期一早上及星期四晚上。
然而，為了方便的理由，理想的是，保持每星期交換一次的模式(7天給藥方案)，如市售產品Norspan®所提供的，而非每隔三至四天的交換模式，如Transtec®所提供者。
本文所引用之所有參考資料及出版物特此皆以彼等之整體併入為參考，供所有目的之用。
本發明之某些體系的目標係在於提供經皮投藥丁基原啡因(例如，丁基原啡因鹼)的經皮治療系統，其內僅含有相對較少量的丁基原啡因(例如，丁基原啡因鹼)。
本發明之某些體系的目標在於提供經皮投藥丁基原啡因(例如，丁基原啡因鹼)的經皮治療系統，其需要相對較小的釋藥面積。
本發明之某些體系的目標在於提供經皮投藥丁基原啡 因(例如，丁基原啡因鹼)的經皮治療系統，其提供適合提供約168小時(相當於7天或一星期)之疼痛緩解的釋藥。
此等目標及其他者可藉由本發明達成，而根據一態樣，本發明係關於供經皮投藥丁基原啡因(例如，丁基原啡因鹼)的經皮治療系統，其包含了包含下列之含丁基原啡因(例如，丁基原啡因鹼)的自黏層結構A)丁基原啡因(例如，丁基原啡因鹼)不滲透背層，以及B)在前述丁基原啡因不滲透背層之上的含丁基原啡因(例如，丁基原啡因鹼)之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚合物的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼或其藥學上可接受之鹽類，以及c)羧酸，其係選自下列所組成之群組：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及彼等之混合物，其量係足使前述止痛有效量之丁基原啡因(丁基原啡因鹼)溶於其中而形成混合物，且該羧酸丁基原啡因混合物在前述壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中，該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層。
根據另外之態樣，本發明係關於藉由將根據本發明之 經皮治療系統施用於病患的皮膚之治療病患疼痛的方法，尤指藉由將根據本發明之經皮治療系統施用於該病患皮膚約超過96小時(或超過4天)、或約120小時(或5天)、或約144小時(或6天)或約168小時(或7天或一星期)之治療病患疼痛的方法。
根據一特定態樣，本發明係關於藉由將經皮治療系統施用於病患之皮膚約168小時(或7天或一星期)之治療病患疼痛的方法，該經皮治療系統包含了包含下列之含丁基原啡因(例如，丁基原啡因鹼)的自黏層結構A)丁基原啡因(例如，丁基原啡因鹼)不滲透背層，以及B)在前述丁基原啡因不滲透背層之上的含丁基原啡因(例如，丁基原啡因鹼)之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚合物的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼或其藥學上可接受之鹽類，以及c)羧酸，其係選自下列所組成之群組：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及彼等之混合物，其量係足使前述止痛有效量之丁基原啡因(丁基原啡因鹼)溶於其中而形成混合物，且該羧酸丁基原啡因混合物在前述壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中，該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層係皮膚接觸 層。
根據一態樣，本發明係關於供經皮投藥丁基原啡因鹼的經皮治療系統，其包含了包含下列之含丁基原啡因鹼的自黏層結構A)丁基原啡因鹼不滲透背層，以及B)在前述丁基原啡因鹼不滲透背層之上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚矽氧烷的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼，以及c)4-戊酮酸，其量係足使前述止痛有效量之丁基原啡因鹼溶於其中而形成混合物，且該4-戊酮酸丁基原啡因鹼混合物在前述壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中，該含丁基原啡因鹼的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層。
根據一態樣，本發明係關於藉由將經皮治療系統施用於病患之皮膚約168小時(或7天或一星期)之治療病患疼痛的方法，該經皮治療系統包含了包含下列之含丁基原啡因鹼的自黏層結構A)丁基原啡因鹼不滲透背層，以及B)在前述丁基原啡因鹼不滲透背層之上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚矽氧烷的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼，以及 c)4-戊酮酸，其量係足使前述止痛有效量之丁基原啡因鹼溶於其中而形成混合物，且該4-戊酮酸丁基原啡因鹼混合物在前述壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中，該含丁基原啡因鹼的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層。
根據一態樣，本發明係關於供經皮投藥丁基原啡因之經皮治療系統，其包含了包含下列之含丁基原啡因鹼的自黏層結構A)丁基原啡因不滲透背層，以及B)在前述丁基原啡因不滲透背層之上的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚合物的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼或其藥學上可接受之鹽類，以及c)羧酸，其係選自下列所組成之群組：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及彼等之混合物，其量係足使前述止痛有效量之丁基原啡因溶於其中而形成混合物，且該羧酸丁基原啡因混合物在前述壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中，該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層且含有超過約0.55 mg/cm2或超過0.6 mg/cm2的丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類。
根據一態樣，本發明係關於藉由將經皮治療系統施用於病患之皮膚約168小時之治療病患疼痛的方法，該經皮治療系統包含了包含下列之含丁基原啡因鹼的自黏層結構A)丁基原啡因不滲透背層，以及B)在前述丁基原啡因不滲透背層之上的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚合物的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼或其藥學上可接受之鹽類，以及c)羧酸，其係選自下列所組成之群組：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及彼等之混合物，其量係足使前述止痛有效量之丁基原啡因溶於其中而形成混合物，且該羧酸丁基原啡因混合物在前述壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中，該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層且含有超過約0.55 mg/cm2或超過0.6 mg/cm2的丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類。
根據一態樣，本發明係關於供經皮投藥丁基原啡因之經皮治療系統，其包含了包含下列之含丁基原啡因鹼的自黏層結構A)丁基原啡因鹼不滲透背層，以及B)在前述丁基原啡因鹼不滲透背層之上的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含： a)至少一種基於聚矽氧烷的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼，以及c)4-戊酮酸，其量係足使前述止痛有效量之丁基原啡因鹼溶於其中而形成混合物，且該4-戊酮酸丁基原啡因鹼混合物在前述壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中，該含丁基原啡因鹼的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層且含有超過約0.55 mg/cm2或超過0.6 mg/cm2的丁基原啡因鹼。
根據一態樣，本發明係關於藉由將經皮治療系統施用於病患之皮膚約168小時(或7天或一星期)之治療病患疼痛的方法，該經皮治療系統包含了包含下列之含丁基原啡因鹼的自黏層結構A)丁基原啡因鹼不滲透背層，以及B)在前述丁基原啡因鹼不滲透背層之上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚矽氧烷的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼，以及c)4-戊酮酸及彼等之混合物，其量係足使前述止痛有效量之丁基原啡因鹼溶於其中而形成混合物，且該4-戊酮酸丁基原啡因鹼混合物在前述壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中，該含丁基原啡因鹼的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層且含有超過約0.55 mg/cm2或超過0.6 mg/cm2的丁 基原啡因鹼。
根據一態樣，本發明係關於一組有2至5個不同之供經皮投藥丁基原啡因鹼的經皮治療系統，選自5個不同的經皮治療系統，第一、第二、第三、第四及第五個經皮治療系統，該5個不同經皮治療系統各包含了包含下列之含丁基原啡因鹼的自黏層結構A)丁基原啡因鹼不滲透背層，以及B)在前述丁基原啡因鹼不滲透背層之上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚矽氧烷的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼，以及c)4-戊酮酸，其量係足使前述止痛有效量之丁基原啡因鹼溶於其中而形成混合物，且該4-戊酮酸丁基原啡因鹼混合物在前述壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中，第一個經皮治療系統提供了可提供在約1 cm2至約4.8 cm2範圍內之釋藥面積的前述含丁基原啡因的壓感性黏合劑層大小且含有約1 mg至約4 mg丁基原啡因鹼；第二個經皮治療系統提供了可提供在約3 cm2至約9.5 cm2範圍內之釋藥面積的前述含丁基原啡因的壓感性黏合劑層大小且含有約3.5 mg至約8 mg丁基原啡因鹼；且第三個經皮治療系統提供了可提供在約6 cm2至約19 cm2範圍內之釋藥面積的前述含丁基原啡因的壓感性黏合劑層大小且含有約6.5 mg至約16 mg丁基原啡因鹼；且第四個經皮治療系統提供了可提供在約12 cm2至約28.5 cm2範圍內之釋藥面積的前述含丁基原啡因的壓感性黏合劑層大小且含有約11.5 mg至約24 mg丁基原啡因鹼；且第五個經皮治療系統提供了可提供在約16 cm2至約38 cm2範圍內之釋藥面積的前述含丁基原啡因的壓感性黏合劑層大小且含有約15 mg至約32 mg丁基原啡因鹼；其中，該5個不同經皮治療系統具有由第一到第五個經皮治療系統為漸增之丁基原啡因的釋藥面積及量，尤其可供用於藉由將該經皮治療系統施用於病患皮膚上約168小時之治療疼痛的方法。
根據一體系，本發明係關於供經皮投藥丁基原啡因之包含丁基原啡因的經皮治療系統，選自：第一個經皮治療系統，其提供了約1 cm2至約4.8 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因的量係1 mg至約4 mg丁基原啡因鹼或等莫耳之其藥學上可接受的鹽，且在單一劑量投藥給對象群體之後，在約168小時的投藥期間，提供超過8,000 pg.hr/ml的平均AUCt；第二個經皮治療系統，其提供了約3 cm2至約9.5 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因的量係約3.5 mg至約8 mg丁基原啡因鹼或等莫耳之其藥學上可接受的鹽類，且在單一劑量投藥給對象群體之後，在約 168小時的投藥期間，提供超過16,000 pg.hr/ml的平均AUCt；以及第三個經皮治療系統，其提供了約6 cm2至約19 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因的量係約6.5 mg至約16 mg丁基原啡因鹼或等莫耳之其藥學上可接受的鹽類，且在單一劑量投藥給對象群體之後，在約168小時的投藥期間，提供超過32,000 pg.hr/ml的平均AUCt；以及第四個經皮治療系統，其提供了約12 cm2至約28.5 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因的量係約11.5 mg至約24 mg丁基原啡因鹼或等莫耳之其藥學上可接受的鹽類，且在單一劑量投藥給對象群體之後，在約168小時的投藥期間，提供超過48,000 pg.hr/ml的平均AUCt；以及第五個經皮治療系統，其提供了約16 cm2至約38 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因的量係約15 mg至約32 mg丁基原啡因鹼或等莫耳之其藥學上可接受的鹽類，且在單一劑量投藥給對象群體之後，在約168小時的投藥期間，提供超過64,000 pg.hr/ml的平均AUCt；尤其可供用於藉由將該選擇的經皮治療系統施用於病患皮膚約168小時之治療疼痛的方法。
根據一態樣，本發明係關於供經皮投藥丁基原啡因之包含丁基原啡因的經皮治療系統，其係選自： 第一個經皮治療系統，其提供了約1 cm2至約4.8 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因的量係1 mg至約4 mg丁基原啡因鹼或等莫耳之其藥學上可接受的鹽，且在約168小時的投藥期間，提供約5μg/hr的標稱平均釋藥速率；第二個經皮治療系統，其提供了約3 cm2至約9.5 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因的量係約3.5 mg至約8 mg丁基原啡因鹼或等莫耳之其藥學上可接受的鹽，且在約168小時的投藥期間，提供約10μg/hr的標稱平均釋藥速率；以及第三個經皮治療系統，其提供了約6 cm2至約19 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因的量係約6.5 mg至約16 mg丁基原啡因鹼或等莫耳之其藥學上可接受的鹽，且在約168小時的投藥期間，提供約20μg/hr的標稱平均釋藥速率；以及第四個經皮治療系統，其提供了約12 cm2至約28.5 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因的量係約11.5 mg至約24 mg丁基原啡因鹼或等莫耳之其藥學上可接受的鹽，且在約168小時的投藥期間，提供約30μg/hr的標稱平均釋藥速率；以及第五個經皮治療系統，其提供了約16 cm2至約38 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因的量係約15 mg至約32 mg丁基原啡因鹼或等莫耳之其藥學上可接受的鹽，且在約168小時的投藥期間，提供約40μ g/hr的標稱平均釋藥速率；尤其可供用於藉由將該選擇的經皮治療系統施予病患皮膚約168小時之治療疼痛的方法。
根據一態樣，本發明係關於一組經皮治療系統，其包括至少二個經皮治療系統，選自如前述段落所敘述的第一、第二、第三、第四及第五個經皮治療系統。
根據一態樣，本發明係關於一種治療病患疼痛的方法，其係藉由為該病患自前述段落所記載之第一、第二、第三、第四及第五個經皮治療系統中選擇適當的經皮治療系統，以及接著將該選定的經皮治療系統施用於該病患的皮膚上約168小時來進行的。
根據一態樣，本發明係關於供經皮投藥丁基原啡因之包含丁基原啡因的經皮治療系統，其中該丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式且提供下列非累性性之丁基原啡因鹼的釋藥[使用以取皮刀切割的人類皮膚(dermatomed human skin)，在法蘭茲擴散槽(Franz diffusion cell)中所測得的]：在第一個8小時內，2μg/cm2至10μg/cm2，在第8至第24小時，20μg/cm2至80μg/cm2，在第24至第32小時，20μg/cm2至80μg/cm2，在第32至第48小時，30μg/cm2至120μg/cm2，在第48至第72小時，40μg/cm2至150μg/cm2，在第72至第144小時，100μg/cm2至300μg/cm2，以及 在第144至第168小時，30μg/cm2至100μg/cm2，該系統尤其可用於藉由將該選擇的經皮治療系統施用於病患皮膚約168小時之治療疼痛的方法。
根據一態樣，本發明係關於供經皮投藥丁基原啡因之包含丁基原啡因的經皮治療系統，其中，該丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式且提供下列非累積性之丁基原啡因鹼的釋藥[使用以取皮刀切割的人類皮膚，在法蘭茲擴散槽中所測得的]：第一個8小時內，2μg/cm2至10μg/cm2，在第8至第24小時，20μg/cm2至80μg/cm2，在第24至第32小時，20μg/cm2至80μg/cm2，在第32至第48小時，30μg/cm2至120μg/cm2，在第48至第72小時，40μg/cm2至150μg/cm2，在第72至第144小時，100μg/cm2至300μg/cm2，及在第144至第168小時，30μg/cm2至100μg/cm2，該經皮治療系統包含了包含下列之含丁基原啡因鹼的自黏層結構A)丁基原啡因鹼不滲透背層，以及B)在前述丁基原啡因鹼不滲透背層之上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚合物的壓感性黏合劑， b)止痛有效量之丁基原啡因鹼，以及任意之c)羧酸，其係選自下列所組成之群組：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及彼等之混合物，其量係足使前述止痛有效量之丁基原啡因鹼溶於其中而形成混合物，且該羧酸丁基原啡因鹼混合物在前述壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中，該含丁基原啡因鹼的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層，該經皮治療系統尤其可供用於藉由將該選擇的經皮治療系統施予病患皮膚約168小時之治療疼痛的方法。
在本發明的定義範圍內，「經皮治療系統」(或TTS)係指施用於病患皮膚的整個獨立單元，且其包含了含有丁基原啡因的自黏層結構以及任意之在該含有丁基原啡因自黏層結構上面之其他較大的無活性劑自黏層結構，該TTS提供了將活性丁基原啡因遞送給病患的經皮遞藥。在儲存期間，如是TTS通常係擺放在一可再拆開的保護層上，其係於施用於病患之前，立即自該保護層移除。依此方式保護的TTS可存放於泡殼包裝(blister pack)或邊封袋(side sealed bag)。
在本發明之意義範圍內，「含丁基原啡因之自黏層結構」係指含有活性劑的結構，其提供了活性劑的釋藥面積。
在本發明之意義範圍內，「基於聚合物之壓感性黏合 劑」係指含有75%至100%(基於壓感性黏合劑的乾重)之該聚合物(例如，75%至100%聚矽氧烷)的壓感性黏合劑。根據某些體系，壓感性黏合劑含有80%至100%(或85%至100%，或是90%至100%，或是95%至100%，基於壓感性黏合劑的乾重)之聚合物(例如，聚矽氧烷)。壓感性黏合劑尤指以手指壓力會附著、永久發黏的、會發揮強的吸持力且應可自平滑的表面移除而不留下殘留物的物質。可使用之市售的基於聚矽氧烷之壓感性黏合劑例子包括：標準Bio-PSA系列(7-4400、7-4500及7-4600系列)、胺可相容的(封端的)Bio-PSA系列(7-4100、7-4200及7-4300系列)以及道康寧公司(Dow Corning)所製造的Soft Skin Adhesives系列(7-9800)。較佳之基於聚矽氧烷的壓感性黏合劑係經庚烷溶劑化的壓感性黏合劑，包括：BIO-PSA 7-4201、BIO-PSA 7-4301、BIO-PSA 7-450。
在本發明之意義範圍內，「其他較大的無活性劑自黏層結構」一詞係指一自黏層結構，其不含活性劑且大於含活性劑的結構，並且提供了附著至皮膚的額外區域，但無活性劑的釋藥區域，且因而強化了TTS的整體黏合性質。
在本發明之意義範圍內，「含丁基原啡因之壓感性黏合層」及「基質層」二詞具有相同的意義且係指在內有活性劑之黏合劑的基質類型結構內含有活性劑的層。
在本發明之意義範圍內，「皮膚接觸層」一詞係指TTS的一部分，其在投藥期間直接與病患的皮膚接觸且位 於含丁基於咖啡因之自黏層結構內/與含丁基於咖啡因之自黏層結構共同延伸。「皮膚接觸層」與含丁基原啡因之自黏層結構的大小係共同延伸的且對應至釋藥區域。
在本發明之意義範圍內，「沉積物」一詞係指壓感性黏合劑內可區分的(例如，視覺上可區分的)區域。如是之沉積物係，例如，微滴(droplets)。視覺上可區別之沉積物可藉由顯微鏡加以辨識。
在本發明之意義範圍內，參數「平均累積皮膚滲透率」係以μg/cm2-hr提供且由累積釋藥(使用法蘭茲擴散槽，在整個釋藥時段，例如，168小時，進行活體外實驗所測量得的，μg/cm2)除以對應該整個釋藥時段的小時(例如，168小時)，計算得的。
在本發明之意義範圍內，「平均非累積皮膚滲透率」參數係以μg/cm2-hr提供且由某特定試樣間隔之非累積釋藥(使用法蘭茲擴散槽所測量得的，μg/cm2)除以對應該試樣間隔的小時，計算得的。
在本發明之意義範圍內，「累積釋藥」參數係以μg/cm2提供且係關於在整個釋藥時段(例如，168小時)釋離出的總量，於法蘭茲擴散槽所測得的。該數值係至少三個實驗的平均數值。
在本發明之意義範圍內，「非累積釋藥」參數係以μg/cm2提供且係關於總個釋藥時段內之某特定經過時間的試樣間隔內的釋離量(例如，對應至168小時之整個釋藥時段內之第8小時至第16小時釋藥的8小時試樣間隔的 第16小時釋藥)，於法蘭茲擴散槽所測得的。該數值係至少3個實驗的平均值。
在本發明之意義範圍內，參數「平均釋藥率」係指在整個投藥期間(例如，7天，活性劑藉此通過人類皮膚滲透到血液系統)的平均釋藥率(以μg/hr表示)，且係基於臨床研究之上述投藥期間所得到的AUC。
在本發明之意義範圍內，參數「標稱平均釋藥速率」係指藉由與市售的參考產物BuTrans®比較所測定得的指配平均釋藥速率，BuTrans®係施用於病患的皮膚7天且其平均釋藥速率由包裝插頁可公開得知的。含有20mg丁基原啡因之BuTrans®參考TTS的25cm2釋藥面積之對應已知標稱平均釋藥速率為20μg/hr。該平均釋藥速率係與TTS之釋藥面積的大小成比例的且藉由劑量的強度用來區分TTSs。具有一半的大小(亦即，12.5cm2之釋藥面積)且含有10 mg丁基原啡因的BuTrans® TTS提供10μg/hr之已知標稱平均釋藥速率。具有6.25cm2釋藥面積之大小且含有5 mg丁基原啡因的BuTrans® TTS提供5μg/hr之已知標稱平均釋藥速率。因此，吾人可假定，具有50cm2釋藥面積之大小且含有40mg丁基原啡因之對應TTS提供40μg/hr之標稱平均釋藥速率，且具有25cm2釋藥面積之大小且含有30mg丁基原啡因之對應TTS提供30μg/hr之標稱平均釋藥速率。標稱平均釋藥速率係根據本發明，基於生體相等性的考慮，藉由至少對參考TTS BuTrans®之平均AUCt及在相同臨床研究中所得到之根據 本發明TTSs的平均AUCt進行比較，指配給根據本發明之TTSs。
在本發明之意義範圍內，「藉由施用於該病患之皮膚約168小時」的意義相當於「藉由施用於該病患之皮膚約7天或一星期」且係指一星期交換模式或給藥方案。同樣地，約96小時相當於4天，約120小時相當於5天且約144小時相當於6天。「施用於病患之皮膚某一時間段」具有與「投藥某一時間段」相同的意義。
在本發明之意義範圍內，「病患」一詞係指已呈現出被建議需治療之特定症狀或症狀群的臨床表徵之對象、已接受一病情之預防性治療之對象、或是已診斷患有需治療之病情的對象。
若無另外指明，「%」係指重量%。
在本發明之意義範圍內，「活性物」、「活性劑」等類似名詞，還有「丁基原啡因」係指丁基原啡因鹼或其藥學上可接受之鹽類。除非另有說明，TTS內的丁基原啡因量係關於TTS之投藥前的丁基原啡因量。投藥後TTS內的丁基原啡因量稱為殘餘量。
在本發明之意義範圍內，界定釋藥面積之大小及經皮治療系統內所含之丁基原啡因量的數值及範圍係至少三次測量的平均值。
在本發明之意義範圍內，「藥物動力學參數」係指在臨床研究中，例如，藉由將活性劑TTS(例如，丁基原啡因鹼TTS)單劑量投藥給健康的人類對象所得到之描繪血 漿曲線的參數，例如，Cmax、AUCt及AUCINF。使用算術及幾何手段，例如，平均Cmax、平均AUCt、以及平均AUCINF，及其他的統計數據，諸如，各自的標準偏差以及標準誤差、最小值、最大值、以及中間值[當值量表被評價分類時，平均值(Median)]，彙總個別對象之藥物動力學參數。在本發明之上下文中，藥物動力學參數，例如，平均Cmax、平均AUCt及平均AUCINF係指幾何平均數值，若無另外的說明。無法避免的是，於臨床研究內所得到之一特定TTS的絕對平均值會因研究的不同而有一定程度的變化。為了進行研究之間的絕對平均值比較，可使用參考調配物，例如，市售的參考產物BuTrans®或是未來之任何基於本發明的產物，作為內標準物。每單位釋藥面積之AUC(例如，早期及後來研究內之個別參考產物之每單位釋藥面積的平均AUCt)的比較，可用來得到顧及研究間差異的校正因子。
根據本發明之臨床研究係指完全遵照International Conference for Harmonization of Clinical Trials(ICH)以及所有可適用之地區性Good Clinical Practices(GCP)與規程，所進行的研究。
在本發明之意義範圍內，「健康的人類對象」係指男性或女性對象，體重在55 kg至100 kg的範圍內，且身體質量指數(BMI)在18至29範圍內並具有正常的生理參數，諸如，血壓等等。就本發明的目的而言，健康的人類對象係根據基於且符合ICH之建議的納入及排除標準來選 擇的。
在本發明之意義範圍內，「對象群體」一詞係指至少10位個別的健康人類對象。
在本發明之意義範圍內，「幾何平均值」一詞係指經回轉換至原始尺度之對數轉換數據的平均值。
在本發明之意義範圍內，「算術平均值」一詞係指所有觀察數值之總和除以觀察的總數。
在本發明之意義範圍內，「AUC」參數係相當於血漿濃度-時間曲線下的區域。AUC值係與被吸收到血液循環內之活性劑總量成正比且因此乃生體可用率之度量衡。
在本發明之意義範圍內，「AUCt」參數係提供為pg.hr/ml且係關於血漿濃度-時間曲線下之0至最後可測得之血漿濃度的區域，並且可藉由線性梯形法計算得。
在本發明之意義範圍內，參數「每單位釋藥區域之平均AUCt」係提供為pg.hr/ml-cm2且係由幾何平均AUCt(針對一特定TTS所測定得的，pg.hr/ml)除以該TTS之釋藥面積計算得。
在本發明之意義範圍內，參數「AUCINF」係提供為pg.hr/ml且係關於外插至無線之血漿濃度-時間曲線下的面積，並且係使用下列公式來計算的： 其中，CLast係最後可測得之血漿濃度且LambdaZ係表觀終期速率常數(apparent terminal phase rate constant)。
在本發明之意義範圍內，參數「Cmax」係提供為pg /ml且係關於所觀察到之最大的活性劑血漿濃度。
在本發明之意義範圍內，參數「tmax」係提供為小時且係關於到達Cmax值的時點。換言之，tmax乃所觀察到最大血漿濃度的時間點。
在本發明之意義範圍內，參數「LambdaZ」係提供為1/hr且係關於表觀終期速率常數，其中，LambdaZ係終期期間對數濃度相對於時間曲線之線性回歸的斜率大小。
在本發明之意義範圍內，參數「t1/2Z」係提供為小時且係關於表觀血漿終期半衰期且通常係以t1/2Z=(ln2)/LambdaZ測定得。
在本發明之意義範圍內，「平均血漿濃度」一詞係提供為pg/ml且係活性劑(例如，丁基原啡因鹼)在各時間點之個別血漿濃度的平均值。
在本發明之意義範圍內，「生體相等性(bioequivalent)」一詞係定義為指稱一TTS，其為丁基原啡因所提供之Cmax、AUCt、及AUCINF之幾何平均值，針對比例試驗/參考所估計之90%信賴區間係落在80.00%至125.00%的範圍內。
詳細說明
TTS結構
根據本發明(其中係有關結構)，供經皮投藥丁基原啡因的TTS包含了包含下列之含丁基原啡因的自黏層結構： A)丁基原啡因不滲透背層，以及B)在前述丁基原啡因不滲透背層之上的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚合物的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼或其藥學上可接受之鹽類，以及c)羧酸，其係選自下列所組成之群組：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及彼等之混合物，其量係足使前述止痛有效量之丁基原啡因溶於其中而形成混合物，且該羧酸丁基原啡因混合物在前述壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中，該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層。
根據本發明之一態樣，供經皮投藥丁基原啡因鹼之TTS包含了包含下列之含丁基原啡因的自黏層結構：A)丁基原啡因鹼不滲透背層，以及B)在前述丁基原啡因鹼不滲透背層之上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚矽氧烷的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼或其藥學上可接受之鹽類，以及c)4-戊酮酸，其量係足使前述止痛有效量之丁基原啡因鹼溶於其中而形成混合物，且該4- 戊酮酸丁基原啡因鹼混合物在前述壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中，該含丁基原啡因鹼的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層。因此，根據本發明之TTS在含丁基原啡因鹼的壓感性黏合劑層及皮膚之間沒有額外的層。
根據某些較佳的體系，本發明係關於具有基本上由下列所組成之含丁基原啡因自黏層結構的TTS：A)丁基原啡因鹼不滲透背層，以及B)在前述丁基原啡因鹼不滲透背層之上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚矽氧烷的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼或其藥學上可接受之鹽類，以及c)4-戊酮酸，其量係足使前述止痛有效量之丁基原啡因鹼溶於其中而形成混合物，且該4-戊酮酸丁基原啡因鹼混合物在前述壓感性黏合劑內形成分散的沉積物。
根據本發明之某些體系，除了附接於其上的含丁基原啡因自黏層結構之外，TTS還包含了較大之不含活性劑的自黏層結構，例如，周邊黏合劑或覆蓋黏合劑，供強化總體經皮治療系統的黏合性質。該不含活性劑之自黏層結構亦包含有背層，例如，染色為米黃色者，且在此情況下，還含有基於聚合物(例如，基於聚丙烯酸酯類或聚矽氧烷)之壓感性黏合劑之不含活性劑的壓感性黏合劑層。該 第二個不含活性劑之自黏層結構的面積係加到TTS的總體大小，而非加到釋藥面積。含活性劑以及不含活性劑之自黏層結構內的壓感性黏合劑可相同或互異。若不含活性劑之自黏層內的黏合劑與含丁基原啡因之層中者不同，則可使用選自基於聚丙烯酸酯或聚異丁烯之壓感性黏合劑的壓感性黏合劑，且以基於聚丙烯酸酯的壓感性黏合劑較佳，尤其是基於丙烯酸酯-乙烯基丙烯酸酯聚合物的壓感性黏合劑，例如，Henkel所提供之商標名為Duro Tak®者，例如，Duro Tak® 387 2051。如是壓感性黏合劑係提供在乙酸乙酯與庚烷的有機溶液中。如是壓感性黏合劑所提供之在20分鐘時之180°黏著強度(Peel)係至少約20 N/25mm，而在24分鐘時係至少約25 N/25cm，在一星期時係至少約30 N/25mm，且所提供之初黏性(Loop tack)係至少15 N/25mm2，或是至少20 N/25mm2，或至少22 N/25mm2。
活性劑
根據本發明之TTS包含止痛有效量之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽類係選自技藝上已知者，諸如，氫氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽及乳酸鹽等鹽類。根據本發明之較佳體系，活性劑係丁基原啡因鹼。
