MX2014007020A - Sistema de administracion transdermica que comprende buprenorfina. - Google Patents

Sistema de administracion transdermica que comprende buprenorfina.

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Gabriel Wauer
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Gillian Elizabeth Mundin
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Abstract

La invención se refiere a sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de buprenorfina, que comprende una estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión de base polimérica, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y c) un ácido carboxílico seleccionado del grupo que consiste de ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico, ácido levulínico y mezclas de los mismos, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de buprenorfina se solubiliza en él, para formar una mezcla, y la mezcla de ácido carboxílico con buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina es la capa que contacta la piel.

Description

SISTEMA DE ADMINISTRACIÓN TRANSDÉRMICA QUE COMPRENDE BUPRENORFINA CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un Sistema terapéutico transdérmico (TTS) para la administración transdérmica de buprenorfina, y a los procesos de fabricación, los usos de los mismos, y los métodos de tratamiento relacionados con ellos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El ingrediente activo (5R,6R,7R,9R,13S,14S) -17-ciclopropilmetil-7-4(S)-3.3-Hdimetil-2-hidroxibutan-2-il]-6-metoxi--4.5-epoxi-6.14-etanomorfinan-3-ol) de buprenorfina es un opioide parcialmente sintético con una elevada potencia. Los pacientes con cáncer pueden ser tratados con dosis diarias de alrededor de 1 mg. Pese a su alto peso molecular, de 467.64 dalton, es usado actualmente para la administración transdérmica. El producto comercial TTS Norspan®, también conocido como BuTrans®, entrega suficiente buprenorfina a la piel para tratar pacientes con dolor por un periodo de tiempo de 7 días (alrededor de 168 horas) y por lo tanto, permite el uso del TTS por un periodo de tiempo de 7 días y permite un cambio de TTS en un régimen de dosis fija, de una vez a la semana. Esto es específicamente beneficioso, en términos de conveniencia y cumplimiento del paciente. De esta forma se mejora la eficacia general del medicamento para el dolor. Sin embargo, los largos periodos de administración pueden causar problemas relacionados con la irritación de la piel, lo que en combinación con el considerable tamaño del TTS (es decir, área de liberación) puede ser un problema. Además, la gran cantidad excesiva de droga en el TTS, que es necesaria para sostener la suficiente fuerza de conducción para soportar la adecuada liberación de droga, por un largo periodo de tiempo, es costoso y tiene el potencial de ser objeto de uso ilícito.
Es, por lo tanto, deseable reducir el tamaño general (es decir, área de liberación) del TTS, así como la cantidad total de buprenorfina en el TTS antes de la administración y también la cantidad remanente en el TTS después del. uso apropiado, la cantidad residual. De esta forma, la cantidad de droga disponible para uso ilícito (antes y después del uso adecuado), y la cantidad a ser desechada luego del uso adecuado son luego ambas reducidas. La solicitud de patente US N° 2010/0119585 describe un cierto tamaño de TTS y reducción de la cantidad de droga en comparación con el producto TTS comercial Transtec® aprobado para un régimen de administración de hasta 4 días. Así, el TTS necesita ser reemplazado luego de 4 días como máximo. Se recomienda cambiar Transtec® dos veces a la semana, siempre en el mismo día en momentos específicos, por ejemplo, los días Lunes en la mañana y los días Jueves en la tarde.
Sin embargo, por razones de conveniencia, es deseable mantener el modo de recambio de una vez a la semana (régimen de dosificación de 7 días) como, por ejemplo, se proporciona por el producto comercial Norspan® en lugar del modo de recambio de cada tres a cuatro días proporcionado, por ejemplo, por Transtec®.
Todas las referencias y publicaciones citadas aquí son incorporadas por este medio por referencia en su totalidad para todos los propósitos.
OBJETIVOS Y BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Es un objetivo de ciertas modalidades de la presente invención para proporcionar un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de buprenorfina (por ejemplo, base de buprenorfina), que requiere una cantidad relativamente pequeña de buprenorfina (por ejemplo, base de buprenorfina) contenida en él.
Es un objetivo de ciertas modalidades de la presente invención proporcionar un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de buprenorfina (por ejemplo, base de buprenorfina) que requiere un área de liberación relativamente pequeña.
Es un objetivo de ciertas modalidades de la presente invención proporcionar para la administración transdérmica de buprenorfina (por ejemplo, base de buprenorfina) para proporcionar un adecuado alivio del dolor por alrededor de 168 horas (correspondiente a 7 días o una semana).
Estos objetivos y otros son logrados por la presente invención, que de acuerdo a un aspecto se relaciona con un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de buprenorfina (por ejemplo, base de buprenorfina), que comprende una buprenorfina (por ejemplo, base de buprenorfina) que contiene una estructura de capa auto-adhesiva que comprende A) una capa de respaldo impermeable a la buprenorfina (por ejemplo, base de buprenorfina), y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina (por ejemplo, base de buprenorfina) sobre dicha capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) Al menos un adhesivo sensible a la presión de base polimérica, b) Una cantidad efectiva analgésicamente de base de buprenorfina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, y c) Un ácido carboxílico seleccionado del grupo consistente de ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico, ácido levulínico y mezclas de los mismos, en una cantidad suficiente para que dicha cantidad analgésicamente eficaz de buprenorfina (por ejemplo base de buprenorfina) sea solubilizada en el, para formar de esta forma una mezcla, y donde la mezcla de ácido carboxílico - buprenorfina forma depósitos dispersos en dichos adhesivos sensibles a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina es la capa que contacta la piel.
De acuerdo a aspectos adicionales de la invención se relaciona con un método de tratamiento del dolor en un paciente mediante la aplicación del sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención a la piel de un paciente, en particular a un método de tratamiento del dolor en un paciente, mediante la aplicación de un sistema terapéutico transdérmico de acuerdo a la invención a la piel de dicho paciente por más de alrededor de 96 horas (o por más de 4 días), o por alrededor de 120 horas (o por 5 días), o por alrededor de 144 horas (o por 6 días) o por alrededor de 168 horas (o por 7 días o por una semana.
De acuerdo a un aspecto específico, la invención se relaciona con un método de tratamiento del dolor en un paciente, mediante la aplicación a la piel de dicho paciente por alrededor de 168 horas (o por 7 dias o por una semana) de un sistema terapéutico transdérmico, que comprende buprenorfina (por ejemplo, base de buprenorfina) que contiene una estructura de capa auto-adhesiva que comprende A) una capa de respaldo impermeable a la buprenorfina (por ejemplo, base de buprenorfina), y B) una capa de adhesivo sensible a la presión que contiene buprenorfina (por ejemplo, base de buprenorfina) sobre dicha capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión de base polimérica, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y c) un ácido carboxílico seleccionado del grupo que consiste de ácido oleico, ácido linoíéico, ácido linolénico, ácido levulinico y mezclas de los mismos, en una cantidad suficiente para que dicha cantidad analgésicamente efectiva de buprenorfina (por ejemplo base de buprenorfina) sea solubilizada en él, para formar una mezcla, y donde la mezcla de ácido carboxílico, buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina es la capa que contacta la piel.
De acuerdo a un aspecto, la invención se relaciona con un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de base de buprenorfina, que comprende una estructura de capa auto-adhesiva que contiene base de buprenorfina, la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la base de buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión en base a polisiloxano, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina, y c) ácido levulínico, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina sea solubilizada en él, para formar una mezcla, y donde la mezcla de ácido levulínico, base de buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina es la capa en contacto con la piel.
De acuerdo a un aspecto, la invención se relaciona con un método para tratar el dolor en un paciente, mediante la aplicación a la piel de dicho paciente por alrededor de 168 horas (o por 7 días o por una semana) de un sistema terapéutico transdérmico, que comprende una estructura de capa auto-adhesiva que contiene una base de buprenorfina, la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la base de buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión en base a polisiloxano, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina, y c) ácido levulínico, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina sea solubilizada en él, para formar una mezcla, y donde la mezcla de ácido levulinico, base de buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina es la capa en contacto con la piel.
De acuerdo a un aspecto, la invención se relaciona con un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de buprenorfina, que comprende una estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión de base polimérica, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y c) un ácido carboxilico seleccionado del grupo que consiste de ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico, ácido levulinico y mezclas de los mismos, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de buprenorfina se solubiliza en él, para formar una mezcla, y donde la mezcla de ácido carboxilico, buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina es la capa que contacta la piel y contiene más de alrededor de 0.55 mg/cm2 o más de 0.6 mg/cm2 de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo a un aspecto, la invención se relaciona con un método para tratar el dolor en un paciente, mediante la aplicación a la piel de dicho paciente por alrededor de 168 horas de un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de buprenorfina, que comprende una estructura de capa auto— adhesiva que contiene buprenorfina la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión de base polimérica, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y c) un ácido carboxílico seleccionado del grupo que consiste de ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico, ácido levulínico y mezclas de los mismos, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de buprenorfina se solubiliza en él, para formar una mezcla, y la mezcla de ácido carboxílico con buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina es la capa que contacta la piel y contiene más de alrededor de 0.55 mg/cm2 o más de 0.6 mg/cm2 de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo a un aspecto, la invención se relaciona con un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de base de buprenorfina, que comprende una estructura de capa auto-adhesiva que contiene una base de buprenorfina, la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la base de buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión en base a polisiloxano, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina, y c) ácido levulinico, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina sea solubilizada en él, para formar una mezcla, y la mezcla de ácido levulinico con la base de buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina es la capa en contacto con la piel y contiene más de alrededor de 0.55 mg/cm2 o más de 0.6 mg/cm2 base de buprenorfina.
De acuerdo a un aspecto, la invención se relaciona con un método para tratar el dolor en un paciente, mediante la aplicación a la piel de dicho paciente por alrededor de 168 horas (o por 7 días o por una semana) de un sistema terapéutico transdérmico que comprende una estructura de capa de respaldo auto-adhesiva que contiene base de buprenorfina, la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la base de buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión en base a polisiloxano, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina, y c) ácido levulínico, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina sea solubilizada en él, para formar una mezcla, y la mezcla de ácido levulínico con la base de buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina es la capa en contacto con la piel y contiene más de alrededor de 0.55 mg/cm2 o más de 0.6 mg/cm2 base de buprenorfina.
De acuerdo a un aspecto, la invención se relaciona con un conjunto de dos a cinco sistemas terapéuticos transdérmicos diferentes, para la administración transdérmica de base de buprenorfina seleccionados de cinco sistemas terapéuticos transdérmicos diferentes, un primero, un segundo, un tercero, un cuarto y un quinto sistema terapéutico transdérmico, donde cada uno de los cinco sistemas terapéuticos transdérmicos diferentes comprenden una estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina, la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la base de buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión en base a polisiloxanos, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina, y c) ácido levulínico, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina sea solubilizada en él, para formar una mezcla, y la mezcla de ácido levulínico con la base de buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde, el primer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 1 cm2 hasta alrededor de 4.8 cm2 y que contiene desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 4 mg base de buprenorfina; el segundo sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 3 cm hasta alrededor de 9.5 cm y que contiene una cantidad desde alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 8 mg base de buprenorfina; y el tercer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 19 cm2 y que contiene desde alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 16 mg base de buprenorfina; y el cuarto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 12 cm2 hasta alrededor de 28.5 cm2 y que contiene desde alrededor de 11.5 mg hasta alrededor de 24 mg base de buprenorfina; y el quinto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 38 cm2 y que contiene desde alrededor de 15 mg hasta alrededor de 32 mg base de buprenorfina, donde los cinco sistemas terapéuticos transdérmicos diferentes poseen áreas de liberación y cantidades de buprenorfina crecientes desde el primero al quinto sistema terapéutico transdérmico, en particular para usar en un método de tratamiento del dolor mediante la aplicación de uno de dichos sistemas terapéuticos transdérmicos por alrededor de 168 horas sobre la piel de un paciente.
De acuerdo a un aspecto, la invención se relaciona con un sistema terapéutico transdérmico que comprende buprenorfina para la administración transdérmica de buprenorfina seleccionado de: un primer sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 1 cm2 hasta alrededor de 4.8 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de 1 mg hasta alrededor de 4 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una AUCt promedio de más de 8,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos; un segundo sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 3 cm2 hasta alrededor de 9.5 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 8 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismodel mismo y que proporciona una AUCt promedio de más de 16,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos; y un tercer sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 19 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 16 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismodel mismo y que proporciona una AUCt promedio de más de 32,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos; y un cuarto sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 12 cm2 hasta alrededor de 28.5 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 1 1.5 mg hasta alrededor de 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismodel mismo y que proporciona una AUCt promedio de más de 48,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos; y un quinto sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 38 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 15 mg hasta alrededor de 32 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismodel mismo y que proporciona una AUCt promedio de más de 64,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos, en particular para usar en un método de tratamiento del dolor mediante la aplicación de dicho sistema terapéutico transdérmico seleccionado por alrededor de 168 horas sobre la piel de un paciente.
De acuerdo a un aspecto, la invención se relaciona con un sistema terapéutico transdérmico que comprende buprenorfina para la administración transdérmica de buprenorfina seleccionado de: un primer sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 1 cm2 hasta alrededor de 4.8 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de 1 mg hasta alrededor de 4 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismodel mismo y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 5 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; un segundo sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 3 cm2 hasta alrededor de 9.5 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 8 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismodel mismo y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 10 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y un tercer sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 19 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 16 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismodel mismo y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 20 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y un cuarto sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 12 cm2 hasta alrededor de 28.5 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 11.5 mg hasta alrededor de 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismodel mismo y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 30 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y un quinto sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 16 cm hasta alrededor de 38 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 15 mg hasta alrededor de 32 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 40 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración, en particular para usar en un método de tratamiento del dolor mediante la aplicación de dicho sistema terapéutico transdérmico seleccionado por alrededor de 168 horas sobre la piel de un paciente.
De acuerdo a un aspecto, la invención se relaciona con un conjunto de sistemas terapéuticos transdérmicos que incluye al menos dos sistemas terapéuticos transdérmicos seleccionados del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto sistemas terapéuticos transdérmicos como se describe en los párrafos anteriores.
De acuerdo a un aspecto, la invención se relaciona con un método para tratar el dolor en un paciente seleccionando para dicho paciente el sistema terapéutico transdérmico adecuado desde el primer, segundo, tercer, cuarto y quinto sistema terapéutico transdérmico como se describe en los párrafos anteriores y posteriormente aplicando dicho sistema terapéutico transdérmico seleccionado sobre la piel de dicho paciente por alrededor de 168 horas.
De acuerdo a un aspecto, la invención se relaciona con un sistema terapéutico transdérmico que comprende buprenorfina para la administración transdérmica de buprenorfina, donde la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y que proporciona una liberación no acumulativa de base de buprenorfina como se mide en una celda de difusión Franz con piel humana dermatomizada de 2 pg/cm2 a 10 pg/cm2 en las primeras 8 horas, 20 pg/cm2 a 80 pg/cm2 desde la hora 8 hasta la hora 24, 20 pg/cm2 a 80 pg/cm2 desde la hora 24 hasta la hora 32, 30 pg/cm2 a 120 pg/cm2 desde la hora 32 hasta la hora 48, 40 pg/cm2 a 150 pg/cm2 desde la hora 48 hasta la hora 72, 100 pg/cm2 a 300 pg/cm2 desde la hora 72 hasta la hora 144, y 30 pg/cm2 a 100 pg/cm2 desde la hora 144 hasta la hora 168, en particular para usar en un método de tratamiento del dolor mediante la aplicación del sistema terapéutico transdérmico por alrededor de 168 horas sobre la piel de un paciente.
De acuerdo a un aspecto, la invención se relaciona con un sistema terapéutico transdérmico que comprende buprenorfina para la administración transdérmica de buprenorfina, donde la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y que proporciona una liberación no acumulativa de base de buprenorfina como se mide en una celda de difusión Franz con piel humana dermatomizada de 2 pg/cm2 a 10 pg/cm2 en las primeras 8 horas, 20 pg/cm2 a 80 pg/cm2 desde la hora 8 hasta la hora 24, 20 pg/cm2 a 80 pg/cm2 desde la hora 24 hasta la hora 32, 30 pg/cm2 a 120 pg/cm2 desde la hora 32 hasta la hora 48, 40 pg/cm2 a 150 pg/cm2 desde la hora 48 hasta la hora 72, 100 pg/cm2 a 300 pg/cm2 desde la hora 72 hasta la hora 144, y 30 pg/cm2 a 100 pg/cm2 desde la hora 144 hasta la hora 168, y que comprende una estructura de capa autoadhesiva que contiene base de buprenorfina, la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la base de buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión de base polimérica, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina, y opcionalmente c) un ácido carboxílico seleccionado del grupo que consiste de ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico, ácido levulinico y mezclas de los mismos, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina se solubiliza en él para formar una mezcla, y la solución de ácido carboxílico con la base de buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina es la capa en contacto con la piel, en particular para usar en un método de tratamiento del dolor mediante la aplicación del sistema terapéutico transdérmico por alrededor de 168 horas sobre la piel de un paciente.
Dentro del significado de esta invención, el término "sistema terapéutico transdérmico" (o TTS) se refiere a la unidad individual entera que se aplica a la piel de un paciente, y que comprende la estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina y opcionalmente una estructura de capa auto-adhesiva libre de activo más grande, adicional, sobre la estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina, cuyo TTS proporciona la liberación percutánea de la buprenorfina activa al paciente. Durante el almacenamiento, dicha TTS es normalmente ubicada sobre una capa protectora re-desmontable, que es removida inmediatamente antes de la aplicación a la superficie de la piel del paciente. Un TTS protegido de esta manera puede ser almacenado en un envase blíster o en una bolsa sellada lateralmente.
Dentro de los significados de esta invención, el término "estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina", se refiere a una estructura que contiene agente activo, que proporciona el área de liberación del agente activo.
Dentro de los significados de esta invención, "adhesivo sensible a la presión de base polimérica" se refiere a un adhesivo sensible a la presión que contiene desde 75% a 100% de dicho polímero en base al peso seco del adhesivo sensible a la presión, por ejemplo, 75% a 100% de polisiloxano. De acuerdo a ciertas modalidades el adhesivo sensible a la presión contiene desde 80% a 100%, o desde 85% a 100%, o desde 90% a 100%, o desde 95% a 100% del polímero (por ejemplo, polisiloxano) en base al peso seco del adhesivo sensible a la presión. Un adhesivo sensible a la presión es en particular un material que se adhiere con la presión de los dedos, es pegajoso permanentemente, ejerce una fuerza de sujeción elevada y debe ser removible de una superficie suave sin dejar residuo. Ejemplos de adhesivos sensibles a la presión en base a polisiloxano útiles que están disponibles comercialmente incluyen la serie estándar Bio-PSA (series 7-4400, 7-4500 y 7-4600 series), la serie compatible con amina (con bloqueo terminal) Bio-PSA (series 7-4100, 7-4200 y 7-4300) y las series de Adhesivos para piel suaves (7-9800) fabricado por Dow Corning. Adhesivos sensibles a la presión en base a polisiloxano preferidos son adhesivos sensibles a la presión solvatados con heptano incluyendo BIO- PSA 7-4201 , BIO-PSA 7-4301 , BIO-PSA 7-4501.
Dentro de los significados de esta invención, el término "estructura de capa auto-adhesiva libre de agente activo, más grande" se refiere a una estructura de capa autoadhesiva que es libre de agente activo y es más grande que la estructura que contiene agente activo y que proporciona un área adicional que se adhiere a la piel, pero no área de liberación del agente activo, y mejora de esta manera las propiedades adhesivas generales del TTS.
Dentro de los significados de esta invención, los términos "capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina" y "capa de matriz" tienen el mismo significado y se refieren a la capa que contiene el activo en una estructura tipo matriz de activo en el adhesivo.
Dentro de los significados de esta invención, el término "capa en contacto con la piel" se refiere a la parte del TTS que está en contacto directo con la piel del paciente durante la administración y se ubica en/es ce— extensivo con la estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina.
Los tamaños de la "capa en contacto con la piel" y la estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina son co-extensivos y corresponden al área de liberación.
Dentro de los significados de esta invención, el término "depósito" se refiere a áreas distinguibles, por ejemplo, visualmente distinguibles, dentro del adhesivo sensible a la presión. Tales depósitos son por ejemplo, gotitas. Los depósitos que son visualmente distinguibles pueden ser identificados por medio del uso de un microscopio.
Dentro de los significados de esta invención, el parámetro "tasa de permeabilidad de la piel acumulativa promedio" es proporcionado en pg/cm2-h y es calculado a partir de la liberación acumulativa como se mide en los experimentos in vitro llevados a cabo con una celda de difusión de Franz sobre el tiempo total de liberación, por ejemplo, 168 horas, en pg/cm2 dividido por las horas correspondientes a dicho periodo de tiempo total de liberación, por ejemplo, 168 horas.
Dentro de los significados de esta invención, el parámetro "tasa de permeabilidad de la piel no acumulativa promedio" es proporcionada en pg/cm2-h y es calculada a partir de la liberación no acumulativa de un cierto intervalo de muestra cómo se mide usando una celda de difusión de Franz en pg/cm2, dividido por las horas de dicho intervalo de muestra.
Dentro de los significados de esta invención, el parámetro "liberación acumulativa" es proporcionado en pg/cm2 y se refiere a la cantidad total liberada durante el periodo de tiempo total de liberación, por ejemplo, 168 horas, como se midió en una celda de difusión de Franz. El valor es un valor promedio de al menos 3 experimentos.
Dentro de los significados de esta invención, el parámetro "liberación no acumulativa" es proporcionado en pg/cm2 y se refiere a con la cantidad liberada en un intervalo de muestra en un cierto tiempo transcurrido dentro del periodo de tiempo total de liberación, por ejemplo, hora 16 de liberación correspondiente a un intervalo de muestreo de 8 horas desde la hora 8 a la hora 16 de liberación dentro de un periodo de tiempo de liberación total de 168 horas, según se midió en una celda de difusión de Franz. El valor es un valor promedio de al menos 3 experimentos.
Dentro de los significados de esta invención, el parámetro "tasa de liberación promedio" se refiere a la tasa de liberación promedio en pg/h durante el periodo de administración (por ejemplo, 7 días), durante el cual el agente activo permea a través de la piel humana al sistema sanguíneo y se basa en la AUC obtenida durante dicho periodo de administración en un estudio clínico.
Dentro de los significados de esta invención, el parámetro "tasa de liberación promedio nominal" se refiere a una tasa de liberación promedio asignada determinada al comparar con el producto de referencia comercial BuTrans® que es aplicado por 7 días a la piel de individuos y del cual las tasas de liberación promedio están disponibles públicamente en el inserto del paquete. La tasa de liberación promedio nominal conocida correspondiente del área de liberación de 25 cm2 del TTS de referencia BuTrans® que contiene 20 mg de buprenorfina es 20 pg/h. La tasa de liberación promedio es proporcional al tamaño del área de liberación de un TTS y puede ser usada para distinguir los TTS por la potencia de la dosis. El TTS BuTrans® con la mitad del tamaño (es decir 12.5 cm2 de área de liberación) y que contiene 10 mg de buprenorfina proporciona la tasa de liberación nominal conocida de 10 pg/h. El TTS BuTrans® con un tamaño de área de liberación de 6.25 cm2 y que contiene 5 mg de buprenorfina proporciona la tasa de liberación promedio nominal conocida de 5 pg/h. Consecuentemente, se puede asumir que un TTS correspondiente con un tamaño de área de liberación de 50 cm2 y que contiene 40 mg de buprenorfina proporciona una tasa de liberación promedio nominal de 40 pg/h, y un TTS correspondiente con un tamaño de área de liberación de 37.5 cm2 y que contiene 30 mg de buprenorfina proporciona una tasa de liberación promedio nominal de 30 pg/h. Las tasas de liberación promedio nominal son asignadas a los TTS de acuerdo con la invención en base a consideraciones de bioequivalencia al menos mediante la comparación de la AUCt promedio del TTS de referencia BuTrans® con la AUCt promedio de los TTS de acuerdo con la invención, obtenidos en el mismo estudio clínico.
Dentro de los significados de esta invención, el significado de "aplicando a la piel del dicho paciente por alrededor de 168 horas" corresponde a "aplicando a la piel de dicho paciente por alrededor de 7 días o por una semana" y se refiere a una modalidad de recambio o régimen de dosificación de una vez a la semana. De la misma forma, alrededor de 96 horas corresponde a 4 días, alrededor de 120 horas corresponde a 5 días y alrededor de 144 horas corresponde a 6 días. El término "aplicar a la piel de un paciente por un cierto periodo de tiempo" tiene el mismo significado que "administración por un cierto periodo de tiempo".
Dentro de los significados de esta invención, el término "paciente" se refiere a un individuo que ha presentado una manifestación clínica de un síntoma particular o síntomas sugiriendo la necesidad de tratamiento, que es tratado de forma preventiva o profilácticamente por una condición, o quien ha sido diagnosticado con una condición a ser tratada.
Si no se indica lo contrario, "%" se refiere a % en peso.
Dentro de los significados de esta invención, el término "activo", "agente activo", y similares, así como también el término "buprenorfina" se refiere a la base de buprenorfina o a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. A menos que se indique lo contrario las cantidades de buprenorfina en el TTS se refieren a la cantidad de buprenorfina antes de la administración del TTS. Las cantidades de buprenorfina en el TTS luego de la administración se refieren a las cantidades residuales.
Dentro de los significados de esta invención, los valores y rangos que especifican el tamaño del área de liberación y la cantidad de buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico, son valores promedio de al menos 3 mediciones.
Dentro de los significados de esta invención el término "parámetros farmacocinéticos" se refiere a los parámetros que describen la curva plasmática sanguínea, por ejemplo Cmax, AUCt y AUCINF obtenidas en un estudio clínico, por ejemplo, a través de una única administración del TTS del agente activo, por ejemplo el TTS de la base de buprenorfina a individuos humanos. Los parámetros farmacocinéticos de los individuos individuales son resumidos usando promedios aritméticos y geométricos, por ejemplo una Cmax promedio, una AUCt promedio y una AUCINF promedio, y estadísticas adicionales, tales como las desviaciones estándar y los errores estándar respectivos, el valor mínimo, el valor máximo, y el valor medio cuando la lista de valores es ranqueada (Median). En el contexto de la presente invención, los parámetros farmacocinéticos, por ejemplo, la Cmax promedio, la AUCt promedio y la AUCINF promedio se refieren a valores promedios geométricos a menos que se indique lo contrario. No se puede excluir que los valores promedios absolutos obtenidos para un cierto TTS en un estudio clínico varía en una cierta extensión de estudio en estudio. Para permitir una comparación de los valores promedio absolutos entre estudios, una formulación de referencia, por ejemplo el producto de referencia comercial BuTrans® o en el futuro cualquier producto en base a la invención, puede ser usado como un estándar interno. Se puede usar una comparación de la AUC por área de liberación, por ejemplo, la AUCt promedio por área de liberación del producto de referencia respectiva en los estudios anteriores y posteriores para obtener un factor de corrección, para tomar en cuenta las diferencias de estudio en estudio.
Los estudios clínicos de acuerdo a la presente invención se refieren a estudios realizados en conformidad con la Conferencia Internacional para la Armonización de Estudios Clínicos (ICH) y todas las Buenas Prácticas Clínicas (GCP) y regulaciones locales.
