RU2762896C2 - Трансдермальная терапевтическая система, содержащая азенапин - Google Patents

Трансдермальная терапевтическая система, содержащая азенапин Download PDF

Info

Publication number
RU2762896C2
RU2762896C2 RU2019121492A RU2019121492A RU2762896C2 RU 2762896 C2 RU2762896 C2 RU 2762896C2 RU 2019121492 A RU2019121492 A RU 2019121492A RU 2019121492 A RU2019121492 A RU 2019121492A RU 2762896 C2 RU2762896 C2 RU 2762896C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
asenapine
therapeutic system
matrix layer
hours
transdermal therapeutic
Prior art date
Application number
RU2019121492A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019121492A (ru
RU2019121492A3 (ru
Inventor
Патрик МОР
Рене РИТШЕР
Рене ЕЙФЛЕР
Ольга БОУРКУАЙН
Original Assignee
Лтс Ломанн Терапи-Систем Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лтс Ломанн Терапи-Систем Аг filed Critical Лтс Ломанн Терапи-Систем Аг
Publication of RU2019121492A publication Critical patent/RU2019121492A/ru
Publication of RU2019121492A3 publication Critical patent/RU2019121492A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2762896C2 publication Critical patent/RU2762896C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7076—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. rosin or other plant resins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для лечения шизофрении и/или биполярного расстройства. При этом представлена трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина, где указанная самоклеящаяся слоистая структура включает: A) подложку; B) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, включающей: 1. азенапин; и 2. полимер, выбранный из акриловых полимеров, содержащих гидроксильные группы и не содержащих групп карбоновых кислот, акриловых полимеров, не содержащих функциональные группы, и любых их смесей; причём трансдермальная терапевтическая система имеет площадь высвобождения от 5 до 80 см2 и содержит от 0,70 мг/см2 до 4.0 мг/см2 азенапина. Также представлены применение трансдермальной терапевтической системы для лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, способ лечения шизофрении и/или биполярного расстройства и способ получения матриксного слоя для применения в трансдермальной терапевтической системе. Техническим результатом группы изобретений является обеспечение скорости проникновения, которая достаточна для достижения терапевтически эффективной дозы, обеспечение непрерывного введения азенапина, обеспечивающего терапевтически эффективные количества азенапина в течение по меньшей мере 20 часов, предпочтительно, в течение периода до 10 дней, обеспечение TTS, которая соответствует требованиям надлежащего применения с учетом размера и толщины и/или которая удобна в обращении и не требует больших затрат при ее изготовлении, а также обеспечение TTS для трансдермального введения азенапина с повышенной биодоступностью азенапина. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 14 табл., 13 ил., 14 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[01] Настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе (TTS) для трансдермального введения азенапина в системный кровоток, и к способам изготовления, к способам лечения и их применению.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[02] Активный агент азенапин (3aRS, 12bRS)-rel-5-хлор-2,3,3а,12b-тетрагидро-2-метил-1Н-дибенз[2,3:6,7]оксепино[4,5-с]пиррол) представляет собой атипичное нейролептическое средство, относящееся к семейству дибензооксепинопирролов, тетрациклическая структура которого не является родственной структурам других антипсихотических средств, таких как оланзапин, кветиапин или клозапин (трициклическая структура), рисперидон, зипразидон или арипипразол (бициклическая структура). Азенапин является антагонистом D2-дофаминового рецептора и 5-НТ2А-серотонинового рецептора с высоким сродством к последнему и был разработан компанией Schering-Plough/Organon для лечения шизофрении и острого маниакального расстройства, ассоциированного с биполярным расстройством.
[03] В настоящее время азенапин коммерчески доступен в виде сублингвальных таблеток, которые вводятся в дозировке 5 мг или 10 мг два раза в день (BID) под торговыми названиями Sycrest (Swissmedic) и Saphris (Schering-Plough).
[04] Сублингвальное введение позволяет избежать эффекта первого прохождения при оральном введении для того, чтобы повысить биодоступность, которая составляет 35% при сублингвальном введении и <2% при приеме внутрь. Однако сублингвальное введение ассоциируется с горьким и неприятным вкусом, а также с онемением слизистой оболочки языка/полости рта, вызванным локальным анестезирующим эффектом, тошнотой и головной болью. Кроме того, сразу же после сублингвального введения в течение 10 мин не разрешается есть, пить и курить. Эти неудобства могут привести к пониженной комплаентности пациента и неправильному применению, например, к уменьшению дозы, пропуску приема лекарства, нерегулярному приему лекарства или к полному отказу от намеченного приема азенапина. Кроме того, сублингвальное введение трудно контролировать у помещенных в больницу психических больных, и оно может не подходить для детей, пожилых людей и других пациентов, испытывающих затруднения при глотании или для тех, кто не способен самостоятельно принимать лекарственное средство.
[05] Азенапин вызывает побочные эффекты, которые не являются необычными для нейролептических препаратов. Очень распространенными являются сонливость и тревожность (наблюдаются у ≥10% пациентов). Другие распространенные (у от ≥1% до <10% пациентов) неблагоприятные эффекты включают потерю веса и повышенный аппетит, расстройства нервной системы, такие как системные расстройства, например, дистония, акатизия, дискинезия, паркинсонизм, седативный эффект, головокружение, притупление вкусовой чувствительности; желудочно-кишечные нарушения, такие как гипостезия при оральном введении, тошнота, повышенное слюноотделение; увеличение уровня аланинаминотрансферазы (ALT), ригидность мышц и утомляемость (усталость).
[06] Азенапин метаболизируется в печени, в основном под действием CYP1A2 и UGT1A4 (глюкуронидация). Клиническое значение основных человеческих метаболитов N-десметилазенапина и азенапин-N+-глюкуронида остается спорным. По меньшей мере оказалось, что эти метаболиты по существу не участвуют в проявлении терапевтического эффекта. Таким образом, оказалось, что желательно снижение количества этих метаболитов.
[07] После сублингвального введения азенапин быстро абсорбируется с образованием пиковых концентраций в плазме крови, появляющихся в пределах от 0.5 до 1.5 часов (в терапевтических дозах) и характеризуется двухкамерной фармакокинетикой с быстрой начальной фазой распределения и периодом полувыведения в несколько часов с последующим более длительным периодом полураспределения, составляющим приблизительно 1 день или более. Концентрация в плазме крови характеризуется некоторой степенью флуктуации с пиками через примерно 1 час после введения дозы с последующим уменьшением дозы, приводящим к низкому значению как раз перед введением следующей дозы, даже в равновесии. Сравнительно быстрое уменьшение концентрации также неизбежно приводит к множественным ежедневным дозам (в настоящее время дважды в день), которые ассоциируются с плохой комплаентностью пациентов, в особенности в случае хронических состояний.
[08] Такой флуктуации можно избежать или по меньшей мере уменьшить ее при трансдермальном введении азенапина, что до некоторой степени предотвращает уменьшение концентрации в плазме между двумя дозами за счет обеспечения длительного высвобождения активного агента. Трансдермальная доставка азенапина была изучена, но оказалось, что пассивная трансдермальная доставка азенапина и в особенности постоянное высвобождение в течение продолжительного периода времени являются проблематичными. Пассивный транспорт активных агентов из трансдермальной терапевтической системы (TTS) через кожу позволяет использовать движущую силу, основанную на градиенте концентраций между концентрацией активного агента в трансдермальной системе и на наружной поверхности кожи и концентрацией в потоке крови. Такой пассивный транспорт является благоприятным ввиду сложности TTS и удобства введения по сравнению с TTS, использующей активный транспорт, такой как ионтофорез и микропорация. До настоящего времени TTS с азенапином недоступны.
[09] Таким образом, в данной области существует необходимость в трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина.
[010] Имеется также необходимость в соответствующем введении азенапина, которое приводит к меньшему количеству побочных эффектов или к менее серьезным побочным эффектам.
ЦЕЛИ И СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[011] Задача настоящего изобретения состоит в обеспечении TTS, преодолевающей указанные выше недостатки существующего способа введения азенапина.
[012] Таким образом, целью настоящего изобретения является обеспечение TTS, и, в частности TTS матриксного типа, для трансдермального введения азенапина, которая обеспечивает скорость проникновения, которая достаточна для достижения терапевтически эффективной дозы.
[013] Другой целью данного изобретения является обеспечение TTS, и, в частности TTS матриксного типа, для трансдермального непрерывного введения азенапина, обеспечивающей терапевтически эффективные количества азенапина в течение по меньшей мере 20 часов, предпочтительно, в течение периода до 10 дней, во время периода введения в кожу пациента в течение до 7 дней (например, 3.5 дней).
[014] Целью данного изобретения является также обеспечение TTS, и, в частности TTS матриксного типа, для трансдермального введения азенапина, когда флуктуация концентрации азенапина в плазме крови снижается по сравнению с сублингвальным введением, в особенности в состоянии равновесия.
[015] Еще одной целью данного изобретения является также обеспечение TTS, и, в частности TTS матриксного типа, для трансдермального введения азенапина, которая соответствует требованиям надлежащего применения с учетом размера и толщины и/или которая удобна в обращении и не требует больших затрат при ее изготовлении.
[016] Еще одной целью некоторых вариантов данного изобретения является обеспечение TTS, и, в частности TTS матриксного типа, для трансдермального введения азенапина с повышенной биодоступностью азенапина.