止痛有效量可在約1mg至約50 mg之間變動，尤指約2mg至約30mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可 接受之鹽類、或約2 mg至約25 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類。根據某些體系，該TTS係依照五個不同的劑量，含有約1 mg至約4 mg、或約3.5 mg至約8 mg、或約6.5 mg至約16 mg、或約11.5 mg至約24 mg、或約15 mg至約32 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類；或是該TTS依照五個不同的劑量，含有約1mg至約4.5 mg、或約3mg、或約4mg至約9mg、或約6mg、或約8mg至約14 mg、或約12mg、或約15mg至約20mg、或約18mg或約20 mg至約28 mg、或約24mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類。
壓感性黏合劑
用於本發明之壓感性黏合劑係基於聚合物之壓感性黏合劑。如是之基於聚合物之壓感性黏合劑可，例如，基於聚矽氧烷或聚異丁烯。就本發明而言，以基於聚矽氧烷的壓感性黏合劑較佳。與其他有機壓感性黏合劑不同地，如是之聚矽氧烷黏合劑不需要添加劑，如抗氧化劑、安定劑、塑化劑、觸媒或其他可能萃提出的成份。此等壓感性黏合劑提供快速黏合至各種皮膚類型(包括濕皮膚)的適當黏性；適當的黏著及黏結性質；達7天之對於皮膚的持久黏著性；高度的可撓性；水份滲透性；以及對於許多活性劑及薄膜基材的相容性。可提供彼等充足的耐胺性(amine resistance)，因此在胺類存在下有加強的安定 性。如是壓感性黏合劑係基於聚合物內樹脂(resin-in-polymer)的概念，其中，藉由矽醇封端之聚二甲基矽氧烷與二氧化矽樹脂縮合反應，製備得聚矽氧烷，而為了胺安定性，其殘餘的矽醇官能性另外經三甲基矽氧基基團加以封端。該二甲基矽氧烷醇(dimethiconol)含量係貢獻於具有黏彈性行為的黏性組份，且影響黏合劑之潤濕及塗敷性質。該樹脂係充當賦黏及強化劑，且插足為彈性成份的一員。二甲基矽氧醇與樹脂之間正確的平衡提供正確的黏合性質。
聚矽氧烷的黏合強度足以滿足所要的皮膚接觸。在本發明之某些體系中，可塑劑或賦黏劑係並併入調配物中，以改善壓感性黏合層的黏合特性。在個別的情況下，可能有利的是，藉由添加少量賦黏劑，諸如，聚異戊二烯、松香衍生物、或聚矽氧油類，來改善黏性。於較佳的體系中，該賦黏劑係矽油(例如，360 Medical Fluid，可得自Dow Corning Corporation，Midland，Mich.)。
壓感性黏合劑係提供於溶劑中並且以在溶劑內的形式使用，如庚烷、乙酸乙酯或其他揮發性聚矽氧油類。就本發明而言，以庚烷較佳。固體含量通常係於60至80%之間。
根據本發明之基於聚矽氧烷的較佳壓感性黏合劑具有下列特徵：於25℃及庚烷內固體含量60%下之溶液黏度係大於約150 mPa s，或是約200 mPa s至約700 mPa s，尤指約350 mPa s至約600 mPa s，更佳為約480 mPa s至約 550 mPa s，或是最佳為約500 mPa s或是另外亦可為約400 mPa s至約480 mPa s，或是更佳為約450 mPa s。此等黏合劑亦可具有下列特徵：於0.01 rad/s、30℃下之複數黏度小於約1×109泊或約1×105至約9×108泊，或是最佳為約1×105至約1×107泊，或是最佳為約5×106泊，或是另外亦為較佳者係約2×107至約9×108泊，或是最佳為約1×108泊。
基於聚矽氧烷之適當壓感性黏合劑可得自Dow Corning® BIO-PSA Standard Silicone Adhesives。較佳者係BIO-PSA 7 4301及BIO-PSA 7 4201 Silicone Adhesives。根據某些體系，BIO-PSA 7 4301係較佳的，且根據某些其他體系，較佳者為BIO-PSA 7 4201。BIO-PSA 4201在25℃及庚烷內固體含量60%下之溶液黏度係450 mPa s且於0.01 rad/s、30℃下之複數黏度係1×108泊。BIO-PSA 4301在25℃及庚烷內固體含量60%下之溶液黏度係500 mPa s且於0.01 rad/s、30℃下之複數黏度係5×106泊。
除了前述成份a)、b)及c)(亦即，如前文所述之基於聚合物的壓感性黏合劑、丁基原啡因，以及選自油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸及4-戊酮酸)之外，本發明之TTS的壓感性黏合劑層還可進一步包含其他各種賦形劑或添加劑，例如，選自下列者：增溶劑、填料、賦黏劑、影響角質層之障壁性質(就增加活性劑之滲透性的意義而言)的物質、pH調節劑、以及防腐劑。
影響角質層之障壁性質(就增加活性劑之滲透性的意 義而言)之物質對於習於此藝之士而言係已知的且適合個別活性劑之物質必須視需要，藉助於滲透研究來發掘。有些例子為：多元醇，諸如，二丙二醇、丙二醇、以及聚乙二醇；油類，諸如，橄欖油、鯊烯、及羊毛脂；脂肪醚類，諸如，十六醚及油醚；脂肪酸酯類，諸如，十四酸異丙脂；脲及脲衍生物，諸如，尿囊素；極性溶劑，諸如，二甲基癸基磷、甲基辛基亞碸、二甲基月桂基胺、十二基吡咯啶酮、異山梨糖醇、二甲基丙酮、二甲亞碸、癸基甲基亞碸、及二甲基甲醯胺；水楊酸；胺基酸類；菸鹼酸苄酯；以及較高分子量的脂族界面活性劑，諸如，月桂基硫酸鹽類。其他的試劑包括：油酸類及亞麻油酸類、抗壞血酸、泛醇(panthenol)、丁基化羥基甲苯、生育酚、乙酸生育醇酯、亞麻油酸生育醇酯、油酸丙酯以及軟脂酸異丙酯。根據某些體系[其中，壓感性黏合劑層包含a)基於聚合物的壓感性黏合劑，b)丁基原啡因以及c)4-戊酮酸或次亞麻油酸或二者之混合物(作為本文所記載之羧酸)]，本發明之TTS還可包含油酸類及亞麻油酸類，作為影響角質層之障壁性質(就增加活性劑之滲透性而言)的物質。
如是於前一段落所記述之物質可包括於TTS中且可以約1重量%至約10重量%的量存在。然而，於本發明之較佳體系中，如是物質係非必要的。根據本發明之一體系，TTS不包含有如前一段落所提及之額外物質。
除了選自油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸的 羧酸之外，藥物的溶解度可藉由任意添加可增加藥物溶解度或抑制藥物於經皮組成物內結晶的試劑(諸如，聚乙烯基吡咯啶酮、乙酸乙烯酯/乙烯基吡咯啶酮共聚物及纖維素衍生物)，而進一步改變。
增加黏度的物質宜與活性劑溶液併用。供增加活性劑溶液之黏度的適當物質為，例如，纖維素衍生物，諸如，乙基纖維素、羥丙基纖維素及高分子量的聚丙烯酸類及/或彼等之鹽類及/或彼等之衍生物，諸如，酯類。
填料(諸如，矽膠、二氧化鈦及氧化鋅)可與聚合物併用，以便以所想要的方式影響某些物理參數，諸如，凝聚力(cohesion)及結合強度。
含丁基原啡因之自黏層結構
根據本發明，含丁基原啡因之自黏層結構包含：丁基原啡因不滲透背層，以及塗覆於其上的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層。於一較佳體系中，該含丁基原啡因之自黏層結構係由此等二要素所組成的。
含丁基原啡因之壓感性黏合劑層可以任何乾重來塗覆，但是較佳的是以下列乾燥來塗覆：大於約6mg/cm2(約60 g/m2)，或是大於約8mg/cm2(約80 g/m2)，或在約6mg/cm2(約60 g/cm2)至約14 mg/cm2(約140 g/m2)的範圍內，或是在約8 mg/cm2(約80 g/m2)至約14mg/cm2(約140 g/m2)的範圍內。詳而言之，該乾重係大於約10mg/cm2(約100 g/ m2)，或在約10 mg/cm2(約100 g/m2)至約13 mg/cm2(約130 g/m2)範圍內，或約11.5 mg/cm2(約115 g/m2)至約12.5 mg/cm2(約125 g/m2)的範圍內，或是尤指約12 mg/cm2(約120 g/m2)。
乾燥的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層雖然宜含有丁基原啡因鹼，但是亦可含有等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類。根據本發明，在乾燥的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層內，宜含有大於5%(基於乾燥的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的總乾重)，或大於約6%，或大於約7%，或大於約8%，或大於約9%，或約6%至約20%，或約7%至約20%，或約8%至約20%，或約9%至約20%，或約6%至約15%，或約7%至約15%，或約8至約15%或是約9至約15%之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類。於一特定體系中，乾燥的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層內含約10%丁基原啡因鹼。
較佳的是，在TTS的壓感性黏合劑層內含有大於約0.55 mg/cm2，或大於約0.6 mg/cm2，或大於約0.7 mg/cm2，或大於約0.8 mg/cm2，或大於約0.9 mg/cm2，或大於約1 mg/cm2，或大於約1.1 mg/cm2之丁基原啡因鹼，或約0.55 mg/cm2至約2 mg/cm2，或約0.6 mg/cm2至約2 mg/cm2，或約0.7 mg/cm2至約2 mg/cm2，或約0.8 mg/cm2至約2 mg/cm2，或約0.9 mg/cm2至約2 mg/cm2，或約1 mg/cm2至約2 mg/cm2，或約1.1 mg/cm2至約2 mg/cm2之丁基原啡因鹼，或含有約1.2 mg/cm2丁基原啡因鹼。該TTS亦可含有等莫耳量之藥學上可接受的鹽類。
羧酸係因為了提供想要的丁基原啡因遞送率而存在的。該羧酸可選自：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及彼等之混合物，以4-戊酮酸較佳。丁基原啡因係與羧酸(例如，4-戊酮酸)形成混合物(例如，溶解於羧酸)，且該混合物(例如，溶液)係以小的沉積物形式(例如，微滴)分散於基質層。丁基原啡因由於其已知的物化性質，亦即，其不良的溶解度、其相對較高的熔點(216℃)、以及其高分子量，容易趨向於結晶化。基於此原因，茲使用帶有至少一個酸性基團的增溶劑，來預防丁基原啡因在藥學形式的儲存期間結晶化。丁基原啡因及4-戊酮酸在聚矽氧烷內具有極低的溶解度。其結果是，丁基原啡因可溶解於4-戊酮酸且將該混合物以小沉積物的形式分散於基於本文所記載之聚矽氧烷所製備得的基質層上。
4-戊酮酸難溶於黏合劑的有機溶劑。因此，丁基原啡因與4-戊酮酸之液態混合物可分散於黏合劑的溶液中，而該分散液在溶劑去除後依然保留著。於此類的基質層內，丁基原啡因的溶解度實質上係僅取決於4-戊酮酸的量。
丁基原啡因(例如，丁基原啡因鹼)與羧酸(例如，4-戊酮酸)之分散混合物的量可達約40重量%，較佳的是，不超過約25重量%或約20重量%以及在約15%至約25%的範圍內，或約15%至約20%的範圍內，或約17%至 約20%的範圍內。沉積物(例如，微滴)的大小(直徑)應該宜不超過約150μm，或是在約1至約150μm的範圍內，宜在約1至約50μm的範圍內，或約5至約50μm的範圍內，或約1至約25μm或約5至約25μm的範圍內。此外，較佳的大小宜取決於基質層的厚度。
由於羧酸(例如，4-戊酮酸)同樣可透過皮膚被吸收，因此，隨著施用時間的經過，其在TTS的量會變少，而導致丁基原啡因的溶解度降低。因此，由於枯竭所造成之丁基原啡因的熱力學活性降低，可藉由降低丁基原啡因/4-戊酮酸沉積物內的藥物溶解度，加以補償。
根據本發明，乾燥之含丁基原啡因的壓感性黏合劑層含有大於約5%(基於乾燥之含丁基原啡因的壓感性黏合劑層的總乾重)，或大於約6%，或大於約7%，或大於約8%，或大於約9%，或是約6%至約20%，或約7%至約20%，或約8至約20%，或約9至約20%，或約5%至約15%，或約6%至約15%，或約6%至約9%，或約9%至約15%羧酸(例如，4-戊酮酸)。於一特定體系中，乾燥之含丁基原啡因的壓感性黏合劑層含有約6%至約11%之4-戊酮酸，或約6%至約9%或約9%至約15%之4-戊酮酸，或約7%之4-戊酮酸或約10%之4-戊酮酸。根據一特定體系，壓感性黏合劑層含有等百分比之量的4-戊酮酸及丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類。根據另一特體系，壓感性黏合劑層含有較丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受鹽類之百分比量少之百分比量的4-戊酮 酸。
根據一特定體系，壓感性黏合劑層含有大於9%(基於總乾重)至約15%之丁基原啡因鹼以及約6%至約9%之4-戊酮酸，或是大於9%至約15%之丁基原啡因鹼及約9%至約15%之4-戊酮酸。
根據某一體系，壓感性黏合劑層係以約10 mg/cm2至約14 mg/cm2，或約11.5 mg/cm2至約12.5 mg/cm2或為約12 mg/cm2的乾重塗覆，且該乾燥之壓感性黏合劑層含有約7%至約13%或是約8%至約12%，或約9%至約11%或約10%之丁基原啡因鹼以及約6%至約8%、或約7%之4-戊酮酸。於一特定體系中，乾燥之壓感性黏合劑層具有約12 mg/cm2的乾重且含有約7%之4-戊酮酸以及約10%之丁基原啡因鹼。
根據某一其他體系，壓感性黏合劑層係以約10 mg/cm2至約14 mg/cm2，或約11.5 mg/cm2至約12.5 mg/cm2或為約12 mg/cm2的乾重塗覆，且該乾燥之壓感性黏合劑層含有約7%至約13%或約8%至約12%，或約9%至約11%或約10%之丁基原啡因鹼以及約8至約12%或約10%之4-戊酮酸。於一特定體系中，該乾燥之壓感性黏合劑層含有約12 mg/cm2的乾重且含有約10%之4-戊酮酸以及約10%之丁基原啡因鹼。
根據前述內容，TTS含有大於0.55mg/cm2，或大於約0.6 mg/cm2，或大於約0.7 mg/cm2，或大於約0.8 mg/cm2，或大於約0.9 mg/cm2，或大於約1 mg/cm2， 或大於約1.1 mg/cm2丁基原啡因鹼或是約0.6 mg/cm2至約2 mg/cm2，或約0.7 mg/cm2至約2 mg/cm2，或約0.8 mg/cm2至約2 mg/cm2，或約0.9 mg/cm2至約2 mg/cm2，或約1 mg/cm2至約2 mg/cm2，或約1.1 mg/cm2至約2 mg/cm2丁基原啡因鹼，或是含有約1.2mg/cm2丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類，以丁基原啡因鹼較佳。根據一特定體系，壓感性黏合劑層含有等量之4-戊酮酸及丁基原啡因鹼。根據另一特定體系，壓感性黏合劑層含有較其所含之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受鹽類少量之4-戊酮酸。
根據本發明之某一體系，含丁基原啡因層內及不含活性劑層內之壓感性黏合劑係不同的，且不含活性劑層內的黏合劑為基於聚丙烯酸酯類的壓感性黏合劑。根據某一其他體系，含活性劑及不含活性劑層內的黏合劑係相同的且係為基於聚矽氧烷的耐胺性壓感性黏合劑，其中，該聚矽氧烷為矽醇封端之聚二甲基矽氧烷與二氧化矽樹脂的縮合反應產物，而殘餘的矽醇官能性經三甲基矽氧基基團封端，且具有下列特性：於25℃及庚烷內固體含量60%下之溶液黏度係約500 mPa或約450 mPa，且含丁基原啡因層壓感性黏合劑層係以約12 mg/cm2的乾重塗覆且含有約10%丁基原啡因鹼以及約10%之4-戊酮酸。
根據某些體系，釋藥面積係在約1 cm2至約38 cm2的範圍內，或是釋藥面積小於25 cm2，或小於22 cm2，或在約1.5至約25 cm2的範圍內，或約1.5至約22 cm2的範圍 內，或在約1.5至約20 cm2的範圍內，或為約3 cm2或約6 cm2，或約10 cm2，或約15 cm2或約20 cm2。
根據某些體系，TTS含有約1 mg至約32 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類，或是約1 mg至約28 mg，或2 mg至約25 mg，或約2 mg至約24 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類。就五個不同之遞增劑量強度而言，於特定情況下，TTS宜含有：a)約1 mg至約4 mg，或約1 mg至約4.5 mg(宜為約1mg至約3.5 mg)，或約2 mg至約4 mg(更佳為約1 mg至約3 mg)，或約2.5 mg至約4 mg，或約3 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類，或是b)約3.5 mg至約8 mg，或約4mg至約9 mg(宜為約3.5 mg至約7 mg)，或約5 mg至約8 mg(更佳為約3.5 mg至約6 mg)，或約5 mg至約7 mg，或約6 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類，或是c)約6.5 mg至約16 mg，或約8 mg至約14 mg(宜為約6.5 mg至約14 mg)，或約10 mg至約14 mg(更佳為約6.5 mg至約11 mg)，或約11 mg至約13 mg，或約12 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類，或是d)約11.5 mg至約24 mg，或約15 mg至約20 mg (宜為約11.5 mg至約21 mg)，或約16 mg至約19 mg(更佳為約11.5 mg至約14 mg)，或約17 mg至約19 mg，或約18 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類，或是e)約15 mg至約32 mg，或約20 mg至約28 mg(宜為約15 mg至約28 mg)，或約21 mg至約26 mg(更佳為約15 mg至約24 mg)，或約22 mg至約25 mg，或約24 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類。
對應地，釋藥面積係在約1 cm2至約38 cm2，或1.5 cm2至約24 cm2的範圍內，或在1.5 cm2至約22 cm2的範圍內，或在1.5 cm2至約20 cm2的範圍內，且針對於五個特定的較佳劑量強度而言係a)至e)：a)在約1 cm2至約4.8 cm2，或約1.5 cm2至約5.5 cm2的範圍內，宜為約1 cm2至約4.5 cm2，或約2 cm2至約4 cm2，更佳為約2.5 cm2至約4 cm2，或約2 cm2至約3 cm2，或為約2.5 cm2，或是b)在約3 cm2至約9.5 cm2，或約3 cm2至約9 cm2的範圍內，宜為約3 cm2至約9 cm2，或約4.5 cm2至約7.5 cm2，更佳為約5 cm2至約8 cm2，或約4.5 cm2至約6 cm2，或為約5 cm2，或是c)在約6 cm2至約19 cm2，或約6 cm2至約14 cm2的範圍內，宜為約6 cm2至約18 cm2，或約8 cm2至約12 cm2，更佳為約10 cm2至約16 cm2，或約9 cm2至約11 cm2，或為約10 cm2，或是d)在約12 cm2至約28.5 cm2，或約13 cm2至約17 cm2的範圍內，宜為約12 cm2至約27 cm2，或約13 cm2至約16 cm2，更佳為約17 cm2至約23 cm2，或約14 cm2至約16 cm2，或為約15 cm2，或是e)在約16 cm2至約38 cm2，或約16 cm2至約24 cm2的範圍內，宜為約16 cm2至約35 cm2，或約17 cm2至約22 cm2，更佳為約23.5 cm2至約32cm2，或約18 cm2至約21 cm2，或為約20 cm2。
於如是體系中，乾燥壓感性黏合劑層宜包含基於聚矽氧烷的壓感性黏合劑且宜具有約6 mg/cm2、7.5 mg/cm2、8 mg/cm2、9 mg/cm2、10.5 mg/cm2、或12 mg/cm2的乾重，且含有10%丁基原啡因基質。
根據某些較佳體系，針對於五個劑量強度a)至e)，TTS含有下列量之丁基原啡因鹼或其等莫耳量之藥學上可接受的鹽類且提供下列對應的釋藥面積範圍：
a)
b)
c)
d)
e)
經皮治療系統的組合
就疼痛的治療而言，病患需滴定至個別的丁基原啡因劑量以充分控制疼痛。為了符合個別的需求，根據本發明提供了五個不同的劑量強度。
根據一態樣，本發明係關於一組二個(第一及第二，或是第二及第三，或是第三及第四，或是第四及第五個TTS，或是五個不同劑量強度中之二者的任何其他組合)、三個(第一至第三，或第二至第四或是第三至第五個TTS，或是五個不同劑量強度中之三者的任何其他組合)、四個(第一至第四或是第二至第五個TTS，或是五個不同劑量強度中之四者的任何其他組合)或是五個(第一至第五個TTS)不同之根據本發明的經皮治療系統，其中：第一個經皮治療系統提供了：提供約1 cm2至約4.8 cm2、或約1.5 cm2至約5.5 cm2範圍內之釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層，且所含有之該丁基原啡因之量係約1 mg至約4 mg、或是約1 mg至約4.5 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類；且 第二個經皮治療系統提供了：提供約3 cm2至約9.5 cm2、或約3 cm2至約9 cm2範圍內之釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層，且所含有之該丁基原啡因之量係約3.5 mg至約8 mg、或是約4 mg至約9 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類；且第三個經皮治療系統提供了：提供約6 cm2至約19 cm2、或約6 cm2至約14 cm2範圍內之釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層，且所含有之該丁基原啡因之量係約6.5 mg至約16 mg、或是約8 mg至約14 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類；且第四個經皮治療系統提供了：提供約12 cm2至約28.5 cm2、或約13 cm2至約17 cm2範圍內之釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層，且所含有之該丁基原啡因之量係約11.5 mg至約24 mg、或是約15 mg至約20 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類；且第五個經皮治療系統提供了：提供約16 cm2至約38 cm2、或約16 cm2至約24 cm2範圍內之釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層，且所含有之該丁基原啡因之量係約15 mg至約32 mg、或是約20 mg至約28 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類。
本發明亦關於經皮治療系統的組合，其中：第一個經皮治療系統提供了：提供約1 cm2至約4.5 cm2、或約2 cm2至約4 cm2範圍內之釋藥面積之大小的含 丁基原啡因之壓感性黏合劑層，且所含有之該丁基原啡因之量係約1 mg至約3.5 mg、或是約2 mg至約4 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類；且第二個經皮治療系統提供了：提供約3 cm2至約9 cm2、或約4.5 cm2至約7.5 cm2範圍內之釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層，且所含有之該丁基原啡因之量係約3.5 mg至約7 mg、或是約5 mg至約8 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類；且第三個經皮治療系統提供了：提供約6 cm2至約18 cm2、或約8 cm2至約12 cm2範圍內之釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層，且所含有之該丁基原啡因之量係約6.5 mg至約14 mg、或是約10 mg至約14 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類；且第四個經皮治療系統提供了：提供約12 cm2至約27 cm2、或約13 cm2至約16 cm2範圍內之釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層，且所含有之該丁基原啡因之量係約11.5 mg至約21 mg、或是約16 mg至約19 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類；且第五個經皮治療系統提供了：提供約16 cm2至約35 cm2、或約17 cm2至約22 cm2範圍內之釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層，且所含有之該丁基原啡因之量約15 mg至約28 mg、或是約21 mg至約26 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類。
本發明亦關於五個不同經皮治療系統的組合，其中： 第一個經皮治療系統提供了：提供約2.5cm2至約4 cm2、或約2 cm2至約3 cm2範圍內之釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層，且所含有之該丁基原啡因之量係約1 mg至約3 mg、或是約2.5 mg至約4 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類；且第二個經皮治療系統提供了：提供約5 cm2至約8 cm2、或約4.5 cm2至約6 cm2範圍內之釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層，且所含有之該丁基原啡因之量係約3.5 mg至約6 mg、或是約5 mg至約7 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類；且第三個經皮治療系統提供了：提供約10 cm2至約16 cm2、或約9 cm2至約11 cm2範圍內之釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層，且所含有之該丁基原啡因之量約6.5 mg至約11 mg、或是約11 mg至約13 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類；且第四個經皮治療系統提供了：提供約17 cm2至約23 cm2、或約14 cm2至約16 cm2範圍內之釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層，且所含有之該丁基原啡因之量係約11.5 mg至約14 mg、或是約17 mg至約19 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類；且第五個經皮治療系統提供了：提供約23.5 cm2至約32 cm2、或約18 cm2至約21 cm2範圍內之釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層，且所含有之該丁基原啡因之量係約15 mg至約24 mg、或是約22 mg至約25 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類。
於本發明之另一態樣中，提供了選自前面段落所記述經皮治療系統組合的經皮治療系統，其中，丁基原啡因係以丁基原啡因鹼的形式存在且其中，當在比較臨床研究中進行試驗時，第一個經皮治療系統係與具有約6.25 cm2之釋藥面積且在約168小時投藥期間提供約5μg/hr之標稱平均釋藥速率的參考產物生體相等的，當在比較臨床研究中進行試驗時，第二個經皮治療系統係與具有約12.5 cm2之釋藥面積且在約168小時投藥期間提供約10μg/hr之標稱平均釋藥速率的參考產物生體相等的，當在比較臨床研究中進行試驗時，第三個經皮治療系統係與具有約25 cm2之釋藥面積且在約168小時投藥期間提供約20μg/hr之標稱平均釋藥速率的參考產物生體相等的，當在比較臨床研究中進行試驗時，第四個經皮治療系統係與具有約37.5 cm2之釋藥面積且在約168小時投藥期間提供約30μg/hr之標稱平均釋藥速率的參考產物生體相等的，當在比較臨床研究中進行試驗時，第五個經皮治療系統係與具有約50 cm2之釋藥面積且在約168小時投藥期間提供約40μg/hr之標稱平均釋藥速率的參考產物生體相等的， 其中參考產物係藉由下列步驟製備得的：1.將1,139 g之丙烯酸2-乙基己酯的自交聯丙烯酸共聚物、乙酸乙烯酯、丙烯酸的47.83%聚丙烯酸酯溶液(溶劑：比例為37：26：26：4：1之乙酸乙酯：庚烷類：異丙醇：甲苯：乙醯基丙酮之比例為37：26：26：4：1)、100 g之4-戊酮酸、150 g之油酸油酯、100 g之聚乙烯基吡咯啶酮、150 g乙醇、200 g乙酸乙酯、以及100 g丁基原啡因鹼均質化，而提供一混合物；2.將步驟1的混合物攪拌2小時並且視覺地控制所有固體的溶解，而藉由重新稱重來控制蒸發的損失且藉由乙酸乙酯來補充可能的溶劑損失；3.接著，以乾燥黏合劑層之單位面積上的質量共達約80 g/m2的方式，將該混合物施用於透明的聚酯膜上，其中，該聚酯膜係藉助於矽化而成為可移除的且係充做為保護層；4.藉由熱空氣乾燥，將步驟3之施用於透明聚酯膜上的混合物之溶劑去除，該熱空氣係被引導至潮濕通道之上，不但造成溶劑的蒸發，還導致4-戊酮酸熔化且使得黏合劑膜被聚酯膜材(foil)所覆蓋；5.藉助於適合的切削工具，分別衝壓出6.25 cm2、12.5 cm2、25 cm2、37.5 cm2及50 cm2之釋藥面積並且去除在各個系統之間所留下的邊緣。
根據一態樣，本發明係關於在先前段落中被描述為第一個經皮治療系統的經皮治療系統，其中，丁基原啡因係以丁基原啡因鹼的形式存在且其在比較臨床研究中試驗時，係與市售產物BuTrans®(亦稱為Norspan®)生體相等的，具有6.25 cm2的釋藥面積。
根據一態樣，本發明係關於在先前段落中被描述為第二個經皮治療系統的經皮治療系統，其中，丁基原啡因係以丁基原啡因鹼的形式存在且其在比較臨床研究中試驗時，係與市售產物BuTrans®(亦稱為Norspan®)生體相等的，具有12.5 cm2的釋藥面積。
根據一態樣，本發明係關於在先前段落中被描述為第三個經皮治療系統的經皮治療系統，其中，丁基原啡因係以丁基原啡因鹼的形式存在且其在比較臨床研究中試驗時，係與市售產物BuTrans®(亦稱為Norspan®)生體相等的，具有25 cm2的釋藥面積。
根據一態樣，本發明係關於供經皮投藥丁基原啡因之包含丁基原啡因的經皮治療系統，選自：第一個經皮治療系統，其提供在約1 cm2至約4.8 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因之量係約1 mg至約4 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且提供約5μg/hr之標稱平均釋藥速率及/或在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供大於7,000 pg.hr/ml的平均AUCt，宜為大於8,000 pg.hr/ml，或大於7,000 pg.hr/ml至約16,000 pg.hr/ml或大於8,000 pg.hr/ml至約16,000 pg.hr/ml；第二個經皮治療系統，其提供在約3 cm2至約9.5 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因之量係3.5 mg至約8 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且提供約10μg/hr之標稱平均釋藥速率及/或在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供大於14,000 pg.hr/ml的平均AUCt，宜為大於16,000 pg.hr/ml，或大於14,000 pg.hr/ml至約32,000 pg.hr/ml或大於16,000 pg.hr/ml至約32,000 pg.hr/ml；以及第三個經皮治療系統，其提供在約6 cm2至約19 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因之量係6.5 mg至約16 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類之量，且提供約20μg/hr之標稱平均釋藥速率及/或在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供大於28,000 pg.hr/ml的平均AUCt，宜為大於32,000 pg.hr/ml，或大於28,000 pg.hr/ml至約64,000 pg.hr/ml或大於32,000 pg.hr/ml至約64,000 pg.hr/ml；以及第四個經皮治療系統，其提供在約12 cm2至約28.5 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因之量係11.5 mg至約24 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且提供約30μg/hr之標稱平均釋藥速 率及/或在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供大於42,000 pg.hr/ml的平均AUCt，宜為大於48,000 pg.hr/ml，或大於42,000 pg.hr/ml至約96,000 pg.hr/ml或大於48,000 pg.hr/ml至約96,000 pg.hr/ml；以及第五個經皮治療系統，其提供在約16 cm2至約38 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因之量係15 mg至約32 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量，且提供約40μg/hr之標稱平均釋藥速率及/或在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供大於62,000 pg.hr/ml的平均AUCt，宜為大於64,000 pg.hr/ml，或大於62,000 pg.hr/ml至約128,000 pg.hr/ml或大於64,000 pg.hr/ml至約128,000 pg.hr/ml。