Dentro de los significados de esta invención, el término "individuos humanos saludables" se refiere a un individuo hombre o mujer con un peso corporal que oscila entre 55 kg a 100 kg y un índice de masa corporal (BMI) que oscila desde 18 a 29 y parámetros fisiológicos normales, tales como, presión arterial, etc. Los individuos humanos saludables para el propósito de la presente invención son seleccionados de acuerdo a criterios de inclusión y exclusión que se basan y están de acuerdo con las recomendaciones de la ICH.
Dentro de los significados de esta invención, el término "población de individuos" se refiere a al menos diez individuos humanos individuales saludables.
Dentro de los significados de esta invención, el término "promedio geométrico" se refiere al promedio de los datos transformados logarítmicamente transformados nuevamente a la escala original.
Dentro de los significados de esta invención, el término "promedio aritmético" se refiere a la suma de todos los valores de las observaciones divididas por el número total de observaciones.
Dentro de los significados de esta invención, el parámetro "AUC" corresponde al área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo. El valor del AUC es proporcional a la cantidad de agente activo absorbido a la circulación sanguínea en total y es de esta forma, una medición de su biodisponibilidad.
Dentro de los significados de esta invención, el parámetro "AUCt" es proporcionado en pg.h/ml y se refiere al área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde la hora 0 hasta la última concentración plasmática medible y es calculada por el método trapezoidal lineal.
Dentro de los significados de esta invención, el parámetro "AUCt promedio por área de liberación" es proporcionado en pg.h/ml-cm2 y es calculado a partir del promedio geométrico del AUCt según es determinado para un cierto "ITS en pg.h/ml dividido por el área de liberación de dicho TTS.
Dentro de los significados de esta invención, el parámetro "AUCINF" es proporcionado en pg.h/ml y se refiere al área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo extrapolado al infinito y es calculado usando la fórmula: AUCINF = AUCt + L«mbd*z donde CLast es la última concentración plasmática medible y LambdaZ es la constante de la tasa de la fase terminal aparente.
Dentro de los significados de esta invención, el parámetro "Cmax" es proporcionado en pg/ml y se refiere a la máxima concentración plasmática sanguínea observada del agente activo.
Dentro de los significados de esta invención, el parámetro "tmax" es proporcionado en h y se refiere al punto del tiempo en el cual se alcanza el valor de Cmax. En otras palabras, tmax es el punto del tiempo de la máxima concentración plasmática observada.
Dentro de los significados de esta invención, el parámetro "LambdaZ" es proporcionado en 1/h y se refiere a la constante de la tasa de la fase terminal aparente, donde LambdaZ es la magnitud de la pendiente de la regresión lineal del logaritmo de la concentración versus el perfil del tiempo durante la fase terminal.
Dentro de los significados de esta invención, el parámetro "t1/2Z" es proporcionado en h y se refiere a la vida media de la fase terminal aparente y es comúnmente determinada como t1/2Z = (In2)/ LambdaZ.
Dentro de los significados de esta invención, el término "concentración plasmática promedio" es proporcionado en pg/ml y es un promedio de las concentraciones plasmáticas individuales del agente activo, por ejemplo base de buprenorfina, en cada punto de tiempo.
Dentro de los significados de esta invención, el término "bioequivalente" se define para referirse a un TTS que proporciona valores promedio geométricos de Cmax, AUCt, y AUCINF para buprenorfina, donde el 90% de los intervalos de confianza para la prueba de tasa/referencia cae dentro del rango de 80.00% a 125.00%.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1 , refleja el promedio de la tasa de permeabilidad de la piel no acumulativa para los Ejemplos 1 a 4 y Norspan®.
Figura 2, refleja el promedio de la tasa de permeabilidad de la piel no acumulativa de los sistemas terapéuticos transdérmicos. Siendo el área de liberación de los sistemas terapéuticos transdérmicos de acuerdo a los Ejemplos 1 a 4, 10 cm2 y siendo el área de liberación para Norspan® de 25 cm2. Siendo la cantidad de base de buprenorfina para los Ejemplos 1 a 4, de 12 mg y siendo la cantidad de base de buprenorfina para Norspan® de 20 mg.
Figura 3, refleja el promedio de la tasa de permeabilidad de la piel no acumulativa para el Ejemplo comparativo 5 y Norspan®.
Figura 4, refleja el promedio de la tasa de permeabilidad de la piel no acumulativa de los sistemas terapéuticos transdérmicos. Siendo el área de liberación del sistema terapéutico transdérmico de acuerdo al Ejemplo comparativo 5, de 15 cm2 y siendo el área de liberación para Norspan®, de 25 cm2. Siendo la cantidad de base de buprenorfina para el Ejemplo comparativo 5, de 6.75 mg y siendo la cantidad de base de buprenorfina para Norspan® de 20 mg.
Figura 5, refleja la concentración plasmática promedio para los Ejemplos 1 y 2, el Ejemplo comparativo 5 y BuTrans®. Siendo el área de liberación de los sistemas terapéuticos transdérmicos de acuerdo a los Ejemplos 1 y 2 de 10 cm2, siendo el área de liberación de los sistemas terapéuticos transdérmicos de acuerdo al Ejemplo comparativo 5 de 15 cm2 y siendo el área de liberación para BuTrans® de 25 cm2. Siendo la cantidad de base de buprenorfina para los Ejemplos 1 y 2 de 12 mg, siendo la cantidad de base de buprenorfina para el Ejemplo comparativo 5 de 6.75 mg y siendo la cantidad de base de buprenorfina para BuTrans® de 20 mg.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Estructura del TTS De acuerdo a la invención en lo que se refiere a la estructura, el TTS para la administración transdérmica de buprenorfina comprende una estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina, la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión de base polimérica, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y c) un ácido carboxilico seleccionado del grupo que consiste de ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico, ácido levulinico y mezclas de los mismos, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de buprenorfina se solubiliza en él, para formar una mezcla, y la mezcla de ácido carboxilico con buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina es la capa que contacta la piel.
De acuerdo con un aspecto de la invención el TTS para la administración transdérmica de base de buprenorfina comprende una estructura de capa auto-adhesiva que contiene base de buprenorfina, la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la base de buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión en base a polisiloxano, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y c) ácido levulinico en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina se solubiliza en él para formar una mezcla, y la mezcla de ácido levulinico con la base de buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina es la capa en contacto con la piel. Por lo cual, el TTS de acuerdo a la invención no permite que haya una capa adicional entre la capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina y la piel.
De acuerdo a ciertas modalidades preferidas, la invención se refiere a un TTS con una estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina que consiste esencialmente de: A) una capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la base de buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión en base a polisiloxano, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y c) ácido levulínico, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina sea solubilizada en él, para formar una mezcla, y la mezcla de ácido levulínico con la base de buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión.
De acuerdo a ciertas modalidades de la invención, el TTS comprende además de la estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina unida a él una estructura de capa auto-adhesiva libre de agente activo más grande, por ejemplo, un adhesivo periférico o un adhesivo superpuesto, para mejorar las propiedades adhesivas del sistema terapéutico transdérmico en general. Dicha estructura de capa auto-adhesiva libre de agente activo también comprende una capa de respaldo, por ejemplo, de color beige, y en este caso una capa de base polimérica adhesiva sensible a la presión, libre de agente activo, por ejemplo, en base a poliacrilato o polisiloxanos. El área de dicha segunda estructura de capa auto-adhesiva libre de agente activo se agrega al tamaño general del TTS, pero no se suma al área de liberación. El adhesivo sensible a la presión en las estructuras de la capa que contiene al agente active y en la capa auto-adhesiva libre de agentes activos puede ser idéntico o diferente. Si el adhesivo en la capa auto-adhesiva libre de agente activo es diferente de aquél de la capa que contiene buprenorfina, entonces se pueden usar los adhesivos sensibles a la presión seleccionados del grupo en base a poliacrilatos o adhesivos sensibles a la presión en base a poliisobutileno, y se prefieren los adhesivos sensibles a la presión en base a poliacrilato, en particular adhesivos sensibles a la presión en base a un polímero de acrilato-vinilacetato, por ejemplo, tal como aquellos disponibles de Henkel, bajo el nombre de marca Duro Tak®, por ejemplo, Duro Tak® 387 2051. Tales adhesivos sensibles a la presión son proporcionados en una solución orgánica de acetato de etilo y heptano. Tales adhesivos sensibles a la presión proporcionan un Peel (pelado) de 180° a los 20 minutos de al menos alrededor de 20 N/25mm, y a los 24 minutos de al menos alrededor de 25 N/25cm, y a la semana de al menos alrededor de 30 N/25mm y una adhesión de al menos 15 N/25mm2, o al menos de 20 N/25mm2, o al menos de 22 N/25mm2.
Agente activo El TTS de acuerdo a la invención comprende una cantidad efectiva analgésicamente de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser seleccionadas de aquellas conocidas en el arte, tales como las sales de clorhidrato, sulfato, fosfato, tartrato, maleinato, oxalato, acetato y lactato. De acuerdo a una modalidad preferida de la invención el agente activo es base de buprenorfina.
Una cantidad analgésicamente efectiva puede variar desde alrededor de 1 mg a alrededor de 50 mg, en particular desde alrededor de 2 mg a alrededor de 30 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable, o desde alrededor de 2 mg a alrededor de 25 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. De acuerdo a ciertas modalidades, el TTS contiene de acuerdo a cinco dosis diferentes desde alrededor de 1 mg a alrededor de 4 mg, o desde alrededor de 3.5 mg a alrededor de 8 mg, o desde alrededor de 6.5 mg a alrededor de 16 mg, o desde alrededor de 1 1.5 mg a alrededor de 24 mg, o desde alrededor de 15 mg a alrededor de 32 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o el TTS contiene de acuerdo a cinco dosis diferentes desde alrededor de 1 mg a alrededor de 4.5 mg, o alrededor de 3 mg, o desde alrededor de 4 mg a alrededor de 9 mg, o alrededor de 6 mg, o desde alrededor de 8 mg a alrededor de 14 mg, o alrededor de 12 mg, o desde alrededor de 15 mg a alrededor de 20 mg, o alrededor de 18 mg o desde alrededor de 20 mg a alrededor de 28 mg, o alrededor de 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Adhesivo sensible a la presión Los adhesivos sensibles a la presión usados para la presente invención son adhesivos sensible a la presión de base polimérica. Tales adhesivo sensibles a la presión de base polimérica pueden por ejemplo, ser en base a polisiloxanos o poliisobutilenos. Para la presente invención se prefieren adhesivos sensibles a la presión en base a polisiloxano. Tales adhesivos de polisiloxanos no necesitan, a diferencia de otros adhesivos sensibles a la presión, aditivos como antioxidantes, estabilizantes, plastificantes, catalizadores u otros ingredientes potencialmente extraibles. Estos adhesivos sensibles a la presión proporcionan la adhesividad adecuada para la unión rápida a varios tipos de piel, incluyendo piel húmeda, características adhesivas y cohesivas adecuadas, adhesión duradera a la piel de hasta 7 días, un alto grado de flexibilidad, una permeabilidad a la humedad, y compatibilidad a muchos sustratos activos y de láminas. Es posible proporcionarlos con suficiente resistencia a aminas y por lo tanto, estabilidad mejorada en presencia de aminas. Tales adhesivos sensibles a la presión se basan en un concepto de resina en polímero donde, por medio de la reacción de condensación de polidimetilsiloxano, que tiene sus extremos bloqueado con silanol, con una resina de sílice, se prepara un polisiloxano el cual para estabilidad de la amina la funcionalidad del residuo silanol es bloqueada adicionalmente con grupos trimetilsiloxi. El contenido de dimeticonol contribuye al componente viscoso del comportamiento visco-elástico, e impacta las propiedades de humedad y expansibilidad del adhesivo. La resina actúa como un agente de adhesividad y de refuerzo, y participa en el componente elástico. El balance correcto entre dimeticonol y resina proporcionan las propiedades de adhesividad adecuadas.
La fuerza adhesiva de los polisiloxanos puede ser suficiente para el contacto deseado con la piel. En ciertas modalidades de la invención se incorpora un agente plastificante o de adhesividad a la formulación para mejorar las características de adhesividad de la capa adhesiva sensible a la presión. Puede ser ventajoso en un caso individual para mejorar la adhesividad al agregar pequeñas cantidades de adhesivos tales como politerpenos, derivados de rosina, o aceites de silicona. En modalidades preferidas, el agentes de adhesividad es un aceite de silicona (por ejemplo, 360 Medical Fluid, disponible de Dow Corning Corporation, Midland, Mich ).
Los adhesivos sensibles a la presión son suministrados y usados en solventes como fluidos de heptano, acetato de etilo o siliconas volátiles.
Para la presente invención se prefiere heptano. El contenido de sólidos está generalmente entre 60 y 80 %.
Los adhesivos sensibles a la presión en base a polisiloxanos preferidos de acuerdo con la invención se caracterizan por una viscosidad de solución a 25°C y 60 % de contenido de sólidos en heptano de más de alrededor de 150 mPa s, o desde alrededor de 200 mPa s a alrededor de 700 mPa s, en particular desde alrededor de 350 mPa s a alrededor de 600 mPa s, más preferentemente desde alrededor de 480 mPa s a alrededor de 550 mPa s, o más preferentemente de alrededor de 500 mPa s o de forma alternativa desde alrededor de 400 mPa s a alrededor de 480 mPa s, o más preferentemente de alrededor de 450 mPa s. Estos también pueden ser caracterizados por una viscosidad compleja a 0.01 rad/s a 30°C de menos que alrededor de 1 x 109 Poise, o desde alrededor de 1 x 105 a alrededor de 9x 108 Poise, o más preferentemente desde alrededor de 1 105 a alrededor de 1 ? 107 Poise, o más preferentemente alrededor de 5 106 Poise, o de forma alternativa más preferentemente desde alrededor de 2 107 a alrededor de 9? 108 Poise, o más preferentemente alrededor de 1 * 108 Poise.
Los adhesivos sensibles a la presión en base a polisiloxanos adecuados pueden ser obtenidos desde Dow Corning® BIO-PSA Standard Silicone Adhesivos. Se prefieren los adhesivos de silicona BIO-PSA 7 4301 y BIO-PSA 7 4201 . De acuerdo a ciertas modalidades, se prefiere BIO-PSA 7 4301 y de acuerdo a ciertas otras modalidades se prefiere BIO-PSA 7 4201 . BIO-PSA 4201 tiene una viscosidad de solución a 25°C y un contenido de sólidos de alrededor de 60% en heptano de 450 mPa s y una viscosidad compleja a 0.01 rad/s a 30°C de 1 * 108 Poise. BIO-PSA 4301 tiene una viscosidad de solución a 25°C y un contenido de sólidos de alrededor de 60% en heptano de 500 mPa s y una viscosidad compleja a 0.01 rad/s a 30°C de 5x 106 Poise.
La capa adhesiva sensible a la presión del TTS de la invención puede además comprender además de los ingredientes antes mencionados a), b) y c), principalmente un adhesivo sensible a la presión de base polimérica, la buprenorfina, y el ácido carboxílico seleccionado del grupo de ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico y ácido levulinico como se describe aquí), otros varios excipientes o aditivos, por ejemplo, del grupo de solubilizante, rellenos, adhesivos, sustancias que influencian las propiedades de barrera del estrato córneo con el objetivo de aumentar la permeabilidad del agente activo, reguladores del pH, y preservantes.
Las sustancias que influencian las propiedades de barrera del estrato corneo para aumentar la permeabilidad del agente activo son conocidas por el experto en el arte y la sustancia apropiada para el agente activo respectivo debe, si es necesario, ser encontrada por medio de estudios de permeabilidad. Algunos ejemplos son alcoholes polihidricos tales como dipropilen glicol, propilen glicol, y polietilen glicol; aceites tales como aceite de olive, escualeno, y lanolina; éteres grasos tales como cetil éter y oleil éter; ésteres de ácidos grasos tales como isopropil miristato; urea y derivados de urea tales como alantoina; solventes polares tales como dimetildecilfosfóxido, metiloctilsulfóxido, dimetillaurilamina, dodecilpirrolidona, isosorbitol, dimetilacetonida, dimetilsulfóxido, decilmetilsulfóxido, y dimetilformamida, dimetil- salicílico; amino ácidos; nicotinato de bencilo; y surfactantes alifáticos de peso molecular elevado tal como sales de lauril sulfato. Otros agentes incluyen ácidos oleico y linoléico, ácido ascórbico, pantenol, hidroxitolueno butilado, tocoferol, acetato de tocoferilo, linoleato de tocoferilo, propil oleato, y palmitato de isopropilo. El TTS de la invención puede adicionalmente comprender de acuerdo a ciertas modalidades (en las que la capa adhesiva sensible a la presión comprende a) el adhesivo sensible a la presión de base polimérica, b) la buprenorfina, y c) ácido levulínico o ácido linolénico o mezclas de ambos como los ácidos carboxílicos descritos aquí ácidos oleico y linoléico como sustancias que influencias las propiedades de barrera del estrato córneo para aumentar la permeabilidad del agente activo.
Tales sustancias, como se describió en los párrafos anteriores, pueden ser incluidas en un TTS y pueden estar presentes en una cantidad de alrededor de 1% a alrededor de 10% en peso. En una modalidad preferida de la presente invención, tales sustancias adicionales son, sin embargo, innecesarias. De acuerdo a una modalidad de la invención, el TTS no comprende tales sustancias adicionales como las mencionadas en el párrafo anterior.
Además de los ácidos carboxílicos seleccionados de ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico, ácido levulínico, la solubilidad de la droga puede ser alterada adicionalmente por medio de la adición opcional de un agente que aumenta la solubilidad de la droga o inhibe la cristalización de la droga en la composición transdérmica, tal como polivinilpirrolidona, copolimero de vinil acetato/vinilpirrolidona y derivados de celulosa.
Las sustancias que aumentan la viscosidad son preferentemente usadas en conjunto con una solución de agente activo. Las sustancias adecuadas para aumentar la viscosidad de la solución de agente activo son, por ejemplo, derivados de celulosa tal como etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y ácidos poliacrílicos de elevada masa molecular y/o sus sales y/o sus derivados tales como esteres.
Rellenos tales como sílica gel, dióxido de titanio y óxido de zinc puede ser usado en conjunto con el polímero para influenciar ciertos parámetros físicos, tales como cohesión y fuerza de unión, en la forma deseada.
Estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina De acuerdo con la invención, la estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina comprende una capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, y una capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina recubierta en ella. En una modalidad preferida, la estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina consiste de estos dos elementos.
La capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina puede ser recubierta a cualquier peso seco, pero es preferentemente recubierto a un peso seco de más de alrededor de 6 mg/cm2 (alrededor de 60 g/m2), o de más de alrededor de 8 mg/cm2 (alrededor de 80 g/m2), o en el rango desde alrededor de 6 mg/cm2 (alrededor de 60 g/m2) hasta alrededor de 14 mg/cm2 (alrededor de 140 g/m2), o desde alrededor de 8 mg/cm2 (alrededor de 80 g/m2) hasta alrededor de 14 mg/cm2 (alrededor de 140 g/m2). Específicamente, el peso seco es más de alrededor de 10 mg/cm2 (alrededor de 100 g/m2), o está en el rango desde alrededor de 10 mg/cm2 (alrededor de 100 g/m2) hasta alrededor de 13 mg/cm2(alrededor de 130 g/m ), o está en el rango desde alrededor de 1 1.5 mg/cm (alrededor de 1 15 g/m2) hasta alrededor de 12.5 mg/cm2 (alrededor de 125 g/m2), o es específicamente alrededor de 12 mg/cm2 (alrededor de 120 g/m2).
La capa adhesiva sensible a la presión, seca, que contiene buprenorfina preferentemente contiene base de buprenorfina, pero puede contener cantidades equimolares de sales farmacéuticamente aceptables. De acuerdo a la invención, preferentemente más que 5%, o más de alrededor de 6%, o más de alrededor de 7%, o más de alrededor de 8%, o más de alrededor de 9%, o desde alrededor de 6% a alrededor de 20%, o desde alrededor de 7% a alrededor de 20%, o desde alrededor de 8% a alrededor de 20%, o desde alrededor de 9% a alrededor de 20%, o desde alrededor de 6% a alrededor de 15%, o desde alrededor de 7% a alrededor de 15%, o desde alrededor de 8 a alrededor de 15%, o desde alrededor de 9 a alrededor de 15% de base de buprenorfina o cantidades equimolares de sales farmacéuticamente aceptables en base al peso seco total de la capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina seca están contenidas en la capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina seca. En una modalidad específica, alrededor de 10% de base de buprenorfina es contenida en la capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina seca.
Preferentemente, el TTS contiene en la capa adhesiva sensible a la presión más de alrededor de 0.55 mg/cm2, o más de alrededor de 0.6 mg/cm2, o más de alrededor de 0.7 mg/cm2, o más de alrededor de 0.8 mg/cm2, o más de alrededor de 0.9 mg/cm2, o más de alrededor de 1 mg/cm2, o más de alrededor de 1.1 mg/cm , base de buprenorfina, o desde alrededor de 0.55 mg/cm2 hasta alrededor de 2 mg/cm2, o desde alrededor de 0.6 mg/cm2 hasta alrededor de 2 mg/cm2, o desde alrededor de 0.7 mg/cm2 hasta alrededor de 2 mg/cm2, o desde alrededor de 0.8 mg/cm2 hasta alrededor de 2 mg/cm2, o desde alrededor de 0.9 mg/cm2 hasta alrededor de 2 mg/cm2, o desde alrededor de 1 mg/cm2 hasta alrededor de 2 mg/cm2, o desde alrededor de 1.1 mg/cm2 hasta alrededor de 2 mg/cm2 base de buprenorfina o contiene alrededor de 1.2 mg/cm2 base de buprenorfina. El TTS también puede contener cantidades equimolares de sales farmacéuticamente aceptables.
Un ácido carboxilico está presente para proporcionar la tasa de liberación deseada de buprenorfina. El ácido carboxilico puede ser seleccionado del grupo que consiste de ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico, ácido levulínico y mezclas de los mismos, donde se prefiere el ácido levulínico. La buprenorfina se encuentra en combinación con, por ejemplo, disuelta en, el ácido carboxilico, por ejemplo, el ácido levulínico, y sus mezclas, por ejemplo, solución, está dispersa en la forma de depósitos pequeños, por ejemplo, gotas, en la capa de matriz. La buprenorfina, con sus propiedades fisicoquímicas conocidas, es decir, su poca solubilidad, su punto de fusión comparativamente alto de 216° C, y su alto peso molecular, tiene fácilmente a la cristalización. Por esta razón, se usa un solubilizante con al menos un grupo ácido para prevenir que la buprenorfina se cristalice durante el almacenamiento de la forma farmacéutica. La buprenorfina y el ácido levulinico tienen una solubilidad extremadamente baja en polisiloxanos. Como consecuencia de esto, es posible solubilizar la buprenorfina en ácido levulinico y dispersar esta mezcla en la forma de depósitos pequeños en una capa de matriz preparada en base a polisiloxanos como se describió aquí.
El ácido levulinico es moderadamente soluble en los solventes orgánicos de los adhesivos. Consecuentemente, la mezcla líquida de buprenorfina y ácido levulinico puede ser dispersada en la solución del adhesivo, con la dispersión, siendo retenida luego de la remoción del solvente. En una capa de matriz de este tipo, la solubilidad de la buprenorfina es virtualmente dependiente solo de la cantidad de ácido levulinico.
La cantidad de la mezcla dispersa de buprenorfina, por ejemplo, base de buprenorfina, y el ácido carboxilico, por ejemplo, ácido levulinico, puede ser de hasta alrededor de 40% en peso, siendo preferible que no exceda de alrededor de 25% o alrededor de 20% en peso y oscila desde alrededor de 15% a alrededor de 25%, o desde alrededor de 15% a alrededor de 20%, o desde alrededor de 17% a alrededor de 20%. El depósito, por ejemplo, la gota (diámetro) misma preferentemente no debe exceder alrededor de 150 pm, u oscila desde alrededor de 1 a alrededor de 150 µ??, preferentemente desde alrededor de 1 a alrededor de 50 pm, o desde alrededor de 5 a alrededor de 50 pm, o desde alrededor de 1 a alrededor de 25 pm o desde alrededor de 5 a alrededor de 25 pm. El tamaño preferido es dependiente, además, del espesor de la capa de matriz.
Debido a que el ácido carboxílico, por ejemplo, el ácido levulínico, puede de la misma forma ser absorbido a través de la piel, la cantidad en el TTS se vuelve menos a medida que pasa el tiempo de aplicación, lo que llega a una reducción de la solubilidad de la buprenorfina. Como resultado, la disminución en la actividad termodinámica de la buprenorfina debido a la disminución es compensada al reducir la solubilidad de la droga en los depósitos de buprenorfina/ácido levulínico.
De acuerdo a la invención la capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina contiene más de alrededor de 5%, o más de alrededor de 6%, o más de alrededor de 7%, o más de alrededor de 8%, o más de alrededor de 9%, o desde alrededor de 6% hasta alrededor de 20%, o desde alrededor de 7% hasta alrededor de 20%, o desde alrededor de 8 hasta alrededor de 20%, o desde alrededor de 9 hasta alrededor de 20%, o desde alrededor de 5 % hasta alrededor de 15%, o desde alrededor de 6 % hasta alrededor de 15%, o desde alrededor de 6 % hasta alrededor de 9%, o desde alrededor de 9 % hasta alrededor de 15% ácido carboxílico, por ejemplo, ácido levulínico en base al peso total seco de la capa adhesiva seca sensible a la presión seca que contiene buprenorfina. En una modalidad específica la capa adhesiva seca sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene desde alrededor de 6% hasta alrededor de 11 % de ácido levulinico, o desde alrededor de 6 % hasta alrededor de 9% o desde alrededor de 9 % hasta alrededor de 15% de ácido levulinico, o alrededor de 7% de ácido levulinico o alrededor de 10% de ácido levulinico. De acuerdo a una modalidad especifica la capa adhesiva sensible a la presión contiene la misma cantidad en % de ácido levulinico y base de buprenorfina o cantidades equimolares de sales farmacéuticamente aceptables. De acuerdo a otra modalidad especifica, la capa adhesiva sensible a la presión contiene menos que la cantidad en % de ácido levulinico de lo que contiene de la cantidad en % de base de buprenorfina o cantidades equimolares de sales farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo a una modalidad específica, la capa adhesiva sensible a la presión contiene más que 9% hasta alrededor de 15% de base de buprenorfina y desde alrededor de 6% a alrededor de 9% de ácido levulinico o desde más que 9% a alrededor de 15% de base de buprenorfina, y desde alrededor de 9% a alrededor de 15% de ácido levulinico en base al peso seco total.
De acuerdo a cierta modalidad la capa adhesiva sensible a la presión es recubierta a un peso seco desde alrededor de 10 mg/cm2 hasta alrededor de 14 mg/cm2, o desde alrededor de 11.5 mg/cm2 hasta alrededor de 12.5 mg/cm2 o es de alrededor de 12 mg/cm2, y la capa adhesiva seca sensible a la presión contiene desde alrededor de 7% hasta alrededor de 13% o desde alrededor de 8 % hasta alrededor de 12 %, o desde alrededor de 9 % hasta alrededor de 1 1% o alrededor de 10% de base de buprenorfina y desde alrededor de 6 % hasta alrededor de 8%, o alrededor de 7% de ácido levulinico. En una modalidad específica, la capa adhesiva seca sensible a la presión tiene un peso seco de alrededor de 12 mg/cm2 y contiene alrededor de 7% de ácido levulinico y alrededor de 10% de base de buprenorfina.