[017] Целью некоторых вариантов данного изобретения является обеспечение TTS, и, в частности TTS матриксного типа, когда терапевтически эффективные количества азенапина обеспечиваются в течение 1 дня с помощью, указанной трансдермальной терапевтической системы во время периода введения в кожу пациента в течение 1 дня, что позволяет менять TTS один раз в день при круглосуточном лечении
[018] Цель некоторых вариантов данного изобретения заключается в обеспечении TTS, и, в частности TTS матриксного типа, для трансдермального введения азенапина, когда терапевтически эффективные количества азенапина обеспечиваются в течение 3.5 дней с помощью, указанной трансдермальной терапевтической системы во время периода введения в кожу пациента в течение 3.5 дней, что позволяет менять TTS два раза в неделю при круглосуточном лечении.
[019] Эти и другие цели достигаются настоящим изобретением, которое в соответствии с первым аспектом относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, содержащей самоклеящуюся слоистую структуру, включающую терапевтически эффективное количество азенапина, при этом указанная самоклеящаяся слоистая структура включает:
A) подложку;
B) матриксный слой, содержащий азенапин, состоящий из композиции матриксного слоя, включающий:
1. азенапин и
2. полимер, выбранный из акриловых полимеров;
при этом трансдермальная терапевтическая система имеет площадь поверхности высвобождения от 5 до 100 см2.
[020] Согласно второму аспекту настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин, причем трансдермальная терапевтическая система обеспечивает путем трансдермальной доставки азенапина среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов применения.
[021] Согласно третьему аспекту настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин, при этом трансдермальная терапевтическая система обеспечивает путем трансдермальной доставки величину AUC0-48 от 20 до 300 (нг/мл)⋅ч или от более чем 300 до 450 (нг/мл)⋅ч, предпочтительно от 30 до 200 (нг/мл)⋅ч.
[022] Согласно четвертому аспекту настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин, при этом трансдермальная терапевтическая система обеспечивает путем трансдермальной доставки величину AUC0-72 от 30 до 400 (нг/мл)⋅ч или от более чем 400 до 600 (нг/мл), предпочтительно от 50 до 300 (нг/мл)⋅ч.
[023] Согласно пятому аспекту настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин, при этом трансдермальная терапевтическая система обеспечивает путем трансдермальной доставки величину AUC0-84 от 35 до 450 (нг/мл)⋅ч или от более чем 450 до 700 (нг/мл)⋅ч, предпочтительно от 60 до 350 (нг/мл)⋅ч.
[024] Согласно шестому аспекту настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин, при этом трансдермальная терапевтическая система обеспечивает путем трансдермальной доставки отношение Cmax к С48 менее 2.0, предпочтительно менее 1.5 и более предпочтительно менее 1.3.
[025] Согласно шестому аспекту настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин, при этом трансдермальная терапевтическая система обеспечивает путем трансдермальной доставки отношение Cmax к С72 менее 3.0, предпочтительно менее 2.5 и более предпочтительно менее 2.0.
[026] Согласно восьмому аспекту настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин, при этом трансдермальная терапевтическая система обеспечивает путем трансдермальной доставки отношение Cmax к С84 менее 3.5, предпочтительно менее 3.0 и более предпочтительно менее 2.5 и наиболее предпочтительно менее 2.0.
[027] Согласно девятому аспекту настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина, при этом самоклеящаяся слоистая структура содержит:
A) подложку;
B) матриксный слой, содержащий азенапин, состоящий из композиции матриксного слоя, включающей:
1. азенапин в виде свободного основания; и
2. полимер;
где поверхностная плотность матриксного слоя составляет по меньшей мере 90 г/м2, и
где матриксный слой не содержит изопропилпальмитата.
[028] Согласно некоторым вариантам изобретения трансдермальная терапевтическая система по изобретению предназначена для применения в способе лечения, в частности, в способе лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, в особенности во время применения в течение длительного периода времени.
[029] Так, согласно некоторым вариантам изобретения трансдермальная терапевтическая система по изобретению предназначена для применения в способе лечения шизофрении и/или биполярного расстройства во время периода применения от приблизительно 24 ч до приблизительно 168 ч, или от 1 до 7 дней, и в частности, для применения в способе лечения шизофрении и/или биполярного расстройства во время периода применения в течение приблизительно 24 ч или 1 дня, приблизительно 48 часов, или 2 дней, или приблизительно 84 ч, или 3.5 дней.
[030] Согласно некоторым другим вариантам изобретения трансдермальная терапевтическая система по изобретению предназначена для применения в способе лечения психоза вообще, и в частности, для применения в способе лечения одного или более состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, большого депрессивного расстройства, психоза, связанного с деменцией, болезненного возбуждения и маниакального расстройства, в особенности в течение периода применения в течение продолжительного периода времени, например, во время периода применения от приблизительно 24 ч до приблизительно 168 ч, или от 1 до 7 дней, и, в частности, во время применения в течение приблизительно 24 ч, или 1 дня, приблизительно 48 часов или приблизительно 2 дней, или приблизительно 84 ч или 3.5 дней.
[031] Согласно другим вариантам настоящее изобретение относится к способу лечения, в частности, к способу лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, включающему нанесение трансдермальной терапевтической системы по изобретению на кожу пациента в течение продолжительного периода времени.
[032] Таким образом, согласно некоторым вариантам изобретение относится к способу лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, включающему нанесение трансдермальной терапевтической системы по изобретению на кожу пациента в течение периода от приблизительно 24 ч до приблизительно 168 ч или в течение периода от 1 до 7 дней, или приблизительно 24 ч, 48 ч или 84 ч, или в течение 1 дня, 2 дней или 3.5 дней.
[033] Такие способы нанесения требуют при круглосуточном лечении замены TTS один раз в день, один раз каждые два дня, дважды в неделю или один раз в неделю.
[034] Согласно некоторым вариантам изобретения настоящее изобретение относится к способу лечения психоза вообще, и в частности, к способу лечения одного или более состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, большого депрессивного расстройства, психоза, связанного с деменцией, возбуждения и маниакального расстройства, в особенности в течение периода применения в течение продолжительного периода времени, например, во время периода применения от приблизительно 24 ч до приблизительно 168 ч, или от 1 до 7 дней, и, в частности, во время применения в течение приблизительно 24 ч или 1 дня, в течение приблизительно 48 часов или приблизительно 2 дней, или приблизительно 84 ч или 3.5 дней.
[035] Согласно конкретному варианту данное изобретение относится к азенапину для применения в способе лечения больного человека путем трансдермального введения азенапина в течение интервала дозирования по меньшей мере 48 часов или 2 дней, или по меньшей мере приблизительно 72 часов или 3 дней.
[036] Согласно другому конкретному варианту данное изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермальной доставки азенапина для применения в способе лечения больного человека путем трансдермального введения азенапина в течение интервала дозирования по меньшей мере 48 часов или 2 дней, или по меньшей мере около 72 часов или 3 дней.
[037] Согласно другому конкретному варианту данное изобретение относится к способу лечения больного человека путем трансдермальной доставки азенапина в течение интервала дозирования по меньшей мере 48 часов или 2 дней, или по меньшей мере около 72 часов или 3 дней.
[038] Согласно еще одному конкретному варианту данное изобретение относится к способу получения матриксного слоя для применения в трансдермальной терапевтической системе, включающему стадии:
1) соединения по меньшей мере компонентов азенапина и полимера в растворителе с получением композиции для покрытия;
2) нанесения композиции для покрытия на подложку или высвобождающуюся подложку, или на любую промежуточную подложку; и
3) сушки нанесенной композиции для покрытия с образованием матриксного слоя.
[039] Согласно некоторым вариантам настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, включающую:
A) подложку;
B) матриксный слой, содержащий азенапин, состоящий из композиции матриксного слоя, содержащей:
1. азенапин, введенный в виде свободного основания;
2. сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата и
3. стабилизатор.
[040] Согласно некоторым вариантам настоящее изобретение также относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, включающую:
A) подложку;
B) матриксный слой, содержащий азенапин, состоящий из композиции матриксного слоя, содержащей:
1. азенапин, введенный в виде свободного основания в количестве от 3% до 9% в расчете на композицию матриксного слоя;
2. сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата в количестве от 90 до 96.5% в расчете на композицию матриксного слоя и
3. стабилизатор в количестве от 0.1% до 2% в расчете на композицию матриксного слоя;
при этом поверхностная плотность матриксного слоя находится в пределах от 120 до 170 г/м2.
[041] Согласно некоторым вариантам настоящее изобретение также относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую:
A) подложку;
B) матриксный слой, содержащий азенапин, состоящий из композиции матриксного слоя, содержащей:
1. азенапин, введенный в виде свободного основания;
2. сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата и
3. стабилизатор и
4. поливинилпирролидон.
[042] Согласно некоторым вариантам настоящее изобретение также относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую:
A) подложку;
B) матриксный слой, содержащий азенапин, состоящий из композиции матриксного слоя, содержащий:
1. азенапин, включенный в виде свободного основания, в количестве от 3% до 9% в расчете на композицию матриксного слоя;
2. сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата в количестве от 90 до 96.5% в расчете на композицию матриксного слоя и
3. стабилизатор в количестве от 0.1% до 2% в расчете на композицию матриксного слоя; и
4. поливинилпирролидон в количестве от 5 до 15% в расчете на композицию матриксного слоя;
при этом поверхностная плотность матриксного слоя находится в пределах от 120 до 170 г/м2.
[043] Согласно некоторым вариантам настоящее изобретение также относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую:
А) подложку;
В) матриксный слой, содержащий азенапин, состоящий из композиции матриксного слоя, содержащей:
1. азенапин, введенный в виде свободного основания, в количестве от 7% до 13% в расчете на композицию матриксного слоя;
2. сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата в количестве от 75 до 85% в расчете на композицию матриксного слоя и
3. стабилизатор в количестве от 0.1% до 2% в расчете на композицию матриксного слоя и
4. поливинилпирролидон в количестве от 5 до 15% в расчете на композицию матриксного слоя и
при этом поверхностная плотность матриксного слоя находится в пределах от 120 до 170 г/м2.