根據一態樣，本發明係關於供經皮投藥丁基原啡因之包含丁基原啡因的經皮治療系統，選自：第一個經皮治療系統，其提供在約1 cm2至約4.5 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因之量係約1 mg至約3.5 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且提供約5μg/hr之標稱平均釋藥速率及/或在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供大於7,000 pg.hr/ml的平均AUCt，宜為大於8,000 pg.hr/ml，或大於7,000 pg.hr/ml至約16,000 pg.hr/ml或大於8,000 pg.hr/ml至約16,000 pg.hr/ml； 第二個經皮治療系統，其提供在約3 cm2至約9 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因之量係3.5 mg至約7 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且提供約10μg/hr之標稱平均釋藥速率及/或在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供大於14,000 pg.hr/ml的平均AUCt，宜為大於16,000 pg.hr/ml，或大於14,000 pg.hr/ml至約32,000 pg.hr/ml或大於16,000 pg.hr/ml至約32,000 pg.hr/ml；以及第三個經皮治療系統，其提供在約6 cm2至約18 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因之量係6.5 mg至約14 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且提供約20μg/hr之標稱平均釋藥速率及/或在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供大於28,000 pg.hr/ml的平均AUCt，宜為大於32,000 pg.hr/ml，或大於28,000 pg.hr/ml至約64,000 pg.hr/ml或大於32,000 pg.hr/ml至約64,000 pg.hr/ml；以及第四個經皮治療系統，其提供在約12 cm2至約27 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因之量係11.5 mg至約21 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且提供約30μg/hr之標稱平均釋藥速率及/或在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供大於42,000 pg.hr/ml的平均AUCt，宜為 大於48,000 pg.hr/ml，或大於42,000 pg.hr/ml至約96,000 pg.hr/ml或大於48,000 pg.hr/ml至約96,000 pg.hr/ml；以及第五個經皮治療系統，其提供在約16 cm2至約35 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因之量係15 mg至約28 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且提供約40μg/hr之標稱平均釋藥速率及/或在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供大於62,000 pg.hr/ml的平均AUCt，宜為大於64,000 pg.hr/ml，或大於62,000 pg.hr/ml至約128,000 pg.hr/ml或大於64,000 pg.hr/ml至約128,000 pg.hr/ml。
根據一態樣，本發明係關於供經皮投藥丁基原啡因之包含丁基原啡因的經皮治療系統，選自：第一個經皮治療系統，其提供在約2.5 cm2至約4 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因之量係約1 mg至約3 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且提供約5μg/hr之標稱平均釋藥速率及/或在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供大於7,000 pg.hr/ml的平均AUCt，宜為大於8,000 pg.hr/ml，或大於7,000 pg.hr/ml至約16,000 pg.hr/ml或大於8,000 pg.hr/ml至約16,000 pg.hr/ml；第二個經皮治療系統，其提供在約5 cm2至約8 cm2 範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因之量係3.5 mg至約6 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且提供約10μg/hr之標稱平均釋藥速率及/或在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供大於14,000 pg.hr/ml的平均AUCt，宜為大於16,000 pg.hr/ml，或大於14,000 pg.hr/ml至約32,000 pg.hr/ml或大於16,000 pg.hr/ml至約32,000 pg.hr/ml；以及第三個經皮治療系統，其提供在約10 cm2至約16 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因之量係6.5 mg至約11 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且提供約20μg/hr之標稱平均釋藥速率及/或在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供大於28,000 pg.hr/ml的平均AUCt，宜為大於32,000 pg.hr/ml，或大於28,000 pg.hr/ml至約64,000 pg.hr/ml或大於32,000 pg.hr/ml至約64,000 pg.hr/ml；以及第四個經皮治療系統，其提供在約17 cm2至約23 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因之量係11.5 mg至約14 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且提供約30μg/hr之標稱平均釋藥速率及/或在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供大於42,000 pg.hr/ml的平均AUCt，宜為大於48,000 pg.hr/ml，或大於42,000 pg.hr/ml至約 96,000 pg.hr/ml或大於48,000 pg.hr/ml至約96,000 pg.hr/ml；以及第五個經皮治療系統，其提供在約23.5 cm2至約32 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因之量係15 mg至約24 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且提供約40μg/hr之標稱平均釋藥速率及/或在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供大於62,000 pg.hr/ml的平均AUCt，宜為大於64,000 pg.hr/ml，或大於62,000 pg.hr/ml至約128,000 pg.hr/ml或大於64,000 pg.hr/ml至約128,000 pg.hr/ml。
釋藥特性
根據本發明，TTS還進一步以皮膚滲透率為特徵，使用人類分層皮膚，藉由使用法蘭茲擴散槽(例如，9 ml法蘭茲擴散槽)所進行之活體外試驗測定得的。可使用來自整容手術的皮膚(女性胸部，1989年出生)。根據OECD Guideline(2004年4月13日採納)，採用完整的表皮，以皮刀來製備厚度800μm的皮膚。基於長時間的試驗(168小時)，使用800μm皮膚來取代推薦的200至400μm皮膚。所使用之受體培養基係磷酸鹽緩溶液(pH 5.5，含有0.1%鹽水，以及做為抗菌劑的疊氮化物)，於32±1°的溫度下使用。由積層衝壓出面積1.163 cm2之範例配方，而在本發明的實例中，係各對抗於市售產物 Norspan®之1.163 cm2試樣進行試驗。測量法蘭茲槽之受體培養基內的丁基原啡因濃度。
根據本發明之TTS提供之平均累積皮膚滲透率在168小時試驗期間係大於約1.3μg/cm2-hr，或是大於約1.5μg/cm2-hr或大於約1.7μg/cm2-hr；或是在168小時試驗期間大於約2μg/cm2-hr、或是在168小時試驗期間大於約2.5μg/cm2-hr、或是在168小時期間大於約2.7μg/cm2-hr、或是在168小時期間大於約3μg/cm2-hr；或是在168小時期間係約1.3 μg/cm2-hr至約4 μg/cm2-hr、或約1.7 μg/cm2-hr至約4 μg/cm2-hr、或約2 μg/cm2-hr至約4 μg/cm2-hr、或約2.5 μg/cm2-hr至約4 μg/cm2-hr、或約2.7 μg/cm2-hr至約4 μg/cm2-hr、或約3 μg/cm2-hr至約4 μg/cm2-hr。市售產物Norspan®於上述試驗中，在168小時試驗期間提供約1μg/cm2-hr的平均累積皮膚滲透率。
根據某些體系，TTS提供之累積釋藥(於前文所提及之法蘭茲擴散槽內所測得者)在168小時之時段期間為約220 μg/cm2至約640 μg/cm2，或是在168小時之時段期間為約400 μg/cm2至約640 μg/cm2、或約450 μg/cm2至約640 μg/cm2、或約500 μg/cm2至約640 μg/cm2、或約600 μg/cm2至約640 μg/cm2。市售產物Norspan®在該試驗中所提供之累積釋藥係約175.29μg/cm2。如由第2圖可見及的，使用25 cm2 Norspan® TTS(包括20mg丁基原啡因鹼)以及根據本發明之TTS實施例1至4(具 有10 cm2的面積且包括12 mg丁基原啡因鹼)，測量得同等的皮膚滲透率。這相當於約60%的大小減小以及所使用丁基原啡因鹼之量的約40%減少。
根據某些體系，TTS提供了如下之丁基原啡因鹼之非累積皮膚滲透率(於法蘭茲擴散槽所測得的)： 在第一個8小時內，2 μg/cm2至10 μg/cm2，在第8小時至第24小時，20 μg/cm2至80 μg/cm2，在第24小時至第32小時，20 μg/cm2至80 μg/cm2，在第32小時至第48小時，30 μg/cm2至120 μg/cm2，在第48小時至第72小時，40 μg/cm2至150 μg/cm2，在第72小時至第144小時，100 μg/cm2至300 μg/cm2，以及在第144小時至第168小時，30 μg/cm2至100 μg/cm2。
根據某些體系，TTS提供了如下之丁基原啡因鹼之非累積皮膚滲透率(於法蘭茲擴散槽所測得的)：在第一個8小時內，2 μg/cm2至6 μg/cm2，在第8小時至第24小時，25 μg/cm2至60 μg/cm2，在第24小時至第32小時，25 μg/cm2至60 μg/ cm2，在第32小時至第48小時，40 μg/cm2至100 μg/cm2，在第48小時至第72小時，50 μg/cm2至140 μg/cm2，在第72小時至第144小時，100 μg/cm2至280 μg/cm2，以及在第144小時至第168小時，30 μg/cm2至100 μg/cm2。
根據某些體系，TTS提供了如下之丁基原啡因鹼之非累積皮膚滲透率(於法蘭茲擴散槽中)：在第一個8小時內，3 μg/cm2至6 μg/cm2，在第8小時至第24小時，30 μg/cm2至50 μg/cm2，在第24小時至第32小時，30 μg/cm2至50 μg/cm2，在第32小時至第48小時，60 μg/cm2至90 μg/cm2，在第48小時至第72小時，100 μg/cm2至130 μg/cm2，在第72小時至第144小時，200 μg/cm2至280 μg/cm2，以及在第144小時至第168小時，60 μg/cm2至100 μg/cm2。
根據某些體系，TTS提供了如下之丁基原啡因鹼之非累積皮膚滲透率(於法蘭茲擴散槽中，在相同的設定下所測得的)：在第一個8小時內，3.19 μg/cm2，在第8小時至第24小時，22.40 μg/cm2，在第24小時至第32小時，13.83 μg/cm2，在第32小時至第48小時，26.17 μg/cm2，在第48小時至第72小時，32.43 μg/cm2，在第72小時至第144小時，60.10 μg/cm2，以及在第144小時至第168小時，17.17 μg/cm2。
治療方法/醫藥用途
根據一態樣，依照本發明且如前文所詳述之經皮治療系統係用於治療疼痛的方法。詳而言之，該方法係包含將TTS施用於病患的皮膚約168小時(相當於7天或一星期)。根據其他依照本發明之方法，TTS可施用超過約96小時(相當於4天)、或約120小時(相當於5天)及約144小時(相當於6天)。以施用約168小時較佳。
根據一態樣，本發明係關於一治療方法，其係採用在約168小時投藥期間對應於不同劑量強度且對應於不同標稱平均釋藥速率及/或平均釋藥速率之一組五個不同的經皮治療系統，其中：第一個經皮治療系統，其係提供了提供約1.5 cm2至約5.5 cm2範圍內釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感 性黏合劑層且所含有之該丁基原啡因之量係約1 mg至約4.5 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且在約168小時的投藥期間提供約2.5至約7.5μg/hr或約4至約6μg/hr之丁基原啡因的平均釋藥速率、及/或提供約5μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋藥速率；以及第二個經皮治療系統，其係提供了提供約3 cm2至約9 cm2範圍內釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層且所含有之該丁基原啡因之量係約4 mg至約9 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且在約168小時的投藥期間提供約8至約12μg/hr或約9至約11μg/hr之丁基原啡因的平均釋藥速率、及/或提供約10μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋藥速率；以及第三個經皮治療系統，其係提供了提供約6 cm2至約14 cm2範圍內釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層且所含有之該丁基原啡因之量係約8 mg至約14mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且在約168小時的投藥期間提供約15至約25μg/hr或約17至約22μg/hr之丁基原啡因的平均釋藥速率、及/或提供約20μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋藥速率；以及第四個經皮治療系統，其係提供了提供約13 cm2至約17 cm2範圍內釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層且所含有之該丁基原啡因之量係約15 mg至約20 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類， 且在約168小時的投藥期間提供約26至約35μg/hr或約27至約32μg/hr之丁基原啡因的平均釋藥速率、及/或提供約30μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋藥速率；以及第五個經皮治療系統，其係提供了提供約16 cm2至約24 cm2範圍內釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層且所含有之該丁基原啡因之量係約20 mg至約28 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且在約168小時的投藥期間提供約36至約45μg/hr或約38至約42μg/hr之丁基原啡因的平均釋藥速率、及/或提供約40μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋藥速率。
本發明亦關於經皮治療系統的組合，其中：第一個經皮治療系統，其係提供了提供約2 cm2至約4 cm2範圍內釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層且所含有之該丁基原啡因之量係約2 mg至約4 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且在約168小時的投藥期間提供約2.5至約7.5μg/hr或約4至約6μg/hr之丁基原啡因的平均釋藥速率、及/或提供約5μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋藥速率；以及第二個經皮治療系統，其係提供了提供約4.5 cm2至約7.5 cm2範圍內釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層且所含有之該丁基原啡因之量係約5 mg至約8 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且 在約168小時的投藥期間提供約8至約12μg/hr或約9至約11μg/hr之丁基原啡因的平均釋藥速率、及/或提供約10μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋藥速率；以及第三個經皮治療系統，其係提供了提供約8cm2至約12 cm2範圍內釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層且所含有之該丁基原啡因之量係約10 mg至約14 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且在約168小時的投藥期間提供約15至約25μg/hr或約17至約22μg/hr之丁基原啡因的平均釋藥速率、及/或提供約20μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋藥速率；以及第四個經皮治療系統，其係提供了提供約13 cm2至約16 cm2範圍內釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層且所含有之該丁基原啡因之量係約16 mg至約19 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且在約168小時的投藥期間提供約26至約35μg/hr或約27至約32μg/hr之丁基原啡因的平均釋藥速率、及/或提供約30μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋藥速率；以及第五個經皮治療系統，其係提供了提供約17 cm2至約22 cm2範圍內釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層且所含有之該丁基原啡因之量係約21 mg至約26 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且在約168小時的投藥期間提供約36至約45μg/hr或 約38至約42μg/hr之丁基原啡因的平均釋藥速率、及/或提供了約40μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋藥速率。
本發明亦關於不同經皮治療系統的組合，其中：第一個經皮治療系統，其係提供了提供約2 cm2至約3 cm2範圍內釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層且所含有之該丁基原啡因之量係約2.5 mg至約4 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且在約168小時的投藥期間提供約2.5至約7.5μg/hr或約4至約6μg/hr之丁基原啡因的平均釋藥速率、及/或提供約5μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋藥速率；以及第二個經皮治療系統，其係提供了提供約4.5 cm2至約6 cm2範圍內釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層且所含有之該丁基原啡因之量係約5 mg至約7 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類之量，且在約168小時的投藥期間提供約8至約12μg/hr或約9至約11μg/hr之丁基原啡因的平均釋藥速率、及/或提供約10μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋藥速率；以及第三個經皮治療系統，其係提供了提供約9 cm2至約11 cm2範圍內釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層且所含有之該丁基原啡因之量係約11 mg至約13 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且在約168小時的投藥期間提供約15至約25μg/hr或約 17至約22μg/hr之丁基原啡因的平均釋藥速率、及/或提供約20μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋藥速率；以及第四個經皮治療系統，其係提供了提供約14 cm2至約16 cm2範圍內釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層且所含有之該丁基原啡因之量係約17 mg至約19 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且在約168小時的投藥期間提供約26至約35μg/hr或約27至約32μg/hr之丁基原啡因的平均釋藥速率、及/或提供約30μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋藥速率；以及第五個經皮治療系統，其係提供了提供約18 cm2至約21 cm2範圍內釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層且所含有之該丁基原啡因之量係約22 mg至約25 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且在約168小時的投藥期間提供約36至約45μg/hr或約38至約42μg/hr之丁基原啡因的平均釋藥速率、及/或提供約40μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋藥速率。
根據一態樣，本發明係關於一種治療病患之疼痛的方法，其中，該病患係以一適當選自下列之TTS予以治療：一組二個(第一及第二、或第二及第三、或第三及第四、或第四及第五個TTS，或是五個不同劑量強度中之二者的任何其他組合)，三個(第一至第三、或第二至第四或是 第三至第五個TTS，或是五個不同劑量強度中之三者的任何其他組合)，四個(第一至第四或第二至第五個TTS，或是五個不同劑量強度中之四者的任何其他組合)或是五個(第一至第五個TTS)不同的經皮治療系統，對應至五個不同的劑量強度且對應至不同之約168小時投藥期間的標稱平均釋藥速率及/或平均釋藥速率，其中：第一個經皮治療系統，其係提供了提供約1 cm2至約4.8 cm2範圍內釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層且所含有之該丁基原啡因之量係約1 mg至約4 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且在約168小時的投藥期間提供至少約2μg/hr或約2.5至約7.5μg/hr或約4至約6μg/hr之丁基原啡因的平均釋藥速率、及/或提供約5μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋藥速率；以及第二個經皮治療系統，其係提供了提供約3 cm2至約9.5 cm2範圍內釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層且所含有之該丁基原啡因之量係約3.5 mg至約8 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且在約168小時的投藥期間提供至少約6μg/hr或約8至約12μg/hr或約9至約11μg/hr之丁基原啡因的平均釋藥速率、及/或提供約10μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋藥速率；以及第三個經皮治療系統，其係提供了提供約6 cm2至約19 cm2範圍內釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏 合劑層且所含有之該丁基原啡因之量係約6.5 mg至約16 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且在約168小時的投藥期間提供至少約11μg/hr或約15至約25μg/hr或約17至約22μg/hr之丁基原啡因的平均釋藥速率、及/或提供約20μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋藥速率；以及第四個經皮治療系統，其係提供了提供約12 cm2至約28.5 cm2範圍內釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層且所含有之該丁基原啡因之量係約11.5 mg至約24 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且在約168小時的投藥期間提供至少約21μg/hr或約26至約35μg/hr或約27至約32μg/hr之丁基原啡因的平均釋藥速率、及/或提供約30μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋藥速率；以及第五個經皮治療系統，其係提供了提供約16 cm2至約38 cm2範圍內釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層且所含有之該丁基原啡因之量係約15 mg至約32 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且在約168小時的投藥期間提供至少約31μg/hr或約36至約45μg/hr或約38至約42μg/hr之丁基原啡因的平均釋藥速率、及/或提供約40μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋藥速率。
本發明亦提供經皮治療系統的組合，其中：第一個經皮治療系統，其係提供了提供約1 cm2至約 4.5 cm2範圍內釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層且所含有之該丁基原啡因之量係約1 mg至約3.5 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且在約168小時的投藥期間提供至少約2μg/hr或約2.5至約7.5μg/hr或約4至約6μg/hr之丁基原啡因的平均釋藥速率、及/或提供約5μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋藥速率；以及第二個經皮治療系統，其係提供了提供約3 cm2至約9 cm2範圍內釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層且所含有之該丁基原啡因之量係約3.5 mg至約7 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且在約168小時的投藥期間提供至少約6μg/hr或約8至約12μg/hr或約9至約11μg/hr之丁基原啡因的平均釋藥速率、及/或提供約10μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋藥速率；以及第三個經皮治療系統，其係提供了提供約6 cm2至約18 cm2範圍內釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層且所含有之該丁基原啡因之量係約6.5 mg至約14 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且在約168小時的投藥期間提供至少約11μg/hr或約15至約25μg/hr或約17至約22μg/hr之丁基原啡因的平均釋藥速率、及/或提供約20μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋藥速率；以及第四個經皮治療系統，其係提供了提供約12 cm2至 約27 cm2範圍內釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層且所含有之該丁基原啡因之量係約11.5 mg至約21 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且在約168小時的投藥期間提供至少約21μg/hr或約26至約35μg/hr或約27至約32μg/hr之丁基原啡因的平均釋藥速率、及/或提供約30μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋藥速率；以及第五個經皮治療系統，其係提供了提供約16 cm2至約35 cm2範圍內釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層且所含有之該丁基原啡因之量係約15 mg至約28 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類且在約168小時的投藥期間提供至少約31μg/hr或約36至約45μg/hr或約38至約42μg/hr之丁基原啡因的平均釋藥速率、及/或提供約40μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋藥速率。