De acuerdo a cierta modalidad diferente la capa adhesiva sensible a la presión es recubierta a un peso seco desde alrededor de 10 mg/cm2 hasta alrededor de 14 mg/cm2, o desde alrededor de 1 1.5 mg/cm2 hasta alrededor de 12.5 mg/cm2, o es de alrededor de 12 mg/cm2, y la capa adhesiva seca sensible a la presión contiene desde alrededor de 7 % hasta alrededor de 13% o desde alrededor de 8 % hasta alrededor de 12 %, o desde alrededor de 9 % hasta alrededor de 1 1% o alrededor de 10% de base de buprenorfina y desde alrededor de 8 hasta alrededor de 12 % o alrededor de 10% de ácido levulinico. En una modalidad específica, la capa adhesiva seca sensible a la presión tiene un peso seco de alrededor de 12 mg/cm , y contiene alrededor de 10% de ácido levulinico y alrededor de 10% de base de buprenorfina.
De acuerdo con lo anterior, el TTS contiene más de alrededor de 0.55 mg/cm2, o más de alrededor de 0.6 mg/cm2, o más de alrededor de 0.7 mg/cm2, o más de alrededor de 0.8 mg/cm2, o más de alrededor de 0.9 mg/cm2, o más de alrededor de 1 mg/cm2, o más de alrededor de 1.1 mg/cm2 base de buprenorfina o desde alrededor de 0.6 mg/cm2 hasta alrededor de 2 mg/cm2, o desde alrededor de 0.7 mg/cm2 hasta alrededor de 2 mg/cm2, o desde alrededor de 0.8 mg/cm2 hasta alrededor de 2 mg/cm2, o desde alrededor de 0.9 mg/cm2 hasta alrededor de 2 mg/cm2, o desde alrededor de 1 mg/cm2 hasta alrededor de 2 mg/cm2, o desde alrededor de 1.1 mg/cm2 hasta alrededor de 2 mg/cm2 base de buprenorfina o contiene alrededor de 1.2 mg/cm2 base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se prefiere la base de buprenorfina. De acuerdo a una modalidad específica, la capa adhesiva sensible a la presión contiene la misma cantidad de ácido levulínico y base de buprenorfina. De acuerdo a otra modalidad específica, la capa adhesiva sensible a la presión contiene menos ácido levulínico de lo que contiene de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
De acuerdo a cierta modalidad de la invención, el adhesivo sensible a la presión en la capa que contiene buprenorfina y en la capa libre de agente activo son diferentes, y el adhesivo en la capa libre de agente activo es un adhesivo sensible a la presión en base a poliacrilatos. De acuerdo a una cierta otra modalidad, el adhesivo en la capa que contiene agente activo y en la capa libre de agente activo es el mismo, y son un adhesivo sensible a la presión en base a polisiloxano resistente a aminas, donde el polisiloxano es un producto de la reacción de condensación de polidimetilsiloxano con los extremos silanol bloqueados con resina de sílica y la funcionalidad del silanol residual es bloqueada con grupos trimetilsiloxi y es caracterizada por una viscosidad de solución de a 25°C y un contenido de sólidos de alrededor de 60% heptanos de alrededor de 500 mPa s o de alrededor de 450 mPa s, y la capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina es recubierta a un peso seco de alrededor de 12 mg/cm2 y contiene alrededor de 10% de base de buprenorfina y alrededor de 10% ácido levulínico.
De acuerdo a ciertas modalidades, el área de liberación se encuentra en el rango desde alrededor de 1 cm2 a alrededor de 38 cm2, o el área de liberación es menos que 25 cm2, o menos que 22 cm2, u oscila desde alrededor de 1.5 a alrededor de 25 cm2, o desde alrededor de 1.5 a alrededor de 22 cm2, o desde alrededor de 1.5 a alrededor de 20 cm2, o es alrededor de 3 cm2, o alrededor de 6 cm2, o alrededor de 10 cm2, o alrededor de 15 cm2 o alrededor de 20 cm2.
De acuerdo a ciertas modalidades, el TTS contiene desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 32 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 28 mg, o 2 mg hasta alrededor de 25 mg, o desde alrededor de 2 mg hasta alrededor de 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Considerando cinco potencias crecientes de dosis diferentes, en casos específicos, el TTS contiene preferentemente: a) desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 4 mg, o desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 4.5 mg, preferentemente desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 3.5 mg, o desde alrededor de 2 mg hasta alrededor de 4 mg, más preferentemente desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 3 mg, o desde alrededor de 2.5 mg hasta alrededor de 4 mg, o alrededor de 3 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o b) desde alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 8 mg, o desde alrededor de 4 mg hasta alrededor de 9 mg, preferentemente desde alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 7 mg, o desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 8 mg, más preferentemente desde alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 6 mg, o desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 7 mg, o alrededor de 6 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o c) desde alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 16 mg, o desde alrededor de 8 mg hasta alrededor de 14 mg, preferentemente desde alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 14 mg, o desde alrededor de 10 mg hasta alrededor de 14 mg, más preferentemente desde alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 1 1 mg, o desde alrededor de 1 1 mg hasta alrededor de 13 mg, o alrededor de 12 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o d) desde alrededor de 1 1 .5 mg hasta alrededor de 24 mg, o desde alrededor de 15 mg hasta alrededor de 20 mg, preferentemente desde alrededor de 1 1.5 mg hasta alrededor de 21 mg, o desde alrededor de 16 mg hasta alrededor de 19 mg, más preferentemente desde alrededor de 1 1.5 mg hasta alrededor de 14 mg, o desde alrededor de 17 mg hasta alrededor de 19 mg, o alrededor de 18 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o e) desde alrededor de 15 mg hasta alrededor de 32 mg, o desde alrededor de 20 mg hasta alrededor de 28 mg, preferentemente desde alrededor de 15 mg hasta alrededor de 28 mg, o desde alrededor de 21 mg hasta alrededor de 26 mg, más preferentemente desde alrededor de 15 mg hasta alrededor de 24 mg, o desde alrededor de 22 mg hasta alrededor de 25 mg, o alrededor de 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Del mismo modo el área de liberación está en el rango desde alrededor de 1 cm2 hasta alrededor de 38 cm2, o desde 1.5 cm2 hasta alrededor de 24 cm2, o está en el rango desde 1.5 cm2 hasta alrededor de 22 cm2, o está en el rango desde 1.5 cm2 hasta alrededor de 20 cm2 y con respecto de las cinco potencias de dosis diferentes preferidas, específicas de a) hasta e) a) en el rango desde alrededor de 1 cm2 hasta alrededor de 4.8 cm2, o desde alrededor de 1.5 cm2 hasta alrededor de 5.5 cm2, preferentemente desde alrededor de 1 cm2 hasta alrededor de 4.5 cm2, o desde alrededor de 2 cm2 hasta alrededor de 4 cm2, más preferentemente desde alrededor de 2.5 cm2 hasta alrededor de 4 cm2, o desde alrededor de 2 cm2 hasta alrededor de 3 cm2, o es de alrededor de 2.5 cm2, o b) en el rango desde alrededor de 3 cm2 hasta alrededor de 9.5 cm2, o desde alrededor de 3 cm2 hasta alrededor de 9 cm2, preferentemente desde alrededor de 3 cm2 hasta alrededor de 9 cm2, o desde alrededor de 4.5 cm2 hasta alrededor de 7.5 cm2, más preferentemente desde alrededor de 5 cm2 hasta alrededor de 8 cm2, o desde alrededor de 4.5 cm2 hasta alrededor de 6 cm2, o es de alrededor de 5 cm2, o c) en el rango desde alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 19 cm2, o desde alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 14 cm2, preferentemente desde alrededor de 6 cm hasta alrededor de 18 cm , o desde alrededor de 8 cm2 hasta alrededor de 12 cm2, más preferentemente desde alrededor de 10 cm2 hasta alrededor de 16 cm2, o desde alrededor de 9 cm2 hasta alrededor de 11 cm2, o es de alrededor de 10 cm2, o d) en el rango desde alrededor de 12 cm2 hasta alrededor de 28.5 cm2, o desde alrededor de 13 cm2 hasta alrededor de 17 cm2, preferentemente desde alrededor de 12 cm2 hasta alrededor de 27 cm2, o desde alrededor de 13 cm2 hasta alrededor de 16 cm2, más preferentemente desde alrededor de 17 cm2 hasta alrededor de 23 cm2, o desde alrededor de 14 cm2 hasta alrededor de 16 cm2, o es de alrededor de 15 cm2, o e) en el rango desde alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 38 cm2, o desde alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 24 cm2, preferentemente o desde alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 35 cm2, o desde alrededor de 17 cm2 hasta alrededor de 22 cm2, más preferentemente desde alrededor de 23.5 cm2 hasta alrededor de 32 cm2, o desde alrededor de 18 cm2 hasta alrededor de 21 cm2, o es de alrededor de 20 cm2.
En tales modalidades la capa adhesiva sensible a la presión, seca preferentemente comprende un adhesivo sensible a la presión en base a polisiloxanos y tiene preferentemente un peso seco de alrededor de 6 mg/cm2, 7.5 mg/cm2, 8 mg/cm2, 9 mg/cm2, 10.5 mg/cm2, o 12 mg/cm2 y contiene 10% de base de buprenorfina.
De acuerdo a ciertas modalidades preferidas, el TTS contiene con respecto de cinco potencias de dosis desde a) hasta e) las siguientes cantidades de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona los siguientes rangos correspondientes de área de liberación: a) b) c) d) e) Conjunto de sistemas terapéuticos transdérmicos Para el tratamiento del dolor un paciente necesita ser titulado a la dosis individual de buprenorfina para controlar de forma adecuada el dolor. Para encontrar los requerimientos individuales se proporcionan cinco potencias de dosis diferentes de acuerdo con la invención.
De acuerdo a un aspecto, la invención se relaciona con un conjunto de dos (primer y segundo, o segundo y tercero, o tercero y cuarto, o cuarto y quinto TTS, o cualquier otra combinación de dos de las cinco potencias de dosis diferentes), tres (primer a tercer, o segundo a cuarto, o tercero a quinto TTS, o cualquier otra combinación de tres de las cinco potencias de dosis diferentes), cuatro (primer al cuarto, o segundo al quinto TTS, o cualquier otra combinación de cuatro de las cinco potencias de dosis diferentes) o cinco (primer a quinto TTS) sistemas terapéuticos transdérmicos diferentes de acuerdo con la invención, donde : el primer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 1 cm2 hasta alrededor de 4.8 cm2, o desde alrededor de 1.5 cm2 hasta alrededor de 5.5 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 4 mg, o desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 4.5 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el segundo sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 3 cm2 hasta alrededor de 9.5 cm2, o desde alrededor de 3 cm2 hasta alrededor de 9 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 8 mg, o desde alrededor de 4 mg hasta alrededor de 9 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el tercer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 19 cm2, o desde alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 14 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 16 mg, o desde alrededor de 8 mg hasta alrededor de 14 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el cuarto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 12 cm2 hasta alrededor de 28.5 cm2, o desde alrededor de 13 cm2 hasta alrededor de 17 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 1 1.5 mg hasta alrededor de 24 mg, o desde alrededor de 15 mg hasta alrededor de 20 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el quinto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 38 cm2, o desde alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 24 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 15 mg hasta alrededor de 32 mg, o desde alrededor de 20 mg hasta alrededor de 28 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también se relaciona con conjuntos de sistemas terapéuticos transdérmicos, donde: el primer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 1 cm2 hasta alrededor de 4.5 cm2, o desde alrededor de 2 cm2 hasta alrededor de 4 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 3.5 mg, o desde alrededor de 2 mg hasta alrededor de 4 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el segundo sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 3 cm2 hasta alrededor de 9 cm2, o desde alrededor de 4.5 cm2 hasta alrededor de 7.5 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 7 mg, o desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 8 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el tercer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 18 cm2, o desde alrededor de 8 cm2 hasta alrededor de 12 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 14 mg, o desde alrededor de 10 mg hasta alrededor de 14 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el cuarto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 12 cm2 hasta alrededor de 27 cm2, o desde alrededor de 13 cm2 hasta alrededor de 16 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 1 1.5 mg hasta alrededor de 21 mg, o desde alrededor de 16 mg hasta alrededor de 19 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el quinto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 35 cm2, o desde alrededor de 17 cm2 hasta alrededor de 22 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 15 mg hasta alrededor de 28 mg, o desde alrededor de 21 mg hasta alrededor de 26 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también se relaciona con un conjunto de sistemas terapéuticos transdérmicos, donde: el primer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 2.5 cm2 hasta alrededor de 4 cm2, o desde alrededor de 2 cm2 hasta alrededor de 3 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 3 mg, o desde alrededor de 2.5 mg hasta alrededor de 4 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el segundo sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 5 cm2 hasta alrededor de 8 cm2, o desde alrededor de 4.5 cm2 hasta alrededor de 6 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 6 mg, o desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 7 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el tercer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 10 cm2 hasta alrededor de 16 cm2, o desde alrededor de 9 cm2 hasta alrededor de 1 1 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 1 1 mg, o desde alrededor de 1 1 mg hasta alrededor de 13 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el cuarto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 17 cm2 hasta alrededor de 23 cm2, o desde alrededor de 14 cm2 hasta alrededor de 16 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 11.5 mg hasta alrededor de 14 mg, o desde alrededor de 17 mg hasta alrededor de 19 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el quinto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 23.5 cm2 hasta alrededor de 32 cm2, o desde alrededor de 18 cm2 hasta alrededor de 21 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 15 mg hasta alrededor de 24 mg, o desde alrededor de 22 mg hasta alrededor de 25 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto adicional de la invención se proporciona un sistema terapéutico transdérmico seleccionado de un conjunto de sistemas terapéutico transdérmico como se describió en los párrafos anteriores, donde la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y donde: el primer sistema terapéutico transdérmico cuando se prueba en un estudio clínico comparativo es bioequivalente a un producto de referencia que tiene un área de liberación de alrededor de 6.25 cm2 y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 5 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración, el segundo sistema terapéutico transdérmico cuando se prueba en un estudio clínico comparativo es bioequivalente a un producto de referencia que tiene un área de liberación de alrededor de 12.5 cm2 y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 10 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración, el tercer sistema terapéutico transdérmico cuando se prueba en un estudio clínico comparativo es bioequivalente a un producto de referencia que tiene un área de liberación de alrededor de 25 cm2 y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 20 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración, el cuarto sistema terapéutico transdérmico cuando se prueba en un estudio clínico comparativo es bioequivalente a un producto de referencia que tiene un área de liberación de alrededor de 37.5 cm2 y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 30 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración, el quinto sistema terapéutico transdérmico cuando se prueba en un estudio clínico comparativo es bioequivalente a un producto de referencia que tiene un área de liberación de alrededor de 50 cm2 y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 40 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración, donde el producto de referencia es preparado por medio de las siguientes etapas: 1. homogeneizar 1.139 g de una solución de poliacrilato al 47.83 % de un copolímero de acrilato de 2— etilhexil acrilato auto-entrecruzado, acetato de vinilo, ácido acrílico (solvente: acetato de etilo: heptanos: isopropanol: tolueno: acetilacetonato en la proporción de 37:26:26:4:1 ), 100 g de ácido levulinico, 150 g de oleil oleato, 100 g de polivinilpirrolidona, 150 g de etanol, 200 g de acetato de etilo, y 100 g de base de buprenorfina para proporcionar una mezcla; 2. agitar la mezcla de la etapa 1 por alrededor de 2 horas y controlar la disolución de todos los sólidos visualmente, mientras se controla la pérdida por evaporación a través de pesar nuevamente y rellenar la posible pérdida de solvente con acetato de etilo; 3. posteriormente aplicar la mezcla sobre una lámina de poliéster transparente, de manera tal que la masa por unidad de área de la capa adhesiva seca, alcance alrededor de 80 g/m2, donde la lámina de poliéster se vuelve extraíble por medio de siliconización y sirve como capa protectora; 4. remover los solventes de la mezcla aplicada sobre una lámina de poliéster transparente en la etapa 3, secando con aire caliente, el cual es conducido sobre una línea húmeda resultante en la evaporación de solventes, pero también en la fusión del ácido levulinico y cubriendo la lámina adhesiva con una lámina de poliéster; 5. perforar el área de liberación de 6.25 cm2, 12.5 cm2, 25 cm2, 37.5 cm2 y 50 cm2, respectivamente, por medio de herramientas de corte adecuadas, y removiendo los bordes dejados entre los sistemas individuales.
De acuerdo a un aspecto, la invención se relaciona con un sistema terapéutico transdérmico descrito como un primer sistema terapéutico transdérmico en los párrafos anteriores, donde la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y el cual es, cuando se prueba en un estudio clínico comparativo, bioequivalente al producto comercial BuTrans®, también conocido como Norspan®, que tiene un área de liberación de 6.25 cm2.
De acuerdo a un aspecto, la invención se relaciona con un sistema terapéutico transdérmico descrito como un segundo sistema terapéutico transdérmico en los párrafos anteriores, donde la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y el cual es, cuando se prueba en un estudio clínico comparativo, bioequivalente al producto comercial BuTrans®, también conocido como Norspan®, que tiene un área de liberación de 12.5 cm2.
De acuerdo a un aspecto, la invención se relaciona con un sistema terapéutico transdérmico descrito como un tercer sistema terapéutico transdérmico en los párrafos anteriores, donde la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y el cual es, cuando se prueba en un estudio clínico comparativo, bioequivalente al producto comercial BuTrans®, también conocido como Norspan®, que tiene un área de liberación de 25 cmz.
De acuerdo a un aspecto, la invención se relaciona con un sistema terapéutico transdérmico que comprende buprenorfina para la administración transdérmica de buprenorfina seleccionado de: un primer sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 1 cm2 hasta alrededor de 4.8 cm2, y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de 1 mg hasta alrededor de 4 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 5 pg/h y/o que proporciona una AUCt promedio de más de 7,000 pg.h/ml, preferentemente más de 8,000 pg.h/ml, o desde más de 7,000 pg.h/ml hasta alrededor de 16,000 pg.h/ml, o desde más de 8,000 pg.h/ml hasta alrededor de 16,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos; un segundo sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 3 cm hasta alrededor de 9.5 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 8 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 10 pg/h y/o que proporciona una AUCt promedio de más de 14,000 pg.h/ml, preferentemente de más de 16,000 pg.h/ml, o desde más de 14,000 pg.h/ml hasta alrededor de 32,000 pg.h/ml, o desde más de 16,000 pg.h/ml hasta alrededor de 32,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos; y un tercer sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 19 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 16 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 20 pg/h y/o que proporciona una AUCt promedio de más de 28,000 pg.h/ml, preferentemente de más de 32,000 pg.h/ml, o desde más de 28,000 pg.h/ml hasta alrededor de 64,000 pg.h/ml, o desde más de 32,000 pg.h/ml hasta alrededor de 64,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos; y un cuarto sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 12 cm2 hasta alrededor de 28.5 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 11.5 mg hasta alrededor de 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 30 pg/h y/o que proporciona una AUCt promedio de más de 42,000 pg.h/ml, preferentemente de más de 48,000 pg.h/ml, o desde más de 42,000 pg.h/ml hasta alrededor de 96,000 pg.h/ml, o desde más de 48,000 pg.h/ml hasta alrededor de 96,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos; y un quinto sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 38 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 15 mg hasta alrededor de 32 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 40 pg/h y/o que proporciona una AUCt promedio de más de 62,000 pg.h/ml, preferentemente de más de 64,000 pg.h/ml, o desde más de 62,000 pg.h/ml hasta alrededor de 128,000 pg.h/ml, o desde más de 64,000 pg.h/ml hasta alrededor de 128,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos.
De acuerdo a un aspecto, la invención se relaciona con un sistema terapéutico transdérmico que comprende buprenorfina para la administración transdérmica de buprenorfina seleccionado de: un primer sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 1 cm2 hasta alrededor de 4.5 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de 1 mg hasta alrededor de 3.5 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 5 pg/h y/o que proporciona una AUCt promedio de más de 7,000 pg.h/ml, preferentemente más de 8,000 pg.h/ml, o desde más de 7,000 pg.h/ml hasta alrededor de 16,000 pg.h/ml, o desde más de 8,000 pg.h/ml hasta alrededor de 16,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos; un segundo sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 3 cm2 hasta alrededor de 9 cm y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 7 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 10 pg/h y/o que proporciona una AUCt promedio de más de 14,000 pg.h/ml, preferentemente de más de 16,000 pg.h/ml, o desde más de 14,000 pg.h/ml hasta alrededor de 32,000 pg.h/ml, o desde más de 16,000 pg.h/ml hasta alrededor de 32,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos; y un tercer sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 18 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 14 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 20 pg/h y/o que proporciona una AUCt promedio de más de 28,000 pg.h/ml, preferentemente de más de 32,000 pg.h/ml, o desde más de 28,000 pg.h/ml hasta alrededor de 64,000 pg.h/ml, o desde más de 32,000 pg.h/ml hasta alrededor de 64,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos; y un cuarto sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 12 cm2 hasta alrededor de 27 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 1 1.5 mg hasta alrededor de 21 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 30 pg/h y/o que proporciona una AUCt promedio de más de 42,000 pg.h/ml, preferentemente de más de 48,000 pg.h/ml, o desde más de 42,000 pg.h/ml hasta alrededor de 96,000 pg.h/ml, o desde más de 48,000 pg.h/ml hasta alrededor de 96,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos; y un quinto sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 35 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 15 mg hasta alrededor de 28 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 40 g/h y/o que proporciona una AUCt promedio de más de 62,000 pg.h/ml, preferentemente de más de 64,000 pg.h/ml, o desde más de 62,000 pg.h/ml hasta alrededor de 128,000 pg.h/ml, o desde más de 64,000 pg.h/ml hasta alrededor de 128,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos.
De acuerdo a un aspecto, la invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico que comprende buprenorfina para la administración transdérmica de buprenorfina seleccionado de: un primer sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 2.5 cm2 hasta alrededor de 4 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de 1 mg hasta alrededor de 3 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 5 pg/h y/o que proporciona una AUCt promedio de más de 7,000 pg.h/ml, preferentemente más de 8,000 pg.h/ml, o desde más de 7,000 pg.h/ml hasta alrededor de 16,000 pg.h/ml, o desde más de 8,000 pg.h/ml hasta alrededor de 16,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos; un segundo sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 5 cm2 hasta alrededor de 8 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 6 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 10 pg/h y/o que proporciona una AUCt promedio de más de 14,000 pg.h/ml, preferentemente de más de 16,000 pg.h/ml, o desde más de 14,000 pg.h/ml hasta alrededor de 32,000 pg.h/ml, o desde más de 16,000 pg.h/ml hasta alrededor de 32,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos; y un tercer sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 10 cm2 hasta alrededor de 16 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 11 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 20 pg/h y/o que proporciona una AUCt promedio de más de 28,000 pg.h/ml, preferentemente de más de 32,000 pg.h/ml, o desde más de 28,000 pg.h/ml hasta alrededor de 64,000 pg.h/ml, o desde más de 32,000 pg.h/ml hasta alrededor de 64,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos; y un cuarto sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 17 cm hasta alrededor de 23 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 1 1.5 mg hasta alrededor de 14 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 30 pg/h y/o que proporciona una AUCt promedio de más de 42,000 pg.h/ml, preferentemente de más de 48,000 pg.h/ml, o desde más de 42,000 pg.h/ml hasta alrededor de 96,000 pg.h/ml, o desde más de 48,000 pg.h/ml hasta alrededor de 96,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos; y un quinto sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 23.5 cm hasta alrededor de 32 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 15 mg hasta alrededor de 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 40 g/h y/o que proporciona una AUCt promedio de más de 62,000 pg.h/ml, preferentemente de más de 64,000 pg.h/ml, o desde más de 62,000 pg.h/ml hasta alrededor de 128,000 pg.h/ml, o desde más de 64,000 pg.h/ml hasta alrededor de 128,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos.
Características de liberación De acuerdo con la invención, el TTS es además caracterizado por la tasa de permeabilidad de la piel, determinada por experimentos in vitro llevados a cabo con la celda de difusión de Franz (por ejemplo, una celda de difusión de Franz de 9 mi), usando piel humana de espesor parcial. Se puede usar piel de cirugías cosméticas (seno femenino, fecha de nacimiento 1989). Se usa un dermatomo para preparar piel a un espesor de 800 µ?t?, con una epidermis intacta, de acuerdo con las Guías de OECD (adoptadas el 13 de Abril, 2004). Debido a lo prolongado de la prueba (168 horas) se usa piel de 800 µ?t? en vez de la piel recomendada de 200 a 400 pm. El medio receptor usado es una solución tampón de fosfato de pH 5.5 con azida salina 0.1 % como agente antibacteriano a una temperatura de 32 ± 1 o. Las formulaciones ejemplares con un área de 1.163 cm2, son perforadas a partir de láminas, y en los actuales ejemplos, son cada uno probados contra 1.163 cm2 de muestras de producto comercial Norspan®. Se mide la concentración de buprenorfina en el medio aceptor de la celda de Franz.
El TTS de acuerdo a la invención, proporciona una tasa de permeabilidad de la piel acumulativa promedio de más de alrededor de 1.3 pg/cm2-h, o más de alrededor de 1.5 pg/cm2-h o más de alrededor de 1.7 pg/cm2-h durante una prueba de 168 horas, o de más de alrededor de 2 pg/cm2-h durante una prueba de 168 horas, o de más de alrededor de 2.5 pg/cm2-h o durante una prueba de 168 horas, o de más de 2.7 pg/cm2-h durante una prueba de 168 horas, o de más de alrededor de 3 pg/cm2-h durante una prueba de 168 horas, o desde alrededor de 1.3 pg/cm -h a alrededor de 4 pg/cm2-h, o desde alrededor de 1.7 pg/cm -h a alrededor de 4 pg/cm -h, o desde alrededor de 2 pg/cm -h a alrededor de 4 pg/cm -h, o desde alrededor de 2.5 pg/cm2-h a alrededor de 4 pg/cm2-h, o desde alrededor de 2.7 pg/cm2-h a alrededor de 4 pg/cm2-h, o desde alrededor de 3 pg/cm2-h a alrededor de 4 pg/cm2-h, durante una prueba de 168 horas. El producto comercial Norspan® proporciona una tasa de permeabilidad de la piel acumulativa promedio de alrededor de 1 pg/cm2-h durante una prueba de 68 horas en dicha prueba.
De acuerdo a ciertas modalidades, el TTS proporciona una liberación acumulativa según se midió en una celda de difusión de Franz, como se mencionó anteriormente de alrededor de 220 pg/cm2 a alrededor de 640 pg/cm2 durante un periodo de tiempo de 168 horas, o de alrededor de 400 pg/cm2 a alrededor de 640 pg/cm2, o de alrededor de 450 pg/cm2 a alrededor de 640 pg/cm2, o de alrededor de 500 pg/cm2 a alrededor de 640 pg/cm2, o de alrededor de 600 pg/cm2 a alrededor de 640 pg/cm2 durante un periodo de tiempo de 168 horas. El producto comercial Norspan® proporciona una liberación acumulativa de alrededor de 175.29 pg/cm2 en dicha prueba. Como se puede observar en la Figura 2, se miden tasas de permeabilidad de la piel comparables, usando el TTS Norspan® de 25 cm2 incluyendo 20 mg de base de buprenorfina y un TTS de los ejemplos 1 a 4, de acuerdo con la invención con un área de 10 cm2 e incluyendo 12 de mg de base de buprenorfina. Esto corresponde a una reducción de tamaño de hasta alrededor de 60% y una reducción de alrededor de 40% en la cantidad de base de buprenorfina usada.