[044] Согласно некоторым вариантам настоящее изобретение также относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую:
A) подложку;
B) матриксный слой, содержащий азенапин, состоящий из композиции матриксного слоя, включающей:
1. азенапин, введенный в виде свободного основания, в количестве от более чем 13% до 20% в расчете на композицию матриксного слоя;
2. сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата в количестве от 65 до 82% в расчете на композицию матриксного слоя;
3. стабилизатор в количестве от 0.001% до 2% в расчете на композицию матриксного слоя; и
4. поливинилпирролидон в количестве от 5% до 15% в расчете на композицию матриксного слоя;
при этом поверхностная плотность матриксного слоя находится в пределах от 120 до 230 г/м2.
[045] Согласно некоторым вариантам настоящее изобретение также относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую:
A) подложку;
B) матриксный слой, содержащий азенапин, состоящий из композиции матриксного слоя, содержащей:
1. азенапин, введенный в виде свободного основания, в количестве от 7% до 20% в расчете на композицию матриксного слоя;
2. сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата в количестве от 75 до 85% в расчете на композицию матриксного слоя;
3. стабилизатор в количестве от 0.001% до 2% в расчете на композицию матриксного слоя; и
4. поливинилпирролидон в количестве от 5 до 15% в расчете на композицию матриксного слоя;
при этом поверхностная плотность матриксного слоя находится в пределах от 170 до 230 г/м2.
[046] В смысле данного изобретения термин "трансдермальная терапевтическая система" (TTS) относится к системе, с помощью которой активный агент (азенапин) вводится в системный кровоток путем трансдермальной доставки, и относится ко всей единице дозирования, которая наносится на кожу пациента, и которая включает терапевтически эффективное количество азенапина в самоклеящейся слоистой структуре и необязательно в дополнительном адгезионном слое на поверхности самоклеящейся слоистой структуры. Самоклеящаяся слоистая структура может быть размещена на высвобождающейся подложке (отделяемом защитном слое), таким образом, такая TTS может также включать высвобождающуюся подложку. В данном изобретении обозначение "TTS" в частности относится к системе, обеспечивающей пассивную трансдермальную доставку, исключающую активный транспорт, осуществляемый в способах, включающих ионтофорез или микропорацию.
[047] В смысле данного изобретения термин "самоклеящаяся слоистая структура, содержащая азенапин" или "самоклеящаяся слоистая структура, содержащая терапевтически эффективное количество азенапина" относится к структуре, содержащей активный агент, обеспечивающей наличие поверхности для высвобождения азенапина во время введения. Адгезивный покровный слой дополняет общий размер, но не увеличивает размер поверхности высвобождения. Самоклеящаяся слоистая структура, содержащая азенапин, включает подложку, по меньшей мере один слой, содержащий азенапин.
[048] В данном изобретении термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству активного агента в TTS, достаточному для обеспечения, если TTS применяется для пациента, такого же содержания азенапина в крови (а именно, от приблизительно 10% до приблизительно 1000% при измерении по величине AUC), что и содержание в крови, полученное при введении в состоянии равновесия 5 мг сублингвального азенапина ежедневно в течение заданного продолжительного промежутка времени (например, 1, 3.5 и 7 дней). TTS обычно содержит больше активного агента в системе, чем в действительности достигается в коже и в системном кровотоке. Это избыточное количество активного агента обычно необходимо для обеспечения достаточной движущей силы для пассивного транспорта из TTS в системный кровоток.
[049] В данном изобретении термины "активный", "активный агент" и т.п., а также термин "азенапин" относятся к азенапину в любом фармацевтически приемлемом химическом реагенте и в любых морфологических формах, и в любом физическом состоянии. Эти формы обычно включают азенапин в виде его свободного основания, протонированный или частично протонированный азенапин, соли азенапина и, в частности, соли присоединения кислот, образовавшиеся при добавлении неорганической или органической кислоты, такие как азенапина гидрохлорид или азенапина малеат, гидраты, комплексы и т.д., а также азенапин в виде частиц, которые могут быть микронизированными, кристаллическими и/или аморфными, и любые смеси упомянутых выше форм. Азенапин, когда он содержится в такой среде, как растворитель, может быть растворен или диспергирован, или частично растворен или частично диспергирован.
[050] Когда упоминается, что азенапин используется в конкретной форме при изготовлении TTS, это не исключает взаимодействия между этой формой азенапина и другими ингредиентами самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин, например, образования соли или комплексообразования в готовой TTS. Это означает, что даже если азенапин введен в виде свободного основания, он может находиться в готовой TTS в протонированной или частично протонированной форме или в виде соли присоединения кислот, или, если он введен в виде соли, часть его может находиться в виде свободного основания в готовой TTS. Если не указано иное, количество азенапина, в частности, в самоклеящейся слоистой структуре относится к количеству азенапина в TTS во время изготовления TTS и рассчитывается на основе азенапина в виде свободного основания. Например, когда а) 0.1 ммоль (равняется 28.6 мг) основания азенапина или b) 0.1 ммоль (равняется 40.2 мг) азенапина малеата включен в TTS в процессе получения, количество азенапина в самоклеящейся слоистой структуре согласно данному изобретению в обоих случаях равно 0.1 ммоль или 28.6 мг.
[051] Исходный азенапин, включенный TTS во время изготовления TTS, может быть в виде частиц. Азенапин может находиться, например, в самоклеящейся слоистой структуре в виде частиц и/или в растворенном виде.
[052] В смысле данного изобретения термин "частицы" относится к твердому дисперсному материалу, содержащему отдельные частицы, размеры которых незначительны по сравнению с самим материалом. В частности, частицы являются твердыми, включая пластичные/деформируемые твердые ингредиенты, в том числе, аморфные и кристаллические материалы.
[053] В смысле данного изобретения термин "диспергирование" относится к стадии или к комбинации стадий, когда исходный материал (например, азенапин) растворен неполностью. Диспергирование в смысле данного изобретения включает растворение части исходного материала (например, частиц азенапина), которое зависит от растворимости исходного материала (например, растворимости азенапина в композиции покрытия).
[054] Существуют два основных типа TTS, использующих пассивную доставку активного агента, а именно, TTS матриксного типа и TTS резервуарного типа. В TTS матриксного типа активный агент включен в матрицу, в то время как в TTS резервуарного типа активный агент включен в жидкий или полужидкий резервуар. Высвобождение активного агента в TTS матриксного типа в основном регулируется матрицей, включающей сам активный агент. В противоположность этому TTS резервуарного типа нуждается в мембране, регулирующей скорость, контролирующей высвобождение активного агента. TTS матриксного типа имеют преимущества в том, что, по сравнению с TTS резервуарного типа, мембраны, определяющие скорость, обычно не являются необходимыми и не может произойти сброс дозы из-за разрушения мембраны. Суммируя можно сказать, что трансдермальные терапевтические системы (TTS) матриксного типа являются менее сложными и удобными для использования пациентами.
[055] В смысле данного изобретения термин "TTS матриксного типа" относится к системе или структуре, где активный агент гомогенно растворен и/или диспергирован в полимерном носителе, то есть, в матрице, которая образует с активным агентом и необязательно остальными ингредиентами матриксный слой. В такой системе матриксный слой регулирует высвобождение активного агента из TTS. TTS матриксного типа может также включать мембрану, регулирующую скорость.
[056] TTS с мембраной, регулирующей скорость, и резервуаром, содержащим жидкий или полужидкий активный агент, где высвобождение активного агента из TTS регулируется мембраной, регулирующей скорость, называются термином "TTS резервуарного типа". TTS резервуарного типа не следует рассматривать как системы матриксного типа в смысле данного изобретения. В частности, в смысле данного изобретения, системы микрорезервуарного типа (двухфазные системы, имеющие фазу, содержащую внутри активный агент во внешней фазе матриксного типа), считающиеся в данной области техники смесью TTS матриксного типа и TTS резервуарного типа, в смысле данного изобретения рассматриваются как системы матриксного типа. TTS матриксного типа могут в частности быть в виде TTS с "лекарством в адгезивном слое", относящихся к системам, в которых активный агент гомогенно растворен и/или диспергирован в адгезивной матрице, чувствительной к давлению.
[057] В смысле данного изобретения термин "матриксный слой" относится к любому слою, содержащему активный агент, гомогенно растворенный и/или диспергированный в полимерном носителе. Обычно матриксный слой находится в TTS матриксного типа в качестве слоя, содержащего активный агент. TTS резервуарного типа может включать, в дополнение к резервуарному слою и мембране, регулирующей скорость, дополнительный адгезивный слой, который служит слоем, контактирующим с кожей. В такой TTS резервуарного типа дополнительный адгезивный слой часто выполняется как слой, не содержащий активного агента. Однако вследствие градиента концентраций активный агент с течением времени будет мигрировать из резервуара в дополнительный адгезивный слой, пока не будет достигнуто равновесие. Следовательно, в такой TTS резервуарного типа после некоторого времени достижения равновесия дополнительный адгезивный слой будет содержать активный агент и должен считаться матриксным слоем в смысле настоящего изобретения.
[058] Матриксный слой является готовым затвердевшим слоем, например, полученным после нанесения покрытия и сушки композиции для покрытия, содержащей растворитель. Матриксный слой может быть также изготовлен путем ламинирования двух или более затвердевших слоев (например, высушенных слоев) одной и той же композиции с получением желательной поверхностной плотности. Матриксный слой может быть самоклеящимся (в виде адгезивной матрицы, чувствительной к давлению) или TTS может включать дополнительный слой, контактирующий с кожей, из чувствительного к давлению адгезива для обеспечения достаточной клейкости. В частности, матриксный слой представляет собой адгезивную матрицу, чувствительную к давлению.