本發明亦關於不同經皮治療系統的組合，其中：第一個經皮治療系統，其係提供了提供約2.5 cm2至約4 cm2範圍內釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層且所含有之該丁基原啡因之量係約1 mg至約3 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且在約168小時的投藥期間提供至少約2μg/hr或約2.5至約7.5μg/hr或約4至約6μg/hr之丁基原啡因的平均釋藥速率、及/或提供約5μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋藥速率；以及 第二個經皮治療系統，其係提供了提供約5 cm2至約8 cm2範圍內釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層且所含有之該丁基原啡因之量係約3.5 mg至約6 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且在約168小時的投藥期間提供至少約6μg/hr或約8至約12μg/hr或約9至約11μg/hr之丁基原啡因的平均釋藥速率、及/或提供約10μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋藥速率；以及第三個經皮治療系統，其係提供了提供約10 cm2至約16 cm2範圍內釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層且所含有之該丁基原啡因之量係約6.5 mg至約11 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且在約168小時的投藥期間提供至少約11μg/hr或約15至約25μg/hr或約17至約22μg/hr之丁基原啡因的平均釋藥速率、及/或提供約20μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋藥速率；以及第四個經皮治療系統，其係提供了提供約17 cm2至約23 cm2範圍內釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層且所含有之該丁基原啡因之量係約11.5 mg至約14 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且在約168小時的投藥期間提供至少約21μg/hr或約26至約35μg/hr或約27至約32μg/hr之丁基原啡因的平均釋藥速率、及/或提供約30μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋藥速率；以及 第五個經皮治療系統，其係提供了提供約23.5 cm2至約32 cm2範圍內釋藥面積之大小的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層且所含有之該丁基原啡因之量係約15 mg至約24 mg之丁基原啡因鹼或等莫耳量之藥學上可接受鹽類，且在約168小時的投藥期間提供至少約31μg/hr或約36至約45μg/hr或約38至約42μg/hr之丁基原啡因的平均釋藥速率、及/或提供約40μg/hr之丁基原啡因的標稱平均釋藥速率。
根據一態樣，本發明係關於一種治療病患之疼痛的方法，其中，該病患係以一適當選自先前段落所述之不同經皮治療系統之組合的TTS予以治療，其中：第一個經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供大於7,000 pg.hr/ml的平均AUCt，宜為大於8,000 pg.hr/ml，或大於7,000 pg.hr/ml至約16,000 pg.hr/ml或大於8,000 pg.hr/ml至約16,000 pg.hr/ml；以及第二個經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供大於14,000 pg.hr/ml的平均AUCt，宜為大於16,000 pg.hr/ml，或大於14,000 pg.hr/ml至約32,000 pg.hr/ml或大於16,000 pg.hr/ml至約32,000 pg.hr/ml；以及第三個經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供大於28,000 pg.hr/ml的平均AUCt，宜為大於32,000 pg.hr/ml，或大於28,000 pg.hr/ml至約64,000 pg.hr/ml或大於32,000 pg.hr/ml至約64,000 pg.hr/ml；以及第四個經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供大於42,000 pg.hr/ml的平均AUCt，宜為大於48,000 pg.hr/ml，或大於42,000 pg.hr/ml至約96,000 pg.hr/ml或大於48,000 pg.hr/ml至約96,000 pg.hr/ml；以及第五個經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供大於62,000 pg.hr/ml的平均AUCt，宜為大於64,000 pg.hr/ml，或大於62,000 pg.hr/ml至約128,000 pg.hr/ml或大於64,000 pg.hr/ml至約128,000 pg.hr/ml。
根據一態樣，本發明係關於先前段落所述之治療方法，其中，該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供大於1,700 pg.hr/ml-cm2之平均AUCt(相對於每單位釋藥面積)、或大於1,900 pg.hr/ml-cm2、或大於2,300 pg.hr/ml-cm2，或是在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供大於1,700 pg.hr/ml-cm2至約5,000 pg.hr/ml-cm2之平均AUCt(相對於每釋藥面積)、或大於1,900 pg.hr/ml-cm2至約5,000 pg.hr/ml-cm2、或大於2,300 pg.hr/ml-cm2至約5,000 pg.hr/ml-cm2。
根據一態樣，本發明係關於先前段落所述之治療方法，其中，該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之 後的約168小時投藥期間，提供約60小時至約120小時之算術平均tmax，宜為約66小時至小於108小時，或約72小時至約96小時。
製造方法
根據另一態樣，本發明係關於供經皮投藥丁基原啡因之經皮治療系統的製造方法，其包含下列步驟：1.提供含丁基原啡因的黏合劑混合物或溶液，其包含：a)丁基原啡因鹼或其藥學上可接受的鹽，b)羧酸(例如，4-戊酮酸)，c)基於聚合物的壓感性黏合劑，以及d)溶劑(例如，庚烷及乙醇)2.以提供所要之乾重的量，將前述含丁基原啡因的黏合劑混合物或溶液塗覆於薄膜上(例如，聚對酞酸以二酯膜)，3.將該塗覆的含丁基原啡因的黏合劑混合物或溶液乾燥，而提供具有所要之乾重的含丁基原啡因的黏合劑層，4.將該含丁基原啡因的黏合劑層層合至背層(例如，3M所提供之Scotchpak 1220)，提供含有丁基原啡因之自黏層結構，5.由該含丁基原啡因之自黏層結構，衝壓出具有所要之釋藥面積的個別系統，以及 6.任意地，將不含活性劑之自黏層結構(亦包含背層及不含活性劑的壓感性黏合劑層且大於含丁基原啡因之自黏層結構的個別系統)，黏附於該個別系統。
於前述製造方法的步驟1中，較佳的是，使用丁基原啡因鹼及4-戊酮酸且令彼等懸浮於乙醇，接著與基於聚矽氧烷之基於聚合物的壓感性黏合劑合併於庚烷中，而提供含丁基原啡因的黏合劑混合物或溶液。
參考伴隨的實施例，茲更加充分描述本發明。然而，理應瞭解到，下面的描述係僅供說明之用，且無論在任何情況下，皆不應視為本發明之限制。
實施例1
含丁基原啡因的黏合劑溶液的組成彙總於下面的表1。
於不銹鋼容器中，將3.65 kg之丁基原啡因懸浮於3.65 kg之4-戊酮酸及1.97 kg的乙醇中。在攪拌的情況下，添加40.0 kg之聚矽氧烷黏合劑(其係呈於正庚烷內之溶液的形式且具有73重量%之固體含量)及2.87 kg之庚烷。將該混合物攪拌至丁基原啡因鹼完全溶解為止，而得到52.14 kg之具有7%丁基原啡因的含丁基原啡因黏合劑溶液，固體含量為70%(含丁基原啡因鹼的黏合劑溶液)。
使用Erichsen塗佈機，將該含丁基原啡因鹼的黏合劑溶液塗覆於黏著的聚對酞酸乙二酯膜上(例如，3M的Scotchpak)，並且藉由在大約45℃下乾燥20分鐘，將溶劑移除。塗層厚度係加以選擇而使得溶劑去除後所產生之基質層的塗覆重量為120 g/m2。這導致該基質層內的丁基原啡因鹼為10重量%且4-戊酮酸為10重量%。將該乾 燥膜與背層(例如，3M之Scotchpak)層合，而提供含丁基原啡因的自黏層結構。
然後，由含丁基原啡因的自黏層結構衝壓出個別的系統(TTS)。於特定體系中，如前文所述的TTS可具備有表面積較大之另一自黏層(宜具有圓角)，其包含壓感性黏合劑基質層(不含活性成份)且其宜具有膚色的背層。當TTS僅依靠其物理性質無法充分黏著於皮膚上及/或當含丁基原啡因之基質層為了避免浪費而具有顯著的邊角(方形或長方形)時，此係有利的。然後，衝壓出硬膏劑並且密封入主要包裝材料的袋中。
實施例2
含丁基原啡因鹼之黏合劑溶液的組成彙總於下面的表2。
製造程序係如實施例1所記載者。塗層厚度亦加以選擇而使得溶劑去除後所產生之基質層的塗覆重量為120 g/m2，且因而使得該基質層內的丁基原啡因鹼為10重量%且4-戊酮酸為7重量%。
實施例3
含丁基原啡因鹼之黏合劑溶液的組成彙總於下面的表3。
製造程序係如實施例1所記載者。塗層厚度亦加以選擇而使得溶劑去除後所產生之基質層的塗覆重量為120 g/m2，且因而導致該基質層內的丁基原啡因鹼為10重量%且4-戊酮酸為10重量%。
實施例4
含丁基原啡因鹼之黏合劑溶液的組成彙總於下面的表4。
製造程序係如實施例1所記載者。塗層厚度亦加以選擇而使得溶劑去除後所產生之基質層的塗覆重量為120 g/m2，且因而導致該基質層內的丁基原啡因鹼為10重量%且4-戊酮酸為7重量%。
比較實施例5
於比較實施例5中，製備一經皮治療系統，其在含丁基原啡因之的基質層上有一不含活性劑的皮膚接觸層。
含丁基原啡因鹼之黏合劑溶液的組成彙總於下面的表5a，而不含活性劑之皮膚接觸層的組成彙總於下面的表5b。
於不銹鋼容器中，將0.42 kg之丁基原啡因懸浮於0.56 kg之4-戊酮酸及0.28 kg乙醇中。於攪拌的情況下，添加6.25 kg之聚矽氧烷黏合劑(其係呈於正庚烷內之溶液的形式且具有74重量%之固體含量)及0.49 kg之庚烷。將該混合物攪拌至丁基原啡因鹼完全溶解為止，而得到8.00 kg之具有5.25%丁基原啡因的含丁基原啡因黏合劑溶液，固體含量為70%(含丁基原啡因鹼的黏合劑溶液)。
至於皮膚接觸層，使用由丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯及丙烯酸2-羥基乙酯所製備得的聚丙烯酸酯黏合劑。將3.69 kg之此黏合劑的溶液(固體含量50.5重量%)與1.64 kg之乙酸乙酯摻合，接著進行均化，產生5.33 kg之固體含量35%的不含活性劑的聚丙烯酸酯溶液(不含丁基原啡因鹼的黏合劑溶液)。
使用Erichsen塗佈機，將該含丁基原啡因鹼的黏合劑溶液塗覆於黏著的聚對酞酸乙二酯膜上(例如，3M的Scotchpak)，並且藉由在大約50℃下乾燥10分鐘，將溶劑移除。塗層厚度係加以選擇而使得溶劑去除後所產生之基質層的塗覆重量為60 g/m2。這導致該基質層內的丁基原啡因鹼為7.5重量%且4-戊酮酸為10重量%。將該乾燥膜與背層(例如，3M之Scotchpak)層合，而提供含丁基原啡因的自黏層結構。
同樣地，將該不含活性劑之聚丙烯酸酯黏合劑溶液塗覆於經黏著處理的膜上(後者的保護膜在系統使用前移 除)並且將有機溶劑移除，而產生皮膚接觸層。去除溶劑後，所得到之皮膚接觸層之塗層厚度應總計達到約20 g/m2。然後，由先製造之含丁基原啡因鹼的基質層去除該經黏合處理的膜，並且將該含丁基原啡因的基質層層合至皮膚接觸層上。
然後，由含丁基原啡因的自黏層結構衝壓出個別的系統(TTS)。於特定體系中，如前文所述的TTS可具備有表面積較大之另一自黏層(宜具有圓角)，其包含壓感性黏合劑基質層(不含活性成份)且其宜具有膚色的背層。當TTS僅依靠其物理性質無法充分黏著於皮膚上及/或當含丁基原啡因之基質層為了避免浪費而具有顯著的邊角(方形或長方形)時，此乃有利的。然後，衝壓出硬膏劑並且密封入主要包裝材料的袋中。
實施例6
於實施例6中，藉由根據OECD Guideline(2004年4月13日採納)、於9 ml法蘭茲擴散槽中所進行的活體外實驗，測定實施例1至4、比較實施例5及Norspan®之活體外釋藥以及對應的皮膚滲透率。採用得自整容手術的分層人類皮膚(女性胸部，1989年出生)。針對所有的實施例1至4、比較實施例5及市售產物Norspan®，採用完整的表皮，以皮刀來製備厚度800μm的皮膚。由實施例1至4及比較實施例5衝壓出面積1.163 cm2的模切(diecuts)，且各自針對市售產物Norspan®的模切進行 試驗。測量在32±1℃下法蘭茲槽之受體培養基(pH 5.5之磷酸鹽溶液，含0.1%鹽水疊氮化物為抗菌劑)內的丁基原啡因濃度。結果示於表6.1至6.8以及第一至第4圖。
實施例7
在實施例7中，於健康成人的男性及女性對象進行藥物動力學研究，作為兩階段、隨機、開放性、單劑量、4交叉設計藥物動力學研究的一部分，以評估實施例1TTS、實施例2 TTS及比較實施例5 TTS配方(等同於既存之市售產物BuTrans®，亦稱為Norspan®)之藥物動力學及潛力。
研究治療如下：
試驗治療
●實施例1 TTS-丁基原啡因鹼的量係12 mg；釋藥面積10 cm2-施用連續7天。
●實施例2 TTS-丁基原啡因鹼的量係12 mg；釋藥面積10 cm2-施用連續7天。
●比較實施例5 TTS-丁基原啡因鹼的量係6.75 mg；釋藥面積15 cm2-施用連續7天。
參考治療：BuTrans® 20 μg/hr(丁基原啡因鹼的量係20 mg；釋藥面積25 cm2)-施用連續7天。
各治療係於7天期間磨耗。各對象就順序及研究期間欲遞送之治療的TTS部位而言，皆係隨機的。
由於此研究係於健康的人類對象進行的，因此，同時投藥類鴉片拮抗劑那屈酮(naltrexone)，以降低與類鴉片有關的副作用事件。每12小時，連同100 ml的水，投藥50 mg之那屈酮，在TTS施用前13小時開始投藥，持續到TTS施用後215小時。
對象的挑選
對象的人數
預期有大約32個對象會隨機分入研究的階段1，有26個對象目標在於完成研究的階段1。於預治療期，亦即，在治療期的21天前，篩選足夠人數的對象，以達到此試樣大小。
篩選程序
於治療期的21天前(亦即，在研究期間1的第1天前)所進行的篩選訪視，對所有潛在的對象進行篩選程序。在對象簽署了研究特定的同意書之後，進行下列的評估：
●納入/排除標準
●族群統計(性別、出生日、人種)以及身體質量指數(BMI)
●病史(包括來自對象之初級保健醫師的資格確認)
●體檢，包括身高、體重、及身體質量指數
●血液科(血紅素、紅血球計數、血容比、血小板、白血球計數以及分類(嗜中性球、淋巴球、單核球、嗜酸性球及嗜鹼性球))
●血液化學(鈉、鈣、鉀、碳酸氫鹽、氯化物、脲、肌酸酐、尿酸、白蛋白、總蛋白、鹼性磷酸酶、球蛋白、天門冬胺酸轉胺酶、丙胺酸轉胺酶、γ-麩胺醯轉化酶、總膽紅素、直接型膽紅素、葡萄糖、無機磷酸鹽、乳酸去氫酶、三酸甘油酯及膽固醇)
●尿分析(比重、pH、蛋白質、酮、潛血、葡萄糖；且若偵測到有異常，則會進行額外的顯微鏡分析，以分析紅血球、白血球、上皮細胞、細菌、尿圓柱、及結晶)
●尿液的藥物濫用(鴉片、古柯鹼代謝物、巴比妥酸鹽、安非他命、美沙酮(methadone)、苯並二氮呯類、苯環己哌啶類、甲基安非他命、三環抗鬱劑及大麻鹼)以及酒精試驗(尿液或呼氣)
●血清學試驗(人類免疫不全病毒(HIV)、B型 肝炎表面抗原(HBsAg)、C型肝炎抗體)
●12極導心電圖(ECG)
●對有生育能力的女性進行血清懷孕試驗
●對更年期女性進行血清FSH
●生命徵象(脈搏血氧飽和度/氧飽和度(SpO2)、仰臥呼吸率、仰臥血壓、仰臥脈搏數及口腔溫度)
●用藥史及合併用藥亦記錄下來。
納入標準
將符合下列標準的對象納入研究。
1.提出書寫的同意書。
2. 18至55歲(含)的健康男性或女性對象。
3.性行為活躍或會變得性行為活躍的女性對象在整個研究期間，必須願意使用高度有效的避孕方法。生育控制之高度有效方法係定義為一致且正確使用時所產生的失敗率低(亦即，每年小於1%)者，諸如，絕育、植入、注射、合併口服避孕藥、某些IUDs(子宮內避孕器)、或切除輸精管的伴侶。
4.女性對象(包括達1年更年期者)必須有負的血清懷孕試驗結果。
5.更年期>1年且具有高的血清促卵泡荷爾蒙(FSH)或經荷爾蒙補充治療(HRT)的女性對 象。
6.願意在整個研究期間以及研究完成後10天，與彼等之伴侶採取避孕並且若在此段期間，彼等之伴侶懷孕時，願意通知研究者的男性對象。
7.體重在55至100 kg範圍內且BMI18及29。
8.藉由病史、體檢、生命徵象、實驗室試驗及ECG判定為健康且無明顯異常的調查結果。
9.願意食用在整個研究期間所供應的所有食物。
10.對象的初級保健醫師已確認在過去12個月內，該對象的病史中未有任何排除彼等登入臨床研究之事。
11.在整個研究期間會避免劇烈運動。既不會開始新的運動計畫，亦不會參加任何不尋常的劇烈身體勞累活動。
排外標準
下列標準將潛在的對象排除在研究外。
1.懷孕或哺乳期的女性對象。
2.有任何藥物或酒精濫用史。
3.有任何可能影響藥物吸收、分佈、代謝或排泄之情況的病史。
4.在過去30天內使用了含類鴉片或類鴉片拮抗劑的藥物。
5.不論病因之任何頻繁噁心或嘔吐的病史
6.任何癲癇發作或症候性頭部創傷。
7.在此研究之初劑量之前的90天期間參加臨床藥物研究或是在此研究期間參加任何其他研究。
8.在進入此研究之前的4星期期間有任何明顯的疾病。
9.多型性心室性心律不整之額外危險因子的病史(例如，心臟衰竭、低血鉀、長QT症候群之個人或家族病史、暈厥、或猝死的家族病史)。
10.異常的心臟狀況，包括下列任何一者：
●篩選或第一次給劑量前的登入時，QTc間隔大於450毫秒。
●高於各研究期間的前劑量值時，QTc的增加大於60毫秒。
11.在研究治療的第一次給藥之前以及研究期間，於半衰期之5倍時間或最少14天(就處方藥而言)或7天(就非處方藥而言，包括維生素、草藥及/或礦物補充劑)之內(以較長者為準)，使用藥物(HRT及避孕藥的持續使用除外)。註：服用含CYP3A4抑制劑之口服避孕藥(諸如，孕二烯酮(gestodene))的對象應排除，因為這會導致血漿濃度增加。
12.拒絕在使用最後的研究PK試樣為止完全戒除含咖啡因或黃嘌呤的飲料。
13.每星期的酒精攝取量超過相當於14單位/星期(女性)及21單位/星期(男性)。
14.在研究藥物投藥前48小時內消費了酒精性飲量，且拒絕在研究拘限期間以及在最後的那屈酮給藥之後的至少72小時期間戒除酒精。
15.在研究藥物投藥的45天內有吸菸史且拒絕在研究期間戒菸。
16.在研究藥物投藥前90天內或研究期間的任何時間，捐輸血液或血液產物，除非此乃研究計畫所要求的。
17.尿液藥物篩選、酒精試驗、懷孕試驗、HBsAg、C型肝炎抗體、或HIV試驗的結果是陽性的。
18.對於丁基原啡因、那屈酮或相同的藥物或產物特性之簡介所詳述之任何賦形劑或任何禁忌已知有高過敏性或過敏性。
19.對於傷口塗劑或彈性繃帶有過敏反應之臨床上明顯的病史。
20.在施用TTS之提議的位置上有刺青或任何皮膚病，或有濕疹/皮膚萎縮病史的對象。
21.無法容忍在提議的TTS施用位置上除毛而讓TTS無法正確置放的對象。
22.拒絕讓彼等之初級保健醫師知情。
將符合所有納入標準且不符合任何排除標準的對象隨機分入研究。
治療期程序
隨機分派
一旦所有的納入及排除標準皆查對過後，即完成隨機分派。隨機分派順序係根據現場所持有的中央隨機分派表來決定(一現場一張表)。
對象係就治療順序及皮膚TTS施用位置進行隨機分派。
有四個可能的TTS施用位置：
●非優勢手臂的三角肌
●優勢手臂的三角肌
●右上背
●左上背
入住程序
在各治療前一天(例如，第1天或第17天)，對象入住至研究單位。進行下列程序：
●審查同意書及資格
●尿液懷孕試驗(僅針對具生育能力的女性對象)
●酒精篩選(呼氣試驗)以及
●尿液藥物篩選(每次篩選探視時)
●鹽酸那屈酮給藥
●副作用事件
●記錄併用藥物
在研究的第1天進行一次隨機分派。
研究程序
治療期包括有一單劑量施用的研究期間。在各期間進 行下列程序：
●給藥前生物化學(禁食)(每一篩選)
●TTS施用
●生物徵象(仰臥呼吸率、仰臥血壓、仰臥脈搏數)
●SpO2
●就各對象，在整個研究持續期間，在給藥前及預先指定的時間取得供藥物濃度測量的血液試樣；在TTS施用後168小時，移除TTS；緊接在TTS去除之前，必須進行抽血。
●12極導ECG(於各TTS施用前、各研究期間的各TTS施用後的72、120、及168小時及研究後醫療(Post-Study Medical)時讀取)
●在整個研究期間，於指定的時間記錄口腔溫度
●副作用事件；以持續進行的基礎，在整個研究期間進行記錄，但侷限於研究單位且係透過開放式提問。任何記錄到的皮膚反應亦會被記錄為副作用事件。
●併用藥物；在篩選及整個研究期間進行記錄
●TTS部位皮膚評估以及持續期間與觀察評估；配 戴TTS持續期間的評估係於剛施用之後，然後在TTS配戴之每一天的相同時間，進行評分。TTS觀察評估係就在TTS移除之前進行。在TTS移除後30分鐘，評估皮膚部位的反應。
當在相同的時間點上排定了一個以上的程序時，理想 的是，依照下列程序的順序：
●給藥後排定之取樣時間的±5分鐘內進行BTDS血液樣本的收集。給藥前的取樣必須在研究藥物給藥前的小時內進行。
●生命徵象及ECG(排定時間的±15分鐘內)
●脈搏血氧測定(排定時間的±15分鐘內)
●施用部位的皮膚反應評估(排定時間的±5分鐘內)
●TTS配戴持續期間觀察(排定時間的±30分鐘內)
●移除時TTS的觀察(排定時間的-30分鐘內)
●食物及液體(開始時間：排定時間的±30分鐘內)
在整個研究期間，當對象施用了TTS時，淋浴(非泡澡)係容許的，但是他們必須避免清洗、或搓擦TTS施用部位。對象亦應避免淋浴直到TTS施用後那天。TTS係於研究期間的第8天(TTS施用後168小時的抽血之後)移除。
藥物廓清期
在移除一個TTS及施用另一個之間有至少10天的藥物廓清期。
留置於研究單位
由研究藥物投藥前一天的入住開始至192小時之TTS施用後程序完成為止，對象係留置於研究單位。對象為了216、240、264及288小時的研究後程序及研究後醫療，回到單位。在留置於單位的期間，對象會接受到標準的飲食。
藥物動力學測量
針對於各對象，在給藥前以及在TTS施用後2、4、8、12、16、24、36、48、60、72、84、96、108、120、144、168、169、172、176、180、192、216、240、264及288小時，取得藥物動力學測量用的血液樣本。
就各樣本而言，係將4 ml的血液抽出到4 ml之含有K2EDTA溶液(抗凝固劑)的試管中。在收集的30分鐘內，離心分離樣本。在離心(1500 G，4℃，15分鐘)之後，經由吸管，將血漿移到二支有標籤的3 ml聚丙烯試管中，並且在收集的1小時之內儲存於-20℃下。
藉由液相層析-串聯質譜分析法(LC-MS/MS)，採用先前已經過驗證的分析法，定量化分析物的血漿濃度。
針對於各對象，基於丁基原啡因的血漿濃度，計算出 下列藥物動力學參數：
●AUCt(pg.hr/ml)-由0小時至最後可測得之血漿濃度之血漿濃度-時間曲線下的面積，藉由線性梯形法計算得；●AUCINF(pg.hr/ml)-外插至無限之血漿濃度-時間曲線下的面積，使用下列公式計算得的，其中CLast係最後可測得之血漿濃度，而LambdaZ係表觀終期速率常數；●Cmax(pg/ml)-最大觀察血漿濃度；●tmax(hr)-到達最大血漿濃度的時間●LambdaZ(1/hr)-表觀終期速率常數，其中，LambdaZ係終期期間對數濃度相對於時間分佈之線性回歸的斜率大小；●t1/2Z(hr)-表觀血漿終期半衰期(可能時)，其中，t1/2Z=(ln2)/LambdaZ。
為了分析，低於定量極限(level of quantitation)的血漿濃度係設定為等為0。
使用線性梯形方法，計算AUC值。若可能，在去除BTDS後，使用經確定係在最終對數-線性相內的點，估算LambdaZ值。t1/2Z係由ln2與LambdaZ的比例來決定。
個別對象的停止標準
符合下列一或多個停止標準的對象中斷參加研究：
●明顯異常的肝功能試驗或肌酸酐試驗
●O2飽和度85%或更小
●QTc的增加大於各研究期間之給藥前數值的60毫秒以上或是QTc大於500毫秒
●嚴重的不良藥物反應
●嚴重的噁心及嘔吐
●在TTS部位有嚴重反應或是有必要去除TTS或中斷輸注的局部反應
●心臟收縮壓(BP)180mmHg
●心跳速率(HR)140 bpm
●其他BP及HR數值或是離開基線的變化，如果與心血管功能不良有關。
研究限制
按照納入/排除標準，對象必須願意食用整個研究期間所提供的所有食物。當對象在研究單位之時，餐單係標準化的。就各研究期間而言，餐單係相同的。然而，每天的餐單無需相同。對象在研究單位內時，僅能消費供給他們的食物。食物及水限制如下：
●於給藥前一天，當對象入住研究單位後，給予晚餐及點心，於給藥前的8小時以上消費。
●在治療開始前1小時，對象接受清淡的早餐。在一整天中，可自由取用飲用水，除了在生命徵象測量或治療開始前30分鐘以內。於TTS施用後的4、10、及14小時，提供低脂午餐(脂肪 <30%)、晚餐及晚點心。低咖啡因之茶或低咖啡因之咖啡的飲品與膳食一起供應。
●每天在相同的時間(如第1天)，提供膳食。在一整天中，可自由取用飲用水及低咖啡因的飲品，除了在生命徵象測量前30分鐘以內。
●在所有研究程序完成後，早餐係隨意的。
在研究藥物投藥的45天內及整個研究期間，對象必須戒菸。自第一次藥物投藥前48小時至最後研究期間之最後那屈酮給藥後的72小時，對象必須戒酒。由治療前的入住開始至最後的研究藥物動力學樣本抽取之後為止的研究期間，含咖啡因或黃嘌呤的食物或飲料係不允許的。
追蹤期間
在對象最後探視/研究藥物的給藥之後的7至10天內，對完成治療期或提早中斷治療的對象進行追蹤。
研究完成程序
完成治療期的對象進行下列完成/中斷探視程序：
●對象在彼等之最後的TTS(如果這是彼等在完成/中斷研究之情況下接受的最後治療)移除後7至10天，參加研究後醫療探視(Post-Study Medical Visit)。
●追蹤安全性並且進行包括下列的研究後醫療程序：
○體檢，包括體重測量
○血液學(如篩選探視所進行的)
○血液化學(如篩選探視所進行的)
○尿分析(如篩選探視所進行的)
○對有生育能力的女性進行血清懷孕試驗
○12極導ECG
○生命徵象(仰臥呼吸率、仰臥血壓、仰臥脈搏數)
○脈搏血氧測定
○口腔溫度
○不良副作用的檢視
○併用治療的檢視
此研究的結果示於第5圖及下面的表7.1至7.11：
於單劑量研究中，實施例2 TTS之血漿濃度的約36%增加預期會使TTS生體相等於BuTrans®(20 mg/25 cm2)(亦稱為Norspan®)。
於單一劑量研究中，即使比較實施例5 TTS之血漿濃度有約50%的增加，亦無法預期可使TTS生體相等於BuTrans®(20 mg/25 cm2)(亦稱為Norspan®)。
本發明尤其係關於下列進一步的項目：
1.一種經皮投藥丁基原啡因的經皮治療系統，其包含了包含下列之含丁基原啡因的自黏層結構A)丁基原啡因不滲透背層，以及B)在該丁基原啡因不滲透背層之上的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚合物的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼或其藥學上可接受之鹽類，以及c)羧酸，其係選自下列所組成之群組：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及彼等之混合物，其量係足以使該止痛有效量之丁基原啡因溶於其中而形成混合物，且該羧酸丁基原啡因混合物在該壓感性黏合劑內形成分 散的沉積物，其中該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層。
2.如項目1之經皮治療系統，其中該丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式。
3.如項目1之經皮治療系統，其中該羧酸係4-戊酮酸。
4.如項目1之經皮治療系統，其中該丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式且該羧酸係4-戊酮酸。
5.如項目1之經皮治療系統，其中該基於聚合物的壓感性黏合劑係基於聚矽氧烷或聚異丁烯類。
6.如項目1之經皮治療系統，其中該基於聚合物的壓感性黏合劑係基於聚矽氧烷。
7.如項目1之經皮治療系統，其中該丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式、該羧酸係4-戊酮酸且該基於聚合物的壓感性黏合劑係基於聚矽氧烷。
8.如項目1至7中任一項目之經皮治療系統，其中該經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量係在下列範圍內：約1 mg至約4 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類，或約3.5 mg至約8 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類，或約6.5 mg至約16 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其 藥學上可接受的鹽類，或約11.5 mg至約24 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類，或約15 mg至約32 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類。
9.如項目8之經皮治療系統，經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量係在下列範圍內：約1 mg至約3.5 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類，或約3.5 mg至約7 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類，或約6.5 mg至約14 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類，或約11.5 mg至約21 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類，或約15 mg至約28 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類。
10.如項目8之經皮治療系統，經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量係在下列範圍內：約1 mg至約3 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類，或約3.5 mg至約6 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類，或約6.5 mg至約11 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其 藥學上可接受的鹽類，或約11.5 mg至約14 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類，或約15 mg至約24 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類。
11.如項目1至10中任一項目的經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供在下列範圍內的釋藥面積：約1 cm2至約4.8 cm2，或約3 cm2至約9.5 cm2，約6 cm2至約19 cm2，約12 cm2至約28.5 cm2，或約16 cm2至約38 cm2。
12.如項目11之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供在下列範圍內的釋藥面積：約1 cm2至約4.5 cm2，或約3 cm2至約9 cm2，約6 cm2至約18 cm2，約12 cm2至約27 cm2，或約16 cm2至約35 cm2。
13.如項目11之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供在下列範圍內的釋藥面積：約2.5 cm2至約4 cm2，或約5 cm2至約8 cm2， 約10 cm2至約16 cm2，約17 cm2至約23 cm2，或約23.5 cm2至約32 cm2。
14.如項目1至7中任一項目之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約1 cm2至約4.8 cm2的釋藥面積且經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約1 mg至約4 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
15.如項目1至7中任一項目之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約3 cm2至約9.5 cm2的釋藥面積且經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約3.5 mg至約8 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
16.如項目1至7中任一項目之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約6 cm2至約19 cm2的釋藥面積且經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約6.5 mg至約16 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
17.如項目1至7中任一項目之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約12 cm2至約28.5 cm2的釋藥面積且經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約11.5 mg至約24 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