De acuerdo a ciertas modalidades, el TTS proporciona una tasa de permeabilidad de la piel no acumulativa de base de buprenorfina según se midió en una celda de difusión de Franz de 2 pg/cm2 a 10 pg/cm2 en las primeras 8 horas, 20 pg/cm2 a 80 pg/cm2 desde la hora 8 hasta la hora 24, 20 pg/cm2 a 80 pg/cm2 desde la hora 24 hasta la hora 32, 30 pg/cm2 a 120 pg/cm2 desde la hora 32 hasta la hora 48, 40 pg/cm2 a 150 pg/cm2 desde la hora 48 hasta la hora 72, 100 pg/cm2 a 300 pg/cm2 desde la hora 72 hasta la hora 1 4, y 30 pg/cm2 a 100 pg/cm2 desde la hora 144 hasta la hora 168. De acuerdo a ciertas modalidades, el TTS proporciona una tasa de permeabilidad de la piel no acumulativa de base de buprenorfina según se midió en una celda de difusión de Franz de 2 pg/cm2 a 6 pg/cm2 en las primeras 8 horas, 25 pg/cm2 a 60 pg/cm2 desde la hora 8 hasta la hora 24, 25 pg/cm2 a 60 pg/cm2 desde la hora 24 hasta la hora 32, 40 pg/cm2 a 100 pg/cm2 desde la hora 32 hasta la hora 48, 50 pg/cm2 a 140 pg/cm2 desde la hora 48 hasta la hora 72, 100 pg/cm2 a 280 pg/cm2 desde la hora 72 hasta la hora 144, y 30 pg/cm2 a 100 pg/cm2 desde la hora 144 hasta la hora 168. De acuerdo a ciertas modalidades, el TTS proporciona una tasa de permeabilidad de la piel no acumulativa de base de buprenorfina según se midió en una celda de difusión de Franz de 3 pg/cm2 a 6 pg/cm2 en las primeras 8 horas, 30 pg/cm2 a 50 pg/cm2 desde la hora 8 hasta la hora 24, 30 pg/cm2 a 50 pg/cm2 desde la hora 24 hasta la hora 32, 60 pg/cm2 a 90 pg/cm2 desde la hora 32 hasta la hora 48, 100 pg/cm2 a 130 pg/cm2 desde la hora 48 hasta la hora 72, 200 pg/cm2 a 280 pg/cm2 desde la hora 72 hasta la hora 144, y 60 pg/cm2 a 100 pg/cm2 desde la hora 144 hasta la hora 168. El producto comercial Norspan® proporciona una tasa de permeabilidad de la piel no acumulativa de base de buprenorfina como se midió en una celda de difusión de Franz en la misma configuración de 3.19 pg/cm2 en las primeras 8 horas, 22.40 pg/cm2 desde la hora 8 hasta la hora 24, 13.83 pg/cm2 desde la hora 24 hasta la hora 32, 26.17 pg/cm2 desde la hora 32 hasta la hora 48, 32.43 pg/cm2 desde la hora 48 hasta la hora 72, 60.10 pg/cm2 desde la hora 72 hasta la hora 144, y 17.27 pg/cm2 desde la hora 144 hasta la hora 168.
Método de tratamiento/uso médico De acuerdo a un aspecto, el sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la invención y según se describió anteriormente en detalle es para uso en un método de tratamiento del dolor. El método comprende en particular la aplicación del TTS por alrededor de 168 horas (correspondiendo a 7 días o una semana), sobre la piel de un paciente. Según otros métodos de acuerdo con la invención, el TTS puede ser aplicado por más de alrededor de 96 horas lo que corresponde a más de 4 días, o alrededor de 120 horas lo que corresponde a 5 días y alrededor de 144 horas lo que corresponde a 6 días.
Se prefiere la aplicación por alrededor de 168 horas.
De acuerdo a un aspecto, la invención se relaciona con un método de tratamiento donde se usa un conjunto de cinco sistemas terapéuticos transdérmicos diferentes, lo que corresponde a diferentes potencias de dosis y lo cual corresponde a distintas tasas de liberación promedio nominal y/o tasas de liberación promedio por alrededor de 168 horas de administración, donde: el primer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 1.5 cm2 hasta alrededor de 5.5 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 4.5 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona una tasa de liberación promedio de buprenorfina en el rango desde alrededor de 2.5 hasta alrededor de 7.5 pg/h o desde alrededor de 4 hasta alrededor de 6 pg/h, y/o proporciona una tasa media de liberación nominal de buprenorfina de alrededor de 5 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y el segundo sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 3 cm2 hasta alrededor de 9 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 4 mg hasta alrededor de 9 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona una tasa de liberación promedio de buprenorfina en el rango desde alrededor de 8 hasta alrededor de 12 pg/h o desde alrededor de 9 hasta alrededor de 11 pg/h, y/o proporciona una tasa media de liberación nominal de buprenorfina de alrededor de 10 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y el tercer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 14 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 8 mg hasta alrededor de 14 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona una tasa de liberación promedio de buprenorfina en el rango desde alrededor de 15 hasta alrededor de 25 pg/h o desde alrededor de 17 hasta alrededor de 22 pg/h, y/o proporciona una tasa media de liberación nominal de buprenorfina de alrededor de 20 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y el cuarto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 13 cm2 hasta alrededor de 17 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 15 mg hasta alrededor de 20 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona una tasa de liberación promedio de buprenorfina en el rango desde alrededor de 26 hasta alrededor de 35 pg/h o desde alrededor de 27 hasta alrededor de 32 pg/h, y/o proporciona una tasa media de liberación nominal de buprenorfina de alrededor de 30 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y el quinto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 24 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 20 mg hasta alrededor de 28 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona una tasa de liberación promedio de buprenorfina en el rango desde alrededor de 36 hasta alrededor de 45 pg/h o desde alrededor de 38 hasta alrededor de 42 pg/h, y/o proporciona una tasa media de liberación nominal de buprenorfina de alrededor de 40 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración.
La invención también se relaciona con conjuntos de sistemas terapéuticos transdérmicos, donde: el primer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 2 cm2 hasta alrededor de 4 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 2 mg hasta alrededor de 4 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona una tasa de liberación promedio de buprenorfina en el rango desde alrededor de 2.5 hasta alrededor de 7.5 pg/h o desde alrededor de 4 hasta alrededor de 6 pg/h, y/o proporciona una tasa media de liberación nominal de buprenorfina de alrededor de 5 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y el segundo sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 4.5 cm2 hasta alrededor de 7.5 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 8 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona una tasa de liberación promedio de buprenorfina en el rango desde alrededor de 8 hasta alrededor de 12 pg/h o desde alrededor de 9 hasta alrededor de 1 1 pg/h, y/o proporciona una tasa media de liberación nominal de buprenorfina de alrededor de 10 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y el tercer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 8 cm2 hasta alrededor de 12 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 10 mg hasta alrededor de 14 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona una tasa de liberación promedio de buprenorfina en el rango desde alrededor de 15 hasta alrededor de 25 pg/h o desde alrededor de 17 hasta alrededor de 22 pg/h, y/o proporciona una tasa media de liberación nominal de buprenorfina de alrededor de 20 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y el cuarto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 13 cm2 hasta alrededor de 16 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 16 mg hasta alrededor de 19 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona una tasa de liberación promedio de buprenorfina en el rango desde alrededor de 26 hasta alrededor de 35 pg/h o desde alrededor de 27 hasta alrededor de 32 pg/h, y/o proporciona una tasa media de liberación nominal de buprenorfina de alrededor de 30 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y el quinto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 17 cm2 hasta alrededor de 22 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 21 mg hasta alrededor de 26 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona una tasa de liberación promedio de buprenorfina en el rango desde alrededor de 36 hasta alrededor de 45 pg/h o desde alrededor de 38 hasta alrededor de 42 pg/h, y/o proporciona una tasa media de liberación nominal de buprenorfina de alrededor de 40 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración.
La invención también se relaciona a un conjunto de diferentes sistemas terapéuticos transdérmicos, donde: el primer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 2 cm2 hasta alrededor de 3 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 2.5 mg hasta alrededor de 4 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona una tasa de liberación promedio de buprenorfina en el rango desde alrededor de 2.5 hasta alrededor de 7.5 pg/h o desde alrededor de 4 hasta alrededor de 6 pg/h, y/o proporciona una tasa media de liberación nominal de buprenorfina de alrededor de 5 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y el segundo sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 4.5 cm2 hasta alrededor de 6 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 7 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona una tasa de liberación promedio de buprenorfina en el rango desde alrededor de 8 hasta alrededor de 12 pg/h o desde alrededor de 9 hasta alrededor de 1 1 pg/h, y/o proporciona una tasa media de liberación nominal de buprenorfina de alrededor de 10 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y el tercer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 9 cm2 hasta alrededor de 11 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 1 1 mg hasta alrededor de 13 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona una tasa de liberación promedio de buprenorfina en el rango desde alrededor de 15 hasta alrededor de 25 pg/h o desde alrededor de 17 hasta alrededor de 22 pg/h, y/o proporciona una tasa media de liberación nominal de buprenorfina de alrededor de 20 pg/h, y/o proporciona una tasa media de liberación nominal de buprenorfina de alrededor de 20 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y el cuarto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 14 cm2 hasta alrededor de 16 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 17 mg hasta alrededor de 19 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona una tasa de liberación promedio de buprenorfina en el rango desde alrededor de 26 hasta alrededor de 35 pg/h o desde alrededor de 27 hasta alrededor de 32 pg/h, o alrededor de 30 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y el quinto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 18 cm hasta alrededor de 21 cm y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 22 mg hasta alrededor de 25 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona una tasa de liberación promedio de buprenorfina en el rango desde alrededor de 36 hasta alrededor de 45 pg/h o desde alrededor de 38 hasta alrededor de 42 pg/h, y/o proporciona una tasa media de liberación nominal de buprenorfina de alrededor de 40 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración.
De acuerdo a un aspecto, la invención se relaciona con un método para tratar el dolor en un paciente donde dicho paciente es tratado con un TTS seleccionado de manera adecuada de un conjunto de dos (primer y segundo, o segundo y tercero, o tercero y cuarto, o cuarto y quinto TTS, o cualquier otra combinación de dos de cinco potencias de dosis diferentes), tres (primer a tercero, o segundo a cuarto, o tercero a quinto TTS, o cualquier otra combinación de tres de las cinco potencias de dosis diferentes), cuatro (primer a cuarto o segundo a quinto TTS, o cualquier otra combinación de cuatro de las cinco potencias de dosis diferentes) o cinco (primer a quinto TTS) sistemas terapéuticos transdérmicos diferentes correspondientes a potencias de dosis diferentes y que corresponden a tasas de liberación promedio nominal diferentes y/o tasas de liberación promedio, que es usado durante alrededor de 168 horas de administración, donde: el primer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 1 cm2 hasta alrededor de 4.8 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 4 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona una tasa media de liberación de buprenorfina de al menos alrededor de 2 pg/h, o desde alrededor de 2.5 hasta alrededor de 7.5 pg/h o desde alrededor de 4 hasta alrededor de 6 pg/h, y/o proporciona una tasa media de liberación nominal de buprenorfina de alrededor de 5 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y el segundo sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 3 cm2 hasta alrededor de 9.5 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 8 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona una tasa media de liberación de buprenorfina de al menos alrededor de 6 pg/h, o desde alrededor de 8 hasta alrededor de 12 pg/h o desde alrededor de 9 hasta alrededor de 1 1 pg/h, y/o proporciona una tasa media de liberación nominal de buprenorfina de alrededor de 10 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y el tercer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 19 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 16 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona una tasa media de liberación de buprenorfina de al menos alrededor de 1 1 pg/h, o desde alrededor de 15 hasta alrededor de 25 pg/h o desde alrededor de 17 hasta alrededor de 22 pg/h, y/o proporciona una tasa media de liberación nominal de buprenorfina de alrededor de 20 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y el cuarto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 12 cm2 hasta alrededor de 28.5 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 1 1.5 mg hasta alrededor de 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona una tasa media de liberación de buprenorfina de al menos alrededor de 21 pg/h, o desde alrededor de 26 hasta alrededor de 35 pg/h o desde alrededor de 27 hasta alrededor de 32 pg/h, y/o proporciona una tasa media de liberación nominal de buprenorfina de alrededor de 30 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y el quinto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 38 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 15 mg hasta alrededor de 32 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona una tasa media de liberación de buprenorfina de al menos alrededor de 31 pg/h, o desde alrededor de 36 hasta alrededor de 45 pg/h o desde alrededor de 38 hasta alrededor de 42 pg/h, y/o proporciona una tasa media de liberación nominal de buprenorfina de alrededor de 40 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración.
La invención también se relaciona con conjuntos de sistemas terapéuticos transdérmicos, donde: el primer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 1 cm2 hasta alrededor de 4.5 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 3.5 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona una tasa media de liberación de buprenorfina de al menos alrededor de 2 pg/h, o desde alrededor de 2.5 hasta alrededor de 7.5 pg/h o desde alrededor de 4 hasta alrededor de 6 pg/h, y/o proporciona una tasa media de liberación nominal de buprenorfina de alrededor de 5 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y el segundo sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 3 cm2 hasta alrededor de 9 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 7 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona una tasa media de liberación de buprenorfina de al menos alrededor de 6 pg/h, o desde alrededor de 8 hasta alrededor de 12 pg/h o desde alrededor de 9 hasta alrededor de 1 1 pg/h, y/o proporciona una tasa media de liberación nominal de buprenorfina de alrededor de 10 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y el tercer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 18 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 14 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona una tasa media de liberación de buprenorfina de al menos alrededor de 1 1 pg/h, o desde alrededor de 15 hasta alrededor de 25 pg/h o desde alrededor de 17 hasta alrededor de 22 pg/h, y/o proporciona una tasa media de liberación nominal de buprenorfina de alrededor de 20 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y el cuarto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 12 cm2 hasta alrededor de 27 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 1 1.5 mg hasta alrededor de 21 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona una tasa media de liberación de buprenorfina de al menos alrededor de 21 pg/h, o desde alrededor de 26 hasta alrededor de 35 pg/h o desde alrededor de 27 hasta alrededor de 32 pg/h, y/o proporciona una tasa media de liberación nominal de buprenorfina de alrededor de 30 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y el quinto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 35 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 15 mg hasta alrededor de 28 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona una tasa media de liberación de buprenorfina de al menos alrededor de 31 pg/h, o desde alrededor de 36 hasta alrededor de 45 pg/h o desde alrededor de 38 hasta alrededor de 42 pg/h, y/o proporciona una tasa media de liberación nominal de buprenorfina de alrededor de 40 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración.
La invención también se relaciona a un conjunto de sistemas terapéuticos transdérmicos diferentes, donde: el primer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 2.5 cm2 hasta alrededor de 4 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 3 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona una tasa media de liberación de buprenorfina de al menos alrededor de 2 pg/h, o desde alrededor de 2.5 hasta alrededor de 7.5 pg/h o desde alrededor de 4 hasta alrededor de 6 pg/h, y/o proporciona una tasa media de liberación nominal de buprenorfina de alrededor de 5 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y el segundo sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 5 cm2 hasta alrededor de 8 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 6 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona una tasa media de liberación de buprenorfina de al menos alrededor de 6 pg/h, o desde alrededor de 8 hasta alrededor de 12 pg/h o desde alrededor de 9 hasta alrededor de 1 1 pg/h, y/o proporciona una tasa media de liberación nominal de buprenorfina de alrededor de 10 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y el tercer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 10 cm2 hasta alrededor de 16 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 1 1 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona una tasa media de liberación de buprenorfina de al menos alrededor de 11 pg/h, o desde alrededor de 15 hasta alrededor de 25 pg/h o desde alrededor de 17 hasta alrededor de 22 pg/h, y/o proporciona una tasa media de liberación nominal de buprenorfina de alrededor de 20 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y el cuarto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 17 cm2 hasta alrededor de 23 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 1 1.5 mg hasta alrededor de 14 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona una tasa de liberación promedio de buprenorfina de al menos alrededor de 21 pg/h, o desde alrededor de 26 hasta alrededor de 35 pg/h o desde alrededor de 27 hasta alrededor de 32 pg/h, y/o proporciona una tasa media de liberación nominal de buprenorfina de alrededor de 30 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y el quinto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 23.5 cm2 hasta alrededor de 32 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 15 mg hasta alrededor de 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona una tasa media de liberación de buprenorfina de al menos alrededor de 31 pg/h, o desde alrededor de 36 hasta alrededor de 45 pg/h o desde alrededor de 38 hasta alrededor de 42 pg/h, y/o proporciona una tasa media de liberación nominal de buprenorfina de alrededor de 40 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración.
De acuerdo a un aspecto, la invención se relaciona con un método para tratar el dolor en un paciente donde un paciente se trata con un TTS seleccionado de manera adecuada de un conjunto de sistemas terapéuticos transdérmicos diferentes como se describe en los párrafos anteriores, donde: el primer sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio de más de 7,000 pg.h/ml, preferentemente más de 8,000 pg.h/ml, o desde más de 7,000 pg.h/ml hasta alrededor de 16,000 pg.h/ml, o desde más de 8,000 pg.h/ml hasta alrededor de 16,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos; y el segundo sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio de más de 14,000 pg.h/ml, preferentemente de más de 16,000 pg.h/ml, o desde más de 14,000 pg.h/ml hasta alrededor de 32,000 pg.h/ml, o desde más de 16,000 pg.h/ml hasta alrededor de 32,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos; y el tercer sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio de más de 28,000 pg.h/ml, preferentemente de más de 32,000 pg.h/ml, o desde más de 28,000 pg.h/ml hasta alrededor de 64,000 pg.h/ml, o desde más de 32,000 pg.h/ml hasta alrededor de 64,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos; y el cuarto sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio de más de 42,000 pg.h/ml, preferentemente de más de 48,000 pg.h/ml, o desde más de 42,000 pg.h/ml hasta alrededor de 96,000 pg.h/ml, o desde más de 48,000 pg.h/ml hasta alrededor de 96,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos; y el quinto sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio de más de 62,000 pg.h/ml, preferentemente de más de 64,000 pg.h/ml, o desde más de 62,000 pg.h/ml hasta alrededor de 128,000 pg.h/ml, o desde más de 64,000 pg.h/ml hasta alrededor de 128,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos.
De acuerdo a un aspecto, la invención se relaciona con un método de tratamiento descrito en los párrafos anteriores, donde el sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio por área de liberación de más de 1 ,700 pg.h/ml-cm2, o de más de 1 ,900 pg.h/ml-cm2, o de más de 2,300 pg.h/ml-cm2 durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos o proporciona una AUCt promedio por área de liberación desde más de 1 ,700 pg.h/ml-cm2 hasta alrededor de 5,000 pg.h/ml-cm2, o desde más de 1 ,900 pg.h/ml-cm2 hasta alrededor de 5,000 pg.h/ml-cm2, o desde más de 2,300 pg.h/ml-cm2 hasta alrededor de 5,000 pg.h/ml-cm2 durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos.
De acuerdo a un aspecto, la invención se relaciona con un método de tratamiento descrito en los párrafos anteriores, donde el sistema terapéutico transdérmico proporciona un tmax aritmético promedio desde alrededor de 60 h hasta alrededor de 120 h, preferentemente desde alrededor de 66 h a menos de 108 h, o desde alrededor de 72 h hasta alrededor de 96 h luego de la administración de una dosis única a una población de individuos.
Método de fabricación De acuerdo a un aspecto adicional, la invención se refiere a un método de fabricación de un sistema terapéutico transdérmico, para la administración transdérmica de buprenorfina, que comprende las etapas de 1. proporcionar una mezcla adhesiva que contiene buprenorfina, la cual comprende a) base de buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma b) un ácido carboxílico (por ejemplo, ácido levulínico), c) un adhesivo sensible a la presión de base polimérica, y d) solvente (por ejemplo, heptano y etanol) 2. recubrir dicha mezcla adhesiva o solución que contiene buprenorfina sobre una lámina (por ejemplo, lámina de tereftalato de polietileno) en una cantidad para proporcionar el peso seco deseado, 3. secar dicha mezcla adhesiva o solución, recubierta, que contiene buprenorfina para proporcionar una capa adhesiva que contiene buprenorfina con el peso seco de deseado, 4. laminar dicha capa adhesiva que contiene buprenorfina a una capa de respaldo (por ejemplo, Scotchpak 1220 de 3M) para proporcionar una estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina, 5. perforar los sistemas individuales de la estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina con el área de liberación deseada, y 6. adherir opcionalmente a los sistemas individuales una estructura de capa auto-adhesiva libre de agente activo que también comprende una capa de respaldo y una capa adhesiva sensible a la presión libre de agente activo, y la cual es más grande que los sistemas individuales de estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina.
En la etapa 1 de dicho método de fabricación se usan preferentemente base de buprenorfina y ácido Ievulínico, y son disueltos en etanol y posteriormente combinados con el adhesivo sensible a la presión de base polimérica en base a polisiloxano en heptano, para proporcionar la mezcla o solución adhesiva que contiene buprenorfina.
EJEMPLOS La presente invención será a continuación descrita más completamente respecto de los ejemplos anexos. Se debe entender, sin embargo, que la siguiente descripción es solo ilustrativa y no debe ser considerada de ninguna forma como una restricción de la invención.
EJEMPLO 1 La. composición de la solución adhesiva que contiene la base de buprenorfina es resumida en la Tabla 1 a continuación.
TABLA 1 En un vaso de acero inoxidable, 3.65 kg de buprenorfina se suspendieron en 3.65 kg de ácido levulínico y 1 .97 kg de etanol. Se agregaron con agitación, 40.0 kg de un adhesivo de polisiloxano en la forma de una solución en n-heptano que tiene un contenido de sólidos de 73% en peso y 2.87 kg de heptano. La mezcla se agitó hasta que la base de buprenorfina se disolvió completamente, para proporcionar 52.14 kg de una solución adhesiva que contiene buprenorfina con 7% de buprenorfina, con un contenido de sólidos de 70% (solución adhesiva que contiene base de buprenorfina).
La solución adhesiva que contiene base de buprenorfina se recubrió sobre una lámina de polietilen tereftalato adhesiva (por ejemplo, Scotchpak de 3M) usando un recubridor Erichsen y se retiró el solvente mediante secado a aproximadamente 45°C por 20 minutos. El grosor del recubrimiento se seleccionó de tal modo que la remoción de los solventes resulta en un peso de recubrimiento de la capa matriz de 120 g/m2. Esto resulta en el 10 % en peso de base de buprenorfina y el 10 % en peso de ácido levulínico en esta capa de matriz. La lámina seca fue laminada con la capa de respaldo (por ejemplo Scotchpak de 3M) para proporcionar la estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina.
Los sistemas individuales (TTS) fueron entonces perforados a partir de la estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina. En modalidades específicas, un TTS como se describió anteriormente puede ser proporcionado con una capa auto-adhesiva adicional con un área de superficie mayor, preferentemente con esquinas redondeadas, que comprende una capa de matriz adhesiva sensible a la presión que está libre de ingrediente activo y tiene preferentemente una capa de respaldo color piel. Esto es ventajoso cuando el TTS, en base a sus propiedades físicas solamente, no se adhiere lo suficiente a la piel y/o cuando la capa de matriz que contiene buprenorfina, con el propósito de evitar desperdicios, tiene esquinas pronunciadas (formas cuadradas o rectangulares). Los recubrimientos superiores son luego perforados y sellados en bolsas del material de empaque primario.
EJEMPLO 2 La composición de la solución adhesiva que contiene base de buprenorfina se resume en la Tabla 2 a continuación.
TABLA 2 El proceso de fabricación fue como se describió para el Ejemplo 1. El grosor del recubrimiento también se seleccionó de modo que la remoción de los solventes resulta en un peso de recubrimiento de la capa matriz de 20 g/m2 y por lo cual resultó en 10% en peso de base de buprenorfina y 7% en peso de ácido levulínico en esta capa de matriz.
EJEMPLO 3 La composición de la solución adhesiva que contiene base buprenorfina se resume en la Tabla 3 a continuación.
TABLA 3 El proceso de fabricación fue como se describió para el Ejemplo 1. El grosor del recubrimiento también se seleccionó de modo que la remoción de los solventes resulta en un peso de recubrimiento de la capa matriz de 120 g/m2 y por lo cual resultó en 10% en peso de base de buprenorfina y 10% en peso de ácido levulínico en esta capa de matriz.
EJEMPLO 4 La composición de la solución adhesiva que contiene base de buprenorfina se resume en la Tabla 4, a continuación.
TABLA 4 El proceso de fabricación fue como se describió para el Ejemplo 1. El grosor del recubrimiento también se seleccionó de modo que la remoción de los solventes resulta en un peso de recubrimiento de la capa matriz de 120 g/m2 y por lo cual resultó en 10% en peso de base de buprenorfina y 7% en peso de ácido levulínico en esta capa de matriz.
EJEMPLO COMPARATIVO 5 En el Ejemplo comparativo 5, se preparó un sistema terapéutico transdérmico que comprende capa de contacto con la piel libre de agente activo en una capa matriz que contiene buprenorfina.
La composición de la solución adhesiva que contiene base de buprenorfina se resume en la Tabla 5A a continuación y la composición de la capa de contacto con la piel libre de agente activo se resume en la Tabla 5B a continuación.
TABLA 5 A En un vaso de acero inoxidable, 0.42 kg de buprenorfina se suspendieron en 0.56 kg de ácido levulinico y 0.28 kg de etanol. Se agregaron con agitación, 6.25 kg de un adhesivo de polisiloxano en la forma de una solución en n-heptano que tiene un contenido de sólidos de 74% en peso y 0.49 kg de heptano. La mezcla se agitó hasta que la base de buprenorfina se disolvió completamente, para generar 8.00 kg de una solución adhesiva que contiene buprenorfina con 5.25% de buprenorfina, con un contenido de sólidos de 70% (solución adhesiva que contiene base de buprenorfina).
Para la capa en contacto con la piel, se usó un adhesivo de poliacrilato preparado a partir de 2— etilhexil acrilato, vinil acetato y 2— hidroxietil acrilato. Se mezclaron 3.69 kg de una solución de este adhesivo, con un contenido de sólidos de 50.5% en peso, con 1.64 kg de acetato de etilo, luego de la homogeneización resultó en 5.33 kg de solución de poliacrilato libre de agente activo con un contenido de sólidos de 35% (solución adhesiva libre de base de buprenorfina) La solución adhesiva que contiene base de buprenorfina se recubrió sobre una lámina de polietilen tereftalato adhesiva (por ejemplo, Scotchpak de 3M) usando un recubridor Erichsen y se retiró el solvente mediante secado a aproximadamente 50°C por alrededor de 10 minutos para proporcionar la base de capa matriz que contiene buprenorfina. El grosor del recubrimiento se seleccionó de tal modo que la remoción de los solventes resulta en un peso de recubrimiento de la base de capa matriz que contiene buprenorfina de 60 g/m2. Esto resulta en el 7.5 % en peso de base de buprenorfina y 10 % en peso de ácido levulínico en esta base de capa matriz que contiene buprenorfina. La lámina seca fue laminada con la capa de respaldo (por ejemplo Scotchpak de 3M).