[059] В смысле данного изобретения термин "адгезив, чувствительной к давлению" относится к материалу, который в особенности прилипает при давлении пальцем, является постоянно клейким, сильно прикрепляется и должен быть удаляемым с ровных поверхностей без оставления остатка. Адгезивный слой, чувствительной к давлению, при контактировании с кожей является "самоклеящимся", то есть обеспечивает адгезию к коже таким образом, что обычно не требуется дополнительная помощь для фиксации на коже. "Самоклеящаяся слоистая структура" включает адгезивный слой, чувствительный к давлению, для контактирования с кожей, который может быть обеспечен в виде адгезивной матрицы, чувствительной к давлению или в виде дополнительного слоя, а именно, чувствительного к давлению адгезивного слоя для контактирования с кожей. Для увеличения адгезии может быть использован покровный слой.
[060] В смысле данного изобретения термин "слой, контактирующий с кожей" относится к слою, включенному в TTS для прямого контакта с кожей пациента во время нанесения. Когда TTS включает слой, контактирующий с кожей, наружные слои не контактируют с кожей и не должны обладать самоклеящимися свойствами. Как указано выше, слой, контактирующий с кожей, со временем может абсорбировать часть активного агента и поэтому может рассматриваться как матриксный слой. Площадь поверхности высвобождения обеспечивается поверхностью матриксного слоя. Слой, контактирующий с кожей, может быть использован для увеличения адгезии. Размеры дополнительного слоя, контактирующего с кожей, и матриксного слоя обычно совпадают и соответствуют величине площади высвобождения.
[061] В смысле данного изобретения термин "поверхностная плотность" относится к сухому весу конкретного слоя, например, матриксного слоя, выраженному в г/м2. Величины поверхностной плотности имеют разброс ±10%, предпочтительно ±7.5%, из-за изменчивости производственного процесса.
[062] Если не указано иное, знак "%" относится к весовым процентам.
[063] В смысле данного изобретения термин "полимер" относится к любому веществу, состоящему из так называемых повторяющихся единиц, полученному путем полимеризации одного или более мономеров, он включает гомополимеры, которые состоят из звеньев мономера одного типа, и сополимеры, которые состоят из звеньев мономеров двух или более типов. Полимеры могут иметь любое строение, они могут быть линейными полимерами, звездообразными полимерами, гребнеобразными полимерами, полимерными щетками, сополимерами с разным расположением звеньев, например, чередующимися, статистическими сополимерами, блок-сополимерами или привитыми сополимерами. Минимальная молекулярная масса меняется в зависимости от типа полимера и известна специалистам. Полимеры могут иметь молекулярную массу, например, более 2,000, предпочтительно более 5,000 и более предпочтительно более 10,000 Да. Соответственно, соединения с молекулярной массой менее 2,000, предпочтительно менее 5,000 или более предпочтительно менее 10,000 Да обычно называются олигомерами.
[064] В смысле данного изобретения термин "функциональные группы" относится к гидроксильным и карбоксильным группам.
[065] В смысле данного изобретения термин "сшивающий агент" относится к веществу, которое способно к сшиванию функциональных групп, содержащихся в полимере.
[066] В смысле данного изобретения термин "адгезивный покровный слой" относится к самоклеящейся слоистой структуре, которая не содержит активного агента и имеет большую площадь, чем самоклеящаяся слоистая структура и обеспечивает дополнительную поверхность, прилипающую к коже, но не поверхность высвобождения активного агента. При этом полностью улучшаются адгезивные свойства TTS. Адгезивный покровный слой включает подложку и адгезивный слой.
[067] В смысле данного изобретения термин "подложка" относится к слою, который поддерживает, например, слой, содержащий азенапин, или образует подложку для адгезивного покровного слоя. По меньшей мере одна подложка в TTS и обычно подложка слоя, содержащего азенапин, является окклюзивной, то есть, по существу непроницаемой для активного агента, содержащегося в слое в период хранения и применения, и таким образом предотвращает потерю или перекрестную контаминацию, что требуется в соответствии с требованиями нормативных документов.
[068] TTS согласно данному изобретению могут быть охарактеризованы некоторыми параметрами, измеренными при проведении теста по in vitro проникновению в кожу.
[069] In vitro метод определения проницаемости проводят в диффузионной ячейке Франца с использованием человеческой кожи или кожи животного и предпочтительно с помощью лоскута расщепленной дерматомом человеческой кожи толщиной 800 мкм и с интактным эпидермисом, с применением фосфатного буфера с рН 5.5 или 7.4 в качестве рецепторной среды (32°С, 0.1% солевой раствор азида) с добавлением или без добавления максимум 40 об. % органического растворителя, например, этанола, ацетонитрила, изопропанола, дипропиленгликоля, PEG 400, рецепторная среда при этом может содержать, например, 60 об. % фосфатного буфера с рН 5.5, 30 об. % дипропиленгликоля и 10 об. % ацетонитрила.
[070] Если не указано иное, in vitro определение проницаемости проводится с помощью лоскута расщепленной дерматомом человеческой кожи толщиной 800 мкм и интактным эпидермисом, с применением фосфатного буфера с рН 5.5 или 7.4 в качестве рецепторной среды (32°С, 0.1% солевой раствор азида). Количество активного агента, проникшего в рецепторную среду, определяется с регулярными интервалами с применением валидированного метода HPLC (ЖХВР) с УФ фотометрическим детектором при отборе объема образца. Рецепторная среда полностью или частично заменяется свежей средой при отборе объема образца, и измеренное количество проникшего активного вещества относится к количеству, проникшему между двумя последними точками отбора образцов, а не к общему проникшему на данный момент количеству.
[071] Таким образом, в смысле данного изобретения параметр "проникшее количество" выражается в мкг/см2 и относится к количеству активного агента, проникшему в интервале отбора образцов в течение некоторого истекшего времени. Например, в случае in vitro определения проницаемости, описанного выше, когда количество активного агента, проникшего в рецепторную среду, было измерено, например, в часы 0, 2, 4, 8, 12 и 24, "проникшее количество" активного агента может быть приведено, например, для интервала отбора образцов от 8 часа до 12 часа и оно соответствует измерению в час 12.
[072] Проникшее количество может быть также дано как "кумулятивное проникшее количество", соответствующее кумулятивному количеству активного агента, проникшего в определенный момент времени. Например, в случае in vitro определения проницаемости, описанного выше, когда количество проникшего активного агента, проникшего в рецепторную среду, было измерено, например, в часы 0, 2, 4, 8, 12 и 24, "кумулятивное проникшее количество" активного агента в час 12 соответствует сумме количеств, проникших от часа 0 до часа 2, от часа 2 до часа 4, от часа 4 до часа 8 и от часа 8 до часа 12.
[073] В смысле данного изобретения параметр "скорость проникновения в кожу" для некоторого интервала отбора образцов в некоторое истекшее время приводится в мкг/см2⋅час (соответственно, мкг/(см2*ч)) и рассчитывается по проникшему количеству в указанный интервал отбора образцов, измеренному in vitro методом определения проницаемости, как описано выше, в мкг/см2, деленному на количество часов указанного интервала отбора образцов. Например, в случае in vitro определения проницаемости, описанного выше, когда количество активного агента, проникшего в рецепторную среду, было измерено, например, в часы 0, 2, 4, 8, 12 и 24, "скорость проникновения в кожу" в час 12 рассчитывается как количество, проникшее в интервале отбора образцов от часа 8 до часа 12, деленное на количество - 4 часа.
[074] "Кумулятивная скорость проникновения в кожу" может быть рассчитана по соответствующей кумулятивной величине проникшего количества путем деления кумулятивного проникшего количества на величину истекшего времени. Например, в случае in vitro определения проницаемости, описанного выше, когда было измерено количество активного агента, проникшего в рецепторную среду, например, в часы 0, 2, 4, 8, 12 и 24, "кумулятивная скорость проникновения в кожу" в час 12 рассчитывается как кумулятивная величина проникшего количества в час 12 (см. выше), деленная на 12 часов.
[075] В смысле данного изобретения параметры "проникшее количество" и "скорость проникновения в кожу" (а также "кумулятивное проникшее количество" и "кумулятивная скорость проникновения в кожу") относятся к средним величинам, определенным в трех in vitro тестах определения проницаемости.
[076] TTS согласно данному изобретению может быть также охарактеризована некоторыми параметрами, измеренными при in vivo проведении клинических испытаний.
[077] В смысле данного изобретения параметр "средняя скорость высвобождения" относится к средней скорости высвобождения в мкг/час, в мкг/24 ч, в мг/24 ч, в мкг/день или в мг/день в период нанесения (например, от 1 до 7 дня (дней), с которой активный агент высвобождается через человеческую кожу в системный кровоток, и он основан на использовании величины AUC, полученной в течение указанного периода применения в клинических исследованиях. Средняя скорость высвобождения является параметром, используемым для идентификации дозы и эффективности TTS. Поскольку в противоположность, например, внутривенному или пероральному введению и (как также описано выше) тому, что TTS обычно содержит больше активного агента в системе, чем в действительности попадает в кожу и в системный кровоток, количество активного агента, содержащегося в TTS, не является значимым в качестве параметра для определения режима дозирования. Вот почему для TTS дозы или эффективность обычно характеризуются средней скоростью высвобождения, которая более точно описывает количество активного агента, доставленного субъекту во времени.