18.如項目1至7中任一項目之經皮治療系統，該含 丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約16 cm2至約38 cm2的釋藥面積且經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約15 mg至約32 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
19.如項目1至7中任一項目之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約1 cm2至約4.5 cm2的釋藥面積且經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約1 mg至約3.5 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
20.如項目1至7中任一項目之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約3 cm2至約9 cm2的釋藥面積且經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約3.5 mg至約7 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
21.如項目1至7中任一項目之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約6 cm2至約18 cm2的釋藥面積且經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約6.5 mg至約14 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
22.如項目1至7中任一項目之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約12 cm2至約27 cm2的釋藥面積且經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約11.5 mg至約21 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
23.如項目1至7中任一項目之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約16 cm2至約35 cm2的釋藥面積且經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約15 mg至約28 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
24.如項目1至7中任一項目之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約2.5 cm2至約4 cm2的釋藥面積且經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約1 mg至約3 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
25.如項目1至7中任一項目之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約5 cm2至約8 cm2的釋藥面積且經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約3.5 mg至約6 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
26.如項目1至7中任一項目之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約10 cm2至約16 cm2的釋藥面積且經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約6.5 mg至約11 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
27.如項目1至7中任一項目之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約17 cm2至約23 cm2的釋藥面積且經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約11.5 mg至約14 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之 其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
28.如項目1至7中任一項目之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約23.5 cm2至約32 cm2的釋藥面積且經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約15 mg至約24 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
29.如項目1至7中任一項目之經皮治療系統，經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約1 mg至約4 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
30.如項目29之經皮治療系統，經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約1 mg至約3.5 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
31.如項目29之經皮治療系統，經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約1 mg至約3 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
32.如項目29至31中任一項目之經皮治療系統，其中，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約1 cm2至約4.8 cm2的釋藥面積。
33.如項目32之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約1 cm2至約4.5 cm2的釋藥面積。
34.如項目32之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約2.5 cm2至約4 cm2的釋藥 面積。
35.如項目14、19、24、或29至34中任一項目之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供超過7,000 pg.hr/ml的平均AUCt。
36.如項目35之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供超過8,000 pg.hr/ml的平均AUCt。
37.如項目35之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供8,000 pg.hr/ml至16,000 pg.hr/ml的平均AUCt。
38.如項目14、19、24、或29至37中任一項目之經皮治療系統，其中，該經皮治療系統在約168小時的投藥期間，提供約5μg/hr之標稱平均釋藥速率。
39.如項目14、19、24、或29至37中任一項目之經皮治療系統，其中，該經皮治療系統在約168小時的投藥期間，提供在約2.5至約7.5μg/hr範圍內之標稱平均釋藥速率。
40.如項目14、19、24、或29至39中任一項目之經皮治療系統，其中，丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式且其中，當該經皮治療系統於比較臨床研究中進行試驗時，係與具有釋藥面積6.25 cm2之市售產物BuTrans®生體相等的。
41.如項目1至7中任一項目之經皮治療系統，經皮 治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約3.5 mg至約8 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
42.如項目41之經皮治療系統，經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約3.5 mg至約7 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
43.如項目41之經皮治療系統，經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約3.5 mg至約6 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
44.如項目41至43中任一項目之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約3 cm2至約9.5 cm2的釋藥面積。
45.如項目44之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約3 cm2至約9 cm2的釋藥面積。
46.如項目44之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約5 cm2至約8 cm2的釋藥面積。
47.如項目15、20、25、或41至46中任一項目之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供超過14,000 pg.hr/ml的平均AUCt。
48.如項目47之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提 供超過16,000 pg.hr/ml的平均AUCt。
49.如項目47之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供超過16,000 pg.hr/ml至32,000 pg.hr/ml的平均AUCt。
50.如項目15、20、25、或41至49中任一項目之經皮治療系統，其中，該經皮治療系統在約168小時的投藥期間，提供約10μg/hr之標稱平均釋藥速率。
51.如項目15、20、25、或41至49中任一項目之經皮治療系統，其中，該經皮治療系統在約168小時的投藥期間，提供在約8至約12μg/hr之範圍內的標稱平均釋藥速率。
52.如項目15、20、25、或41至51中任一項目之經皮治療系統，其中，丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式且其中，當該經皮治療系統於比較臨床研究中進行試驗時，係與具有釋藥面積12.5 cm2之市售產物BuTrans®生體相等的。
53.如項目1至7中任一項之經皮治療系統，經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約6.5 mg至約16 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
54.如項目53之經皮治療系統，經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約6.5 mg至約14 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
55.如項目53之經皮治療系統，經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約6.5 mg至約11 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
56.如項目53至55中任一項之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約6 cm2至約19 cm2的釋藥面積。
57.如項目56之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約6 cm2至約18 cm2的釋藥面積。
58.如項目56之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約10 cm2至約16 cm2的釋藥面積。
59.如項目16、21、26、或53至58中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供超過28,000 pg.hr/ml的平均AUCt。
60.如項目59之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供超過32,000 pg.hr/ml的平均AUCt。
61.如項目59之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供超過32,000 pg.hr/ml至約64,000 pg.hr/ml的平均AUCt。
62.如項目16、21、26、或53至61中任一項目之經 皮治療系統，其中，該經皮治療系統在約168小時的投藥期間，提供約20μg/hr之標稱平均釋藥速率。
63.如項目16、21、26、或53至61中任一項目之經皮治療系統，其中，該經皮治療系統在約168小時的投藥期間，提供在約15至約25μg/hr之範圍內的標稱平均釋藥速率。
64.如項目16、21、26、或53至61中任一項目之經皮治療系統，其中，丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式且其中，當該經皮治療系統於比較臨床研究中進行試驗時，係與具有釋藥面積25 cm2之市售產物BuTrans®生體相等的。
65.如項目1至7中任一項目之經皮治療系統，經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約11.5 mg至約24 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
66.如項目65之經皮治療系統，經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約11.5 mg至約21 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
67.如項目65之經皮治療系統，經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約11.5 mg至約14 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
68.如項目65至67中任一項目之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約12 cm2至約28.5 cm2的釋藥面積。
69.如項目68之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約12 cm2至約27 cm2的釋藥面積。
70.如項目68之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約17 cm2至約23 cm2的釋藥面積。
71.如項目17、22、27、或65至70中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供超過42,000 pg.hr/ml的平均AUCt。
72.如項目71之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供超過48,000 pg.hr/ml的平均AUCt。
73.如項目71之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供超過48,000 pg.hr/ml至約96,000 pg.hr/ml的平均AUCt。
74.如項目17、22、27、或65至73中任一項之經皮治療系統，其中，該經皮治療系統在約168小時的投藥期間，提供約30μg/hr之標稱平均釋藥速率。
75.如項目17、22、27、或65至73中任一項之經皮治療系統，其中，該經皮治療系統在約168小時的投藥期間，提供在約26至約35μg/hr之範圍內的平均釋藥速率。
76.如項目1至7中任一項目之經皮治療系統，經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約15 mg至約32 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
77.如項目76之經皮治療系統，經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約15 mg至約28 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
78.如項目76之經皮治療系統，經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約15 mg至約24 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
79.如項目76至78中任一項目之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約16 cm2至約38 cm2的釋藥面積。
80.如項目79之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約16 cm2至約35 cm2的釋藥面積。
81.如項目79之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約23.5 cm2至約32 cm2的釋藥面積。
82.如項目18、23、28、或76至81中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供超過62,000 pg.hr/ml的平均AUCt。
83.如項目82之經皮治療系統，該經皮治療系統在 單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供超過64,000 pg.hr/ml的平均AUCt。
84.如項目82之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供超過64,000 pg.hr/ml至約128,000 pg.hr/ml的平均AUCt。
85.如項目18、23、28、或76至84中任一項之經皮治療系統，其中，該經皮治療系統在約168小時的投藥期間，提供約40μg/hr之標稱平均釋藥速率。
86.如項目18、23、28、或76至84中任一項之經皮治療系統，其中，該經皮治療系統在約168小時的投藥期間，提供在約36至約45μg/hr之範圍內的平均釋藥速率。
87.如項目1至86中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後，提供約60小時至約120小時之算術平均tmax。
88.如項目87之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後，提供約66小時至小於108小時之算術平均tmax。
89.如項目87之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後，提供約72小時至約96小時之算術平均tmax。
90.如項目1至89中任一項之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時 投藥期間，提供超過1,700 pg.hr/ml-cm2之相對於每單位釋藥面積的平均AUCt。
91.如項目90之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供超過1,900 pg.hr/ml-cm2之相對於每單位釋藥面積的平均AUCt。
92.如項目90之經皮治療系統，該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供超過2,300 pg.hr/ml-cm2之相對於每單位釋藥面積的平均AUCt。
93.如項目1至92之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層含有超過0.55 mg/cm2之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類。
94.如項目93之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層含有超過0.6 mg/cm2之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類。
95.如項目93之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層含有超過0.7 mg/cm2之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類。
96.如項目93之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層含有超過0.8 mg/cm2之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類。
97.如項目93之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層含有超過0.9 mg/cm2之丁基原啡因鹼或 等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類。
98.如項目93之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層含有超過1 mg/cm2之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類。
99.如項目93之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層含有超過1.1 mg/cm2之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類。
100.如項目1至92中任一項目之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層含有約0.55 mg/cm2至約2 mg/cm2或約0.6 mg/cm2至約2 mg/cm2之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類。
101.如項目100之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層含有約0.7 mg/cm2至約2 mg/cm2之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類。
102.如項目100之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層含有約0.8 mg/cm2至約2 mg/cm2之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類。
103.如項目100之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層含有約0.9 mg/cm2至約2 mg/cm2之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類。
104.如項目100之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層含有約1 mg/cm2至約2 mg/cm2之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類。
105.如項目100之經皮治療系統，該含丁基原啡因 之壓感性黏合劑層含有約1.1 mg/cm2至約2 mg/cm2之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類。
106.如項目1至105中任一項目之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層含有超過5%之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類。
107.如項目106之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層含有超過6%之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類。
108.如項目106之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層含有超過7%之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類。
109.如項目106之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層含有超過8%之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類。
110.如項目106之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層含有超過9%之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類。
111.如項目1至105中任一項目之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層含有約6%至約20%之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類。
112.如項目111之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層含有約7%至約20%之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類。
113.如項目111之經皮治療系統，該含丁基原啡因 之壓感性黏合劑層含有約8%至約20%之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類。
114.如項目111之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層含有超過9%至約20%之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類。
115.如項目1至114中任一項目之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層係以超過6 mg/cm2的乾重塗覆。
116.如項目115之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層係以超過8 mg/cm2的乾重塗覆。
117.如項目115之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層係以超過10 mg/cm2的乾重塗覆。
118.如項目1至114中任一項目之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層係以在6 mg/cm2至約14 mg/cm2範圍內的乾重塗覆。
119.如項目118之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層係以在8 mg/cm2至約14 mg/cm2範圍內的乾重塗覆。
120.如項目118之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層係以在10 mg/cm2至約13 mg/cm2範圍內的乾重塗覆。
121.如項目118之經皮治療系統，該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層係以在11.5 mg/cm2至約12.5 mg/cm2範圍內的乾重塗覆。
122.如項目1至121中任一項之經皮治療系統，其中，該羧酸係4-戊酮酸，該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層含有相同%量之4-戊酮酸及丁基原啡因(基於丁基原啡因鹼的%量)。
123.如項目1至121中任一項之經皮治療系統，其中，該羧酸係4-戊酮酸，該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層含有之4-戊酮酸的%量少於丁基原啡因的%量(基於丁基原啡因鹼的%量)。
124.如項目1至123中任一項之經皮治療系統，其中，該羧酸係4-戊酮酸，該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層含有超過5%的4-戊酮酸。
125.如項目124之經皮治療系統，該羧酸係4-戊酮酸，該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層含有超過6%的4-戊酮酸。
126.如項目124之經皮治療系統，該羧酸係4-戊酮酸，該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層含有超過7%的4-戊酮酸。
127.如項目124之經皮治療系統，該羧酸係4-戊酮酸，該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層含有超過8%的4-戊酮酸。
128.如項目124之經皮治療系統，該羧酸係4-戊酮酸，該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層含有超過9%的4-戊酮酸。
129.如項目1至78中任一項之經皮治療系統，其 中，該羧酸係4-戊酮酸，該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層含有約6%至約20%的4-戊酮酸。
130.如項目129之經皮治療系統，該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層含有約7%至約20%的4-戊酮酸。
131.如項目129之經皮治療系統，該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層含有約6%至約9%的4-戊酮酸。
132.如項目129之經皮治療系統，該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層含有約9%至約15%的4-戊酮酸。
133.如項目129之經皮治療系統，該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層含有超過9%至約15%的丁基原啡因鹼以及約6%至約9%的4-戊酮酸。
134.如項目129之經皮治療系統，該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層含有超過9%至約15%的丁基原啡因鹼以及約9%至約15%的4-戊酮酸。
135.如項目1至134中任一項目之經皮治療系統，壓感性黏合劑層係以約12 mg/cm2的乾重塗覆，且其中，該丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式且乾燥的壓感性黏合劑層含有約10%丁基原啡因鹼，且其中，羧酸係4-戊酮酸，而乾燥的壓感性黏合劑層含有約7%之4-戊酮酸。
136.如項目1至134中任一項目之經皮治療系統，壓感性黏合劑層係以約12 mg/cm2的乾重塗覆，且其中，該丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式且乾燥的壓感性黏合劑層含有約10%丁基原啡因鹼，且其中，羧酸係4- 戊酮酸，而乾燥的壓感性黏合劑層含有約10%之4-戊酮酸。