De la misma forma la solución adhesiva de poliacrilato libre de agente activo fue recubierta sobre una lámina tratada adhesivamente (la última lamina protectora a ser removida antes de usar los sistemas) y los solventes orgánicos se retiraron para producir la capa en contacto con la piel. El grosor del recubrimiento de la capa en contacto con la piel resultante debió equivaler aproximadamente a 20 g/m2, luego de eliminar los solventes. La lámina adhesivamente tratada fue entonces retirada de la base de capa matriz que contiene buprenorfina producida primero, y la base de capa matriz que contiene buprenorfina fue laminada en la capa en contacto con la piel.
Los sistemas individuales (TTS) fueron luego perforados de la estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina. En modalidades especificas, un TTS como se describió anteriormente puede ser proporcionado con una capa auto-adhesiva adicional con un área de superficie mayor, preferentemente con esquinas redondeadas, que comprende una capa de matriz adhesiva sensible a la presión que está libre de ingrediente activo y tiene preferentemente una capa de respaldo color piel. Esto es ventajoso cuando el TTS, en base a sus propiedades físicas solamente, no se adhiere lo suficiente a la piel y/o cuando la capa de matriz que contiene buprenorfina, con el propósito de evitar desperdicios, tiene esquinas pronunciadas (formas cuadradas o rectangulares). Los recubrimientos superiores son luego perforados y sellados en bolsas del material de empaque primario.
EJEMPLO 6 En el ejemplo 6, se determinaron las tasas de liberación y las tasas de permeabilidad de la piel in-vitro de los ejemplos 1 a 4, Ejemplo comparativo 5 y Norspan® en experimentos in vitro de acuerdo con las directrices OECD (adoptadas el 3 de Abril, 2004) llevadas a cabo con una celda de difusión de Franz de 9 mi. Se usó piel humana de espesor parcial proveniente de cirugías cosméticas (seno humano, fecha de nacimiento 1987). Se usó un dermatomo para preparar la piel a un espesor de 800 pm, con una epidermis intacta para todos los ejemplos 1 a 4, ejemplo comparativo 5 y el producto comercial Norspan®. Se perforaron troquelados con un área de 1.163 cm2 de los ejemplos 1 a 4, y el ejemplo comparativo 5, y fueron cada uno probados frente a troquelados del producto comercial Norspan®. Se midieron las concentraciones de buprenorfina en el medio receptor de la celda de Franz (solución tampón de fosfato a pH 5.5 con azida salina al 0.1 % como agente antibacteriano) a una temperatura de 32 ± 1 °C. Los resultados se muestran en las Tablas 6.1 a 6.8 y en las Figuras 1 a 4.
TABLA 6.1 TABLA 6.2 TABLA 6.3 Tasa de permeabilidad de la iel no acumulativa romedio /cm i n = 3 SD TABLA 6.4 TABLA 6.5 Tasa de permeabilidad de la piel no acumulativa promedio [pg/cmz-h] n = 3 (SD y TABLA 6.6 TABLA 6.7 TABLA 6.8 EJEMPLO 7 En el Ejemplo 7, se realizó un estudio farmacocinético en individuos saludables adultos macho y hembra como parte de un estudio de 2 etapas de un estudio farmacocinético de 4 partes de diseño cruzado, aleatorizado, abierto, de una dosis, para evaluar la farmacocinética y el potencial de las formulaciones de los TTS del Ejemplo 1 , TTS del Ejemplo 2 y TTS del Ejemplo comparativo 5 en cuanto a su equivalencia con el producto comercial existente BuTrans®, también conocido como Norspan®.
Los tratamientos del estudio fueron como se indica a continuación: Tratamientos del ensayo: • TTS del Ejemplo 1 - siendo la cantidad de base de buprenorfina 12 mg; siendo el área de liberación 10 cm2 - aplicado por 7 días consecutivos.
· TTS del Ejemplo 2 - siendo la cantidad de base de buprenorfina 12 mg, siendo el área de liberación 10 cm2 - aplicado por 7 días consecutivos.
• TTS del Ejemplo comparativo 5 - siendo la cantidad de base de buprenorfina 6.75 mg; siendo el área de liberación 15 cm2 - aplicado por 7 días consecutivos.
Tratamiento de Referencia BuTrans® 20 pg/h (siendo la cantidad de base de buprenorfina 20 mg; siendo el área de liberación 25 cm2) - aplicado por 7 días consecutivos.
Se usaron cada uno de los tratamientos por un periodo de 7 días. Cada individuo fue aleatorizado tanto para el orden como para el sitio de TTS de los tratamientos a ser suministrados a lo largo de los periodos del estudio.
Como este estudio se realizó en individuos humanos saludables, se co-administró el antagonista opioide naltrexona para reducir los eventos adversos relacionados con el opioide. Se administraron 50 mg de naltrexona con 100 mi de agua cada 12 horas comenzando a las -13 horas antes de la aplicación del TTS y que se continuó hasta las 215 horas post aplicación del TTS.
Selección del Individuo Número de Individuos Se anticipó que aproximadamente 32 individuos podrían ser aleatorizados a la etapa 1 del estudio, con 26 individuos dirigidos a la etapa 1 completa del estudio. Un número adecuado de individuos fueron monitoreados en la fase de pre-tratamiento, es decir dentro de 21 días antes de la fase de tratamiento para alcanzar el tamaño de la muestra.
Procedimiento de monitoreo Los procedimientos de monitoreo se realizaron para todos los potenciales individuos en una visita de control conducida dentro de los 21 días antes de la fase de tratamiento, es decir antes del Día -1 del período 1del estudio. Las siguientes evaluaciones se realizaron luego que el individuo firmo el formulario de consentimiento específico del estudio: • criterios de Inclusión/Exclusión • Demografía (sexo, fecha de nacimiento, raza) e índice de masa corporal (BMI) • Historia médica (incluyendo la confirmación de la eligibilidad del médico general del individuo) • Examen físico incluyendo altura, peso, e índice de masa corporal • Hematología (hemoglobina, conteo de células rojas, hematocrito, plaquetas, conteo de glóbulos blancos y diferencial (neutrófilos, linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos)) • Química sanguínea (sodio, calcio, potasio, bicarbonato, cloruro, urea, creatinina, ácido úrico, albúmina, proteína total, fosfatasa alcalina, globulina, aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, gama glutamil-transferasa, bilirrubina total, bilirrubina directa, glucosa, fosfato inorgánico, lactato deshidrogenasa, triglicéridos y colesterol) • Análisis de orina (gravedad especifica, pH, proteina, cetona, sangre oculta, glucosa; y análisis microscópico adicional que se realizarán si se detectan anormalidades que analizar para las células rojas, glóbulos blancos, células epiteliales, bacterias, cilindros, y cristales) • Drogas de abuso en orina (opiáceos, metabolitos de cocaína, barbituratos, anfetaminas, metadona, benzodiazepinas, fenciclidina, metanfetamina, antidepresivos triciclicos y canabinoides) y examen de alcohol (en orina o respiratorio) • Ensayos serológicos (virus de la ¡nmunodeficiencia Humana (HIV), antígeno de superficie de Hepatitis B (HBsAg), anticuerpo a Hepatitis) • Electrocardiograma de 12 puntos (ECG) • Ensayo de embarazo en suero para las hembras que potencialmente puedan tener hijos • FSH sérica para hembras post-menopáusicas • Signos Vitales (oximetría de pulso / saturación de oxígeno (Sp02), tasa de respiración en posición supina, presión arterial en posición supina, frecuencia del pulso en posición supina y temperatura oral) • Historia medicamentosa y medicamentos concomitantes , también se registrarán.
Criterio de Inclusión Los individuos que cumplieron los siguientes criterios se incluyeron en el estudio. 1. Proveer consentimiento informado escrito. 2. Los individuos machos o hembras saludables de edad de 18 a 55 inclusive. 3. Los individuos hembras que son sexualmente activos o que se vuelven sexualmente activos desean usar métodos altamente efectivos de anticoncepción a lo largo del estudio. Un método altamente efectivo de control de natalidad se define como uno que resulta en una baja tasa de falla (es decir menos de 1 % por año) cuando se usa de manera consistente y de manera correcta tal como esterilización, implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos DIU (Dispositivo Intrauterino), o compañero vasectomizado. 4. Los individuos hembras que incluyen a aquellos de hasta 1 año post-menopausia deben tener un ensayo de embarazo sero negativo. 5. Los individuos hembras que tienen más de un año de post- menopausia y que poseen un elevado nivel de hormona folículo estimulante en suero (FSH) o que están tratadas con terapias de reemplazo hormonal (HRT). 6. Los individuos machos que desean usar anticonceptivos con sus parejas lo largo del estudio y por 10 días luego de completar el estudio y aprueban informar al Investigador si su pareja se embaraza durante este tiempo. 7. Peso corporal en el rango desde 55 a 100 kg y un IMC= 18 y < 29. 8. Hallazgos saludables y libres hallazgos anormales importantes según se determine por la historia médica, examen físico, signos vitales, ensayos de laboratorio y ECG. 9. Desear consumir todo el alimento suministrado a lo largo del estudio. 10. El médico de cabecera del individuo ha confirmado que dentro de los últimos 12 meses no hay algo en la historia médica del individuo que pueda impedir su inscripción en un estudio clínico. 1 1. Se abstendrá de realizar ejercicio extenuante durante el estudio completo. No iniciará un nuevo programa de ejercicio y tampoco participará en cualquier ejercicio físico extenuante inusual.
Criterio de Exclusión Los siguientes criterios excluyeron a individuos potenciales del estudio. 1 . Individuos hembras que están embarazadas o en lactancia. 2. Cualquier historia de abuso de droga o de alcohol. 3. Cualquier historia de condiciones que pudieran interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de la droga. 4. Uso de medicamentos que contienen opioides o antagonistas de opioide en los últimos 30 días. 5. Cualquier historia de nausea o vómitos frecuentes sin importar su etiología. 6. Cualquier historia de ataques o trauma de cabeza sintomático. 7. Participación en un estudio clínico de drogas durante los 90 días previos a la dosis inicial en este estudio o participación en cualquier otro estudio durante este estudio. 8. Cualquier enfermedad significativa durante las 4 semanas previas a la entrada a este estudio. 9. Una historia de factores de riesgo adicional para Torsades de Pointes (por ejemplo falla cardíaca, hipocalemia, historia personal o familiar de síndrome de QT grande, síncope, o historia familiar de muerte súbita). 10. Condiciones cardiacas anormales que incluyen cualquiera de las siguientes: • Intervalo QTc mayor a 450 msegundos en el monitoreo o en el ingreso antes de la primera dosis.
• Aumento en el QTc de más de 60 msegundos sobre los valores de pre-dosis de cada período de estudio. 1 1. Uso de medicación dentro de 5 veces la vida media o por un mínimo de 14 días por receta médica o 7 días por preparaciones al mostrador (incluyendo vitaminas, suplementos herbales y/o minerales), cualquiera sea el más largo, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y durante el estudio (con la excepción del uso continuo de HRT y de anticonceptivos). Nota: los individuos que toman anticonceptivos orales que contienen inhibidores de CYP3A4 tales como gestodeno debieran ser excluidos ya que esta puede conducir a concentraciones elevadas en el plasma. 12. Rechazo a abstenerse totalmente de bebidas que contienen cafeína o xantina hasta que se tome la última muestra de PK del estudio. 13. Ingesta semanal de alcohol que excede el equivalente a 14 unidades semanales para las hembras y de 21 unidades/semana para los machos. 14. Consumo de bebidas alcohólicas dentro de 48 horas antes de la administración de la droga del estudio, y rechazo a abstenerse del alcohol por la duración del confinamiento al estudio y por al menos 72 horas luego la última dosis de naltrexona. 15. Historia de fumador dentro de 45 días de la administración de la droga del estudio y rechazo a abstenerse de fumar durante el estudio. 16. Sangre o productos sanguíneos donados dentro de 90 días antes a la administración de la droga del estudio o en cualquier momento durante el estudio, excepto como se requiere por este protocolo. 17. resultados positivos del monitoreo de droga en orina, test de alcohol, test de embarazo, HBsAg, anticuerpo de Hepatitis C, o pruebas de VIH. 18. Hipersensibilidad o sensibilidad conocida a la buprenorfina, naltrexona o compuestos relacionados o a cualquiera de los excipientes o cualquier contraindicación como se detalla en el resumen de las características del Producto. 19. historia de reacción alérgica clínicamente significativa a vendajes o elastoplasto. 20. Individuos con tatuajes o con cualquier desorden dermatológico en los sitios propuestos para la aplicación del TTS, o con una historia de eczema/atrofia cutánea. 21. Individuos no permitirían una eliminación de cabello en los sitios propuestos de aplicación de TTS que pueda prevenir la colocación adecuada del TTS. 22. Rechazo a permitir que se informe a su médico de cabecera.
Los individuos que cumplen todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión, fueron aleatorizados en el estudio.
Procedimientos de la Fase de Tratamiento Aleatoriedad La aleatoriedad se completó una vez que se verificaron todos los criterios de inclusión y exclusión. El orden de aleatoriedad se determinó sobre una lista de aleatoriedad central dispuesta en el lugar (una lista por lugar).
Los individuos fueron aleatorizados según el orden de los tratamientos y los sitios de la piel para la aplicación del TTS.
Existen 4 posibles sitios de aplicación del TTS: • Región deltoides del brazo no dominante · Región deltoides del brazo dominante • Parte superior derecha de la espalda • Parte superior izquierda de la espalda.
Procedimientos de registro En cada día previo al tratamiento (por ejemplo Día -1 o Día 7), se registraron los individuos en la unidad de estudio. Se llevaron a cabo los siguientes procedimientos: • Revisión de la autorización y la elegibilidad • Prueba de embarazo en orina (solamente individuos hembras con potencial edad fértil) • Medición de alcohol (por prueba de aliento) y • Detección de drogas en orina en la visita de selección • Dosificación de Naltrexona HCI • Eventos Adversos • Los medicamentos concomitantes se registrarán.
La aleatoriedad ocurrió una vez en el estudio en el Día -1.
Procedimientos del Estudio La fase de tratamiento incluyó períodos de estudio con una aplicación de dosis única. Se llevaron a cabo los siguientes procedimientos en cada período: • Bioquímica de pre-dosificación (ayuno) como para selección • Aplicación del TTS • Signos vitales (tasa de respiración en posición supina, presión arterial en posición supina, frecuencia del pulso en posición supina) • Sp02 • Muestras sanguíneas para las mediciones de concentración de droga obtenidas antes de la dosis y en los momentos pre-especificados durante toda la duración del estudio para cada individuo; el TTS fue retirado a las 168 horas luego de la aplicación del TTS; la extracción sanguínea debe ser realizada inmediatamente antes de retirar el TTS • ECG de 12 derivaciones (tomado antes de cada aplicación de TTS, a las 72, 120, y 168 horas después de cada aplicación de TTS en cada período de estudio y Post-Estudio Médico) • La temperatura oral se registró en momentos determinados a lo largo del estudio • Eventos Adversos; registrados a lo largo del estudio de forma continua mientras se limita a la unidad de estudio y mediante preguntas abiertas. Cualquier reacción de la piel registrada también se registrará como evento adverso.
• Los tratamientos con medicamento concomitantes; se registran en la selección y durante todo el estudio • Evaluación de la piel del sitio del TTS y evaluaciones de la duración y la observación; las evaluaciones de la duración de uso del TTS fueron calificados justo después de la aplicación y luego a la misma hora cada día de uso del TTS. Las evaluaciones de observación del TTS se realizaron justo antes del retiro del TTS. Se evaluará el sitio de reacción de la piel a los 30 minutos luego de retirar el TTS.
Cuando más de un procedimiento se programó en el mismo punto de tiempo, idealmente se siguió el siguiente orden de procedimientos: • Recolección de muestra sanguínea BTDS dentro de ± 5 minutos del tiempo de muestreo programado, post dosis. La muestra antes de la dosis se debe tomar dentro de una hora antes de la dosificación del medicamento del estudio • Signos vitales y ECG (dentro de ± 15 minutos de la hora programada) • Oximetría de pulso (dentro de ± 15 minutos de la hora programada) • Evaluación de la reacción de la piel en el lugar de aplicación (dentro de ± 5 minutos de la hora programada) • Observaciones de la duración del uso del TTS (dentro de ± 30 minutos de la hora programada) • Observación del retiro del TTS (dentro de - 30 minutos de la hora programada) • Alimentos y líquidos (momento de inicio dentro de ± 30 minutos de la hora programada).
A lo largo del Período de Estudio cuando los individuos tuvieron el TTS aplicado, se les permitió ducharse (no un baño de tina) pero tenían que abstenerse de lavar, o frotar el sitio de aplicación del TTS. Los individuos también tenían que abstenerse de tomar una ducha hasta el día después de la aplicación del TTS. El TTS se retiró en el octavo día del Período de Estudio luego de la toma de muestra sanguínea a las 168 horas después de la aplicación del TTS.
Periodo de Lavado Hubo un período mínimo de lavado de 10 días entre extracción de un TTS y la aplicación de otro.
Confinamiento a la unidad de estudio Los individuos fueron confinados a la unidad de estudio desde el ingreso en el día antes de la administración de la droga de estudio hasta el momento en que se completaron las 192 horas de los procedimientos de aplicación post-TTS. Los individuos volvieron a la unidad para los procedimientos post-estudio y el Post-Estudio Médico, a las 216, 240, 264 y 288 horas. Durante el confinamiento en la unidad, los individuos recibirán alimentos estandarizados.
Mediciones Farmacocinéticas Las muestras sanguíneas para las evaluaciones farmacocinéticas se obtuvieron para cada individuo a la pre dosis y a las 2, 4, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108, 120, 144, 168, 169, 172, 176, 180, 192, 216, 240, 264 y 288 horas post-aplicación del TTS.
Para cada muestra, se extrajeron 4 mi de sangre en tubos de 4 mi que contenían un anticoagulante, solución de K2EDTA. Las muestras fueron centrifugadas dentro de 30 minutos desde la recolección. Después de la centrifugación (1500 g, 4°C, 15 minutos), el plasma se transfirió, mediante pipeta, en 2 tubos de polipropileno de 3 mi marcados, y se almacenaron a -20°C dentro de 1 hora desde la recolección.
Las concentraciones plasmáticas de los analitos fueron cuantificados a través de cromatografía líquida - metodología de espectrometría de masa en tándem (LC-MS/MS) usando un ensayo previamente validado.
Para cada individuo, los siguientes parámetros farmacocinéticos se calcularon sobre la base de las concentraciones plasmáticas de buprenorfina: • AUCt (pg.h/ml) - el área bajo la curva de concentración en plasma - tiempo desde la hora 0 hasta la última concentración plasmática medible, calculada por el método trapezoidal lineal; • AUCINF (pg.h/ml) - el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo extrapolada al infinito, calculado mediante la fórmula: CLsa AUCINF = AUCt + Ltmto , donde CLast es la última concentración plasmática medible y LambdaZ es la constante de la velocidad de fase terminal aparente; • Cmax (pg/ml) - la concentración plasmática máxima observada; • tmax (h) - el tiempo hasta la máxima concentración plasmática; • LambdaZ (1/h) - la constante de la velocidad de fase terminal aparente, donde LambdaZ es la magnitud de la pendiente de la regresión lineal de la concentración logarítmica con respecto al perfil de tiempo durante la fase terminal; • t1/2Z (h) - la vida media aparente de la fase terminal en plasma (cuando sea posible), donde t1/2Z = (In2)/ LambdaZ.
Los valores de concentración plasmática por debajo del nivel de cuantificación se establecen igual a cero para el análisis.
Los valores AUC se calcularon utilizando el método trapezoidal lineal. Luego de retirar el BTDS, cuando fue posible, los valores de LambdaZ se estimaron utilizando aquellos puntos que se determinó que estaban en la fase terminal log-lineal. Se determinó t1/2Z a partir de la proporción de In 2 a LambdaZ.
Criterios individuales de detención de los individuos Los individuos que cumplieron uno o más de los siguientes criterios de detención fueron descontinuados del estudio: • Pruebas de función hepática o prueba de creatinina marcadamente anormales • Saturación de 02 de 85% o menos · Aumento en el QTc de más de 60 msegundos sobre los valores de pre-dosis de cada período de estudio o QTc mayor que 500 msegundos • Grave reacción adversa a drogas • Náuseas y vómitos severos · Reacción fuerte en el sitio del TTS o una reacción local que requiere la remoción del TTS o que se descontinúe la infusión • Presión arterial sistólica (BP) > 180 mm Hg • Frecuencia cardiaca (h)= 140 bpm • Otros valores y cambios de la PA y de la frecuencia cardiaca desde de la línea basal si se asocian con compromiso cardiovascular.
Restricciones del Estudio De acuerdo con los criterios de inclusión / exclusión, los individuos tenían que estar dispuestos a comer todos los alimentos suministrados a lo largo del Estudio. Los menús se estandarizaron mientras que los individuos están en la unidad de Estudio. Los menús fueron los mismos para cada período de estudio. Sin embargo, los menús de cada día no necesitaron ser idénticos. Los individuos tenían que consumir sólo la comida que se les daba, mientras estaban en la unidad. La comida y el agua se limitaron de la siguiente manera: • A los individuos se les dio una cena y merienda tras el registro de entrada a la unidad de estudio en el día antes de la dosificación para ser consumidos > 8 horas antes de la dosificación.
• Los individuos recibieron un desayuno ligero, 1 hora antes del comienzo del tratamiento. Hubo libre acceso a agua potable durante todo el día, excepto en los 30 minutos antes de las mediciones de los signos vitales o del inicio del tratamiento. Un almuerzo bajo en grasa (< 30% de grasa), una cena, y un bocadillo en la noche fueron proporcionados a las 4, 10, y 14 horas después de la aplicación del TTS. Las bebidas de té descafeinado o café descafeinado fueron suministradas con las comidas.
• Las comidas fueron proporcionadas a la misma hora cada día (como en el día 1 ). Hubo libre acceso a beber agua y bebidas descafeinadas durante todo el día, excepto en los 30 minutos antes de las mediciones de los signos vitales.
• El desayuno fue opcional después de que se completaron todos los procedimientos del estudio.
Los individuos tuvieron que abstenerse de fumar dentro de los 45 días de la administración de la droga del estudio y durante el estudio completo. Los individuos tuvieron que abstenerse de beber alcohol desde las 48 horas antes de la primera administración de la droga del estudio hasta 72 horas después de la última dosis de naltrexona del último período de estudio. No se permitieron los alimentos o bebidas que contienen cafeína o xantina durante el estudio desde el ingreso antes del tratamiento, hasta después que se tomó la última muestra del estudio farmacocinético.
Período de seguimiento Los individuos que completaron la fase de tratamiento o los que descontinuaron el tratamiento temprano fueron seguidos dentro de 7 a 10 días después de la última visita / dosis de la medicación de estudio del individuo.
Procedimientos De Finalización Del Estudio Los individuos que completaron la fase de tratamiento realizaron los siguientes procedimientos de Finalización/Interrupción de la Visita: • Los individuos que asistieron a la Visita Médica post-estudio de 7 a 10 días retirar su último TTS, si este fue el último tratamiento recibido en el caso de Finalización/Interrupción del estudio • Se controla la seguridad y se llevaron a cabo los procedimientos médicos posteriores al estudio incluyendo los siguientes o Examen físico incluyendo la medición del peso o Hematología (tal como para la visita de selección) o Química sanguínea (tal como para la visita de selección) o Análisis de orina (tal como para la visita de selección) o Prueba de embarazo en suero para las mujeres en edad fértil o ECG de 12 derivaciones o Signos vitales (tasa de respiración en posición supina, presión arterial en posición supina, frecuencia del pulso en posición supina) o Oximetría de pulso o Temperatura oral o Revisión de eventos adversos o Revisión de terapia concomitante.
Los resultados de este estudio se muestran en la Figura 5 y las Tablas 7.1 a 7.1 1 a continuación: TABLA 7.1 Resultados estadísticos para parámetros farmacocinéticos (análisis completo de la población): Ejemplo 1 TTS (12 mg / 10 cm2) y TTS del Ejemplo 2 (12 mg / 10 cm2) respecto de BuTrans® (20 mg / 25 cm2) a n = número de individuos con datos disponibles (valores distintos de cero). Promedio = promedio aritmético; la suma de todos los valores de observaciones dividido por el número total de observaciones.
C SD = desviación estándar. d SE = error estándar. e GeoPromedio = promedio geométrico; el promedio de los datos transformados a logaritmo, transformados nuevamente a la escala original, ' log SD = desviación estándar de los datos transformados a logaritmo. 9 log SE = error estándar de los datos transformados a logaritmo. h Min = valor mínimo.
' Median = valor del medio cuando se clasifica la lista de valores. k Max = valor máximo TABLA 7.2 Promedio = promedio aritmético; la suma de todos los valores de observaciones dividido por el número total de observaciones.
C SD = desviación estándar.
" SE = error estándar.
GeoPromedio = promedio geométrico; el promedio de los datos transformados a logaritmo, transformados nuevamente a la escala original. f log SD = desviación estándar de los datos transformados a logaritmo 9 log SE = error estándar de los datos transformados a logaritmo. h Min = valor mínimo.
' Median = valor del medio cuando se clasifica la lista de valores. k Max = valor máximo.
' NA = no aplicable.
TABLA 7.3 TABLA 7.4 c Promedio de mínimos cuadrados; transformado nuevamente de la diferencia en la escala logarítmica a la proporción en la escala lineal. d Número de individuos con datos para ambos el Ejemplo 1 y BuTrans® disponibles. e equivalente a la proporción Cmax relativa. f equivalente a la biodisponibilidad relativa.
TABLA 7.5 Resumen del modelo mixto3 para parámetros farmacocinéticos Cmax, AUCt, y AUCINF (análisis completo de la población): TTS del Ejemplo 2 (12 mg) respecto de BuTrans® (20 mg) Promedio0 LS Promedio0 LS TTS del BuTrans® Proporción de Intervalo de Ejemplo 2 TTS del Confianza Ejemplo 2 / 90% (%) BuTrans® (%) Cmax 24 267.94 338.34 79.198 [69.03, 90.86] AUCt 24 28021.68 39507.72 70.93' [61.99, 81.15] AUCINF 16 31910.44 42095.1 1 75.81 [62.53, 91.90] a Datos analizados usando un modelo mixto de efectos lineales con tratamiento, secuencia real y período como efectos fijos y sujeto dentro de la secuencia como efecto aleatorio. Los análisis sólo consideran individuos que completaron los dos períodos de la respectiva comparación de tratamiento. b Promedio de mínimos cuadrados; transformado nuevamente de la escala logarítmica a la escala lineal. c Promedio de mínimos cuadrados; transformado nuevamente de la diferencia en la escala logarítmica a la proporción en la escala lineal. d Número de individuos con datos para ambos el Ejemplo 2 y BuTrans® disponibles. e equivalente a la proporción Cmax relativa. ' equivalente a la biodisponibilidad relativa. .