[078] В смысле данного изобретения термин "продолжительный период времени" относится к периоду, равному по меньшей мере или приблизительно 24 ч, по меньшей мере или приблизительно 48 ч, по меньшей мере или приблизительно 84 ч, по меньшей мере или приблизительно 168 ч, по меньшей мере или приблизительно 1 дню, по меньшей мере или приблизительно 3.5 дня или по меньшей мере или приблизительно 7 дней, или к периоду от приблизительно 24 ч до приблизительно 168 ч или от 1 до 7 дней, или от приблизительно 24 ч до приблизительно 84 ч или от 1 до 3.5 дней.
[079] В случае непрерывного лечения лекарством частота введения лекарства предпочтительно является довольно высокой, чтобы поддерживать терапевтически эффективную концентрацию в плазме. Другими словами, интервал между двумя применениями лекарственных форм, так называемый интервал дозирования, нужно соответствующим образом адаптировать. В смысле данного изобретения термин "интервал дозирования" относится к периоду времени между двумя последовательными нанесениями TTS, то есть к интервалу между двумя последовательными моментами нанесения TTS на кожу пациента. После нанесения TTS обычно выдерживается на коже пациента в течение всего интервала дозирования и удаляется только в конце интервала дозирования, когда на кожу наносится новая TTS. Например, если интервал дозирования составляет 168 часов или 7 дней, TTS наносится и выдерживается на коже пациента в течение 168 часов или 7 дней. Через 168 часов или 7 дней TTS удаляется с кожи и наносится новая TTS. Таким образом, интервал дозирования 168 часов или 7 дней позволяет менять TTS один раз в неделю при круглосуточном лечении.
[080] В смысле данного изобретения термин "комнатная температура" относится к неизмененной температуре в помещении лаборатории, где проводятся эксперименты, и обычно эта температура находится в пределах от 15 до 35°С, предпочтительно от приблизительно 18 до 25°С.
[081] В смысле данного изобретения термин "пациент" относится к субъекту, у которого обнаружено клиническое проявление конкретного симптома или симптомов, предполагающих необходимость лечения, которого лечат превентивно или профилактически от патологического состояния или у которого было диагностировано состояние, которое необходимо лечить.
[082] В смысле данного изобретения термин "фармакокинетические параметры" относятся к параметрам, описывающим кривую параметров в плазме крови, например, Cmax, Ct и AUCt1-t2, полученным при клинических исследованиях, например, при введении здоровым людям активного агента TTS, например, азенапина из TTS, в виде однократной, многократной доз или в состоянии равновесия. Фармакокинетические параметры отдельных субъектов суммируются с использованием арифметических и геометрических средств, например, средней величины Cmax, средней величины AUCt и средней величины AUCINF, и дополнительных статистических параметров, таких как соответствующие стандартные отклонения и стандартные ошибки, минимальная величина, максимальная величина и средняя величина, когда перечень величин ранжируется (медианное значение). В контексте данного изобретения фармакокинетические параметры, например, Cmax, Ct и AUCt1-t2 относятся к арифметическим или геометрическим средним величинам и предпочтительно к геометрическим средним величинам. Нельзя исключить, что абсолютные средние величины, полученные для некоторой TTS при проведении клинического исследования, от опыта к опыту в некоторой степени меняются. Для сравнения абсолютных средних величин между опытами в качестве внутреннего стандарта можно использовать эталонный состав, например, в будущем любой продукт, основанный на данном изобретении. Сравнение величины AUC, деленной на площадь поверхности высвобождения соответствующего Сравнительного продукта (сравнительного образца) при проведении более раннего и более позднего исследований может быть использовано для получения поправочного коэффициента при учете различий от исследования к исследованию.
[083] Согласно настоящему изобретению клинические исследования относятся к исследованиям, проводимым в полном соответствии с рекомендациями Международной конференции по гармонизации клинических исследований (ICH) и всех применяемых локальных клинических практик (Good Clinical Practices (GCP)) и инструкций.
[084] В смысле данного изобретения термин "здоровый человек" относится к мужчине или женщине, имеющим вес в пределах от 55 g до 100 кг, индекс массы тела (BMI) в пределах от 18 до 29 и нормальные физиологические параметры, такие как кровяное давление и т.п. Для целей данного изобретения здоровые люди выбираются согласно критериям включения и исключения, которые основаны на рекомендациях ICH и применяются в соответствии с ними.
[085] В смысле данного изобретения термин "популяция пациентов" относится к группе из по меньшей мере десяти здоровых субъектов.
[086] В смысле данного изобретения термин "геометрическое средство" относится к средней величине логарифмически трансформированных обратно преобразованных до исходного состояния данных.
[087] В смысле данного изобретения термин "среднее арифметическое" относится к сумме всех величин результатов наблюдения, деленной на общее количество наблюдений.
[088] В смысле данного изобретения параметр "AUC" соответствует величине площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени. Величина AUC пропорциональна количеству активного агента, абсорбированного в системный кровоток в целом и, следовательно, является мерой биодоступности.
[089] В смысле данного изобретения параметр "AUCt1-t2" выражается в (нг/мл)час и относится к площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от часа t1 до t2 и рассчитывается с помощью линейного метода трапеций.
[090] В смысле данного изобретения параметр "Cmax" выражается в (нг/мл) и относится к максимальной концентрации активного агента в плазме крови.
[091] В смысле данного изобретения параметр "Ct" выражается в (нг/мл) и относится к концентрации активного агента в плазме крови в момент времени t.
[092] В смысле данного изобретения параметр "tmax" выражается в часах, относится к моменту времени, когда достигается величина Cmax. Другими словами, tmax является моментом времени достижения максимальной концентрации в плазме.
[093] В смысле данного изобретения параметр "tlag" выражается в часах и относится к отсрочке между временем введения (в случае TTS временем, когда TTS впервые наносится на кожу, то есть t=0) и временем достижения измеримой величины концентрации в плазме крови. Параметр tlag может быть приблизительно рассчитан как средняя арифметическая величина первого момента времени, когда достигается измеримая (то есть ненулевая) концентрация активного агента в плазме крови или он может быть представлен как медианная величина.
[094] В смысле данного изобретения параметр термин "средняя концентрация в плазме" выражается в (нг/мл) и означает среднее значение отдельных концентраций активного агента, например, азенапина, в плазме в каждый момент времени.
[095] В смысле данного изобретения термин "композиция покрытия" относится к композиции, содержащей все компоненты матриксного слоя, включающего азенапин, в растворителе, которая может служить для получения покрытия на подложке, или на высвобождающейся подложке с образованием после сушки матриксного слоя, содержащего активный агент.
[096] В смысле данного изобретения термин "растворение" относиться к процессу получения раствора, который является прозрачным и не содержит никаких частиц, видимых невооруженным глазом.
[097] В смысле данного изобретения термин "растворитель" относится к любому жидкому веществу, который предпочтительно является летучей органической жидкостью, такой как метанол, этанол, изопропанол, ацетон, этилацетат, метиленхлорид, гексан, гептан, толуол и их смеси.
[098] В смысле данного изобретения и, если не указано иное, термин "около" относится к определенному количеству, которое составляет указанную величину ±10% от указанного количества. Согласно некоторым вариантам термин "около" относится к количеству, которое составляет указанную величину ±5% от указанного количества. Согласно некоторым вариантам термин "приблизительно" относится к количеству, которое составляет указанную величину ±2% от указанного количества.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ
[099] На Фигуре 1а показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 1a, 1b, 1с и 1d в часы 0-72.
[0100] На Фигуре 1b показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 1a, 1b, 1с и 1d в часы 0-168.
[0101] На Фигуре 1с показан коэффициент использования азенапина для TTS, полученной по Примерам 1a, 1b, 1с и 1d, через 72 ч.
[0102] На Фигуре 2а показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 2а, 2b, 2с и 2d в часы 0-72.
[0103] На Фигуре 2b показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 2а, 2b, 2с и 2d в часы 0-168.
[0104] На Фигуре 2с показан коэффициент использования азенапина для TTS, полученной по Примерам 2а, 2b, 2с и 2d через 72 ч.
[0105] На Фигуре 2d показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 2е-2j в часы 0-72.
[0106] На Фигуре 2е показан коэффициент использования азенапина для TTS, полученной по Примерам 2е-2j через 72 ч.
[0107] На Фигуре 3а показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 3а, 3b, 3с, 3d и 3е.
[0108] На Фигуре 3b показан коэффициент использования азенапина для TTS, полученной по Примерам 3а, 3b, 3с, 3d и 3е через 56 ч.
[0109] На Фигуре 4а показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 4а и 4b, в часы 0-72.
[0110] На Фигуре 4b показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 4а и 4b, в часы 0-168.
[0111] На Фигуре 4с показан коэффициент использования азенапина для TTS, полученной по Примерам 4а и 4b, через 72 ч и 168 ч.
[0112] На Фигуре 5а показан коэффициент использования азенапина для TTS, полученной по Примерам 5а, 5b и 5с, в часы 0-72.
[0113] На Фигуре 5b показан коэффициент использования азенапина для TTS, полученной по Примерам 5а, 5b и 5с, через 72 ч.
[0114] На Фигуре 6а показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 6а, 6b и 6с, в часы 0-72.
[0115] На Фигуре 6b показан коэффициент использования азенапина для TTS, полученной по Примерам 6а, 6b и 6с, через 72 ч.
[0116] На Фигуре 7а показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 7а, 7b и 7с, в часы 0-72.
[0117] На Фигуре 7b показан коэффициент использования азенапина для TTS, полученной по Примерам 7а, 7b и 7с, через 72 ч.
[0118] На Фигуре 8а показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 8а, 8b и 8с, в часы 0-72.
[0119] На Фигуре 8b показан коэффициент использования азенапина для TTS, полученной по Примерам 8а, 8b и 8с, через 72 ч.