137.一組五個不同之如項目1至136中任一項目之經皮治療系統，其中，第一個經皮治療系統提供了可提供在約1.5 cm2至約5.5 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層且所含有之該丁基原啡因的量係約1mg至約4.5 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類；第二個經皮治療系統提供了可提供在約3 cm2至約9 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層且所含有之該丁基原啡因的量係約4 mg至約9 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類；且第三個經皮治療系統提供了可提供在約6 cm2至約14 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層且所含有之該丁基原啡因的量係約8 mg至約14 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類；且第四個經皮治療系統提供了可提供在約13 cm2至約17 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層且所含有之該丁基原啡因的量係約15 mg至約20 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類；且 第五個經皮治療系統提供了可提供在約16 cm2至約24 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層且所含有之該丁基原啡因的量係約20 mg至約28 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類。
138.一組五個不同之如項目1至136中任一項目之經皮治療系統，其中，第一個經皮治療系統提供了可提供在約2 cm2至約4 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層且所含有之該丁基原啡因的量係約2 mg至約4 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類；第二個經皮治療系統提供了可提供在約4.5 cm2至約7.5 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層且所含有之該丁基原啡因的量係約5 mg至約8 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類；且第三個經皮治療系統提供了可提供在約8 cm2至約12 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層且所含有之該丁基原啡因的量係約10 mg至約14 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類；且第四個經皮治療系統提供了可提供在約13 cm2至約16 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層且所含有之該丁基原啡因的量係約16 mg至約 19 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類；且第五個經皮治療系統提供了可提供在約17 cm2至約22 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層且所含有之該丁基原啡因的量係約21 mg至約26 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類。
139.一組五個不同之如項目1至136中任一項目之經皮治療系統，其中，第一個經皮治療系統提供了可提供在約2 cm2至約3 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層且所含有之該丁基原啡因的量係約2.5 mg至約4 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類；第二個經皮治療系統提供了可提供在約4.5 cm2至約6 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層且所含有之該丁基原啡因的量係約5 mg至約7 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類；且第三個經皮治療系統提供了可提供在約9 cm2至約11 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層且所含有之該丁基原啡因的量係約11 mg至約13 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類；且第四個經皮治療系統提供了可提供在約14 cm2至約 16 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層且所含有之該丁基原啡因的量係約17 mg至約19 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類；且第五個經皮治療系統提供了可提供在約18 cm2至約21 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層且所含有之該丁基原啡因的量係約22 mg至約25 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類。
140.如項目1至139中任一項目之經皮治療系統，該含丁基原啡因的自黏性層結構係附接於第二個較大之不含活性劑的自黏性層結構上，供增強整個經皮治療系統之黏著性質。
141.如項目140之經皮治療系統，該第二個不含活性劑之自黏層結構包含背層以及基於聚丙烯酸酯之壓感性黏合劑的不含活性劑的壓感性黏合劑層。
142.如項目140之經皮治療系統，該第二個不含活性劑之自黏層結構包含背層以及基於聚矽氧烷之壓感性黏合劑的不含活性劑的壓感性黏合劑層。
143.如項目1至140中任一項目之經皮治療系統，在含丁基原啡因之壓感性黏合劑層及/或在不含活性劑之耐胺性壓感性黏合劑層內之該基於聚合物的壓感性黏合劑係基於聚矽氧烷。
144.如項目1至143中任一項目之經皮治療系統， 其中，該基於聚合物的壓感性黏合劑係基於聚矽氧烷且該聚矽氧烷係耐胺性的，乃矽醇封端之聚二甲基矽氧烷與二氧化矽樹脂縮合反應的產物且殘餘的矽醇官能性經三甲基矽氧基基團封端。
145.如項目1至144中任一項目之經皮治療系統，其中，該基於聚合物的壓感性黏合劑係基於聚矽氧烷且其中，使用基於聚矽氧烷之壓感性黏合劑的黏合組成物，供製造含丁基原啡因且不含活性劑的壓感性黏合劑層。
146.如項目1至145中任一項目之經皮治療系統，其中，該基於聚合物的壓感性黏合劑係基於聚矽氧烷且具有下列特徵：於25℃及庚烷內固體含量60%下之溶液黏度係大於約150 mPa s。
147.如項目146之經皮治療系統，其中，該基於聚合物的壓感性黏合劑係基於聚矽氧烷且具有下列特徵：於25℃及庚烷內固體含量60%下之溶液黏度係約200 mPa s至約700 mPa s。
148.如項目146之經皮治療系統，其中，該基於聚合物的壓感性黏合劑係基於聚矽氧烷且具有下列特徵：於25℃及庚烷內固體含量60%下之溶液黏度係約350 mPa s至約600 mPa s。
149.如項目146之經皮治療系統，其中，該基於聚合物的壓感性黏合劑係基於聚矽氧烷且具有下列特徵：於25℃及庚烷內固體含量60%下之溶液黏度係480 mPa s至約550 mPa s，或是約400 mPa s至約小於480 mPa s。
150.如項目146之經皮治療系統，其中，該基於聚合物的壓感性黏合劑係基於聚矽氧烷且具有下列特徵：於25℃及庚烷內固體含量60%下之溶液黏度係約500 mPa s，或是約450 mPas。
151.如項目1至150中任一項目之經皮治療系統，在含丁基原啡因層及不含活性劑之耐胺性壓感性黏合劑層內之該基於聚合物的壓感性黏合劑係基於聚矽氧烷，且該聚矽氧烷乃矽醇封端之聚二甲基矽氧烷與二氧化矽樹脂縮合反應的產物且殘餘的矽醇官能性經三甲基矽氧基基團封端並且具有下列特徵：於25℃及庚烷內固體含量60%下之溶液黏度係大於約400 mPa s，而含丁基原啡因之壓感性黏合劑層係以約12 mg/cm2的乾重塗覆且含有約10%丁基原啡因鹼及約10%之4-戊酮酸。
152.如項目1至151中任一項目之經皮治療系統，其中，丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式且在168小時試驗期間，提供大於1.3μg/cm2-hr之平均累積皮膚滲透率(於法蘭茲擴散槽中，使用以取皮刀切割的人類皮膚所測得的)。
153.如項目152之經皮治療系統，其在168小時試驗期間，提供大於1.5μg/cm2-hr之平均累積皮膚滲透率(於法蘭茲擴散槽中，使用以取皮刀切割的人類皮膚所測得的)。
154.如項目152之經皮治療系統，其在168小時試驗期間，提供大於1.7μg/cm2-hr之平均累積皮膚滲透率 (於法蘭茲擴散槽中，使用以取皮刀切割的人類皮膚所測得的)。
155.如項目152之經皮治療系統，其在168小時試驗期間，提供大於2μg/cm2-hr之平均累積皮膚滲透率(於法蘭茲擴散槽中，使用以取皮刀切割的人類皮膚所測得的)。
156.如項目152之經皮治療系統，其在168小時試驗期間，提供大於2.5μg/cm2-hr之平均累積皮膚滲透率(於法蘭茲擴散槽中，使用以取皮刀切割的人類皮膚所測得的)。
157.如項目152之經皮治療系統，其在168小時試驗期間，提供大於3μg/cm2-hr之平均累積皮膚滲透率(於法蘭茲擴散槽中，使用以取皮刀切割的人類皮膚所測得的)。
158.如項目1至151中任一項目之經皮治療系統，其中，丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式且在168小時試驗期間，提供約1.3μg/cm2-hr至約4μg/cm2-hr之平均累積皮膚滲透率(於法蘭茲擴散槽中，使用以取皮刀切割的人類皮膚所測得的)。
159.如項目158之經皮治療系統，其在168小時試驗期間，提供約1.7μg/cm2-hr至約4μg/cm2-hr之平均累積皮膚滲透率(於法蘭茲擴散槽中，使用以取皮刀切割的人類皮膚所測得的)。
160.如項目158之經皮治療系統，其在168小時試 驗期間，提供約2μg/cm2-hr至約4μg/cm2-hr之平均累積皮膚滲透率(於法蘭茲擴散槽中，使用以取皮刀切割的人類皮膚所測得的)。
161.如項目158之經皮治療系統，其在168小時試驗期間，提供約2.5μg/cm2-hr至約4μg/cm2-hr之平均累積皮膚滲透率(於法蘭茲擴散槽中，使用以取皮刀切割的人類皮膚所測得的)。
162.如項目158之經皮治療系統，其在168小時試驗期間，提供約3μg/cm2-hr至約4μg/cm2-hr之平均累積皮膚滲透率(於法蘭茲擴散槽中，使用以取皮刀切割的人類皮膚所測得的)。
163.如項目1至162中任一項目之經皮治療系統，其中，丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式且在168小時的時段期間，提供220μg/cm2至640μg/cm2之丁基原啡因的累積釋藥(於法蘭茲擴散槽中，使用以取皮刀切割的人類皮膚所測得的)。
164.如項目163之經皮治療系統，其在168小時的時段期間，提供390μg/cm2至640μg/cm2之丁基原啡因的累積釋藥(於法蘭茲擴散槽中，使用以取皮刀切割的人類皮膚所測得的)。
165.如項目163之經皮治療系統，其在168小時的時段期，提供約400μg/cm2至約640μg/cm2之丁基原啡因的累積釋藥(於法蘭茲擴散槽中，使用以取皮刀切割的人類皮膚所測得的)。
166.如項目163之經皮治療系統，其在168小時的時段期間，提供約450μg/cm2至約640μg/cm2之丁基原啡因的累積釋藥(於法蘭茲擴散槽中，使用以取皮刀切割的人類皮膚所測得的)。
167.如項目163之經皮治療系統，其在168小時的時段期間，提供約500μg/cm2至約640μg/cm2之丁基原啡因的累積釋藥(於法蘭茲擴散槽中，使用以取皮刀切割的人類皮膚所測得的)。
168.如項目163之經皮治療系統，其在168小時的時段期間，提供約600μg/cm2至約640μg/cm2之丁基原啡因的累積釋藥(於法蘭茲擴散槽中，使用以取皮刀切割的人類皮膚所測得的)。
169.如項目1至168中任一項目之經皮治療系統，其中，丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式且提供下列丁基原啡因鹼的非累積釋藥(於法蘭茲擴散槽中，使用以取皮刀切割的人類皮膚所測得的)：在第一個8小時內，2μg/cm2至10μg/cm2，在第8至第24小時，20μg/cm2至80μg/cm2，在第24至第32小時，20μg/cm2至80μg/cm2，在第32至第48小時，30μg/cm2至120μg/cm2，在第48至第72小時，40μg/cm2至150μg/cm2，在第72至第144小時，100μg/cm2至300μg/cm2，及在第144至第168小時，30μg/cm2至100μg/ cm2。
170.如項目169之經皮治療系統，其中，丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式且提供下列丁基原啡因鹼的非累積釋藥(於法蘭茲擴散槽中，使用以取皮刀切割的人類皮膚所測得的)：在第一個8小時內，2μg/cm2至6μg/cm2，在第8至第24小時，25μg/cm2至60μg/cm2，在第24至第32小時，25μg/cm2至60μg/cm2，在第32至第48小時，40μg/cm2至100μg/cm2，在第48至第72小時，50μg/cm2至140μg/cm2，在第72至第144小時，100μg/cm2至280μg/cm2，及在第144至第168小時，30μg/cm2至100μg/cm2。
171.如項目169之經皮治療系統，其中，丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式且提供下列丁基原啡因鹼的非累積釋藥(於法蘭茲擴散槽中，使用以取皮刀切割的人類皮膚所測得的)：在第一個8小時內，3μg/cm2至6μg/cm2，在第8至第24小時，30μg/cm2至50μg/cm2，在第24至第32小時，30μg/cm2至50μg/cm2，在第32至第48小時，60μg/cm2至90μg/cm2，在第48至第72小時，100μg/cm2至130μg/cm2， 在第72至第144小時，200μg/cm2至280μg/cm2，及在第144至第168小時，60μg/cm2至100μg/cm2。
172 一組二至五個不同之各如項目1至171中任一項目之經皮治療系統，其中，第一個經皮治療系統提供了可提供在約1 cm2至約4.8 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層且所含有之該丁基原啡因的量係約1 mg至約4 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類；第二個經皮治療系統提供了可提供在約3 cm2至約9.5 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層且所含有之該丁基原啡因的量係約3.5 mg至約8 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類；且第三個經皮治療系統提供了可提供在約6 cm2至約19 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層且所含有之該丁基原啡因的量係約6.5 mg至約16 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類；且第四個經皮治療系統提供了可提供在約12 cm2至約28.5 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層且所含有之該丁基原啡因的量係約11.5 mg 至約24 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類；且第五個經皮治療系統提供了可提供在約16 cm2至約38 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層且所含有之該丁基原啡因的量係約15 mg至約32 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類。
173.一組二至五個不同之各如項目1至171中任一項目之經皮治療系統，其中，第一個經皮治療系統提供了可提供在約1 cm2至約4.5 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層且所含有之該丁基原啡因的量係約1 mg至約3.5 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類；第二個經皮治療系統提供了可提供在約3 cm2至約9 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層且所含有之該丁基原啡因的量係約3.5 mg至約7 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類；且第三個經皮治療系統提供了可提供在約6 cm2至約18 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層且所含有之該丁基原啡因的量係約6.5 mg至約14 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類；且 第四個經皮治療系統提供了可提供在約12 cm2至約27 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層且所含有之該丁基原啡因的量係約11.5 mg至約21 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類；且第五個經皮治療系統提供了可提供在約16 cm2至約35 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層且所含有之該丁基原啡因的量係約15 mg至約28 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類。
174.一組二至五個不同之各如項目1至171中任一項目之經皮治療系統，其中，第一個經皮治療系統提供了可提供在約2.5 cm2至約4 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層且所含有之該丁基原啡因的量係約1 mg至約3 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類；第二個經皮治療系統提供了可提供在約5 cm2至約8 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層且所含有之該丁基原啡因的量係約3.5 mg至約6 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類；且第三個經皮治療系統提供了可提供在約10 cm2至約16 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層且所含有之該丁基原啡因的量係約6.5 mg至 約11 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類；且第四個經皮治療系統提供了可提供在約17 cm2至約23 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層且所含有之該丁基原啡因的量係約11.5 mg至約14 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類；且第五個經皮治療系統提供了可提供在約23.5 cm2至約32 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層且所含有之該丁基原啡因的量係約15 mg至約24 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類。
175.經皮治療系統，其係選自如項目172至174中任一項目之組合的經皮治療系統，其中，丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式且其中，當在比較臨床研究中進行試驗時，第一個經皮治療系統係與具有約6.25 cm2之釋藥面積且在約168小時投藥期間提供約5μg/hr之標稱平均釋藥速率的參考產物生體相等的，當在比較臨床研究中進行試驗時，第二個經皮治療系統係與具有約12.5 cm2之釋藥面積且在約168小時投藥期間提供約10μg/hr之標稱平均釋藥速率的參考產物生體相等的，當在比較臨床研究中進行試驗時，第三個經皮治療系 統係與具有約25 cm2之釋藥面積且在約168小時投藥期間提供約20μg/hr之標稱平均釋藥速率的參考產物生體相等的，當在比較臨床研究中進行試驗時，第四個經皮治療系統係與具有約37.5 cm2之釋藥面積且在約168小時投藥期間提供約30μg/hr之標稱平均釋藥速率的參考產物生體相等的，當在比較臨床研究中進行試驗時，第五個經皮治療系統係與具有約50 cm2之釋藥面積且在約168小時投藥期間提供約40μg/hr之標稱平均釋藥速率的參考產物生體相等的，其中，該參考產物係藉由下列步驟製備得的：1.將1,139 g之丙烯酸2-乙基己酯的自交聯丙烯酸共聚物、乙酸乙烯酯、丙烯酸的47.83%聚丙烯酸酯溶液(溶劑：比例為37：26：26：4：1之乙酸乙酯：庚烷類：異丙醇：甲苯：乙醯基丙酮之比例為37：26：26：4：1)、100 g之4-戊酮酸、150 g之油酸油酯、100 g之聚乙烯基吡咯啶酮、150 g乙醇、200 g乙酸乙酯、以及100 g丁基原啡因鹼均質化，而提供一混合物；2.將步驟1的混合物攪拌2小時並且視覺地控制所有固體的溶解，而藉由重新稱重來控制蒸發的損失且藉由乙酸乙酯來補充可能的溶劑損失；3.接著，以乾燥黏合劑層之單位面積上的質量共達 約80 g/m2的方式，將該混合物施用於透明的聚酯膜上，其中，該聚酯膜係藉助於矽化而成為可移除的且係充做為保護層；4.藉由熱空氣乾燥，將步驟3之施用於透明聚酯膜上的混合物之溶劑去除，該熱空氣係被引導至潮濕通道之上，不但造成溶劑的蒸發，還導致4-戊酮酸溶化且使得黏合劑膜被聚酯膜材所覆蓋；5.藉助於適合的切削工具，分別衝壓出6.25 cm2、12.5 cm2、25 cm2、37.5 cm2及50 cm2之釋藥面積並且去除在各個系統之間所留下的邊緣。
176.供經皮投藥丁基原啡因之包含丁基原啡因的經皮投藥系統，其係選自：第一個經皮治療系統，其提供了約1 cm2至約4.8 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因的量係1 mg至約4 mg丁基原啡因鹼或等莫耳之其藥學上可接受的鹽，且在單一劑量投藥給對象群體之後，在約168小時的投藥期間，提供超過7,000 pg.hr/ml的平均AUCt；第二個經皮治療系統，其提供了約3 cm2至約9.5 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因的量係約3.5 mg至約8 mg丁基原啡因鹼或等莫耳之其藥學上可接受的鹽，且在單一劑量投藥給對象群體之後，在約168小時的投藥期間，提供超過14,000 pg.hr/ml的平均AUCt；及第三個經皮治療系統，其提供了約6 cm2至約19 cm2 範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因的量係約6.5 mg至約16 mg丁基原啡因鹼或等莫耳之其藥學上可接受的鹽，且在單一劑量投藥給對象群體之後，在約168小時的投藥期間，提供超過28,000 pg.hr/ml的平均AUCt；及第四個經皮治療系統，其提供了約12 cm2至約28.5 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因的量係約11.5 mg至約24 mg丁基原啡因鹼或等莫耳之其藥學上可接受的鹽，且在單一劑量投藥給對象群體之後，在約168小時的投藥期間，提供超過42,000 pg.hr/ml的平均AUCt；及第五個經皮治療系統，其提供了約16 cm2至約38 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因的量係約15 mg至約32 mg丁基原啡因鹼或等莫耳之其藥學上可接受的鹽，且在單一劑量投藥給對象群體之後，在約168小時的投藥期間，提供超過62,000 pg.hr/ml的平均AUCt。
177.如項目176之經皮治療系統，其中，第一個經皮治療系統所含有之該丁基原啡因的量在約1 mg至約3.5 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內，且提供約1 cm2至約4.5 cm2範圍內之釋藥面積的大小；且第二個經皮治療系統所含有之該丁基原啡因的量在約3.5 mg至約7 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可 接受之鹽類的範圍內，且提供約3 cm2至約9 cm2範圍內之釋藥面積的大小；且第三個經皮治療系統所含有之該丁基原啡因的量在約6.5 mg至約14 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內，且提供約6 cm2至約18 cm2範圍內之釋藥面積的大小；且第四個經皮治療系統所含有之該丁基原啡因的量在約11.5 mg至約21 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內，且提供約12 cm2至約27 cm2範圍內之釋藥面積的大小；且第五個經皮治療系統所含有之該丁基原啡因的量在約15 mg至約28 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內，且提供約16 cm2至約35 cm2範圍內之釋藥面積的大小。
178.如項目176之經皮治療系統，其中，第一個經皮治療系統所含有之該丁基原啡因的量在約1 mg至約3 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內，且提供約2.5 cm2至約4 cm2範圍內之釋藥面積的大小；且第二個經皮治療系統所含有之該丁基原啡因的量在約3.5 mg至約6 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內，且提供約5 cm2至約8 cm2範圍內之釋藥面積的大小；且第三個經皮治療系統所含有之該丁基原啡因的量在約 6.5 mg至約11 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內，且提供約10 cm2至約16 cm2範圍內之釋藥面積的大小；且第四個經皮治療系統所含有之該丁基原啡因的量在約11.5 mg至約14 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內，且提供約17 cm2至約23 cm2範圍內之釋藥面積的大小；且第五個經皮治療系統所含有之該丁基原啡因的量在約15 mg至約24 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內，且提供約23.5 cm2至約32 cm2範圍內之釋藥面積的大小。
179.如項目176至178中任一項目之經皮治療系統，其中，第一個經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供超過8,000 pg.hr/ml的平均AUCt，且第二個經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供超過16,000 pg.hr/ml的平均AUCt，且第三個經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供超過32,000 pg.hr/ml的平均AUCt，且第四個經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供超過48,000 pg.hr/ml的平 均AUCt，且第五個經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供超過64,000 pg.hr/ml的平均AUCt。180.供經皮投藥丁基原啡因之包含丁基原啡因的經皮投藥系統，其係選自：第一個經皮治療系統，其提供了約1 cm2至約4.8 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因的量係1 mg至約4 mg丁基原啡因鹼或等莫耳之其藥學上可接受的鹽，且在約168小時的投藥期間，提供約5μg/hr的標稱平均釋藥速率；第二個經皮治療系統，其提供了約3 cm2至約9.5 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因的量係約3.5 mg至約8 mg丁基原啡因鹼或等莫耳之其藥學上可接受的鹽，且在約168小時的投藥期間，提供約10μg/hr的標稱平均釋藥速率；及第三個經皮治療系統，其提供了約6 cm2至約19 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因的量係約6.5 mg至約16 mg丁基原啡因鹼或等莫耳之其藥學上可接受的鹽，且在約168小時的投藥期間，提供約20μg/hr的標稱平均釋藥速率；及第四個經皮治療系統，其提供了約12 cm2至約28.5 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因的量係約11.5 mg至約24 mg丁基原啡因鹼或等莫耳之其藥 學上可接受的鹽，且在約168小時的投藥期間，提供約30 μg/hr的標稱平均釋藥速率；及第五個經皮治療系統，其提供了約16 cm2至約38 cm2範圍內之釋藥面積的大小且所含有之該丁基原啡因的量係約15 mg至約32 mg丁基原啡因鹼或等莫耳之其藥學上可接受的鹽，且在約168小時的投藥期間，提供約40μg/hr的標稱平均釋藥速率。
181.如項目180之經皮治療系統，其中，第一個經皮治療系統所含有之該丁基原啡因的量在約1 mg至約3.5 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內，且提供約1 cm2至約4.5 cm2範圍內之釋藥面積的大小；且第二個經皮治療系統所含有之該丁基原啡因的量在約3.5 mg至約7 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內，且提供約3 cm2至約9 cm2範圍內之釋藥面積的大小；且第三個經皮治療系統所含有之該丁基原啡因的量在約6.5 mg至約14 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內，且提供約6 cm2至約18 cm2範圍內之釋藥面積的大小；且第四個經皮治療系統所含有之該丁基原啡因的量在約11.5 mg至約21 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內，且提供約12 cm2至約27 cm2範圍內之釋藥面積的大小；且 第五個經皮治療系統所有之該丁基原啡因的量在約15 mg至約28 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內，且提供約16 cm2至約35 cm2範圍內之釋藥面積的大小。
182.如項目180之經皮治療系統，其中，第一個經皮治療系統所含有之該丁基原啡因的量在約1 mg至約3 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內，且提供約2.5 cm2至約4 cm2範圍內之釋藥面積的大小；且第二個經皮治療系統所含有之該丁基原啡因的量在約3.5 mg至約6 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內，且提供約5 cm2至約8 cm2範圍內之釋藥面積的大小；且第三個經皮治療系統所含有之該丁基原啡因的量在約6.5 mg至約11 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內，且提供約10 cm2至約16 cm2範圍內之釋藥面積的大小；且第四個經皮治療系統所含有之該丁基原啡因的量在約11.5 mg至約14 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內，且提供約17 cm2至約23 cm2範圍內之釋藥面積的大小；且第五個經皮治療系統所含有之該丁基原啡因的量在約15 mg至約24 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內，且提供約23.5 cm2至約32 cm2範 圍內之釋藥面積的大小。
183.如項目176至182中任一項目之經皮治療系統，其中，丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式且提供下列丁基原啡因鹼的非累積釋藥(於法蘭茲擴散槽中，使用以取皮刀切割的人類皮膚所測得的)：在第一個8小時內，2μg/cm2至10μg/cm2，在第8至第24小時，20μg/cm2至80μg/cm2，在第24至第32小時，20μg/cm2至80μg/cm2，在第32至第48小時，30μg/cm2至120μg/cm2，在第48至第72小時，40μg/cm2至150μg/cm2，在第72至第144小時，100μg/cm2至300μg/cm2，及在第144至第168小時，30μg/cm2至100μg/cm2。