TABLA 7.6 Resumen del modelo mixto3 para parámetros farmacocinéticos Cmax, AUCt, y AUCINF (análisis completo de la población): Ejemplo comparativo 5 TTS (6.75 mg) respecto de BuTrans® (20 mg) Promedio" LS Promedio LS Comp. TTS BuTrans® Comp. de la Intervalo de del proporción del Confianza Ejemplo 5 TTS del 90% (%) Ejemplo 5 / BuTrans® (%) Cmax 26 274.03 348.94 78.53e [65.43, 94.26] AUCt 26 26037.56 41121.81 63.32 [52.64, 76.16] AUCINF 21 26782.27 41460.21 64.60 [51.62, 80.84] 3 Datos analizados usando un modelo mixto de efectos lineales con tratamiento, secuencia real y periodo como efectos fijos y sujeto dentro de la secuencia como efecto aleatorio Los análisis sólo consideran individuos que completaron los dos períodos de la respectiva comparación de tratamiento.
Promedio de mínimos cuadrados; transformado nuevamente de la escala logarítmica a la escala lineal. c Promedio de mínimos cuadrados; transformado nuevamente de la diferencia en la escala logarítmica a la proporción en la escala lineal. d Número de individuos con datos para ambos el Ejemplo comparativo 5 TTS y BuTrans® disponibles. e equivalente a la proporción Cmax relativa ' equivalente a la biodisponibilidad relativa.
TABLA 7.7 Resumen del modelo mixto3 para el parámetro farmacocinético t1/2Z (análisis completo de la población): Ejemplo 1 TTS (12 mg) respecto de BuTrans® (20 m 3 Datos analizados usando un modelo mixto de efectos lineales con tratamiento, secuencia real y período como efectos fijos y sujeto dentro de la secuencia como efecto aleatorio. Los análisis sólo consideran individuos que completaron los dos periodos de la respectiva comparación de tratamiento.
" Promedio de mínimos cuadrados. c Número de individuos con datos para ambos el Ejemplo 1 y BuTrans® disponibles.
TABLA 7.8 TABLA 7.9 TABLA 7.10 Podría esperarse que un aumento de alrededor de 36 % en las concentraciones en plasma para el TTS del Ejemplo 2 hiciera que el TTS fuera bioequivalente a BuTrans® (20 mg / 25 cm2), también conocido como Norspan®, en un estudio de dosis única.
TABLA 7.11 Incluso, no sería de esperar que un aumento de alrededor de 50 % en las concentraciones en plasma para el TTS del Ejemplo Comparativo 5 hubiese hecho que el TTS fuera bioequivalente a BuTrans® (20 mg / 25 cm2), también conocido como Norspan®, en un estudio de dosis única.
La invención se refiere en particular a los siguientes ítems adicionales: 1. Sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de buprenorfina, que comprende una estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión de base polimérica, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y c) un ácido carboxilico seleccionado del grupo que consiste de ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico, ácido levulínico y mezclas de los mismos, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de buprenorfina se solubiiiza en él, para formar una mezcla, y la mezcla de ácido carboxilico con buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina es la capa que contacta la piel. 2. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 1 , donde dicha buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina. 3. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 1 , donde dicho ácido carboxílico es ácido levulínico. 4. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 1 , donde dicha buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y dicho ácido carboxílico es ácido levulínico. 5. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 1 , donde dicho adhesivo de base polimérica sensible a la presión se basa en polísiloxanos o poliisobutilenos. 6. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 1 , donde dicho adhesivo de base polimérica sensible a la presión se basa en polísiloxanos. 7. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 1 , donde dicha buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina, dicho ácido carboxílico es ácido levulínico y el adhesivo de base polimérica sensible a la presión se basa en polísiloxanos. 8. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 7, donde la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 4 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 8 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 16 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o alrededor de 1 1.5 mg hasta alrededor de 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o alrededor de 15 mg hasta alrededor de 32 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 8, donde la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 3.5 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 7 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 14 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o alrededor de 1 1 .5 mg hasta alrededor de 21 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o alrededor de 15 mg hasta alrededor de 28 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 8, donde la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 3 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 6 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 11 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o alrededor de 1 1.5 mg hasta alrededor de 14 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o alrededor de 15 mg hasta alrededor de 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1 1. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 10, donde el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación está en el rango desde alrededor de 1 cm2 hasta alrededor de 4.8 cm2, o alrededor de 3 cm2 hasta alrededor de 9.5 cm2, alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 19 cm2, alrededor de 12 cm2 hasta alrededor de 28.5 cm2, o alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 38 cm2. 12. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 1 1 , donde el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación está en el rango desde alrededor de 1 cm2 hasta alrededor de 4.5 cm2, o alrededor de 3 cm2 hasta alrededor de 9 cm2, alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 18 cm2, alrededor de 12 cm2 hasta alrededor de 27 cm2, o alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 35 cm2. 13. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 1 1 , donde el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación está en el rango desde alrededor de 2.5 cm2 hasta alrededor de 4 cm2, alrededor de 5 cm2 hasta alrededor de 8 cm2, alrededor de 10 cm2 hasta alrededor de 16 cm2, alrededor de 17 cm2 hasta alrededor de 23 cm2, o alrededor de 23.5 cm2 hasta alrededor de 32 cm2. 14. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 7, donde el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 1 cm2 hasta alrededor de 4.8 cm2 y la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 4 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 7, donde el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 3 cm2 hasta alrededor de 9.5 cm2, y la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 8 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 16. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 7, donde el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 19 cm2 y la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 16 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 17. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 7, donde el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 12 cm2 hasta alrededor de 28.5 cm2, y la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de1 1.5 mg hasta alrededor de 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 18. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 7, donde el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 38 cm2, y la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 15 mg hasta alrededor de 32 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 19. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 7, donde el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 1 cm2 hasta alrededor de 4.5 cm2 y la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 3.5 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 20. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 7, donde el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 3 cm2 hasta alrededor de 9 cm2, y la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 7 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 21. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 7, donde el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 18 cm y la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 14 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 22. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 7, donde el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 12 cm2 hasta alrededor de 27 cm2, y la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 1 1.5 mg hasta alrededor de 21 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 23. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 7, donde el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 35 cm2, y la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 15 mg hasta alrededor de 28 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 24. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 7, donde el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 2.5 cm2 hasta alrededor de 4 cm2 y la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 3 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 25. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 7, donde el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 5 cm2 hasta alrededor de 8 cm2, y la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 6 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 26. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 7, donde el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 10 cm2 hasta alrededor de 16 cm2 y la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 1 1 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 27. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 7, donde el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 17 cm2 hasta alrededor de 23 cm2, y la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 11.5 mg hasta alrededor de 14 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 28. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 7, donde el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 23.5 cm2 hasta alrededor de 32 cm2, y la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 15 mg hasta alrededor de 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 29. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 7, donde la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de alrededor de 1 mg hasta alrededor de 4 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 30. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 29, donde la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 3.5 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 31. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 29, donde la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 3 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 32. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 29 a 31 , donde el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 1 cm2 hasta alrededor de 4.8 cm2. 33. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 32, the tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 1 cm2 hasta alrededor de 4.5 cm2. 34. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 32, donde el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 2.5 cm2 hasta alrededor de 4 cm2. 35. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 14, 19, 24, o 29 a 34, donde el sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio de más de 7,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos. 36. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 35, donde dicho sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio de más de 8,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos. 37. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 35, donde dicho sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio de más de 8,000 pg.h/ml hasta alrededor de 16,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos. 38. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 14, 19, 24, o 29 a 37, donde el sistema terapéutico transdérmico proporciona una tasa de liberación nominal promedio de alrededor de 5 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración. 39. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 14, 19, 24, o 29 a 37, donde el sistema terapéutico transdérmico proporciona una tasa de liberación promedio en el rango desde alrededor de 2.5 hasta alrededor de 7.5 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración. 40. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 14, 19, 24, o 29 a 39, donde la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y donde el sistema terapéutico transdérmico cuando se prueba en un estudio clínico comparativo es bioequivalente al producto comercial BuTrans® que tiene un área de liberación de 6.5 cm2. 41. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 7, donde la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 8 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 42. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 41 , donde la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 7 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 43. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 41 , donde la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 6 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 44. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 41 a 43, donde el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 3 cm2 hasta alrededor de 9.5 cm2. 45. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 44, donde el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 3 cm2 hasta alrededor de 9 cm2. 46. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 44, donde el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 5 cm2 hasta alrededor de 8 cm2. 47. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 15, 20, 25, o 41 a 46, donde dicho sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio de más de 14,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos 48. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 47, donde dicho sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio de más de 16,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos. 49. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 47, donde dicho sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio desde más de 16,000 pg.h/ml hasta alrededor de 32,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos. 50. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 15, 20, 25, o 41 a 49, donde el sistema terapéutico transdérmico proporciona una tasa de liberación nominal promedio de alrededor de 10 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración. 51. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 15, 20, 25, o 41 a 49, donde el sistema terapéutico. transdérmico proporciona una tasa de liberación promedio en el rango desde alrededor de 8 hasta alrededor de 12 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración. 52. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 15, 20, 25, o 41 a 51 , donde la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y donde el sistema terapéutico transdérmico, cuando se prueba en un estudio clínico comparativo es bioequivalente al producto comercial BuTrans® que tiene un área de liberación de 12.5 cm2. 53. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 7, donde la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 16 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 54. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 53, donde la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 14 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 55 Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 53, donde la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 11 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 56. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 53 a 55, donde el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 19 cm2. 57. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 56, donde el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 18 cm2 58. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el item 56, donde el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 10 cm2 hasta alrededor de 16 cm2 59. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 16, 21 , 26, o 53 a 58, donde el sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio de más de 28,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos. 60. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el item 59, donde dicho sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio de más de 32,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos. 61 . Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el item 59, donde dicho sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio desde más de 32,000 pg.h/ml hasta alrededor de 64,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos. 62. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 16, 21 , 26, o 53 a 61 , donde el sistema terapéutico transdérmico proporciona una tasa de liberación nominal promedio de alrededor de 20 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración. 63. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 16, 21 , 26, o 53 a 61 , donde el sistema terapéutico transdérmico proporciona una tasa de liberación promedio en el rango desde alrededor de 15 hasta alrededor de 25 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración. 64. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 16, 21 , 26, o 53 a 63, donde la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y donde el sistema terapéutico transdérmico, cuando se prueba en un estudio clínico comparativo es bioequivalente al producto comercial BuTrans® que tiene un área de liberación de 25 cm2. 65. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 7, donde la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 1 1 .5 mg hasta alrededor de 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 66. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 65, donde la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 1 1 .5 mg hasta alrededor de 21 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 67. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 65, donde la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 1 1.5 mg hasta alrededor de 14 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 68. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 65 a 67, donde el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 12 cm2 hasta alrededor de 28.5 cm2. 69. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 68, donde el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 12 cm2 hasta alrededor de 27 cm2. 70. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 68, donde el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 17 cm2 hasta alrededor de 23 cm2. 71. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 17, 22, 27, o 65 a 70, donde dicho sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio de más de 42,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos. 72. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 71 , donde dicho sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio de más de 48,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos. 73. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 71 , donde dicho sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio desde más de 48,000 pg.h/ml hasta alrededor de 96,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos. 74. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 17, 22, 27, o 65 a 73, donde el sistema terapéutico transdérmico proporciona una tasa de liberación nominal promedio de alrededor de 30 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración. 75. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 17, 22, 27, o 65 a 73, donde el sistema terapéutico transdérmico proporciona una tasa de liberación promedio en el rango desde alrededor de 26 hasta alrededor de 35 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración. 76. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 7, donde la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 15 mg hasta alrededor de 32 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 77. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 76, donde la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 15 mg hasta alrededor de 28 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 78. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 76, donde la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 15 mg hasta alrededor de 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 79. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 76 a 78, donde el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 38 cm2. 80. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 79, donde el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 35 cm2. 81. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 79, donde el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 23.5 cm2 hasta alrededor de 32 cm2 82. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 18, 23, 28, o 76 a 81 , donde dicho sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio de más de 62,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos. 83. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 82, donde dicho sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio de más de 64,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos. 84. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 82, donde dicho sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio desde más de 64,000 pg.h/ml hasta alrededor de 128,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos. 85. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 18, 23, 28, o 76 a 84, donde el sistema terapéutico transdérmico proporciona una tasa de liberación nominal promedio de alrededor de 40 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración. 86. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 18, 23, 28, o 76 a 84, donde el sistema terapéutico transdérmico proporciona una tasa de liberación promedio en el rango desde alrededor de 36 hasta alrededor de 45 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración. 87. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 86, donde dicho sistema terapéutico transdérmico proporciona un tmax aritmético promedio desde alrededor de 60 h hasta alrededor de 120 h luego de la administración de una dosis única a una población de individuos. 88. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 87, donde dicho sistema terapéutico transdérmico proporciona un tmax aritmético promedio desde alrededor de 66 h a menos de 108 h luego de la administración de una dosis única a una población de individuos. 89. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 87, donde dicho sistema terapéutico transdérmico proporciona un tmax aritmético promedio desde alrededor de 72 h hasta alrededor de 96 h luego de la administración de una dosis única a una población de individuos. 90. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 89, donde dicho sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio por área de liberación de más de 1 ,700 pg.h/ml-cm2 durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos. 91. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 90, donde dicho sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio por área de liberación de más de 1 ,900 pg.h/ml-cm2 durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos. 92. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 90, donde dicho sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio por área de liberación de más de 2,300 pg.h/ml-cm2 durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos. 93. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 92, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene más de 0.55 mg/cm2 de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 94. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 93, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene más de 0.6 mg/cm2 de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 95. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 93, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene más de 0.7 mg/cm2 de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 96. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 93, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene más de 0.8 mg/cm2 de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 97. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 93, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene más de 0.9 mg/cm2 de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 98. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 93, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene más de 1 mg/cm2 de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 99. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 93, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene más de 1.1 mg/cm2 de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 100. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 92, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene desde alrededor de 0.55 mg/cm hasta alrededor de 2 mg/cm2 o desde alrededor de 0.6 mg/cm2 hasta alrededor de 2 mg/cm2 de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 01 . Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 100, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene desde alrededor de 0.7 mg/cm2 hasta alrededor de 2 mg/cm de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 102. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 100, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene desde alrededor de 0.8 mg/cm2 hasta alrededor de 2 mg/cm2 de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 103. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 100, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene desde alrededor de 0.9 mg/cm2 hasta alrededor de 2 mg/cm2 de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 04. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 100, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene desde alrededor de 1 mg/cm2 hasta alrededor de 2 mg/cm2 de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 105. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 100, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene desde alrededor de 1.1 mg/cm2 hasta alrededor de 2 mg/cm2 de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 106. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 105, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene más de 5% de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 107. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 106, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene más de 6% de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 108. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 106, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene más de 7% de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 109. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 106, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene más de 8% de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1 10. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 106, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene más de 9% de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1 1 1. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 105, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene desde alrededor de 6% hasta alrededor de 20% de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1 12. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 1 1 1 , donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene desde alrededor de 7% hasta alrededor de 20% de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 113. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 11 1 , donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene desde alrededor de 8% hasta alrededor de 20% de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 114. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 1 1 1 , donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, la cual contiene desde más de 9% hasta alrededor de 20% de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1 15. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 1 14, donde la capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina está recubierta a un peso seco de más de 6 mg/cm2. 1 16. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 1 15, donde la capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina está recubierta a un peso seco de más de 8 mg/cm2. 117. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 1 15, donde la capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina está recubierta a un peso seco de más de 10 mg/cm2. 118. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 1 14, donde la capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina está recubierta a un peso seco de en el rango desde 6 mg/cm2 hasta alrededor de 14 mg/cm2. 119. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 118, donde la capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina está recubierta a un peso seco de en el rango desde 8 mg/cm2 hasta alrededor de 14 mg/cm2. 120. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 1 18, donde la capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina está recubierta a un peso seco de en el rango desde 10 mg/cm2 hasta alrededor de 13 mg/cm2. 121. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 18, donde la capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina está recubierta a un peso seco de en el rango desde 1 1.5 mg/cm hasta alrededor de 12.5 mg/cm2. 122. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 121 , donde el ácido carboxilico es ácido levulinico, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, la cual contiene las mismas cantidades en % de ácido levulinico y buprenorfina, basado en la cantidad en % de base de buprenorfina. 123. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 121 , donde el ácido carboxílico es ácido levulinico, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, la cual contiene menos cantidades en % de ácido levulinico que las cantidades en % de buprenorfina, basado en la cantidad en % de base de buprenorfina. 124. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 123, donde el ácido carboxílico es ácido levulinico, dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, la cual contiene más de 5 % de ácido levulinico. 125. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 124, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene más de 6% de ácido levulinico. 126. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 124, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene más de 7% de ácido levulinico. 127. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 124, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene más de 8% de ácido levulinico. 128. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 124, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene más de 9% de ácido levulinico. 129. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 78, donde el ácido carboxílico es ácido levulínico, dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene desde alrededor de 6% hasta alrededor de 20% de ácido levulínico. 130. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 129, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene desde alrededor de 7% hasta alrededor de 20% de ácido levulínico. 131. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 129, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene desde alrededor de 6% hasta alrededor de 9% de ácido levulínico. 132. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 129, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene desde más de 9% hasta alrededor de 15% de ácido levulínico. 133. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 129, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene desde más de 9% hasta alrededor de 15% de base de buprenorfina y desde alrededor de 6% hasta alrededor de 9% de ácido levulínico. 34. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 129, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene desde más de 9% hasta alrededor de 15% de base de buprenorfina y desde más de 9% hasta alrededor de 15% de ácido levulínico. 135. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 134, estando la capa adhesiva sensible a la presión recubierta a un peso seco de alrededor de 12 mg/cm2, y donde dicha buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y la capa adhesiva sensible a la presión, seca contiene alrededor de 10% de base de buprenorfina, y donde el ácido carboxilico es ácido levulínico la capa adhesiva sensible a la presión, seca contiene alrededor de 7% de ácido levulínico. 136. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 134, estando la capa adhesiva sensible a la presión recubierta a un peso seco de alrededor de 12 mg/cm2, y donde dicha buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y la capa adhesiva sensible a la presión, seca contiene alrededor de 10% de base de buprenorfina, y donde el ácido carboxilico es ácido levulínico la capa adhesiva sensible a la presión, seca contiene alrededor de 10% de ácido levulínico. 37. Un conjunto de cinco sistemas terapéuticos transdérmicos diferentes de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 136, donde el primer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 1.5 cm2 hasta alrededor de 5.5 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 4.5 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el segundo sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 3 cm2 hasta alrededor de 9 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 4 mg hasta alrededor de 9mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el tercer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 14 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 8 mg hasta alrededor de 14 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el cuarto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 13 cm2 hasta alrededor de 17 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 15 mg hasta alrededor de 20 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el quinto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 24 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 20 mg hasta alrededor de 28 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 38. Un conjunto de cinco sistemas terapéuticos transdérmicos diferentes de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 136, donde el primer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 2 cm2 hasta alrededor de 4 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 2 mg hasta alrededor de 4 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el segundo sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 4.5 cm2 hasta alrededor de 7.5 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 8 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el tercer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 8 cm2 hasta alrededor de 12 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 10 mg hasta alrededor de 14 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el cuarto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 13 cm2 hasta alrededor de 16 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 16 mg hasta alrededor de 19 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el quinto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 17 cm2 hasta alrededor de 22 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 21 mg hasta alrededor de 26 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1 39. Un conjunto de cinco sistemas terapéuticos transdérmicos diferentes de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 136, donde el primer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 2 cm2 hasta alrededor de 3 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 2.5 mg hasta alrededor de 4 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el segundo sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 4.5 cm2 hasta alrededor de 6 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 7 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el tercer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 9 cm2 hasta alrededor de 1 1 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 1 1 mg hasta alrededor de 13 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el cuarto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 14 cm2 hasta alrededor de 16 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 17 mg hasta alrededor de 19 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el quinto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 18 cm2 hasta alrededor de 21 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 22 mg hasta alrededor de 25 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 140. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 139, donde dicha estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina se encuentra unida a una segunda estructura de capa auto-adhesiva libre de agente activo más grande para aumentar las propiedades de adhesivo del sistema terapéutico transdérmico completo. 141. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 140, donde dicha segunda estructura de capa auto-adhesiva libre de agente activo que comprende una capa de respaldo y una capa de adhesivo sensible a la presión, de adhesivo sensible a la presión en base a poliacrilatos. 142. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 140, donde dicha segunda estructura de capa auto-adhesiva libre de agente activo comprende una capa de respaldo y una capa de adhesivo sensible a la presión, libre de agente activo de adhesivo sensible a la presión en base a polisiloxano. 143. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 140, donde dicho adhesivo de base polimérica sensible a la presión se basa en polisiloxano en la capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina y/o en la capa de adhesivo sensible a la presión, libre de agente activo que es resistente a aminas. 144. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 143, donde el adhesivo de base polimérica sensible a la presión se basa en polisiloxano y siendo el polisiloxano resistente a aminas un producto de la reacción de condensación de polidimetilsiloxano bloqueado en los extremos por silanol con una resina de sílice y estando la funcionalidad de silanol residual protegida con grupos de trimetilsiloxi. 145. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 144, donde el adhesivo de base polimérica sensible a la presión se basa en polisiloxano y donde para la producción de la capa de adhesivo sensible a la presión que contiene buprenorfina, se usa una composición de adhesivo libre de agente activo, del adhesivo sensible a la presión, en base de polisiloxano en heptano. 146. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 145, donde el adhesivo de base polimérica sensible a la presión se basa en polisiloxano y se caracteriza por una viscosidad de solución a 25°C y con un contenido de sólidos de 60 % en heptano de más de alrededor de 150 mPa s. 147. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 146, donde el adhesivo de base polimérica sensible a la presión se basa en polisiloxano y se caracteriza por una viscosidad de solución a 25°C con un contenido de sólidos de 60 % en heptano desde alrededor de 200 mPa s hasta alrededor de 700 mPa s. 148. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 146, donde el adhesivo de base polimérica sensible a la presión se basa en polisiloxano y se caracteriza por una viscosidad de solución a 25°C y con un contenido de sólidos de 60 % en heptano desde alrededor de 350 mPa s hasta alrededor de 600 mPa s. 149. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 146, donde el adhesivo de base polimérica sensible a la presión se basa en polisiloxano y se caracteriza por una viscosidad de solución a 25°C y con un contenido de sólidos de 60 % en heptano desde 480 mPa s hasta alrededor de 550 mPa s o alternativamente desde alrededor de 400 a menos de 480 mPa s. 150. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con los ítems 146, donde el adhesivo de base polimérica sensible a la presión se basa en polisiloxano se caracteriza por una viscosidad de solución a 25°C y un contenido de sólidos de 60 % en heptano de alrededor de 500 mPa s o alternativamente de alrededor de 450 mPa s. 151. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ¡tems 1 a 150, donde el adhesivo de base polimérica sensible a la presión en la capa que contiene buprenorfina y en la capa libre de agente activo siendo un adhesivo sensible a la presión, resistente a aminas, en base a polisiloxano y siendo el polisiloxano un producto de la reacción de condensación de polidimetilsiloxano bloqueado en sus extremos por silanol con una resina de sílice y estando la funcionalidad de silanol residual protegida con grupos de trimetilsiloxi y caracterizado por una viscosidad de solución a 25°C y un contenido de sólidos de 60 % en heptano de más de 400 mPa s, y estando la capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina recubierta a un peso seco de recubrimiento de alrededor de 12 mg/cm2 y que contiene alrededor de 10% de base de buprenorfina y alrededor de 10% de ácido levulínico. 152. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 151 , donde la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y que proporciona una tasa acumulativa promedio de permeabilidad de la piel medida en una celda de difusión de Franz con piel humana dermatomizada de más de 1.3 g/cm2-h a lo largo de un ensayo de 168 horas. 153. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 152, que proporciona una tasa acumulativa promedio de permeabilidad de la piel medida en una celda de difusión de Franz con piel humana dermatomizada de más de 1.5 pg/cm2-h a lo largo de un ensayo de 168 horas. 154. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 152, que proporciona una tasa acumulativa promedio de permeabilidad de la piel medida en una celda de difusión de Franz con piel humana dermatomizada de más de 1.7 pg/cm2-h a lo largo de un ensayo de 168 horas. 155. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 152, que proporciona una tasa acumulativa promedio de permeabilidad de la piel medida en una celda de difusión de Franz con piel humana dermatomizada de más de 2 pg/cm2-h a lo largo de un ensayo de 168 horas. 156. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 152, que proporciona una tasa acumulativa promedio de permeabilidad de la piel medida en una celda de difusión de Franz con piel humana dermatomizada de más de 2.5 pg/cm2-h a lo largo de un ensayo de 168 horas. 157. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 152, que proporciona una tasa acumulativa promedio de permeabilidad de la piel medida en una celda de difusión de Franz con piel humana dermatomizada de más de 3 pg/cm2-h a lo largo de un ensayo de 168 horas. 158. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 151 , donde la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y que proporciona una tasa acumulativa promedio de permeabilidad de la piel medida en una celda de difusión de Franz con piel humana dermatomizada desde alrededor de 1.3 pg/cm2-h hasta alrededor de 4 pg/cm2-h a lo largo de un ensayo de 168 horas. 159. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 158, que proporciona una tasa acumulativa promedio de permeabilidad de la piel medida en una celda de difusión de Franz con piel humana dermatomizada desde alrededor de 1.7 pg/cm2-h hasta alrededor de 4 pg/cm2-h a lo largo de un ensayo de 168 horas. 160. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 158, que proporciona una tasa acumulativa promedio de permeabilidad de la piel medida en una celda de difusión de Franz con piel humana dermatomizada desde alrededor de 2 pg/cm -h hasta alrededor de 4 pg/cm2-h a lo largo de un ensayo de 168 horas. 161. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 158, que proporciona una tasa acumulativa promedio de permeabilidad de la piel medida en una celda de difusión de Franz con piel humana dermatomizada desde alrededor de 2.5 pg/cm2-h hasta alrededor de 4 pg/cm2-h a lo largo de un ensayo de 168 horas. 162. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 158, que proporciona una tasa acumulativa promedio de permeabilidad de la piel medida en una celda de difusión de Franz con piel humana dermatomizada desde alrededor de 3 pg/cm2-h hasta alrededor de 4 pg/cm2- h a lo largo de un ensayo de 168 horas. 163. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 162, donde la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y que proporciona una liberación acumulativa de base de buprenorfina como se mide en una celda de difusión Franz con piel humana dermatomizada de 220 pg/cm2 a 640 pg/cm2 durante un período de tiempo de 168 horas. 164. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 163, que proporciona una liberación acumulativa de base de buprenorfina como se mide en una celda de difusión Franz con piel humana dermatomizada de 390 pg/cm2 a 640 pg/cm2 durante un período de tiempo de 168 horas. 165. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 163, que proporciona una liberación acumulativa de base de buprenorfina como se mide en una celda de difusión de Franz con piel humana dermatomizada de alrededor de 400 pg/cm2 hasta alrededor de 640 pg/cm2 durante un período de tiempo de 168 horas. 166. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 163, que proporciona una liberación acumulativa de base de buprenorfina como se mide en una celda de difusión de Franz con piel humana dermatomizada de alrededor de 450 pg/cm2 hasta alrededor de 640 pg/cm2 durante un período de tiempo de 168 horas. 167. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 163, que proporciona una liberación acumulativa de base de buprenorfina como se mide en una celda de difusión de Franz con piel humana dermatomizada de alrededor de 500 pg/cm2 hasta alrededor de 640 pg/cm2 durante un período de tiempo de 168 horas. 168. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 163, que proporciona una liberación acumulativa de base de buprenorfina como se mide en una celda de difusión de Franz con piel humana dermatomizada de alrededor de 600 pg/cm2 hasta alrededor de 640 pg/cm2 durante un período de tiempo de 168 horas. 169. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 168, donde la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y que proporciona una liberación no acumulativa de base de buprenorfina como se mide en una celda de difusión Franz con piel humana dermatomizada de 2 pg/cm2 a 10 pg/cm2 en las primeras 8 horas, 20 pg/cm2 a 80 pg/cm2 desde la hora 8 hasta la hora 24, 20 pg/cm2 a 80 pg/cm2 desde la hora 24 hasta la hora 32, 30 pg/cm2 a 120 pg/cm2 desde la hora 32 hasta la hora 48, 40 pg/cm2 a 150 pg/cm2 desde la hora 48 hasta la hora 72, 100 pg/cm2 a 300 pg/cm2 desde la hora 72 hasta la hora 144, y 30 pg/cm2 a 100 pg/cm2 desde la hora 144 hasta la hora 168. 170. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 169, donde la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y que proporciona una liberación no acumulativa de base de buprenorfina como se mide en una celda de difusión Franz con piel humana dermatomizada de 2 pg/cm2 a 6 pg/cm2 en las primeras 8 horas, 25 pg/cm2 a 60 pg/cm2 desde la hora 8 hasta la hora 24, 25 pg/cm2 a 60 pg/cm2 desde la hora 24 hasta la hora 32, 40 pg/cm2 a 100 pg/cm2 desde la hora 32 hasta la hora 48, 50 pg/cm2 a 140 pg/cm2 desde la hora 48 hasta la hora 72, 100 pg/cm2 a 280 pg/cm2 desde la hora 72 hasta la hora 144, y 30 pg/cm2 a 100 pg/cm2 desde la hora 144 hasta la hora 168. 171. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 169, donde la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y que proporciona una liberación no acumulativa de base de buprenorfina como se mide en una celda de difusión Franz con piel humana dermatomizada de 3 pg/cm2 a 6 pg/cm2 en las primeras 8 horas, 30 pg/cm2 a 50 pg/cm2 desde la hora 8 hasta la hora 24, 30 pg/cm2 a 50 pg/cm2 desde la hora 24 hasta la hora 32, 60 pg/cm2 a 90 pg/cm2 desde la hora 32 hasta la hora 48, 100 pg/cm2 a 130 pg/cm2 desde la hora 48 hasta la hora 72, 200 pg/cm2 a 280 pg/cm2 desde la hora 72 hasta la hora 144, y 60 pg/cm2 a 100 pg/cm2 desde la hora 144 hasta la hora 168. 172. Un conjunto de dos a cinco sistemas terapéuticos transdérmicos diferentes siendo cada uno de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 171 , donde el primer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 1 cm2 hasta alrededor de 4.8 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 4 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el segundo sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 3 cm2 hasta alrededor de 9.5 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 8 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el tercer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 19 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 16 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el cuarto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 12 cm2 hasta alrededor de 28.5 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 1 1 .5 mg hasta alrededor de 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el quinto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 38 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 15 mg hasta alrededor de 32 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 173. Un conjunto de dos a cinco sistemas terapéuticos transdérmicos diferentes siendo cada uno de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 171 , donde el primer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 1 cm2 hasta alrededor de 4.5 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 3.5 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el segundo sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 3 cm2 hasta alrededor de 9 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 7 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el tercer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 18 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 14 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el cuarto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 12 cm2 hasta alrededor de 27 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 1 1.5 mg hasta alrededor de 21 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el quinto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 35 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 15 mg hasta alrededor de 28 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 174. Un conjunto de dos a cinco sistemas terapéuticos transdérmicos diferentes siendo cada uno de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 171 , donde el primer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 2.5 cm2 hasta alrededor de 4 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 3 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el segundo sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 5 cm2 hasta alrededor de 8 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 6 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el tercer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 10 cm2 hasta alrededor de 16 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 1 1 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el cuarto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 17 cm2 hasta alrededor de 23 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 1 1.5 mg hasta alrededor de 14 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el quinto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 23.5 cm2 hasta alrededor de 32 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 15 mg hasta alrededor de 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 175. Sistema terapéutico transdérmico seleccionado de un conjunto de acuerdo con cualquiera de los ítems 172 a 174, donde la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y donde el primer sistema terapéutico transdérmico cuando se prueba en un estudio clínico comparativo es bioequivalente a un producto de referencia que tiene un área de liberación de alrededor de 6.25 cm2 y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 5 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración, el segundo sistema terapéutico transdérmico cuando se prueba en un estudio clínico comparativo es bioequivalente a un producto de referencia que tiene un área de liberación de alrededor de 12.5 cm2 y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 10 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración, el tercer sistema terapéutico transdérmico cuando se prueba en un estudio clínico comparativo es bioequivalente a un producto de referencia que tiene un área de liberación de alrededor de 25 cm2 y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 20 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración, el cuarto sistema terapéutico transdérmico cuando se prueba en un estudio clínico comparativo es bioequivalente a un producto de referencia que tiene un área de liberación de alrededor de 37.5 cm2 y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 30 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración, el quinto sistema terapéutico transdérmico cuando se prueba en un estudio clínico comparativo es bioequivalente a un producto de referencia que tiene un área de liberación de alrededor de 50 cm2 y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 40 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración, donde el producto de referencia se prepara mediante las siguientes etapas: 1. homogeneizar 1.139 g de una solución de poliacrilato de 47.83 % de un copolímero de acrilato auto entrecruzado de 2-etilhexil acrilato, vinil acetato, ácido acrílico (solvente: acetato de etilo: heptanos: isopropanol: tolueno, acetilacetonato en la proporción de 37:26:26:4: 1 ), 100 g de ácido levulinico, 150 g de oleil oleato, 100 g de polivinilpirrolidona, 150 g de etanol, 200 g de acetato de etilo, y 100 g de base de buprenorfina para proporcionar una mezcla; 2. agitar la mezcla de la etapa 1 por alrededor de 2 horas y controlar la disolución de todos los sólidos visualmente mientras se controla pérdida de evaporación volviendo a pesar y rellenando la posible pérdida de solvente con acetato de etilo; 3. posteriormente aplicar la mezcla sobre una lámina de poliéster transparente de tal manera que la masa por unidad de área de la capa de adhesivo seca alcanza hasta alrededor de 80 g/m2 donde la lámina de poliéster se vuelve removible por medio de siliconización y sirve como capa protectora; 4. remover los solventes de la mezcla aplicad sobre una lámina de poliéster transparente en la etapa 3 mediante secado con aire caliente el cual es conducido sobre una linea húmeda resultando en la evaporación de solventes, pero también en la fusión del ácido levulinico y cubriendo la lámina adhesiva con una lámina de poliéster; 5. perforar el área de liberación de 6.25 cm2, 12.5 cm2, 25 cm2, 37.5 cm2 y 50 cm2, respectivamente, por medio de herramientas de corte adecuadas, y removiendo los bordes dejados entre los sistemas individuales. 176. Sistema terapéutico transdérmico que comprende buprenorfina para la administración transdérmica de buprenorfina seleccionado de: un primer sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 1 cm2 hasta alrededor de 4.8 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de 1 mg hasta alrededor de 4 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una AUCt promedio de más de 7,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos; un segundo sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 3 cm hasta alrededor de 9.5 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 8 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una AUCt promedio de más de 14,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos; y un tercer sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 19 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 16 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una AUCt promedio de más de 28,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos; y un cuarto sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 12 cm2 hasta alrededor de 28.5 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 11.5 mg hasta alrededor de 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una AUCt promedio de más de 42,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos; y un quinto sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 38 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 15 mg hasta alrededor de 32 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una AUCt promedio de más de 62,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos. 177. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 176, donde el primer sistema terapéutico transdérmico contiene una cantidad de dicha buprenorfina en el rango desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 3.5 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 1 cm2 hasta alrededor de 4.5 cm2; y el segundo sistema terapéutico transdérmico contiene una cantidad de dicha buprenorfina en el rango desde alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 7 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 3 cm2 hasta alrededor de 9 cm2; y el tercer sistema terapéutico transdérmico contiene una cantidad de dicha buprenorfina en el rango desde alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 14 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 18 cm2; y el cuarto sistema terapéutico transdérmico contiene una cantidad de dicha buprenorfina en el rango desde alrededor de 1 1.5 mg hasta alrededor de 21 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona un tamaño de área de liberación en el rango desde alrededor de 12 cm2 hasta alrededor de 27 cm2; y el quinto sistema terapéutico transdérmico contiene una cantidad de dicha buprenorfina en el rango desde alrededor de 15 mg hasta alrededor de 28 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 35 cm2. 178. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 176, donde el primer sistema terapéutico transdérmico contiene una cantidad de dicha buprenorfina en el rango desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 3 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 2.5 cm2 hasta alrededor de 4 cm2; y el segundo sistema terapéutico transdérmico contiene una cantidad de dicha buprenorfina en el rango desde alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 6 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 5 cm2 hasta alrededor de 8 cm2; y el tercer sistema terapéutico transdérmico contiene una cantidad de dicha buprenorfina en el rango desde alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 1 1 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 10 cm2 hasta alrededor de 16 cm2; y el cuarto sistema terapéutico transdérmico contiene una cantidad de dicha buprenorfina en el rango desde alrededor de 1 1.5 mg hasta alrededor de 14 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona un tamaño de área de liberación en el rango desde alrededor de 17 cm2 hasta alrededor de 23 cm2; y el quinto sistema terapéutico transdérmico contiene una cantidad de dicha buprenorfina en el rango desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 23.5 cm2 hasta alrededor de 32 cm2. 179. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 176 a 178, donde el primer sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio de más de 8,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos; y el segundo sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio de más de 16,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos; y el tercer sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio de más de 32,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos; y el cuarto sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio de más de 48,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos; y el quinto sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio de más de 64,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos. 180. Sistema terapéutico transdérmico que comprende buprenorfina para la administración transdérmica de buprenorfina seleccionado de: un primer sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 1 cm hasta alrededor de 4.8 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de 1 mg hasta alrededor de 4 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 5 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; un segundo sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 3 cm2 hasta alrededor de 9.5 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 8 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 10 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y un tercer sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 19 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 16 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 20 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y un cuarto sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 12 cm2 hasta alrededor de 28.5 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 11.5 mg hasta alrededor de 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 30 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y un quinto sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 38 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 15 mg hasta alrededor de 32 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 40 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración. 181. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 180, donde el primer sistema terapéutico transdérmico contiene una cantidad de dicha buprenorfina en el rango desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 3.5 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 1 cm2 hasta alrededor de 4.5 cm2; y el segundo sistema terapéutico transdérmico contiene una cantidad de dicha buprenorfina en el rango desde alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 7 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 3 cm2 hasta alrededor de 9 cm2; y el tercer sistema terapéutico transdérmico contiene una cantidad de dicha buprenorfina en el rango desde alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 14 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 18 cm2; y el cuarto sistema terapéutico transdérmico contiene una cantidad de dicha buprenorfina en el rango desde alrededor de 1 1.5 mg hasta alrededor de 21 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona un tamaño de área de liberación en el rango desde alrededor de 12 cm2 hasta alrededor de 27 cm2; y el quinto sistema terapéutico transdérmico contiene una cantidad de dicha buprenorfina en el rango desde alrededor de 15 mg hasta alrededor de 28 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 35 cm2. 182. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 180, donde el primer sistema terapéutico transdérmico contiene una cantidad de dicha buprenorfina en el rango desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 3 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 2.5 cm2 hasta alrededor de 4 cm2; y el segundo sistema terapéutico transdérmico contiene una cantidad de dicha buprenorfina en el rango desde alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 6 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 5 cm2 hasta alrededor de 8 cm2¡ y el tercer sistema terapéutico transdérmico contiene una cantidad de dicha buprenorfina en el rango desde alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 1 1 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 10 cm2 hasta alrededor de 16 cm2; y el cuarto sistema terapéutico transdérmico contiene una cantidad de dicha buprenorfina en el rango desde alrededor de 1 1.5 mg hasta alrededor de 14 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona un tamaño de área de liberación en el rango desde alrededor de 17 cm2 hasta alrededor de 23 cm2; y el quinto sistema terapéutico transdérmico contiene una cantidad de dicha buprenorfina en el rango desde alrededor de 15 mg hasta alrededor de 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 23.5 cm2 hasta alrededor de 32 cm2. 183. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 176 a 182, donde la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y que proporciona una liberación no acumulativa de base de buprenorfina como se mide en una celda de difusión Franz con piel humana dermatomizada de 2 pg/cm2 a 10 pg/cm2 en las primeras 8 horas, 20 pg/cm2 a 80 pg/cm2 desde la hora 8 hasta la hora 24, 20 pg/cm2 a 80 pg/cm2 desde la hora 24 hasta la hora 32, 30 pg/cm2 a 120 pg/cm2 desde la hora 32 hasta la hora 48, 40 pg/cm2 a 150 pg/cm2 desde la hora 48 hasta la hora 72, 100 pg/cm2 a 300 pg/cm2 desde la hora 72 hasta la hora 144, y 30 pg/cm2 a 100 pg/cm2 desde la hora 144 hasta la hora 168. 184. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 183, donde la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y que proporciona una liberación no acumulativa de base de buprenorfina como se mide en una celda de difusión Franz con piel humana dermatomizada de 2 pg/cm2 a 6 pg/cm2 en las primeras 8 horas, 25 pg/cm2 a 60 pg/cm2 desde la hora 8 hasta la hora 24, 25 pg/cm2 a 60 pg/cm2 desde la hora 24 hasta la hora 32, 40 pg/cm2 a 100 pg/cm2 desde la hora 32 hasta la hora 48, 50 pg/cm2 a 140 pg/cm2 desde la hora 48 hasta la hora 72, 100 pg/cm2 a 280 pg/cm2 desde la hora 72 hasta la hora 144, y 30 pg/cm2 a 100 pg/cm2 desde la hora 144 hasta la hora 168. 185. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 183, donde la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y que proporciona una liberación no acumulativa de base de buprenorfina como se mide en una celda de difusión Franz con piel humana dermatomizada de 3 pg/cm2 a 6 pg/cm2 en las primeras 8 horas, 30 pg/cm2 a 50 pg/cm2 desde la hora 8 hasta la hora 24, 30 pg/cm2 a 50 pg/cm2 desde la hora 24 hasta la hora 32, 60 pg/cm2 a 90 pg/cm2 desde la hora 32 hasta la hora 48, 100 pg/cm2 a 130 pg/cm2 desde la hora 48 hasta la hora 72, 200 pg/cm2 a 280 pg/cm2 desde la hora 72 hasta la hora 144, y 60 pg/cm2 a 100 pg/cm2 desde la hora 144 hasta la hora 168. 186. Un conjunto de sistemas terapéuticos transdérmicos que incluyen al menos dos sistemas terapéuticos transdérmicos seleccionado del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 176 a 185. 187. Sistema terapéutico transdérmico que comprende buprenorfina para la administración transdérmica de buprenorfina, donde la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y que proporciona una liberación no acumulativa de base de buprenorfina como se mide en una celda de difusión Franz con piel humana dermatomizada de 2 pg/cm2 a 10 pg/cm2 en las primeras 8 horas, 20 pg/cm2 a 80 pg/cm2 desde la hora 8 hasta la hora 24, 20 pg/cm2 a 80 pg/cm2 desde la hora 24 hasta la hora 32, 30 pg/cm2 a 120 pg/cm2 desde la hora 32 hasta la hora 48, 40 pg/cm2 a 150 pg/cm2 desde la hora 48 hasta la hora 72, 00 pg/cm2 a 300 pg/cm2 desde la hora 72 hasta la hora 144, y 30 pg/cm2 a 100 pg/cm2 desde la hora 144 hasta la hora 168. 188. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con el ítem 187, que comprende una estructura de capa auto— adhesiva que contiene una base de buprenorfina, la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la base de buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión de base polimérica, y b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina es la capa en contacto con la piel. 189. Sistema terapéutico transdérmico que comprende buprenorfina para la administración transdérmica de buprenorfina, donde la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y que proporciona una liberación no acumulativa de base de buprenorfina como se mide en una celda de difusión Franz con piel humana dermatomizada de 2 pg/cm2 a 10 pg/cm2 en las primeras 8 horas, 20 pg/cm2 a 80 pg/cm2 desde la hora 8 hasta la hora 24, 20 pg/cm2 a 80 pg/cm2 desde la hora 24 hasta la hora 32, 30 pg/cm2 a 120 pg/cm2 desde la hora 32 hasta la hora 48, 40 pg/cm2 a 150 pg/cm2 desde la hora 48 hasta la hora 72, 100 pg/cm2 a 300 pg/cm2 desde la hora 72 hasta la hora 144, y 30 pg/cm2 a 100 pg/cm2 desde la hora 144 hasta la hora 168, y que comprende una estructura de capa autoadhesiva que contiene base de buprenorfina, la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la base de buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión de base polimérica, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina, y c) un ácido carboxílico seleccionado del grupo que consiste de ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico, ácido levulinico y mezclas de los mismos, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina se solubiliza en él para formar una mezcla, y la solución de ácido carboxílico con la base de buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina es la capa en contacto con la piel. 190. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 189 para usar en un método para tratar el dolor. 191 . Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 189 para usar en un método para tratar el dolor mediante la aplicación de un sistema terapéutico transdérmico por más de 96 horas sobre la piel de un paciente. 192. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 189 para usar en un método para tratar el dolor mediante la aplicación de un sistema terapéutico transdérmico por más de 4 días sobre la piel de un paciente. 193. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 189 para usar en un método para tratar el dolor mediante la aplicación de un sistema terapéutico transdérmico por alrededor de 120 horas sobre la piel de un paciente. 194. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 189 para usar en un método para tratar el dolor mediante la aplicación de un sistema terapéutico transdérmico por 5 días sobre la piel de un paciente. 195. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 189 para usar en un método para tratar el dolor mediante la aplicación de un sistema terapéutico transdérmico por alrededor de 144 horas sobre la piel de un paciente. 196. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 189 para usar en un método para tratar el dolor mediante la aplicación de un sistema terapéutico transdérmico por 6 días sobre la piel de un paciente. 197. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 189 para usar en un método para tratar el dolor mediante la aplicación de un sistema terapéutico transdérmico por alrededor de 168 horas sobre la piel de un paciente. 198. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 189 para usar en un método para tratar el dolor mediante la aplicación de un sistema terapéutico transdérmico por 7 días sobre la piel de un paciente. 199. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 189 para usar en un método para tratar el dolor mediante la aplicación de un sistema terapéutico transdérmico por una semana sobre la piel de un paciente. 200. Método para tratar el dolor en un paciente mediante la aplicación de un sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 189 por más de 96 horas sobre la piel de un paciente. 201. Método para tratar el dolor en un paciente mediante la aplicación de un sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 189 por más de 4 días sobre la piel de un paciente. 202. Método para tratar el dolor en un paciente mediante la aplicación de un sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 189 por alrededor de 120 horas sobre la piel de un paciente. 203. Método para tratar el dolor en un paciente mediante la aplicación de un sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 189 por 5 días sobre la piel de un paciente. 204. Método para tratar el dolor en un paciente mediante la aplicación de un sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 189 por alrededor de 144 horas sobre la piel de un paciente. 205. Método para tratar el dolor en un paciente mediante la aplicación de un sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 189 por 6 días sobre la piel de un paciente. 206. Método para tratar el dolor en un paciente mediante la aplicación de un sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 189 por alrededor de 168 horas sobre la piel de un paciente. 207. Método para tratar el dolor en un paciente medíante la aplicación de un sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 189 por 7 días sobre la piel de un paciente. 208. Método para tratar el dolor en un paciente mediante la aplicación de un sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 189 por una semana sobre la piel de un paciente. 209. Uso de un sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 199 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor. 210. Uso de un sistema terapéutico transdérmico para la fabricación de un medicamento en un método para tratar el dolor de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 200 a 208. 21 1. Método de fabricación de un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de buprenorfina de acuerdo con cualquiera de los ítems 1 a 199, que comprende las etapas de 1. proporcionar una mezcla o solución adhesiva que contiene buprenorfina la cual comprende a) base de buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo b) un ácido carboxílico, c) un adhesivo de base polimérica sensible a la presión, y d) solvente 2. recubrir dicha mezcla o solución adhesiva que contiene buprenorfina sobre una lámina en una cantidad para proporcionar el peso seco de recubrimiento deseado, 3. secar dicha mezcla o solución adhesiva recubierta, la cual contiene buprenorfina, para proporcionar una capa adhesiva que contiene buprenorfina con el peso seco de recubrimiento deseado, 4. laminar dicha capa adhesiva que contiene buprenorfina en una capa de respaldo para proporcionar una estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina, 5. perforar los sistemas individuales de la estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina con el área de liberación deseada, y 6. opcionalmente adherir a los sistemas individuales una estructura de capa auto-adhesiva libre de agente activo que también comprende una capa de respaldo y una capa de adhesivo sensible a la presión, libre de agente activo y que es mayor que los sistemas individuales de estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina. 212. Método de acuerdo con el ítem 21 1, donde en la etapa 1 , la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y el ácido carboxílico es ácido levulínico y se encuentran suspendidos en etanol, y posteriormente son combinados con un adhesivo de base polimérica sensible a la presión, en base de polisiloxano en heptano para proporcionar la mezcla o solución adhesiva que contiene buprenorfina. 213. Método para tratar el dolor en un paciente mediante la aplicación por alrededor de 168 horas sobre la piel de un paciente un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de buprenorfina, que comprende una estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión de base polimérica, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y c) un ácido carboxílico seleccionado del grupo que consiste de ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico, ácido levulínico y mezclas de los mismos, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de buprenorfina se solubiliza en él, para formar una mezcla, y la mezcla de ácido carboxílico con buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina es la capa que contacta la piel. 214. Sistema terapéutico transdérmico para la administración de buprenorfina, que comprende una estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión de base polimérica, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y c) un ácido carboxílico seleccionado del grupo que consiste de ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico, ácido levulínico y mezclas de los mismos, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de buprenorfina se solubiliza en él, para formar una mezcla, y la mezcla de ácido carboxílico con buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, es la capa en contacto con la piel, para usar en un método para tratar el dolor mediante la aplicación de dicho sistema terapéutico transdérmico por alrededor de 168 horas sobre la piel de un paciente. 215. Sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de base de buprenorfina, que comprende una estructura de capa auto-adhesiva que contiene una base de buprenorfina, la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la base de buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión en base a polisiloxano, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina, y c) ácido levulínico, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina sea solubiiizada en él, para formar una mezcla, y la mezcla de ácido levulinico con la base de buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina es la capa en contacto con la piel. 216. Método para tratar el dolor en un paciente, mediante la aplicación a la piel de dicho paciente por alrededor de 168 horas un sistema terapéutico transdérmico, que comprende una estructura de capa auto-adhesiva que contiene una base de buprenorfina, la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la base de buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión en base a polisiloxano, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina, y c) ácido levulinico, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina sea solubiiizada en él, para formar una mezcla, y la mezcla de ácido levulinico con la base de buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina es la capa en contacto con la piel. 217. Sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de base de buprenorfina, que comprende una estructura de capa auto-adhesiva que contiene una base de buprenorfina, la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la base de buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión en base a polisiloxano, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina, y c) ácido levulínico, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina sea solubilizada en él, para formar una mezcla, y la mezcla de ácido levulínico con la base de buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina, es la capa en contacto con la piel, para usar en un método para tratar el dolor mediante la aplicación de dicho sistema terapéutico transdérmico por alrededor de 168 horas sobre la piel de un paciente. 218. Sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de buprenorfina, que comprende una estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión de base polimérica, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y c) un ácido carboxílico seleccionado del grupo que consiste de ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico, ácido levulínico y mezclas de los mismos, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de buprenorfina se solubiliza en él, para formar una mezcla, y la solución de ácido carboxílico con buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina es la capa que contacta la piel y contiene más de alrededor de 0.55 mg/cm2 o más de 0.6 mg/cm2 de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 219. Método para tratar el dolor en un paciente, mediante la aplicación a la piel de dicho paciente por alrededor de 168 horas de un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de buprenorfina, que comprende una estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión de base polimérica, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y c) un ácido carboxilico seleccionado del grupo que consiste de ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico, ácido levulínico y mezclas de los mismos, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de buprenorfina se solubiliza en él, para formar una mezcla, y la solución de ácido carboxilico con buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina es la capa que contacta la piel y contiene más de alrededor de 0.55 mg/cm2 o más de 0.6 mg/cm2 de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 220. Sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de buprenorfina, que comprende una estructura de capa auto- adhesiva que contiene buprenorfina la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión de base polimérica, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y c) un ácido carboxílico seleccionado del grupo que consiste de ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico, ácido levulínico y mezclas de los mismos, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de buprenorfina se solubiliza en él, para formar una mezcla, y la solución de ácido carboxílico con buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina es la capa que contacta la piel y contiene más de alrededor de 0.55 mg/cm2 o más de 0.6 mg/cm2 de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en un método para tratar el dolor mediante la aplicación de dicho sistema terapéutico transdérmico por alrededor de 168 horas sobre la piel de un paciente. 221 . Sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de base de buprenorfina, que comprende una estructura de capa auto-adhesiva que contiene una base de buprenorfina, la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la base de buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión en base a polisiloxanos, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina, y c) ácido levulínico, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina sea solubilizada en él, para formar una mezcla, y la mezcla de ácido levulínico con la base de buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina es la capa en contacto con la piel y contiene más de alrededor de 0.55 mg/cm2 o más de 0.6 mg/cm2 de base de buprenorfina. 222. Método para tratar el dolor en un paciente, mediante la aplicación a la piel de dicho paciente por alrededor de 168 horas de un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de base de buprenorfina, que comprende una estructura de capa auto-adhesiva que contiene una base de buprenorfina, la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la base de buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión en base a polisiloxanos, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina, y c) ácido levulinico, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina sea solubilizada en él, para formar una mezcla, y la mezcla de ácido levulinico con la base de buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina es la capa en contacto con la piel y contiene más de alrededor de 0.55 mg/cm2 o más de 0.6 mg/cm2 de base de buprenorfina. 223. Sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de base de buprenorfina, que comprende una estructura de capa auto-adhesiva que contiene una base de buprenorfina, la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la base de buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión en base a polisiloxanos, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina, y c) ácido levulínico, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina sea solubilizada en él, para formar una mezcla, y la mezcla de ácido levulínico con la base de buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina es la capa en contacto con la piel y contiene más de alrededor de 0.55 mg/cm2 o más de 0.6 mg/cm2 de base de buprenorfina para usar en un método para tratar el dolor mediante la aplicación de dicho sistema terapéutico transdérmico por alrededor de 168 horas sobre la piel de un paciente. 224. A conjunto de dos a cinco sistemas terapéuticos transdérmicos diferentes para la administración transdérmica de base de buprenorfina, seleccionados a partir de cinco sistemas terapéuticos transdérmicos diferentes, un primero, un segundo, un tercero, un cuarto y un quinto sistema terapéutico transdérmico, donde cada uno de los cinco sistemas terapéuticos transdérmicos diferentes comprende una estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina, la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la base de buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión en base a polisiloxanos, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina, y c) ácido levulínico, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina sea solubilizada en él, para formar una mezcla, y la mezcla de ácido levulínico con la base de buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde, el primer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 1 cm2 hasta alrededor de 4.8 cm2 y que contiene desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 4 mg base de buprenorfina; el segundo sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 3 cm2 hasta alrededor de 9.5 cm2 y que contiene desde alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 8 mg base de buprenorfina; y el tercer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 19 cm2 y que contiene desde alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 16 mg base de buprenorfina; y el cuarto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 12 cm2 hasta alrededor de 28.5 cm2 y que contiene desde alrededor de 1 1.5 mg hasta alrededor de 24 mg base de buprenorfina; y el quinto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 38 cm2 desde alrededor de 15 mg hasta alrededor de 32 mg base de buprenorfina, donde los cinco sistemas terapéuticos transdérmicos diferentes poseen áreas de liberación y cantidades crecientes de buprenorfina desde el primer al quinto sistema terapéutico transdérmico para usar en un método de tratamiento del dolor mediante la aplicación de uno de dichos sistemas terapéuticos transdérmicos por alrededor de 168 horas sobre la piel de un paciente.