[0120] На Фигуре 9а показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 9а, 9b и 9с, в часы 0-72.
[0121] На Фигуре 9b показан коэффициент использования азенапина для TTS, полученной по Примерам 9а, 9b и 9с, через 72 ч.
[0122] На Фигуре 10а показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примеру 10 в часы 0-72.
[0123] На Фигуре 10b показан коэффициент использования азенапина для TTS, полученной по Примеру 10 через 72 ч.
[0124] На Фигуре 11 показана концентрация азенапина в плазме крови для TTS, полученной по Примерам 11а, 11b, 11с и 11d.
[0125] На Фигуре 12а показана скорость проникновения азенапина в кожу из TTS, полученной по Примерам 12а и 12b в часы 0-72.
[0126] На Фигуре 12b показан коэффициент использования азенапина для TTS, полученной по Примерам 12а и 12b через 72 ч.
[0127] На Фигуре 13а показаны величины концентрации азенапина в плазме крови (арифметические средние величины со стандартным отклонением в виде планок погрешностей), полученные при проведении in vivo клинических исследований TTS, полученной по Примерам 13а и 13b в часы 0-168.
[0128] На Фигуре 13b показаны величины концентрации азенапина в плазме крови (арифметические средние величины со стандартным отклонением в виде планок погрешностей), полученные при проведении in vivo клинических исследований TTS, полученной по Примерам 13а и 13b в часы 0-84.
[0129] На Фигуре 13с показаны величины концентрации азенапина-глюкуронида в плазме крови (геометрические средние величины, умноженные/деленные на геометрические величины стандартного отклонения в виде планок погрешностей), полученные при проведении in vivo клинических исследований TTS, полученной по Примерам 13а и 13b в часы 0-168.
[0130] На Фигуре 13d показаны величины концентрации азенапина-глюкуронида в плазме крови (геометрические средние величины, умноженные/деленные на геометрические величины стандартного отклонения в виде планок погрешностей), полученные при проведении in vivo клинических исследований TTS, полученной по Примерам 13а и 13b в часы 0-96.
[0131] На Фигуре 13е показаны величины концентрации N-десметилазенапина в плазме крови (геометрические средние величины, умноженные/деленные на геометрические величины стандартного отклонения в виде планок погрешностей), полученные при проведении in vivo клинических исследований TTS, полученной по Примерам 13а и 13b в часы 0-108.
ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
СТРУКТУРА TTS
[0132] Настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, включающей самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин.
[0133] В частности, самоклеящаяся слоистая структура может содержать терапевтически эффективные количества азенапина.
[0134] Предпочтительно, когда самоклеящаяся слоистая структура согласно данному изобретению включает А) подложку и В) матриксный слой, содержащий азенапин, состоящий из композиции матриксного слоя, содержащей 1. азенапин и 2. полимер.
[0135] Так, согласно некоторым вариантам изобретения трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина включает самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина при этом указанная самоклеящаяся слоистая структура включает:
A) подложку;
B) матриксный слой, содержащий азенапин, состоящий из композиции матриксного слоя, содержащей:
1. азенапин и
2. полимер, выбранный из акриловых полимеров;
причем трансдермальная терапевтическая систем имеет площадь поверхности высвобождения от 5 до 100 см2.
[0136] Согласно некоторому другому варианту изобретения трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина включает самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина при этом указанная самоклеящаяся слоистая структура включает:
A) подложку;
B) матриксный слой, содержащий азенапин, состоящий из композиции матриксного слоя, содержащей:
1. азенапин в виде свободного основания; и
2. полимер;
причем поверхностная плотность матриксного слоя составляет по меньшей мере 90 г/м2, и
матриксный слой, содержащий азенапин, не содержит изопропилпальмитата.
[0137] Подложка в частности является по существу непроницаемой для азенапина.
[0138] The TTS согласно данному изобретению может быть TTS матриксного типа или TTS резервуарного типа, предпочтительной является TTS матриксного типа.
[0139] В такой TTS матриксного типа азенапин, и предпочтительно терапевтически эффективное количество азенапина, включено в матриксный слой, содержащий азенапин. Самоклеящаяся слоистая структура в такой TTS матриксного типа может включать один или более дополнительных слоев, таких как слой, контактирующий с кожей. В таком дополнительном слое активный агент может быть включен или может быть не включен. Как подчеркнуто выше, слой, контактирующий с кожей, даже если он выполнен как слой, не содержащий активного агента, после установления равновесия может включать азенапин и тогда может рассматриваться как (дополнительный) матриксный слой. Дополнительный слой и матриксный слой, содержащий азенапин, могут содержать один и тот же полимер или разные полимеры. Любой из матриксного слоя, содержащего азенапин, и дополнительного(-ых) слоя (слоев) может непосредственно контактировать друг с другом или отделяться друг от друга мембраной, такой как мембрана, регулирующая скорость. Если слой, содержащий азенапин, получен ламинированием двух матриксных слоев, содержащих азенапин, которые по существу выполнены из одной и той же композиции, полученный двойной слой следует рассматривать как один матриксный слой.
[0140] В TTS резервуарного типа согласно настоящему изобретению азенапин введен в резервуар с жидкой или полужидкой консистенцией. Самоклеящаяся слоистая структура в такой TTS резервуарного типа может включать один или более дополнительных слоев, таких как слой, контактирующий с кожей. В таком дополнительном слое может содержаться или может не содержаться активный агент. Как подчеркнуто выше, слой, контактирующий с кожей, даже если он выполнен как слой, не содержащий активного агента, после установления равновесия может включать азенапин и тогда может рассматриваться как матриксный слой. TTS резервуарного типа включает также мембрану, регулирующую скорость, разделяющую резервуар и слой, контактирующий с кожей.
[0141] Таким образом, согласно некоторым вариантам самоклеящаяся слоистая структура включает дополнительный резервуарный слой, который расположен между подложкой и матриксным слоем, и также мембрану, регулирующую скорость, которая расположена между дополнительным резервуарным слоем и матриксным слоем.
[0142] Согласно конкретным вариантам самоклеящаяся слоистая структура согласно изобретению включает дополнительный слой, контактирующий с кожей. Дополнительный слой, контактирующий с кожей, является самоклеящимся и обеспечивает адгезию между самоклеящейся слоистой структурой и кожей пациента во время нанесения.
[0143] Согласно таким вариантам самоклеящаяся слоистая структура может или не может включать мембрану, которая расположена между матриксным слоем и дополнительным слоем, контактирующим с кожей, причем мембрана предпочтительно представляет собой мембрану, регулирующую скорость.
[0144] Согласно другому варианту самоклеящаяся слоистая структура согласно изобретению не включает дополнительного слоя, контактирующего с кожей. Тогда достаточная адгезия между самоклеящейся слоистой структурой и кожей пациента во время нанесения обеспечивается другими средствами, например, матриксным слоем, содержащим азенапин, и/или адгезивным слоем.
[0145] Таким образом, согласно некоторым вариантам изобретения TTS может также включать адгезивный покровный слой или не включает адгезивного покровного слоя, и предпочтительно, не включает адгезивного покровного слоя. Этот адгезивный покровный слой в частности больше, чем самоклеящаяся слоистая структура, содержащая азенапин, и прикреплена к ней для улучшения адгезивных свойств всей трансдермальной терапевтической системы. Указанный адгезивный покровный слой включает также подложку. Поверхность указанного адгезивного покрывного слоя увеличивает общий размер TTS, но не увеличивает величину поверхности высвобождения. Адгезивный покровной слой включает самоклеящийся полимер или самоклеящуюся смесь полимеров, выбранных из группы акриловых полимеров, полиизобутиленов, сополимеров стирол-изопрен-стирол, полисилоксанов и их смесей, которые могут быть идентичными или отличаться от любого полимера или полимерной смеси, включенных в самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую активный агент.
[0146] Самоклеящаяся слоистая структура согласно изобретению, обычно расположена на отделяемом защитном слое (высвобождающейся подложке), от которого она отделяется непосредственно перед нанесением на поверхность кожи пациента. Таким образом, TTS может также включать высвобождающуюся подложку. TTS, защищенная таким образом, обычно хранится в герметичной упаковке. Упаковка может быть недоступной для детей и/или удобной для пожилых людей.
МАТРИКСНЫЙ СЛОЙ И КОМПОЗИЦИЯ МАТРИКСНОГО СЛОЯ
[0147] Как подробно описано выше, TTS согласно некоторым вариантам настоящего изобретения включает самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую матриксный слой, содержащий азенапин, состоящий из композиции матриксного слоя.
[0148] Согласно этим вариантам композиция матриксного слоя содержит:
1. азенапин; и
2. полимер.
[0149] Согласно конкретным вариантам изобретения композиция матриксного слоя содержит азенапин и полимер, выбранный из акриловых полимеров, при этом трансдермальная терапевтическая система имеет площадь поверхности высвобождения от 5 до 100 см2.
[0150] Согласно некоторым вариантам изобретения площадь поверхности высвобождения находится в пределах от 5 до 100 см2, предпочтительно от 10 до 80 см2, и более предпочтительно от 10 до 25 см2 или от 10 до 20 см2, от 25 до 55 см2 или от 25 до 35 см2 или от 55 до 65 см2, то есть, трансдермальная терапевтическая система имеет площадь поверхности высвобождения от 5 до 100 см2, предпочтительно от 10 до 80 см2, и более предпочтительно от 10 до 25 см2 или от 10 до 20 см2, от 25 до 55 см2 или от 25 до 35 см2 или от 55 до 65 см2.
[0151] Согласно другому конкретному варианту изобретения композиция матриксного слоя содержит азенапин в виде свободного основания и полимер, при этом поверхностная плотность матриксного слоя составляет по меньше мере 90 г/м2 и матриксный слой, содержащий азенапин, не содержит изопропилпальмитата.