184.如項目183之經皮治療系統，其中，丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式且提供下列丁基原啡因鹼的非累積釋藥(於法蘭茲擴散槽中，使用以取皮刀切割的人類皮膚所測得的)：在第一個8小時內，2μg/cm2至6μg/cm2，在第8至第24小時，25μg/cm2至60μg/cm2，在第24至第32小時，25μg/cm2至60μg/cm2，在第32至第48小時，40μg/cm2至100μg/cm2，在第48至第72小時，50μg/cm2至140μg/cm2，在第72至第144小時，100μg/cm2至280μg/ cm2，及在第144至第168小時，30μg/cm2至100μg/cm2。
185.如項目183之經皮治療系統，其中，丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式且提供下列丁基原啡因鹼的非累積釋藥(於法蘭茲擴散槽中，使用以取皮刀切割的人類皮膚所測得的)：在第一個8小時內，3μg/cm2至6μg/cm2，在第8至第24小時，30μg/cm2至50μg/cm2，在第24至第32小時，30μg/cm2至50μg/cm2，在第32至第48小時，60μg/cm2至90μg/cm2，在第48至第72小時，100μg/cm2至130μg/cm2，在第72至第144小時，200μg/cm2至280μg/cm2，及在第144至第168小時，60μg/cm2至100μg/cm2。
186.一組經皮治療系統，其包括至少二個經皮治療系統，選自如項目176至185中任一項目之第一個、第二個、第三個、第四個及第五個經皮治療系統。
187.供丁基原啡因經皮投藥之包含丁基原啡因的經皮治療系統，其中，丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式且提供下列丁基原啡因鹼的非累積釋藥(於法蘭茲擴散槽中，使用以取皮刀切割的人類皮膚所測得的)： 在第一個8小時內，2μg/cm2至10μg/cm2，在第8至第24小時，20μg/cm2至80μg/cm2，在第24至第32小時，20μg/cm2至80μg/cm2，在第32至第48小時，30μg/cm2至120μg/cm2，在第48至第72小時，40μg/cm2至150μg/cm2，在第72至第144小時，100μg/cm2至300μg/cm2，及在第144至第168小時，30μg/cm2至100μg/cm2。
188.如項目187之經皮治療系統，其包含了包含下列之含丁基原啡因鹼的自黏層結構A)丁基原啡因鹼不滲透背層，以及B)在前述丁基原啡因鹼不滲透背層之上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚合物的壓感性黏合劑，以及b)止痛有效量之丁基原啡因鹼，其中，該含丁基原啡因鹼的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層。
189.供丁基原啡因經皮投藥之包含丁基原啡因的經皮治療系統，其中，丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式且提供下列丁基原啡因鹼的非累積釋藥(於法蘭茲擴散槽中，使用以取皮刀切割的人類皮膚所測得的)：在第一個8小時內，2μg/cm2至10μg/cm2，在第8至第24小時，20μg/cm2至80μg/cm2， 在第24至第32小時，20μg/cm2至80μg/cm2，在第32至第48小時，30μg/cm2至120μg/cm2，在第48至第72小時，40μg/cm2至150μg/cm2，在第72至第144小時，100μg/cm2至300μg/cm2，及在第144至第168小時，30μg/cm2至100μg/cm2，且包含了包含下列之含丁基原啡因的自黏層結構A)丁基原啡因鹼不滲透背層，以及B)在前述丁基原啡因鹼不滲透背層之上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚合物的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼，以及c)羧酸，其係選自下列所組成之群組：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及彼等之混合物，其量係足使前述止痛有效量之丁基原啡因鹼溶於其中而形成混合物，且該羧酸丁基原啡因鹼混合物在前述壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中，該含丁基原啡因鹼的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層。
190.如項目1至189中任一項目之經皮治療系統，其係供用於治療疼痛的方法。
191.如項目1至189中任一項目之經皮治療系統， 其係供用於治療疼痛的方法，而該方法係藉由將經皮治療系統施用於病患的皮膚上超過96小時來進行的。
192.如項目1至189中任一項目之經皮治療系統，其係供用於治療疼痛的方法，而該方法係藉由將經皮治療系統施用於病患的皮膚上超過4天來進行的。
193.如項目1至189中任一項目之經皮治療系統，其係供用於治療疼痛的方法，而該方法係藉由將經皮治療系統施用於病患的皮膚上約120小時來進行的。
194.如項目1至189中任一項目之經皮治療系統，其係供用於治療疼痛的方法，而該方法係藉由將經皮治療系統施用於病患的皮膚上5天來進行的。
195.如項目1至189中任一項目之經皮治療系統，其係供用於治療疼痛的方法，而該方法係藉由將經皮治療系統施用於病患的皮膚上約144小時來進行的。
196.如項目1至189中任一項目之經皮治療系統，其係供用於治療疼痛的方法，而該方法係藉由將經皮治療系統施用於病患的皮膚上6天來進行的。
197.如項目1至189中任一項目之經皮治療系統，其係供用於治療疼痛的方法，而該方法係藉由將經皮治療系統施用於病患的皮膚上約168小時來進行的。
198.如項目1至189中任一項目之經皮治療系統，其係供用於治療疼痛的方法，而該方法係藉由將經皮治療系統施用於病患的皮膚上7天來進行的。
199.如項目1至189中任一項目之經皮治療系統， 其係供用於治療疼痛的方法，而該方法係藉由將經皮治療系統施用於病患的皮膚上1星期來進行的。
200.治療病患之疼痛的方法，其係藉由將如項目1至189中任一項目之經皮治療系統施用於病患的皮膚上超過96小時來進行的。
201.治療病患之疼痛的方法，其係藉由將如項目1至189中任一項目之經皮治療系統施用於病患的皮膚上4天來進行的。
202.治療病患之疼痛的方法，其係藉由將如項目1至189中任一項目之經皮治療系統施用於病患的皮膚上約120小時來進行的。
203.治療病患之疼痛的方法，其係藉由將如項目1至189中任一項目之經皮治療系統施用於病患的皮膚上5天來進行的。
204.治療病患之疼痛的方法，其係藉由將如項目1至189中任一項目之經皮治療系統施用於病患的皮膚上約144小時來進行的。
205.治療病患之疼痛的方法，其係藉由將如項目1至189中任一項目之經皮治療系統施用於病患的皮膚上6天來進行的。
206.治療病患之疼痛的方法，其係藉由將如項目1至189中任一項目之經皮治療系統施用於病患的皮膚上約168小時來進行的。
207.治療病患之疼痛的方法，其係藉由將如項目1 至189中任一項目之經皮治療系統施用於病患的皮膚上7天來進行的。
208.治療病患之疼痛的方法，其係藉由將如項目1至189中任一項目之經皮治療系統施用於病患的皮膚上1星期來進行的。
209.如項目1至199中任一項目之經皮治療系統的用途，其係供製造治療疼痛的藥劑。
210.經皮治療系統的用途，其係供製造用於如項目200至208中任一項目之治療疼痛方法的藥劑。
211.製造供如項目1至199中任一項目之供經皮投藥丁基原啡因的經皮投藥系統的方法，其包含下列步驟：1.提供含丁基原啡因的黏合劑混合物或溶液，其包含：a)丁基原啡因鹼或其藥學上可接受的鹽，b)羧酸，c)基於聚合物的壓感性黏合劑，以及d)溶劑，2.將前述含丁基原啡因的黏合劑混合物或溶液塗覆於薄膜上，以提供所要之塗層乾重的量，3.將該塗覆的含丁基原啡因的黏合劑混合物或溶液乾燥，而提供具有所要之塗層乾重的含丁基原啡因的黏合劑層，4.將該含丁基原啡因的黏合劑層層合至背層，提供含有丁基原啡因之自黏層結構， 5.由該含丁基原啡因之自黏層結構，衝壓出具有所要之釋藥面積的個別系統，以及6.任意地，將不含活性劑之自黏層結構(亦包含背層及不含活性劑的壓感性黏合劑層且大於含丁基原啡因之自黏層結構的個別系統)，黏附於該個別系統。
212.如項目211之方法，其中，在步驟1中，丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式，而該羧酸係4-戊酮酸，且二者係懸浮於乙醇中並且隨後與基於聚矽氧烷之基於聚合物的壓感性黏合劑併合於庚烷中，提供含丁基原啡因的黏合劑混合物或溶液。
213.治療病患之疼痛的方法，其係將供經皮投藥丁基原啡因的經皮治療系統施用於病患的皮膚上約168小時，該系統包含了包含下列之含丁基原啡因的自黏層結構A)丁基原啡因不滲透背層，以及B)在前述丁基原啡因不滲透背層之上的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚合物的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼或其藥學上可接受之鹽類，以及c)羧酸，其係選自下列所組成之群組：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及彼等之混合物，其量係足使前述止痛有效量之丁基原啡因溶於其中而形成混合物，且該羧酸丁 基原啡因混合物在前述壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中，該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層。
214.供丁基原啡因投藥的經皮治療系統，其包含了包含下列之含丁基原啡因的自黏層結構A)丁基原啡因不滲透背層，以及B)在前述丁基原啡因不滲透背層之上的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚合物的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼或其藥學上可接受之鹽類，以及c)羧酸，其係選自下列所組成之群組：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及彼等之混合物，其量係足使前述止痛有效量之丁基原啡因溶於其中而形成混合物，且該羧酸丁基原啡因混合物在前述壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中，該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層，供用於藉由將前述經皮治療系統施用於病患之皮膚上約168小時的治療疼痛方法。
215.供經皮投藥丁基原啡因鹼之經皮治療系統，其包含了包含下列之含丁基原啡因鹼的自黏層結構 A)丁基原啡因鹼不滲透背層，以及B)在前述丁基原啡因鹼不滲透背層之上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚矽氧烷的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼，以及c)4-戊酮酸，其量係足使前述止痛有效量之丁基原啡因鹼溶於其中而形成混合物，且該4-戊酮酸丁基原啡因鹼混合物在前述壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中，該含丁基原啡因鹼的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層。
216.治療病患之疼痛的方法，其係將經皮治療系統施用於該病患之皮膚上約168小時，該經皮治療系統包含了包含下列之含丁基原啡因鹼的自黏層結構A)丁基原啡因鹼不滲透背層，以及B)在前述丁基原啡因鹼不滲透背層之上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚矽氧烷的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼，以及c)4-戊酮酸，其量係足使前述止痛有效量之丁基原啡因鹼溶於其中而形成混合物，且該4-戊酮酸丁基原啡因鹼混合物在前述壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中，該含丁基原啡因鹼的壓感性黏合劑層係皮膚接 觸層。
217.供經皮投藥丁基原啡因鹼之經皮治療系統，其包含了包含下列之含丁基原啡因鹼的自黏層結構A)丁基原啡因鹼不滲透背層，以及B)在前述丁基原啡因鹼不滲透背層之上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚矽氧烷的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼，以及c)4-戊酮酸，其量係足使前述止痛有效量之丁基原啡因鹼溶於其中而形成混合物，且該4-戊酮酸丁基原啡因鹼混合物在前述壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中，該含丁基原啡因鹼的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層，供用於藉由將前述經皮治療系統施用於病患之皮膚上約168小時的治療疼痛方法。
218.供經皮投藥丁基原啡因的經皮治療系統，其包含了包含下列之含丁基原啡因的自黏層結構A)丁基原啡因不滲透背層，以及B)在前述丁基原啡因不滲透背層之上的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚合物的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼或其藥學上可接受之鹽類，以及 c)羧酸，其係選自下列所組成之群組：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及彼等之混合物，其量係足使前述止痛有效量之丁基原啡因溶於其中而形成混合物，且該羧酸丁基原啡因混合物在前述壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中，該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層且含有超過約0.55 mg/cm2或超過0.6 mg/cm2之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類。
219.治療病患之疼痛的方法，其係將供經皮投藥丁基原啡因的經皮治療系統施用於病患的皮膚上約168小時，該系統包含了包含下列之含丁基原啡因的自黏層結構A)丁基原啡因不滲透背層，以及B)在前述丁基原啡因不滲透背層之上的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚合物的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼或其藥學上可接受之鹽類，以及c)羧酸，其係選自下列所組成之群組：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及彼等之混合物，其量係足使前述止痛有效量之丁基原啡因溶於其中而形成混合物，且該羧酸丁基原啡因混合物在前述壓感性黏合劑內形成分散的沉積物， 其中，該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層且含有超過約0.55 mg/cm2或超過0.6 mg/cm2之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類。
220.供經皮投藥丁基原啡因的經皮治療系統，其包含了包含下列之含丁基原啡因的自黏層結構A)丁基原啡因不滲透背層，以及B)在前述丁基原啡因不滲透背層之上的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚合物的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼或其藥學上可接受之鹽類，以及c)羧酸，其係選自下列所組成之群組：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及彼等之混合物，其量係足使前述止痛有效量之丁基原啡因溶於其中而形成混合物，且該羧酸丁基原啡因混合物在前述壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中，該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層且含有超過約0.55 mg/cm2或超過0.6 mg/cm2之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類，供用於藉由將前述經皮治療系統施用於病患之皮膚上約168小時的治療疼痛方法。
221.供經皮投藥丁基原啡因鹼的經皮治療系統，其包含了包含下列之含丁基原啡因鹼的自黏層結構 A)丁基原啡因鹼不滲透背層，以及B)在前述丁基原啡因鹼不滲透背層之上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚矽氧烷的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼，以及c)4-戊酮酸，其量係足使前述止痛有效量之丁基原啡因鹼溶於其中而形成混合物，且該4-戊酮酸丁基原啡因鹼混合物在前述壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中，該含丁基原啡因鹼的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層且含有超過約0.55 mg/cm2或超過0.6 mg/cm2丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類。
222.治療病患之疼痛的方法，其係將供經皮投藥丁基原啡因鹼的經皮治療系統施用於病患的皮膚上約168小時，該系統包含了包含下列之含丁基原啡因鹼的自黏層結構A)丁基原啡因鹼不滲透背層，以及B)在前述丁基原啡因鹼不滲透背層之上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚矽氧烷的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼，以及c)4-戊酮酸，其量係足使前述止痛有效量之丁基原啡因鹼溶於其中而形成混合物，且該4-戊酮酸丁基原啡因鹼混合物在前述壓感性黏 合劑內形成分散的沉積物，其中，該含丁基原啡因鹼的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層且含有超過約0.55 mg/cm2或超過0.6 mg/cm2之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類。
223.供經皮投藥丁基原啡因鹼的經皮治療系統，其包含了包含下列之含丁基原啡因鹼的自黏層結構A)丁基原啡因鹼不滲透背層，以及B)在前述丁基原啡因鹼不滲透背層之上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚矽氧烷的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼，以及c)4-戊酮酸，其量係足使前述止痛有效量之丁基原啡因鹼溶於其中而形成混合物，且該4-戊酮酸丁基原啡因鹼混合物在前述壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中，該含丁基原啡因鹼的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層且含有超過約0.55 mg/cm2或超過0.6 mg/cm2之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類，供用於藉由將前述經皮治療系統施用於病患之皮膚上約168小時的治療疼痛方法。
224.一組二至五個不同之供經皮投藥丁基原啡因的經皮治療系統，選自五個不同之經皮治療系統，第一個、第二個、第三個、第四個及第五個經皮治療系統，五個不同之經皮治療系統各包含了包含下列之含丁基原啡因的自 黏層結構A)丁基原啡因鹼不滲透背層，以及B)在前述丁基原啡因鹼不滲透背層之上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚矽氧烷的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼，以及c)4-戊酮酸，其量係足使前述止痛有效量之丁基原啡因鹼溶於其中而形成混合物，且該4-戊酮酸丁基原啡因鹼混合物在前述壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中，第一個經皮治療系統提供了可提供在約1 cm2至約4.8 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層且含有約1 mg至約4 mg丁基原啡因鹼；第二個經皮治療系統提供了可提供在約3 cm2至約9.5 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層且含有約3.5 mg至約8 mg丁基原啡因鹼；且第三個經皮治療系統提供了可提供在約6 cm2至約19 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層且含有約6.5 mg至約16 mg丁基原啡因鹼；且第四個經皮治療系統提供了可提供在約12 cm2至約28.5 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層且含有約11.5 mg至約24 mg丁基原啡因鹼；且 第五個經皮治療系統提供了可提供在約16 cm2至約38 cm2範圍內釋藥面積的大小之該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層且含有約15 mg至約32 mg丁基原啡因鹼，其中，該五個不同經皮治療系統具有由第一到第五個經皮治療系統為漸增之丁基原啡因的釋藥面積及量，供用於藉由將該經皮治療系統施用於病患皮膚上約168小時之治療疼痛的方法。
第1圖描繪實施例1至4及Norspan®之平均非累積皮膚滲透率。
第2圖描繪經皮治療系統之平均非累積皮膚滲透率。根據實施例1至4之經皮治療系統之釋藥面積係10 cm2，而Norspan®之釋藥面積為25 cm2。實施例1至4之丁基原啡因鹼的量為12mg，而Norspan®之丁基原啡因鹼的量為20 mg。
第3圖描繪比較實施例5及Norspan®的平均非累積皮膚滲透率。
第4圖描繪經皮治療系統之平均非累積皮膚滲透率。根據比較實施例5之經皮治療系統的釋藥面積為15cm2，而Norspan®的釋藥面積為25cm2。比較實施例5之丁基原啡因鹼的量為6.75 mg，而Norspan®的丁基原啡因鹼的量為20 mg。
第5圖描繪實施例1及2、比較實施例5及BuTrans® 之平均血漿濃度。根據實施例1及2之經皮治療系統的釋藥面積係10cm2，根據比較實施例5之經皮治療系統的釋藥面積為15cm2，而BuTrans®之釋藥面積為25cm2。實施例1及2之丁基原啡因鹼的量為12mg，比較實施例5之丁基原啡因鹼的量為6.75mg且BuTrans®之丁基原啡因鹼的量為20mg。

Claims (79)

  1. 一種經皮投藥丁基原啡因的經皮治療系統，其包含了包含下列之含丁基原啡因的自黏層結構A)丁基原啡因不滲透背層，以及B)在該丁基原啡因不滲透背層之上的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚合物的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼或其藥學上可接受之鹽類，以及c)羧酸，其係選自下列所組成之群組：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及彼等之混合物，其量係足以使該止痛有效量之丁基原啡因溶於其中而形成混合物，且該羧酸丁基原啡因混合物在該壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層。
  2. 如申請專利範圍第1項之經皮治療系統，其中該丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式。
  3. 如申請專利範圍第1項之經皮治療系統，其中該羧酸係4-戊酮酸。
  4. 如申請專利範圍第1項之經皮治療系統，其中該丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式且該羧酸係4-戊酮酸。
  5. 如申請專利範圍第1項之經皮治療系統，其中該基 於聚合物的壓感性黏合劑係基於聚矽氧烷或聚異丁烯類。
  6. 如申請專利範圍第1項之經皮治療系統，其中該基於聚合物的壓感性黏合劑係基於聚矽氧烷。
  7. 如申請專利範圍第1項之經皮治療系統，其中該丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式、該羧酸係4-戊酮酸且該基於聚合物的壓感性黏合劑係基於聚矽氧烷。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之經皮治療系統，其中該經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量係在下列範圍內：約1 mg至約4 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類，或約3.5 mg至約8 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類，或約6.5 mg至約16 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類，或約11.5 mg至約24 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類，或約15 mg至約32 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項之經皮治療系統，其中該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供在下列範圍內的釋藥面積：約1 cm2至約4.8 cm2，或約3 cm2至約9.5 cm2，或 約6 cm2至約19 cm2，或約12 cm2至約28.5 cm2，或約16 cm2至約38 cm2。
  10. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之經皮治療系統，其中該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約1 cm2至約4.8 cm2的釋藥面積且該經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約1 mg至約4 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
  11. 如申請專利範圍第10項之經皮治療系統，其中該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供超過7,000 pg.hr/ml的平均AUCt。
  12. 如申請專利範圍第11項之經皮治療系統，其中該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供超過8,000 pg.hr/ml的平均AUCt。
  13. 如申請專利範圍第10至12項中任一項之經皮治療系統，其中該經皮治療系統在約168小時的投藥期間，提供約5μg/hr之標稱平均釋藥速率。
  14. 如申請專利範圍第10至13項中任一項之經皮治療系統，其中丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式，且其中當該經皮治療系統於比較臨床研究中進行試驗時，係與具有釋藥面積6.25 cm2之市售產物BuTrans®為生體相等的。
  15. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之經皮治療系統，其中該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供 約3 cm2至約9.5 cm2的釋藥面積，且該經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約3.5 mg至約8 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
  16. 如申請專利範圍第15項之經皮治療系統，其中該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，超過14,000 pg.hr/ml的平均AUCt。
  17. 如申請專利範圍第16項之經皮治療系統，其中該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供超過16,000 pg.hr/ml的平均AUCt。
  18. 如申請專利範圍第15至17項中任一項之經皮治療系統，其中該經皮治療系統在約168小時的投藥期間，提供約10μg/hr之標稱平均釋藥速率。
  19. 如申請專利範圍第15至18項中任一項之經皮治療系統，其中丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式，且其中當該經皮治療系統於比較臨床研究中進行試驗時，係與具有釋藥面積12.5 cm2之市售產物BuTrans®為生體相等的。
  20. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之經皮治療系統，其中該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約6 cm2至約19 cm2的釋藥面積且該經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約6.5 mg至約16 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
  21. 如申請專利範圍第20項之經皮治療系統，其中該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小 時投藥期間，提供超過28,000 pg.hr/ml的平均AUCt。
  22. 如申請專利範圍第21項之經皮治療系統，其中該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供超過32,000 pg.hr/ml的平均AUCt。
  23. 如申請專利範圍第20至22項中任一項之經皮治療系統，其中該經皮治療系統在約168小時的投藥期間，提供約20μg/hr之標稱平均釋藥速率。
  24. 如申請專利範圍第20至23項中任一項之經皮治療系統，其中丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式，且其中當該經皮治療系統於比較臨床研究中進行試驗時，係與具有釋藥面積25 cm2之市售產物BuTrans®為生體相等的。
  25. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之經皮治療系統，其中該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約12 cm2至約28.5 cm2的釋藥面積，且該經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約11.5 mg至約24 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
  26. 如申請專利範圍第25項之經皮治療系統，其中該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供超過42,000 pg.hr/ml的平均AUCt。
  27. 如申請專利範圍第26項之經皮治療系統，其中該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供超過48,000 pg.hr/ml的平均AUCt。
  28. 如申請專利範圍第25至27項中任一項之經皮治 療系統，其中該經皮治療系統在約168小時的投藥期間，提供約30μg/hr之標稱平均釋藥速率。