Claims (79)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de buprenorfina, que comprende una estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión de base polimérica, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y c) un ácido carboxilico seleccionado del grupo que consiste de ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico, ácido levulinico y mezclas de los mismos, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de buprenorfina se solubiliza en él, para formar una mezcla, y la mezcla de ácido carboxilico con buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina es la capa que contacta la piel.
2. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina.
3. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho ácido carboxilico es ácido levulínico.
4. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y dicho ácido carboxilico es ácido levulínico.
5. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho adhesivo de base polimérica sensible a la presión se basa en polisiloxanos o poliisobutilenos.
6. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho adhesivo de base polimérica sensible a la presión se basa en polisiloxanos.
7. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina, dicho ácido carboxilico es ácido levulínico y el adhesivo de base polimérica sensible a la presión se basa en polisiloxanos.
8. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 4 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 8 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 16 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o alrededor de 1 1.5 mg hasta alrededor de 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o alrededor de 15 mg hasta alrededor de 32 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación está en el rango desde alrededor de 1 cm2 hasta alrededor de 4.8 cm2, o alrededor de 3 cm2 hasta alrededor de 9.5 cm2, o alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 19 cm2, o alrededor de 12 cm2 hasta alrededor de 28.5 cm2, o alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 38 cm2.
10. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 1 cm2 hasta alrededor de 4.8 cm2 y la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 4 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
1 1. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque dicho sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio de más de 7,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos
12. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque dicho sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio de más de 8,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos.
13. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizado además porque el sistema terapéutico transdérmico proporciona una tasa de liberación nominal promedio de alrededor de 5 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración.
14. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizado además porque la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y donde el sistema terapéutico transdérmico, cuando se prueba en un estudio clínico comparativo es bioequivalente al producto comercial BuTrans® que tiene un área de liberación de 6.25 cm2.
15. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 3 cm2 hasta alrededor de 9.5 cm2, y la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 8 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque dicho sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio de más de 14,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos.
17. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque dicho sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio de más de 16,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos.
18. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, caracterizado además porque el sistema terapéutico transdérmico proporciona una tasa de liberación nominal promedio de alrededor de 10 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración.
19. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, caracterizado además porque la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y donde el sistema terapéutico transdérmico, cuando se prueba en un estudio clínico comparativo es bioequivalente al producto comercial BuTrans® que tiene un área de liberación de 12.5 cm .
20. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 19 cm2 y la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 16 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio de más de 28,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos.
22. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque dicho sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio de más de 32,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos.
23. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, caracterizado además porque el sistema terapéutico transdérmico proporciona una tasa de liberación nominal promedio de alrededor de 20 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración.
24. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, caracterizado además porque la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y donde el sistema terapéutico transdérmico, cuando se prueba en un estudio clínico comparativo es bioequivalente al producto comercial BuTrans® que tiene un área de liberación de 25 cm2.
25. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 12 cm2 hasta alrededor de 28.5 cm2, y la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 1 1 .5 mg hasta alrededor de 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
26. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque dicho sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio de más de 42,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos.
27. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque dicho sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio de más de 48,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos.
28. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 27, caracterizado además porque el sistema terapéutico transdérmico proporciona una tasa de liberación nominal promedio de alrededor de 30 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración.
29. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque el tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 38 cm2, y la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapéutico transdérmico está en el rango desde alrededor de 15 mg hasta alrededor de 32 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
30. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque dicho sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio de más de 62,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos.
31. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque dicho sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio de más de 64,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos.
32. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 31 , caracterizado además porque el sistema terapéutico transdérmico proporciona una tasa de liberación nominal promedio de alrededor de 40 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración.
33. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, caracterizado además porque dicho sistema terapéutico transdérmico proporciona un tmax aritmético promedio desde alrededor de 60 h hasta alrededor de 120 h luego de la administración de una dosis única a una población de individuos.
34. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque dicho sistema terapéutico transdérmico proporciona un tmax aritmético promedio desde alrededor de 66 h a menos de 108 h luego de la administración de una dosis única a una población de individuos.
35. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, caracterizado además porque dicho sistema terapéutico transdérmico proporciona una AUCt promedio por área de liberación de más de 1 ,700 pg.h/ml— cm2 durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos.
36. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, caracterizado además porque dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene más de 0.55 mg/cm2 de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
37. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, contiene más de 0.6 mg/cm2 de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
38. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, caracterizado además porque la capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina está recubierta a un peso seco de más de 6 mg/cm2.
39. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque la capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina está recubierta a un peso seco de más de 8 mg/cm2.
40. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, caracterizado además porque el ácido carboxílico es ácido levulinico, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, la cual contiene las mismas cantidades en % de ácido levulinico y buprenorfina, basado en la cantidad en % de base de buprenorfina.
41. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, caracterizado además porque el ácido carboxílico es ácido levulinico, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, la cual contiene menos cantidades en % de ácido levulinico que las cantidades en % de buprenorfina, basado en la cantidad en % de base de buprenorfina.
42. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41 , caracterizado además porque dicha estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina se encuentra unida a una segunda estructura de capa auto-adhesiva libre de agente activo más grande para aumentar las propiedades de adhesivo del sistema terapéutico transdérmico completo.
43. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque dicha segunda estructura de capa auto-adhesiva libre de agente activo que comprende una capa de respaldo y una capa de adhesivo sensible a la presión, de adhesivo sensible a la presión en base a poliacrilatos.
44. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque dicha segunda estructura de capa auto-adhesiva libre de agente activo comprende una capa de respaldo y una capa de adhesivo sensible a la presión, libre de agente activo de adhesivo sensible a la presión en base a polisiloxano.
45. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 44, caracterizado además porque la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y que proporciona una tasa acumulativa promedio de permeabilidad de la piel medida en una celda de difusión de Franz con piel humana dermatomizada de más de 1.3 pg/cm2-h a lo largo de un ensayo de 168 horas.
46. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45, caracterizado además porque la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y que proporciona una liberación acumulativa de base de buprenorfina como se mide en una celda de difusión Franz con piel humana dermatomizada de 220 pg/cm2 a 640 pg/cm2 durante un periodo de tiempo de 168 horas.
47. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46, caracterizado además porque la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y que proporciona una liberación no acumulativa de base de buprenorfina como se mide en una celda de difusión Franz con piel humana dermatomizada de 2 pg/cm2 a 10 pg/cm2 en las primeras 8 horas, 20 pg/cm2 a 80 pg/cm2 desde la hora 8 hasta la hora 24, 20 pg/cm2 a 80 pg/cm2 desde la hora 24 hasta la hora 32, 30 pg/cm2 a 120 pg/cm2 desde la hora 32 hasta la hora 48, 40 pg/cm2 a 150 pg/cm2 desde la hora 48 hasta la hora 72, 100 pg/cm2 a 300 pg/cm2 desde la hora 72 hasta la hora 144, y 30 pg/cm2 a 100 pg/cm2 desde la hora 144 hasta la hora 168.
48. Un conjunto de dos a cinco sistemas terapéuticos transdérmicos diferentes cada uno de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47, donde el primer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 1 cm2 hasta alrededor de 4.8 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 4 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el segundo sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 3 cm2 hasta alrededor de 9.5 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 8 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el tercer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 19 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 16 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el cuarto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 12 cm2 hasta alrededor de 28.5 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 1 1.5 mg hasta alrededor de 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y el quinto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 38 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde alrededor de 15 mg hasta alrededor de 32 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
49. Un sistema terapéutico transdérmico seleccionado de un conjunto de la reivindicación 48, donde la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y donde el primer sistema terapéutico transdérmico cuando se prueba en un estudio clínico comparativo es bioequivalente a un producto de referencia que tiene un área de liberación de alrededor de 6.25 cm2 y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 5 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración, el segundo sistema terapéutico transdérmico cuando se prueba en un estudio clínico comparativo es bioequivalente a un producto de referencia que tiene un área de liberación de alrededor de 12.5 cm2 y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 10 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración, el tercer sistema terapéutico transdérmico cuando se prueba en un estudio clínico comparativo es bioequivalente a un producto de referencia que tiene un área de liberación de alrededor de 25 cm2 y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 20 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración, el cuarto sistema terapéutico transdérmico cuando se prueba en un estudio clínico comparativo es bioequivalente a un producto de referencia que tiene un área de liberación de alrededor de 37.5 cm2 y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 30 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración, el quinto sistema terapéutico transdérmico cuando se prueba en un estudio clínico comparativo es bioequivalente a un producto de referencia que tiene un área de liberación de alrededor de 50 cm2 y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 40 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración, donde el producto de referencia se prepara mediante las siguientes etapas: 1. homogeneizar 1.139 g de una solución de poliacrilato de 47.83 % de un copolímero de acrilato auto-entrecruzado de 2-etilhexil acrilato, vinil acetato, ácido acrílico (solvente: acetato de etilo: heptanos: isopropanol: tolueno: acetilacetonato en la proporción de 37:26:26:4:1 ), 100 g de ácido levulinico, 150 g de oleil oleato, 100 g de polivinilpirrolidona, 150 g de etanol, 200 g de acetato de etilo, y 100 g de base de buprenorfina para proporcionar una mezcla; 2. agitar la mezcla de la etapa 1 por alrededor de 2 horas y controlar la disolución de todos los sólidos visualmente mientras se controla pérdida de evaporación volviendo a pesar y rellenando la posible pérdida de solvente con acetato de etilo; 3. posteriormente aplicar la mezcla sobre una lámina de poliéster transparente de tal manera que la masa por unidad de área de la capa de adhesivo seca alcanza hasta alrededor de 80 g/m2 donde la lámina de poliéster se vuelve removible por medio de siliconización y sirve como capa protectora; 4. remover los solventes de la mezcla aplicados sobre una lámina de poliéster transparente en la etapa 3 mediante secado con aire caliente el cual es conducido sobre una linea húmeda resultando en la evaporación de solventes, pero también en la fusión del ácido levulinico y cubriendo la lámina adhesiva con una lámina de poliéster; 5. perforar el área de liberación de 6.25 cm2, 12.5 cm2, 25 cm2, 37.5 cm2 y 50 cm2, respectivamente, por medio de herramientas de corte adecuadas, y removiendo los bordes dejados entre los sistemas individuales.
50. Un sistema terapéutico transdérmico que comprende buprenorfina para la administración transdérmica de buprenorfina seleccionado desde: un primer sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 1 cm2 hasta alrededor de 4.8 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de 1 mg hasta alrededor de 4 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una AUCt promedio de más de 8,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos; un segundo sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 3 cm2 hasta alrededor de 9.5 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 8 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una AUCt promedio de más de 16,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos; y un tercer sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 19 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 16 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una AUCt promedio de más de 32,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos; y un cuarto sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 12 cm2 hasta alrededor de 28.5 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 1 1.5 mg hasta alrededor de 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una AUCt promedio de más de 48,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos; y un quinto sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 38 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 15 mg hasta alrededor de 32 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una AUCt promedio de más de 64,000 pg.h/ml, durante alrededor de 168 horas de administración, luego de la administración de una dosis única a una población de individuos.
51. Un sistema terapéutico transdérmico que comprende buprenorfina para la administración transdérmica de buprenorfina seleccionado desde: un primer sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 1 cm2 hasta alrededor de 4.8 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de 1 mg hasta alrededor de 4 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 5 g/h durante alrededor de 168 horas de administración; un segundo sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 3 cm2 hasta alrededor de 9.5 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 8 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 10 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y un tercer sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 19 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 16 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 20 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y un cuarto sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 12 cm2 hasta alrededor de 28.5 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 1 1.5 mg hasta alrededor de 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 30 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración; y un quinto sistema terapéutico transdérmico que provee un tamaño del área de liberación en el rango desde alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 38 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina de alrededor de 15 mg hasta alrededor de 32 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y que proporciona una tasa de liberación nominal de alrededor de 40 pg/h durante alrededor de 168 horas de administración.
52. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 50 o 51 , caracterizado además porque la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y que proporciona una liberación no acumulativa de base de buprenorfina como se mide en una celda de difusión Franz con piel humana dermatomizada de 2 pg/cm2 a 10 pg/cm2 en las primeras 8 horas, 20 pg/cm2 a 80 pg/cm2 desde la hora 8 hasta la hora 24, 20 pg/cm2 a 80 pg/cm2 desde la hora 24 hasta la hora 32, 30 pg/cm2 a 120 pg/cm2 desde la hora 32 hasta la hora 48, 40 pg/cm2 a 150 pg/cm2 desde la hora 48 hasta la hora 72, 100 pg/cm2 a 300 pg/cm2 desde la hora 72 hasta la hora 144, y 30 pg/cm2 a 100 pg/cm2 desde la hora 144 hasta la hora 168.
53. Un conjunto de sistemas terapéuticos transdérmicas, incluyendo al menos dos sistemas terapéuticos transdérmicos seleccionado del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto sistema terapéutico transdérmico de cualquiera de las reivindicaciones 50 a 52.
54. Un sistema terapéutico transdérmico que comprende buprenorfina para la administración transdérmica de buprenorfina, donde la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y que proporciona una liberación no acumulativa de base de buprenorfina como se mide en una celda de difusión Franz con piel humana dermatomizada de 2 pg/cm2 a 10 pg/cm2 en las primeras 8 horas, 20 pg/cm2 a 80 pg/cm2 desde la hora 8 hasta la hora 24, 20 pg/cm2 a 80 pg/cm2 desde la hora 24 hasta la hora 32, 30 pg/cm2 a 120 pg/cm2 desde la hora 32 hasta la hora 48, 40 pg/cm2 a 150 pg/cm2 desde la hora 48 hasta la hora 72, 100 pg/cm2 a 300 pg/cm2 desde la hora 72 hasta la hora 144, y 30 pg/cm2 a 100 pg/cm2 desde la hora 144 hasta la hora 168.
55. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque comprende una estructura de capa auto-adhesiva que contiene una base de buprenorfina, la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la base de buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión de base polimérica, y b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina es la capa en contacto con la piel.
56. Un sistema terapéutico transdérmico que comprende buprenorfina para la administración transdérmica de buprenorfina, donde la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y que proporciona una liberación no acumulativa de base de buprenorfina como se mide en una celda de difusión Franz con piel humana dermatomizada de 2 pg/cm2 a 10 pg/cm2 en las primeras 8 horas, 20 pg/cm2 a 80 pg/cm2 desde la hora 8 hasta la hora 24, 20 pg/cm2 a 80 pg/cm2 desde la hora 24 hasta la hora 32, 30 pg/cm2 a 120 pg/cm2 desde la hora 32 hasta la hora 48, 40 pg/cm2 a 150 pg/cm2 desde la hora 48 hasta la hora 72, 100 pg/cm2 a 300 pg/cm2 desde la hora 72 hasta la hora 144, y 30 pg/cm2 a 100 pg/cm2 desde la hora 144 hasta la hora 168, y que comprende una estructura de capa autoadhesiva que contiene base de buprenorfina, la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la base de buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión de base polimérica, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina, y c) un ácido carboxílico seleccionado del grupo que consiste de ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico, ácido levulínico y mezclas de los mismos, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina se solubiliza en él para formar una mezcla, y la solución de ácido carboxílico con la base de buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina es la capa en contacto con la piel.
57. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, para usarse en un método para tratar el dolor.
58. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, para usarse en un método para tratar el dolor mediante la aplicación de un sistema terapéutico transdérmico por más de 96 horas sobre la piel de un paciente.
59. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, para usarse en un método para tratar el dolor mediante la aplicación de un sistema terapéutico transdérmico por alrededor de 120 horas sobre la piel de un paciente.
60. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, para usarse en un método para tratar el dolor mediante la aplicación de un sistema terapéutico transdérmico por alrededor de 144 horas sobre la piel de un paciente.
61. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, para usarse en un método para tratar el dolor mediante la aplicación de un sistema terapéutico transdérmico por alrededor de 168 horas sobre la piel de un paciente.
62. Un método para tratar el dolor en un paciente, mediante la aplicación de un sistema terapéutico transdérmico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56 por más de 96 horas sobre la piel de un paciente.
63. Un método para tratar el dolor en un paciente, mediante la aplicación de un sistema terapéutico transdérmico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56 por alrededor de 120 horas sobre la piel de un paciente.
64. Un método para tratar el dolor en un paciente, mediante la aplicación de un sistema terapéutico transdérmico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56 por alrededor de 144 horas sobre la piel de un paciente.
65. Un método para tratar el dolor en un paciente, mediante la aplicación de un sistema terapéutico transdérmico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56 por alrededor de 168 horas sobre la piel de un paciente.
66. Un método de fabricación de un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de buprenorfina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 61 , que comprende las etapas de 1. proporcionar una mezcla o solución adhesiva que contiene buprenorfina la cual comprende a) base de buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo b) un ácido carboxilico, c) un adhesivo de base polimérica sensible a la presión, y d) solvente 2. recubrir dicha mezcla o solución adhesiva que contiene buprenorfina sobre una lámina en una cantidad para proporcionar el peso seco de recubrimiento deseado, 3. secar dicha mezcla o solución adhesiva recubierta, la cual contiene buprenorfina, para proporcionar una capa adhesiva que contiene buprenorfina con el peso seco de recubrimiento deseado, 4. laminar dicha capa adhesiva que contiene buprenorfina en una capa de respaldo para proporcionar una estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina, 5. perforar los sistemas individuales de la estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina con el área de liberación deseada, y 6. opcionalmente adherir a los sistemas individuales una estructura de capa auto-adhesiva libre de agente activo que también comprende una capa de respaldo y una capa de adhesivo sensible a la presión, libre de agente activo y que es mayor que los sistemas individuales de estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina
67. El método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque en la etapa 1 , la buprenorfina está presente en la forma de base de buprenorfina y el ácido carboxílico es ácido levulinico y se encuentran suspendidos en etanol, y posteriormente son combinados con un adhesivo de base polimérica sensible a la presión, en base de polisiloxano en heptano para proporcionar la mezcla o solución adhesiva que contiene buprenorfina.
68. Un método para tratar el dolor en un paciente, mediante la aplicación por alrededor de 168 horas sobre la piel de un paciente un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de buprenorfina, que comprende una estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión de base polimérica, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y c) un ácido carboxílico seleccionado del grupo que consiste de ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico, ácido levulinico y mezclas de los mismos, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de buprenorfina se solubiliza en él, para formar una mezcla, y la mezcla de ácido carboxílico con buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina es la capa que contacta la piel.
69. Un sistema terapéutico transdérmico para la administración de buprenorfina, comprendiendo una estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión de base polimérica, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y c) un ácido carboxílico seleccionado del grupo que consiste de ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico, ácido levulínico y mezclas de los mismos, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de buprenorfina se solubiliza en él, para formar una mezcla, y la mezcla de ácido carboxílico con buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina, es la capa en contacto con la piel, para usar en un método para tratar el dolor mediante la aplicación de dicho sistema terapéutico transdérmico por alrededor de 168 horas sobre la piel de un paciente.
70. Un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de base de buprenorfina, comprendiendo una estructura de capa auto-adhesiva que contiene una base de buprenorfina, la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la base de buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión en base a polisiloxano, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina, y c) ácido levulinico, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina sea solubilizada en él, para formar una mezcla, y la mezcla de ácido levulinico con la base de buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina es la capa en contacto con la piel.
71. Un método para tratar el dolor en un paciente, mediante la aplicación a la piel de dicho paciente por alrededor de 168 horas un sistema terapéutico transdérmico, que comprende una estructura de capa auto-adhesiva que contiene una base de buprenorfina, la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la base de buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión en base a polisiloxano, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina, y c) ácido levulinico, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina sea solubilizada en él, para formar una mezcla, y la mezcla de ácido levulinico con la base de buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina es la capa en contacto con la piel.
72. Un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de base de buprenorfina, comprendiendo una estructura de capa auto-adhesiva que contiene una base de buprenorfina, la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la base de buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión en base a polisiloxano, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina, y c) ácido levullnico, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina sea solubilizada en él, para formar una mezcla, y la mezcla de ácido levulínico con la base de buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina, es la capa en contacto con la piel, para usar en un método para tratar el dolor mediante la aplicación de dicho sistema terapéutico transdérmico por alrededor de 168 horas sobre la piel de un paciente.
73. Un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de buprenorfina, comprendiendo una estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión de base polimérica, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y c) un ácido carboxilico seleccionado del grupo que consiste de ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico, ácido levulínico y mezclas de los mismos, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de buprenorfina se solubiliza en él, para formar una mezcla, y la solución de ácido carboxilico con buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina es la capa que contacta la piel y contiene más de alrededor de 0.55 mg/cm2 o más de 0.6 mg/cm2 de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
74. Un método para tratar el dolor en un paciente, mediante la aplicación a la piel de dicho paciente por alrededor de 168 horas de un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de buprenorfina, que comprende una estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión de base polimérica.b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y c) un ácido carboxílico seleccionado del grupo que consiste de ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico, ácido levulínico y mezclas de los mismos, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de buprenorfina se solubiliza en él, para formar una mezcla, y la solución de ácido carboxílico con buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina es la capa que contacta la piel y contiene más de alrededor de 0.55 mg/cm2 o más de 0.6 mg/cm2 de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
75. Un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de buprenorfina, comprendiendo una estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión de base polimérica, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y c) un ácido carboxílico seleccionado del grupo que consiste de ácido oleico, ácido linoléico, ácido linolénico, ácido levulínico y mezclas de los mismos, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de buprenorfina se solubiliza en él, para formar una mezcla, y la solución de ácido carboxilico con buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina es la capa que contacta la piel y contiene más de alrededor de 0.55 mg/cm2 o más de 0.6 mg/cm2 de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en un método para tratar el dolor mediante la aplicación de dicho sistema terapéutico transdérmico por alrededor de 168 horas sobre la piel de un paciente.
76. Un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de base de buprenorfina, comprendiendo una estructura de capa auto-adhesiva que contiene una base de buprenorfina, la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la base de buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión en base a polisiloxanos, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina, y c) ácido levulínico, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina sea solubilizada en él, para formar una mezcla, y la mezcla de ácido levulínico con la base de buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina es la capa en contacto con la piel y contiene más de alrededor de 0.55 mg/cm2 o más de 0.6 mg/cm2 de base de buprenorfina.
77. Un método para tratar el dolor en un paciente, mediante la aplicación a la piel de dicho paciente por alrededor de 168 horas de un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de base de buprenorfina, que comprende una estructura de capa auto-adhesiva que contiene una base de buprenorfina, la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la base de buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión en base a polisiloxanos, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina, y c) ácido levulinico, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina sea solubilizada en él, para formar una mezcla, y la mezcla de ácido levulinico con la base de buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina es la capa en contacto con la piel y contiene más de alrededor de 0.55 mg/cm2 o más de 0.6 mg/cm2 de base de buprenorfina.
78. Un sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de base de buprenorfina, comprendiendo una estructura de capa auto-adhesiva que contiene una base de buprenorfina, la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la base de buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión en base a polisiloxanos, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina, y c) ácido levulínico, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina sea solubilizada en él, para formar una mezcla, y la mezcla de ácido levulínico con la base de buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina es la capa en contacto con la piel y contiene más de alrededor de 0.55 mg/cm2 o más de 0.6 mg/cm2 de base de buprenorfina para usar en un método para tratar el dolor mediante la aplicación de dicho sistema terapéutico transdérmico por alrededor de 168 horas sobre la piel de un paciente.
79. Un conjunto de dos a cinco sistemas terapéuticos transdérmicos diferentes para la administración transdérmica de base de buprenorfina, seleccionados a partir de cinco sistemas terapéuticos transdérmicos diferentes, un primero, un segundo, un tercero, un cuarto y un quinto sistema terapéutico transdérmico, donde cada uno de los cinco sistemas terapéuticos transdérmicos diferentes comprende una estructura de capa auto-adhesiva que contiene buprenorfina, la cual comprende A) una capa de respaldo impermeable a la buprenorfina, y B) una capa adhesiva sensible a la presión que contiene base de buprenorfina sobre dicha capa de respaldo impermeable a la base de buprenorfina, donde la capa adhesiva comprende a) al menos un adhesivo sensible a la presión en base a polisiloxanos, b) una cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina, y c) ácido levulínico, en una cantidad suficiente de modo que dicha cantidad analgésicamente efectiva de base de buprenorfina sea solubilizada en él, para formar una mezcla, y la mezcla de ácido levulínico con la base de buprenorfina forma depósitos dispersos en dicho adhesivo sensible a la presión, donde, el primer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 1 cm2 hasta alrededor de 4.8 cm2 y que contiene desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 4 mg base de buprenorfina; el segundo sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 3 cm2 hasta alrededor de 9.5 cm2 y que contiene desde alrededor de 3.5 mg hasta alrededor de 8 mg base de buprenorfina; y el tercer sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 6 cm2 hasta alrededor de 19 cm2 y que contiene desde alrededor de 6.5 mg hasta alrededor de 16 mg base de buprenorfina; y el cuarto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 12 cm2 hasta alrededor de 28.5 cm2 y que contiene desde alrededor de 1 1 .5 mg hasta alrededor de 24 mg base de buprenorfina; y el quinto sistema terapéutico transdérmico proporciona un tamaño de dicha capa adhesiva sensible a la presión que contiene buprenorfina que proporciona el área de liberación que está en el rango desde alrededor de 16 cm2 hasta alrededor de 38 cm2 y que contiene desde alrededor de 15 mg hasta alrededor de 32 mg base de buprenorfina, donde los cinco sistemas terapéuticos transdérmicos diferentes poseen áreas de liberación y cantidades de buprenorfina crecientes desde el primero al quinto sistema terapéutico transdérmico para usar en un método de tratamiento del dolor mediante la aplicación de uno de dichos sistemas terapéuticos transdérmicos por alrededor de 168 horas sobre la piel de un paciente.
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