[0152] Согласно некоторым вариантам изобретения поверхностная плотность матриксного слоя находится в пределах от 90 до 230 г/м2, предпочтительно от 110 до 210 г/м2, и наиболее предпочтительно от 120 до 170 г/м2.
[0153] Не желая ограничиваться какой-либо теорией, полагают, что предпочтительные признаки TTS согласно данному изобретению, такие как хорошая in vitro проницаемость в кожу, наряду с прочим, достигаются за счет количества азенапина, содержащегося в TTS, которое можно регулировать двумя путями: путем изменения концентрации азенапина и/или поверхностной плотности слоев, содержащих азенапин, таких как матриксный слой.
[0154] Таким образом, согласно некоторым вариантам изобретения трансдермальная терапевтическая система содержит по меньшей мере 0.70 мг/см2, предпочтительно по меньшей мере 0.80 мг/см2, более предпочтительно по меньшей мере 0.82 мг/см2 и наиболее предпочтительно по меньшей мере 0.83 мг/см2 азенапина на единицу площади поверхности высвобождения. Согласно некоторым другим вариантам изобретения трансдермальная терапевтическая система содержит по меньшей мере 0.90 мг/см2, по меньшей мере 1.00 мг/см2, по меньшей мере 1.2 мг/см2, по меньшей мере 1.5 мг/см2 или по меньшей мере 2.0 мг/см азенапина на единицу площади поверхности высвобождения.
[0155] В частности, трансдермальная терапевтическая система содержит от 0.70 мг/см2 до 4.0 мг/см2, предпочтительно от 0.80 мг/см2 до 3.0 мг/см2, более предпочтительно от 0.82 мг/см2 до 2.0 мг/см2 и наиболее предпочтительно от 0.83 мг/см2 до 1.7 мг/см2 азенапина.
[0156] Согласно некоторым вариантам изобретения композиция матриксного слоя представляет собой адгезивную композицию, чувствительную к давлению. Композиция матриксного слоя может содержать второй полимер или может содержать два или более других полимеров.
[0157] Согласно некоторым вариантам изобретения общее содержание полимера в композиции матриксного слоя находится в пределах от 75 до 97%, предпочтительно от 80 до 96% и более предпочтительно от 85 до 95% в расчете на композицию матриксного слоя. В любом случае матриксный слой включает достаточные количества полимера для того, чтобы обеспечить достаточную когезию.
[0158] Согласно некоторым вариантам количество азенапина, содержащегося в TTS, в частности в матриксном слое TTS, находится в пределах от 5 до 100 мг, предпочтительно от 10 до 80 мг, и наиболее предпочтительно от 15 до 60 мг.
[0159] Согласно некоторым вариантам трансдермальная терапевтическая система имеет площадь поверхности высвобождения от 5 до 100 см2, и количество азенапина, содержащегося в TTS находится в пределах от 5 до 100 мг.
[0160] Согласно некоторым вариантам изобретения матриксный слой, содержащий азенапин, не содержит изопропилпальмитата в количестве 10% от композиции матриксного слоя, предпочтительно не содержит изопропилпальмитата в количестве 5-15% в расчете на композицию матриксного слоя и наиболее предпочтительно не содержит изопропилпальмитата.
[0161] Согласно некоторым вариантам изобретения матриксный слой, содержащий азенапин, не содержит изопропилмиристата в количестве 5% в расчете на композицию матриксного слоя, предпочтительно не содержит изопропилмиристата в количестве 1-10% в расчете на композицию матриксного слоя и наиболее предпочтительно не содержит изопропилмиристата.
[0162] Согласно некоторым вариантам изобретения матриксный слой, содержащий азенапин, не содержит этилцеллюлозы в количестве 10-20% от композиции матриксного слоя и предпочтительно не содержит этилцеллюлозы.
[0163] Согласно некоторым вариантам изобретения матриксный слой, содержащий азенапин, не содержит соляной кислоты.
[0164] Согласно некоторым вариантам изобретения матриксный слой, содержащий азенапин, не содержит ацетата натрия или диацетата натрия. Согласно другому варианту матриксный слой, содержащий азенапин, не содержит щелочной соли дикарбоновой кислоты. Согласно еще одному варианту матриксный слой, содержащий азенапин, не содержит щелочной соли малеиновой кислоты.
[0165] Согласно некоторым вариантам изобретения композиция матриксного слоя не содержит никакого полисилоксана и полиизобутилена в количестве более 50% в расчете на композицию матриксного слоя.
[0166] Согласно некоторым вариантам матриксный слой, содержащий азенапин, получен путем сушки нанесенной композиции для покрытия, причем соляная кислота не включена в композицию для покрытия.
[0167] Согласно некоторым вариантам изобретения матриксный слой, содержащий азенапин, не содержит толуола.
[0168] Согласно некоторым вариантам матриксный слой, содержащий азенапин, получен путем сушки нанесенной композиции для покрытия, не содержащей толуола.
АЗЕНАПИН
[0169] В соответствии с изобретением самоклеящаяся слоистая структура включает азенапин, в частности, в терапевтически эффективном количестве.
[0170] Согласно некоторым вариантам самоклеящаяся слоистая структура включает матриксный слой, содержащий азенапин, состоящий из композиции матриксного слоя, содержащей азенапин.
[0171] Хотя в соответствии с настоящим изобретением активный агент может находиться в TTS в протонированном виде или в виде свободного основания, форма свободного основания является предпочтительной.
[0172] Таким образом, согласно некоторым вариантам азенапин в композицию матриксного слоя включен в виде свободного основания.
[0173] Согласно некоторым вариантам композицию матриксного слоя получают путем введения азенапина в виде свободного основания.
[0174] В частности, по меньшей мере 90 мол. %, предпочтительно по меньшей мере 95 мол. %, более предпочтительно по меньшей мере 98 мол. % и наиболее по меньшей мере 99 мол. % азенапина в матриксном слое находится в виде свободного основания.
[0175] Азенапин в матриксном слое может быть полностью растворен, или композиция матриксного слоя может содержать частицы азенапина, предпочтительно состоящие из свободного основания азенапина.
[0176] Как подчеркнуто выше, полагают, что количество азенапина в TTS является важным для эффективного высвобождения активного агента и может, например, регулироваться с помощью концентрации азенапина. Так, согласно некоторым вариантам количество азенапина в композиции матриксного слоя находится в пределах от 2 до 20%, предпочтительно от 3 до 15% и более предпочтительно от 4 до 12% в расчете на композицию матриксного слоя.
[0177] Согласно некоторым вариантам степень чистоты азенапина равна по меньше мере 95%, предпочтительно по меньшей мере 98% и более предпочтительно по меньшей мере 99% по данным метода количественной HPLC. Количественную HPLC можно осуществлять в виде обращенно-фазовой HPLC с УФ детекцией. В частности, если HPLC осуществляется в изократическом режиме, могут быть использованы следующие условия:
Колонка: октадецильная фаза согласно Ph. Eur. 2.2.29 (USP фаза L1);
Kromasil C18 125 мм × 4.0 мм; частицы размером 5 мкм или эквивалентные;
Подвижная фаза: KH2PO4/метанол/ТЕА (45:55:0.1; об:об:об); рН 2.5±0.05 (TEA = триэтиламин);
Градиент: изократический;
Поток: 1.0 мл;
Объем вводимой пробы: 30 мкл;
Температура в колонке: 40°С;
Длина волны: 225 нм, 270 нм и 3-D-поле; оценку проводят при 270 нм;
Время хроматографирования: 10 мин.
Если HPLC проводится с градиентом, могут быть использованы следующие условия:
Колонка: октадецильная фаза согласно Ph. Eur. 2.2.29 (USP фаза L1);
Kinetex С18 EVO 100 мм × 4.6 мм; размер частиц 2.1 мкм или эквивалентный;
Подвижная фаза: А: буфер 0.02 моль KH2PO4/метанол/ТЕА (70:30:0.1; об:об:об), рН до 2.5; В: буфер 0.02 моль KH2PO4/метанол/ТЕА (30:70:0.1; об:об:об); рН до 2.5; (TEA = триэтиламин);
Поток: 1.0 мл
Объем вводимой пробы: 30 мкл;
Температура в колонке: 40°С;
Длина волны: 225 нм, 270 нм и 3-D-поле; оценку проводили при 225 нм;
Время хроматографирования: 32 мин
Figure 00000001
ПОЛИМЕР
[0178] Как подчеркнуто выше, TTS согласно конкретному варианту данного изобретения включает самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую матриксный слой, включающий азенапин, состоящий из композиции матриксного слоя, при этом композиция матриксного слоя содержит полимер.
[0179] Этот полимер обеспечивает достаточную когезию матриксного слоя. Согласно некоторым вариантам полимер может также обеспечивать достаточную адгезию. В этих вариантах полимер выбран из адгезивных полимеров, чувствительных к давлению.
[0180] Согласно предпочтительному варианту полимер выбран из адгезивных полимеров, чувствительных к давлению.
[0181] Полимеры, которые подходят в качестве полимера согласно изобретению, являются полисилоксанами, полиизобутиленами, блок-сополимерами стирол-изопрен-стирол и акриловыми полимерами.
[0182] Соответствующие коммерческие продукты доступны, например, под торговыми названиями Bio-PSAs (полисилоксаны), Oppanol В10/В100 (полиизобутилен, 85:15), JSR-SIS (сополимер стирол-изопрен-стирол) или Duro-Tak™ (акриловые полимеры, подробности см. ниже).