  29. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之經皮治療系統，其中該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層的大小提供約16 cm2至約38 cm2的釋藥面積，且該經皮治療系統內所含之該丁基原啡因的量在約15 mg至約32 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類的範圍內。
  30. 如申請專利範圍第29項之經皮治療系統，其中該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供超過62,000 pg.hr/ml的平均AUCt。
  31. 如申請專利範圍第30項之經皮治療系統，其中該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後的約168小時投藥期間，提供超過64,000 pg.hr/ml的平均AUCt。
  32. 如申請專利範圍第29至31項中任一項之經皮治療系統，其中該經皮治療系統在約168小時的投藥期間，提供約40μg/hr之標稱平均釋藥速率。
  33. 如申請專利範圍第1至32項中任一項之經皮治療系統，其中該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後，提供約60小時至約120小時之算術平均tmax。
  34. 如申請專利範圍第33項之經皮治療系統，其中該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之後，提供約66小時至小於108小時之算術平均tmax。
  35. 如申請專利範圍第1至34項中任一項之經皮治療系統，其中該經皮治療系統在單一劑量投藥給對象群體之 後的約168小時投藥期間，提供超過1,700 pg.hr/ml-cm2之相對於每單位釋藥面積的平均AUCt。
  36. 如申請專利範圍第1至35項中任一項之經皮治療系統，其中該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層含有超過0.55 mg/cm2之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類。
  37. 如申請專利範圍第36項之經皮治療系統，其中該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層含有超過0.6 mg/cm2之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受之鹽類。
  38. 如申請專利範圍第1至37項中任一項之經皮治療系統，其中該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層係以超過6 mg/cm2的乾重塗覆。
  39. 如申請專利範圍第38項之經皮治療系統，其中該含丁基原啡因之壓感性黏合劑層係以超過8 mg/cm2的乾重塗覆。
  40. 如申請專利範圍第1至39項中任一項之經皮治療系統，其中該羧酸係4-戊酮酸，該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層含有相同%量之4-戊酮酸及丁基原啡因(基於丁基原啡因鹼的%量)。
  41. 如申請專利範圍第1至39項中任一項之經皮治療系統，其中該羧酸係4-戊酮酸，該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層含有之4-戊酮酸的%量少於丁基原啡因的%量(基於丁基原啡因鹼的%量)。
  42. 如申請專利範圍第1至41項中任一項之經皮治療 系統，其中該含丁基原啡因的自黏層結構係附接於第二個較大之不含活性劑的自黏層結構上，以增強整個經皮治療系統之黏著性質。
  43. 如申請專利範圍第42項之經皮治療系統，其中該第二個不含活性劑之自黏層結構包含背層以及基於聚丙烯酸酯之壓感性黏合劑的不含活性劑的壓感性黏合劑層。
  44. 如申請專利範圍第42項之經皮治療系統，其中該第二個不含活性劑之自黏層結構包含背層以及基於聚矽氧烷之壓感性黏合劑的不含活性劑的壓感性黏合劑層。
  45. 如申請專利範圍第1至44項中任一項之經皮治療系統，其中丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式，且在168小時試驗期間，提供超過1.3μg/cm2-hr之平均累積皮膚滲透率(於法蘭茲擴散槽中，使用以取皮刀切割的人類皮膚所測得)。
  46. 如申請專利範圍第1至45項中任一項之經皮治療系統，其中丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式且在168小時的時段期間，提供220μg/cm2至640μg/cm2之丁基原啡因鹼的累積釋藥(於法蘭茲擴散槽中，使用以取皮刀切割的人類皮膚所測得)。
  47. 如申請專利範圍第1至46項中任一項之經皮治療系統，其中丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式且提供下列丁基原啡因鹼的非累積釋藥(於法蘭茲擴散槽中，使用以取皮刀切割的人類皮膚所測得)：在第一個8小時內，2μg/cm2至10μg/cm2， 在第8至第24小時，20μg/cm2至80μg/cm2，在第24至第32小時，20μg/cm2至80μg/cm2，在第32至第48小時，30μg/cm2至120μg/cm2，在第48至第72小時，40μg/cm2至150μg/cm2，在第72至第144小時，100μg/cm2至300μg/cm2，及在第144至第168小時，30μg/cm2至100μg/cm2。
  48. 一組二至五個不同之各如申請專利範圍第1至47項中任一項之經皮治療系統，其中第一個經皮治療系統提供了可提供在約1 cm2至約4.8 cm2範圍內之釋藥面積的該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層大小，且所含有之該丁基原啡因的量係約1 mg至約4 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類；第二個經皮治療系統提供了可提供在約3 cm2至約9.5 cm2範圍內之釋藥面積的該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層大小，且所含有之該丁基原啡因的量係約3.5 mg至約8 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類；且第三個經皮治療系統提供了可提供在約6 cm2至約19 cm2範圍內之釋藥面積的該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層大小，且所含有之該丁基原啡因的量係約6.5 mg至約16 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽 類；且第四個經皮治療系統提供了可提供在約12 cm2至約28.5 cm2範圍內之釋藥面積的該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層大小，且所含有之該丁基原啡因的量係約11.5 mg至約24 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類；且第五個經皮治療系統提供了可提供在約16 cm2至約38 cm2範圍內之釋藥面積的該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層大小，且所含有之該丁基原啡因的量係約15 mg至約32 mg丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類。
  49. 一種經皮治療系統，其係選自如申請專利範圍第48項之組合，其中，丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式且其中當在比較臨床研究中進行試驗時，該第一個經皮治療系統係與具有約6.25 cm2之釋藥面積且在約168小時投藥期間提供約5μg/hr之標稱平均釋藥速率的參考產物為生體相等的，當在比較臨床研究中進行試驗時，該第二個經皮治療系統係與具有約12.5 cm2之釋藥面積且在約168小時投藥期間提供約10μg/hr之標稱平均釋藥速率的參考產物為生體相等的，當在比較臨床研究中進行試驗時，該第三個經皮治療系統係與具有約25 cm2之釋藥面積且在約168小時投藥 期間提供約20μg/hr之標稱平均釋藥速率的參考產物為生體相等的，當在比較臨床研究中進行試驗時，該第四個經皮治療系統係與具有約37.5 cm2之釋藥面積且在約168小時投藥期間提供約30μg/hr之標稱平均釋藥速率的參考產物為生體相等的，當在比較臨床研究中進行試驗時，該第五個經皮治療系統係與具有約50 cm2之釋藥面積且在約168小時投藥期間提供約40μg/hr之標稱平均釋藥速率的參考產物為生體相等的，其中，該參考產物係藉由下列步驟製備：1.將1,139 g之丙烯酸2-乙基己酯的自交聯丙烯酸酯共聚物、乙酸乙烯酯、丙烯酸的47.83%聚丙烯酸酯溶液(溶劑：比例為37：26：26：4：1之乙酸乙酯：庚烷類：異丙醇：甲苯：乙醯基丙酮)、100 g之4-戊酮酸、150 g之油酸油酯、100 g之聚乙烯基吡咯啶酮、150 g乙醇、200 g乙酸乙酯、以及100 g丁基原啡因鹼均質化，而提供一混合物；2.將步驟1的混合物攪拌2小時並且視覺地控制所有固體的溶解，而藉由重新稱重來控制蒸發的損失且藉由乙酸乙酯來補充可能的溶劑損失；3.接著，以乾燥黏合劑層之單位面積上的質量共達約80 g/m2的方式，將該混合物施加於透明的 聚酯膜上，其中該聚酯膜係利用矽化而成為可移除的且係作為保護層；4.藉由熱空氣乾燥，而將步驟3中施加於透明聚酯膜上的混合物之溶劑去除，該熱空氣係被引導至潮濕通道之上，不但造成溶劑的蒸發，還導致4-戊酮酸熔化且使得黏合劑膜被聚酯膜材所覆蓋；5.利用適合的切削工具，分別衝壓出6.25 cm2、12.5 cm2、25 cm2、37.5 cm2及50 cm2之釋藥面積並且去除在各個系統之間所留下的邊緣。
  50. 一種供經皮投藥丁基原啡因之包含丁基原啡因的經皮治療系統，其係選自：第一個經皮治療系統，其提供了約1 cm2至約4.8 cm2範圍內之釋藥面積的大小，且所含有之該丁基原啡因的量係1 mg至約4 mg丁基原啡因鹼或等莫耳之其藥學上可接受的鹽，且在單一劑量投藥給對象群體之後，在約168小時的投藥期間，提供超過8,000 pg.hr/ml的平均AUCt；第二個經皮治療系統，其提供了約3 cm2至約9.5 cm2範圍內之釋藥面積的大小，且所含有之該丁基原啡因的量係約3.5 mg至約8 mg丁基原啡因鹼或等莫耳之其藥學上可接受的鹽，且在單一劑量投藥給對象群體之後，在約168小時的投藥期間，提供超過16,000 pg.hr/ml的平均AUCt；及第三個經皮治療系統，其提供了約6 cm2至約19 cm2範圍內之釋藥面積的大小，且所含有之該丁基原啡因的量 係約6.5 mg至約16 mg丁基原啡因鹼或等莫耳之其藥學上可接受的鹽，且在單一劑量投藥給對象群體之後，在約168小時的投藥期間，提供超過32,000 pg.hr/ml的平均AUCt；及第四個經皮治療系統，其提供了約12 cm2至約28.5 cm2範圍內之釋藥面積的大小，且所含有之該丁基原啡因的量係約11.5 mg至約24 mg丁基原啡因鹼或等莫耳之其藥學上可接受的鹽，且在單一劑量投藥給對象群體之後，在約168小時的投藥期間，提供超過48,000 pg.hr/ml的平均AUCt；及第五個經皮治療系統，其提供了約16 cm2至約38 cm2範圍內之釋藥面積的大小，且所含有之該丁基原啡因的量係約15 mg至約32 mg丁基原啡因鹼或等莫耳之其藥學上可接受的鹽，且在單一劑量投藥給對象群體之後，在約168小時的投藥期間，提供超過64,000 pg.hr/ml的平均AUCt。
  51. 一種供經皮投藥丁基原啡因之包含丁基原啡因的經皮治療系統，其係選自：第一個經皮治療系統，其提供了約1 cm2至約4.8 cm2範圍內之釋藥面積的大小，且所含有之該丁基原啡因的量係1 mg至約4 mg丁基原啡因鹼或等莫耳之其藥學上可接受的鹽，且在約168小時的投藥期間，提供約5μg/hr的標稱平均釋藥速率；第二個經皮治療系統，其提供了約3 cm2至約9.5 cm2 範圍內之釋藥面積的大小，且所含有之該丁基原啡因的量係約3.5 mg至約8 mg丁基原啡因鹼或等莫耳之其藥學上可接受的鹽，且在約168小時的投藥期間，提供約10μg/hr的標稱平均釋藥速率；及第三個經皮治療系統，其提供了約6 cm2至約19 cm2範圍內之釋藥面積的大小，且所含有之該丁基原啡因的量係約6.5 mg至約16 mg丁基原啡因鹼或等莫耳之其藥學上可接受的鹽，且在約168小時的投藥期間，提供約20μg/hr的標稱平均釋藥速率；及第四個經皮治療系統，其提供了約12 cm2至約28.5 cm2範圍內之釋藥面積的大小，且所含有之該丁基原啡因的量係約11.5 mg至約24 mg丁基原啡因鹼或等莫耳之其藥學上可接受的鹽，且在約168小時的投藥期間，提供約30μg/hr的標稱平均釋藥速率；及第五個經皮治療系統，其提供了約16 cm2至約38 cm2範圍內之釋藥面積的大小，且所含有之該丁基原啡因的量係約15 mg至約32 mg丁基原啡因鹼或等莫耳之其藥學上可接受的鹽，且在約168小時的投藥期間，提供約40μg/hr的標稱平均釋藥速率。
  52. 如申請專利範圍第50或51項之經皮治療系統，其中，丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式且提供下列丁基原啡因鹼的非累積釋藥(於法蘭茲擴散槽中，使用以取皮刀切割的人類皮膚所測得的)：在第一個8小時內，2μg/cm2至10μg/cm2， 在第8至第24小時，20μg/cm2至80μg/cm2，在第24至第32小時，20μg/cm2至80μg/cm2，在第32至第48小時，30μg/cm2至120μg/cm2，在第48至第72小時，40μg/cm2至150μg/cm2，在第72至第144小時，100μg/cm2至300μg/cm2，及在第144至第168小時，30μg/cm2至100μg/cm2。
  53. 一組經皮治療系統，其包括至少二個經皮治療系統，該等經皮治療系統係選自如申請專利範圍第50至52項中任一項之第一個、第二個、第三個、第四個及第五個經皮治療系統。
  54. 一種供經皮投藥丁基原啡因之包含丁基原啡因的經皮治療系統，其中丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式且提供下列丁基原啡因鹼的非累積釋藥(於法蘭茲擴散槽中，使用以取皮刀切割的人類皮膚所測得)：在第一個8小時內，2μg/cm2至10μg/cm2，在第8至第24小時，20μg/cm2至80μg/cm2，在第24至第32小時，20μg/cm2至80μg/cm2，在第32至第48小時，30μg/cm2至120μg/cm2，在第48至第72小時，40μg/cm2至150μg/cm2，在第72至第144小時，100μg/cm2至300μg/cm2，及在第144至第168小時，30μg/cm2至100μg/ cm2。
  55. 如申請專利範圍第54項之經皮治療系統，其包含了包含下列之含丁基原啡因鹼的自黏層結構A)丁基原啡因鹼不滲透背層，以及B)在該丁基原啡因鹼不滲透背層之上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚合物的壓感性黏合劑，以及b)止痛有效量之丁基原啡因鹼，其中該含丁基原啡因鹼的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層。
  56. 一種供經皮投藥丁基原啡因之包含丁基原啡因的經皮治療系統，其中丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式且提供下列丁基原啡因鹼的非累積釋藥(於法蘭茲擴散槽中，使用以取皮刀切割的人類皮膚所測得)：在第一個8小時內，2μg/cm2至10μg/cm2，在第8至第24小時，20μg/cm2至80μg/cm2，在第24至第32小時，20μg/cm2至80μg/cm2，在第32至第48小時，30μg/cm2至120μg/cm2，在第48至第72小時，40μg/cm2至150μg/cm2，在第72至第144小時，100μg/cm2至300μg/cm2，及在第144至第168小時，30μg/cm2至100μg/cm2，且該系統包含了包含下列之含丁基原啡因鹼的自黏層結 構A)丁基原啡因鹼不滲透背層，以及B)在該丁基原啡因鹼不滲透背層之上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚合物的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼，以及c)羧酸，其係選自下列所組成之群組：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及彼等之混合物，其量係足以使該止痛有效量之丁基原啡因鹼溶於其中而形成混合物，且該羧酸丁基原啡因鹼溶液在該壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中該含丁基原啡因鹼的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層。
  57. 如申請專利範圍第1至56項中任一項之經皮治療系統，其係供用於治療疼痛的方法。
  58. 如申請專利範圍第1至56項中任一項之經皮治療系統，其係供用於治療疼痛的方法，而該方法係藉由將經皮治療系統施用於病患的皮膚上超過96小時來進行。
  59. 如申請專利範圍第1至56項中任一項之經皮治療系統，其係供用於治療疼痛的方法，而該方法係藉由將經皮治療系統施用於病患的皮膚上約120小時來進行。
  60. 如申請專利範圍第1至56項中任一項之經皮治療系統，其係供用於治療疼痛的方法，而該方法係藉由將經 皮治療系統施用於病患的皮膚上約144小時來進行。
  61. 如申請專利範圍第1至56項中任一項之經皮治療系統，其係供用於治療疼痛的方法，而該方法係藉由將經皮治療系統施用於病患的皮膚上約168小時來進行的。
  62. 一種治療病患之疼痛的方法，其係藉由將申請專利範圍第1至56項中任一項之經皮治療系統施用於病患的皮膚上超過96小時來進行。
  63. 一種治療病患之疼痛的方法，其係藉由將申請專利範圍第1至56項中任一項之經皮治療系統施用於病患的皮膚上約120小時來進行。
  64. 一種治療病患之疼痛的方法，其係藉由將申請專利範圍第1至56項中任一項之經皮治療系統施用於病患的皮膚上約144小時來進行。
  65. 一種治療病患之疼痛的方法，其係藉由將申請專利範圍第1至56項中任一項之經皮治療系統施用於病患的皮膚上約168小時來進行。
  66. 一種製造如申請專利範圍第1至61項中任一項之供經皮投藥丁基原啡因的經皮治療系統的方法，其包含下列步驟：1.提供含丁基原啡因的黏合劑混合物或溶液，其包含：a)丁基原啡因鹼或其藥學上可接受的鹽，b)羧酸，c)基於聚合物的壓感性黏合劑，以及 d)溶劑，2.將該含丁基原啡因的黏合劑混合物或溶液塗覆於薄膜上，以提供所要之塗層乾重的量，3.將該塗覆的含丁基原啡因的黏合劑混合物或溶液乾燥，以提供具有所要之塗層乾重的含丁基原啡因的黏合劑層，4.將該含丁基原啡因的黏合劑層層合至背層，以提供含有丁基原啡因之自黏層結構，5.由該含丁基原啡因之自黏層結構，衝壓出具有所要之釋藥面積的個別系統，以及6.任意地，將不含活性劑之自黏層結構(亦包含背層及不含活性劑的壓感性黏合劑層且大於含丁基原啡因之自黏層結構的個別系統)，黏附於該個別系統。
  67. 如申請專利範圍第66項之方法，其中在步驟1中，丁基原啡因係呈丁基原啡因鹼的形式，而該羧酸係4-戊酮酸，且二者係懸浮於乙醇中並且隨後與基於聚矽氧烷之基於聚合物的壓感性黏合劑併合於庚烷中，而提供該含丁基原啡因的黏合劑混合物或溶液。
  68. 一種治療病患之疼痛的方法，其係藉由將供經皮投藥丁基原啡因的經皮治療系統施用於病患的皮膚上約168小時來進行，該系統包含了包含下列之含丁基原啡因的自黏層結構A)丁基原啡因不滲透背層，以及 B)在該丁基原啡因不滲透背層之上的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚合物的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼或其藥學上可接受之鹽類，以及c)羧酸，其係選自下列所組成之群組：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及彼等之混合物，其量係足以使該止痛有效量之丁基原啡因溶於其中而形成混合物，且該羧酸丁基原啡因混合物在該壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層。
  69. 一種供投藥丁基原啡因的經皮治療系統，其包含了包含下列之含丁基原啡因的自黏層結構A)丁基原啡因不滲透背層，以及B)在該丁基原啡因不滲透背層之上的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚合物的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼或其藥學上可接受之鹽類，以及c)羧酸，其係選自下列所組成之群組：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及彼等之混合物，其量係足以使該止痛有效量之丁基 原啡因溶於其中而形成混合物，且該羧酸丁基原啡因混合物在該壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層，該經皮治療系統係供用於藉由將該經皮治療系統施用於病患之皮膚上約168小時來治療疼痛的方法。
  70. 一種供經皮投藥丁基原啡因鹼之經皮治療系統，其包含了包含下列之含丁基原啡因鹼的自黏層結構A)丁基原啡因鹼不滲透背層，以及B)在該丁基原啡因鹼不滲透背層之上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚矽氧烷的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼，以及c)4-戊酮酸，其量係足以使該止痛有效量之丁基原啡因鹼溶於其中而形成混合物，且該4-戊酮酸丁基原啡因鹼混合物在該壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中該含丁基原啡因鹼的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層。
  71. 一種治療病患之疼痛的方法，其係將經皮治療系統施用於該病患之皮膚上約168小時，該經皮治療系統包含了包含下列之含丁基原啡因鹼的自黏層結構A)丁基原啡因鹼不滲透背層，以及 B)在該丁基原啡因鹼不滲透背層之上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚矽氧烷的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼，以及c)4-戊酮酸，其量係足以使該止痛有效量之丁基原啡因鹼溶於其中而形成混合物，且該4-戊酮酸丁基原啡因鹼混合物在該壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中該含丁基原啡因鹼的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層。
  72. 一種供經皮投藥丁基原啡因鹼之經皮治療系統，其包含了包含下列之含丁基原啡因鹼的自黏層結構A)丁基原啡因鹼不滲透背層，以及B)在該丁基原啡因鹼不滲透背層之上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚矽氧烷的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼，以及c)4-戊酮酸，其量係足以使前述止痛有效量之丁基原啡因鹼溶於其中而形成混合物，且該4-戊酮酸丁基原啡因鹼混合物在該壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中該含丁基原啡因鹼的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層，該經皮治療系統係供用於藉由將前述經皮治療系統施 用於病患之皮膚上約168小時來治療疼痛的方法。
  73. 一種供經皮投藥丁基原啡因的經皮治療系統，其包含了包含下列之含丁基原啡因的自黏層結構A)丁基原啡因不滲透背層，以及B)在該丁基原啡因不滲透背層之上的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚合物的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼或其藥學上可接受之鹽類，以及c)羧酸，其係選自下列所組成之群組：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及彼等之混合物，其量係足以使該止痛有效量之丁基原啡因溶於其中而形成混合物，且該羧酸丁基原啡因溶液在該壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層且含有超過約0.55 mg/cm2或超過0.6 mg/cm2之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類。
  74. 一種治療病患之疼痛的方法，其係藉由將供經皮投藥丁基原啡因的經皮治療系統施用於病患的皮膚上約168小時來進行，該系統包含了包含下列之含丁基原啡因的自黏層結構A)丁基原啡因不滲透背層，以及B)在該丁基原啡因不滲透背層之上的含丁基原啡因 之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚合物的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼或其藥學上可接受之鹽類，以及c)羧酸，其係選自下列所組成之群組：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及彼等之混合物，其量係足以使該止痛有效量之丁基原啡因溶於其中而形成混合物，且該羧酸丁基原啡因溶液在該壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層且含有約超過0.55 mg/cm2或超過0.6 mg/cm2之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類。
  75. 一種供經皮投藥丁基原啡因的經皮治療系統，其包含了包含下列之含丁基原啡因的自黏層結構A)丁基原啡因不滲透背層，以及B)在該丁基原啡因不滲透背層之上的含丁基原啡因之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚合物的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼或其藥學上可接受之鹽類，以及c)羧酸，其係選自下列所組成之群組：油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、4-戊酮酸及彼等之混合物，其量係足以使該止痛有效量之丁基 原啡因溶於其中而形成混合物，且該羧酸丁基原啡因溶液在該壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中該含丁基原啡因的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層且含有超過約0.55 mg/cm2或超過0.6 mg/cm2之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類，該經皮治療系統係供用於藉由將前述經皮治療系統施用於病患之皮膚上約168小時來治療疼痛的方法。
  76. 一種供經皮投藥丁基原啡因鹼的經皮治療系統，其包含了包含下列之含丁基原啡因鹼的自黏層結構A)丁基原啡因鹼不滲透背層，以及B)在該丁基原啡因鹼不滲透背層之上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚矽氧烷的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼，以及c)4-戊酮酸，其量係足以使該止痛有效量之丁基原啡因鹼溶於其中而形成混合物，且該4-戊酮酸丁基原啡因鹼混合物在該壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中該含丁基原啡因鹼的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層且含有約超過0.55 mg/cm2或超過0.6 mg/cm2之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類。
  77. 一種治療病患之疼痛的方法，其係藉由將供經皮投藥丁基原啡因鹼的經皮治療系統施用於病患的皮膚上約 168小時來進行，該系統包含了包含下列之含丁基原啡因鹼的自黏層結構A)丁基原啡因鹼不滲透背層，以及B)在該丁基原啡因鹼不滲透背層之上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚矽氧烷的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼，以及c)4-戊酮酸，其量係足以使該止痛有效量之丁基原啡因鹼溶於其中而形成混合物，且該4-戊酮酸丁基原啡因鹼混合物在該壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中該含丁基原啡因鹼的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層且含有超過約0.55 mg/cm2或超過0.6 mg/cm2之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類。
  78. 一種供經皮投藥丁基原啡因鹼的經皮治療系統，其包含了包含下列之含丁基原啡因鹼的自黏層結構A)丁基原啡因鹼不滲透背層，以及B)在該丁基原啡因鹼不滲透背層之上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚矽氧烷的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼，以及c)4-戊酮酸，其量係足以使該止痛有效量之丁基原啡因鹼溶於其中而形成混合物，且該4-戊酮酸丁基原啡因鹼混合物在該壓感性黏合 劑內形成分散的沉積物，其中該含丁基原啡因鹼的壓感性黏合劑層係皮膚接觸層且含有超過約0.55 mg/cm2或超過0.6 mg/cm2之丁基原啡因鹼或等莫耳量之其藥學上可接受的鹽類，該經皮治療系統係供用於藉由將前述經皮治療系統施用於病患之皮膚上約168小時來治療疼痛的方法。
  79. 一組二至五個不同之供經皮投藥丁基原啡因的經皮治療系統，其係選自五個不同之經皮治療系統，第一個、第二個、第三個、第四個及第五個經皮治療系統，該等五個不同之經皮治療系統各包含了包含下列之含丁基原啡因的自黏層結構A)丁基原啡因鹼不滲透背層，以及B)在該丁基原啡因鹼不滲透背層之上的含丁基原啡因鹼之壓感性黏合劑層，該黏合劑層包含：a)至少一種基於聚矽氧烷的壓感性黏合劑，b)止痛有效量之丁基原啡因鹼，以及c)4-戊酮酸，其量係足以使該止痛有效量之丁基原啡因鹼溶於其中而形成混合物，且該4-戊酮酸原咖啡因鹼混合物在該壓感性黏合劑內形成分散的沉積物，其中，該第一個經皮治療系統提供了可提供在約1 cm2至約4.8 cm2範圍內之釋藥面積的該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層大小，且含有約1 mg至約4 mg丁基原啡因鹼； 該第二個經皮治療系統提供了可提供在約3 cm2至約9.5 cm2範圍內之釋藥面積的該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層大小，且含有約3.5 mg至約8 mg丁基原啡因鹼；且該第三個經皮治療系統提供了可提供在約6 cm2至約19 cm2範圍內之釋藥面積的該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層大小，且含有約6.5 mg至約16 mg丁基原啡因鹼；且該第四個經皮治療系統提供了可提供在約12 cm2至約28.5 cm2範圍內之釋藥面積的該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層大小，且含有約11.5 mg至約24 mg丁基原啡因鹼；且該第五個經皮治療系統提供了可提供在約16 cm2至約38 cm2範圍內之釋藥面積的該含丁基原啡因的壓感性黏合劑劑層大小，且含有約15 mg至約32 mg丁基原啡因鹼，其中該等五個不同經皮治療系統具有由該第一到該第五個經皮治療系統為漸增之丁基原啡因的釋藥面積及量，該經皮治療系統係供用於藉由將該經皮治療系統施用於病患皮膚上約168小時來治療疼痛的方法。
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