[0183] Подходящие полиизобутилены согласно изобретению доступны под торговым названием Oppanol®. Могут быть использованы комбинации высокомолекулярных полиизобутиленов (В100/В80) и низкомолекулярных полиизобутиленов (В10, В11, В12, В13). Подходящие соотношения низкомолекулярного полиизобутилена и высокомолекулярного полиизобутилена находятся в пределах от 100:1 до 1:100, предпочтительно от 95:5 до 40:60, более предпочтительно от 90:10 до 80:20. Обычно полиизобутилен с низкой молекулярной массой имеет средневязкостную молекулярную массу от 10,000 до 70,000 г/моль и/или средневесовую молекулярную массу от 10,000 до 70,000 г/моль, и полиизобутилен с высокой молекулярной массой имеет средневязкостную молекулярную массу от 1,000,000 до 1,200,000 г/моль и/или средневесовую молекулярную массу от 1,400,000 до 1,600,000 г/моль. Предпочтительным примером комбинации полиизобутиленов является В10/В100 в отношении от 85/15 или 90/10. Oppanol® В100 имеет средневязкостную молекулярную массу Mv равную 1,110,000, и средневесовую молекулярную массу Mw равную 1,550,000. Oppanol® В10 имеет средневязкостную молекулярную массу Mv равную 40,000 и средневесовую молекулярную массу Mw равную 36,000. Согласно некоторым вариантам к полиизобутиленам может быть добавлен полибутен.
[0184] Предпочтительно, когда полимер выбран из акриловых полимеров, при этом акриловые полимеры содержат или не содержат функциональных групп.
[0185] Соответствующие коммерческие продукты доступны, например, под торговыми названиями Duro-Tak™ 387-2287 (акриловый сополимер, содержащий гидроксильные группы), Duro-Tak™ 387-2516 (акриловый сополимер, содержащий гидроксильные группы), Duro-Tak™ 387-2051 (акриловый сополимер, содержащий карбоксильные группы), Duro-Tak™ 387-2353 (акриловый сополимер, содержащий карбоксильные группы), Duro-Tak™ 387-4098 (акриловый сополимер, не содержащий функциональных групп) и Duro-Tak™ 387-9301 (акриловый сополимер, не содержащий функциональных групп).
[0186] Согласно некоторым вариантам полимер выбран из акриловых полимеров, содержащих функциональные группы, при этом функциональные группы выбраны из гидроксильных групп, карбоксильных групп, нейтрализованных карбоксильных групп и их смесей. Предпочтительно, если функциональные группы ограничены гидроксильными группами.
[0187] Согласно некоторым вариантам полимер выбран из акриловых полимеров, которые не содержат карбоксильных групп или нейтрализованных карбоксильных групп или обеих групп, и предпочтительно, когда полимер выбран из акриловых полимеров, которые не содержат кислотных групп.
[0188] Согласно другим предпочтительным вариантам полимер выбран из акриловых полимеров, содержащих гидроксильные группы и не содержащих карбоксильных групп, и более предпочтительно, когда полимер является сополимером на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата.
[0189] Такой полимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата коммерчески доступен под торговыми названиями Duro-Tak™ 387-2287 (поставляется в виде раствора в этилацетате без сшивающего агента) и Duro-Tak™ 387-2516 (поставляется в виде раствора в этилацетате, этаноле, н-гептане и метаноле с титансодержащим сшивающим агентом). Таким образом, в зависимости от вида используемого коммерчески доступного акрилового полимера и в зависимости от того, добавлен ли сшивающий агент в композицию для покрытия, полимер в готовом матриксном слое является сшитым (и предпочтительно сшитым с помощью титансодержащего сшивающего агента) или не сшитым с помощью сшивающего агента.
[0190] Согласно некоторым другим вариантам полимер выбран из акриловых полимеров, не содержащих гидроксильных групп и карбоксильных групп, и предпочтительно, полимер выбран из акриловых полимеров, не содержащих функциональных групп.
[0191] Согласно другим предпочтительным вариантам полимер представляет собой сополимер на основе метилакрилата, 2-этилгексилакрилата и трет-октилакриламида, который коммерчески доступен под торговым названием Duro-Tak™ 387-9301 (поставляется в виде раствора в этилацетате).
[0192] Согласно другим предпочтительным вариантам полимер представляет собой сополимер на основе 2-этилгексилакрилата и винилацетата, который коммерчески доступен под торговым названием Duro-Tak™ 387-4098 (поставляется в виде раствора в этилацетате).
[0193] Согласно некоторым предпочтительным вариантам количество полимера находится в пределах от 60 до 97%, предпочтительно от 65 до 80% или от 70 до 96% и более предпочтительно от 75 до 88% или от 91 до 96%, и наиболее предпочтительно от 77 до 82% или от 81 до 85% в расчете на композицию матриксного слоя. Эти количества особенно предпочтительны в случае, когда композиция матриксного слоя не содержит никакого(-их) дополнительного(-ых) полимера(-ов).
[0194] Однако композиция матриксного слоя может также содержать второй или также дополнительный(-ые) полимер(-ы), и, в частности, может содержать один из упомянутых выше полимеров в качестве второго полимера или дополнительного(-ых) полимера(-ов).
[0195] Для увеличения когезии и/или адгезии могут быть также добавлены дополнительные полимеры и добавки.
[0196] Некоторые полимеры в частности снижают холодное течение и таким образом особенно подходят в качестве дополнительного полимера. Полимерная матрица может проявлять холодное течение, так как такие полимерные композиции часто проявляют, несмотря на очень высокую вязкость, способность к очень медленному течению. Так, во время хранения матрица может в некоторой степени вытекать за края подложки. Это является проблемой, касающейся стабильности при хранении, и может быть предотвращено путем добавления некоторых полимеров. Акрилатный полимер основного характера (например, Eudragit Е100, который является сополимером на основе диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата) может быть, например, использован для уменьшения холодного течения. Таким образом, согласно некоторым вариантам композиция матриксного слоя дополнительно содержит полимер основного характера, в частности, акрилат с аминными функциональными группами, как, например, Eudragit Е100.
[0197] Согласно некоторым вариантам общее содержание полимера в композиции матриксного слоя находится в пределах от 60 до 97%, предпочтительно от 70 до 96%, и более предпочтительно от 75 до 95% или от 75 до 90% в расчете на композицию матриксного слоя. Согласно некоторым вариантам общее содержание полимера в композиции матриксного слоя находится в пределах от 75 до 97%, предпочтительно от 80 до 96%, более предпочтительно от 85 до 95% и наиболее предпочтительно от 87 до 92% или от 91 до 95% в расчете на композицию матриксного слоя.
ДРУГИЕ ДОБАВКИ
[0198] Как подчеркнуто выше, TTS согласно конкретному варианту настоящего изобретения включает самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую матриксный слой, содержащий азенапин и состоящий из композиции матриксного слоя. Согласно таким вариантам композиция матриксного слоя в TTS по изобретению может также содержать эксципиенты или добавки, выбранные из группы, состоящей из сшивающих агентов, солюбилизаторов, наполнителей, веществ, придающих клейкость, пластификаторов, стабилизаторов, мягчителей, веществ для ухода за кожей, усилителей проницаемости, то есть веществ, которые влияют на проницаемость рогового слоя эпидермиса в смысле повышения проницаемости активного агента, регуляторов рН и консервантов. Особенно предпочтительными добавками являются вещества, придающие клейкость, и стабилизаторы. Такие добавки могут содержаться в слое, включающем азенапин, в количестве от 0.001% до 15% в расчете на композицию матриксного слоя. Согласно некоторым вариантам общее количество всех добавок составляет от 0.001% до 25% в расчете на композицию матриксного слоя. Далее, когда приводятся пределы содержания конкретной добавки, такие пределы относятся к количеству отдельной добавки.
[0199] Следует заметить, что в фармацевтических составах компоненты состава распределяются по категориям в соответствии с их физико-химическими и физиологическими свойствами и в соответствии с их функцией. Это в частности означает, что вещество или соединение, попадающее в одну категорию, не исключается из другой категории компонентов состава. Например, некоторый полимер может быть ингибитором кристаллизации и также добавкой, увеличивающей клейкость. Некоторые вещества, могут быть, например, типичными мягчителями, но в то же самое время действуют как усилители проницаемости. Специалист в данной области способен определить на основе своих общих знаний, к какой категории или категориям компонентов состава принадлежит некоторое вещество или соединение. Далее приводятся подробности, касающиеся эксципиентов и добавок, которые, однако, не следует понимать, как исключительные. Другие вещества, не перечисленные четко в данной заявке, также можно использовать в соответствии с данным изобретением, и вещества и/или соединения, четко указанные в одной категории компонентов состава, не исключаются от использования в качестве другого компонента состава в смысле данного изобретения.
[0200] Сшивающий агент может быть выбран из группы, состоящей из алюминийсодержащих и титансодержащих сшивающих агентов, таких как ацетилацетонат алюминия, ацетилацетонат титана или полибутилтитанат, и предпочтительно он представляет собой титаносодержащий сшивающий агент. Количество сшивающего агента может находиться в пределах от 0.005 до 1%, и предпочтительно от 0.01 до 0.1% в расчете на композицию матриксного слоя. Композиция матриксного слоя может также содержать полимер, который является самосшивающимся, то есть содержит сшивающую функциональную группу, такую как глицидильная группа, которая реагирует при нагревании. Согласно другому конкретному варианту композиция матриксного слоя содержит сшивающий агент, описанный выше, и самосшивающийся полимер.
[0201] Согласно одному варианту композиция матриксного слоя содержит также солюбилизатор. Солюбилизатор предпочтительно улучшает растворимость азенапина в слое, содержащем азенапин. Предпочтительные солюбилизаторы включают, например, глицериновые, полиглицериновые, пропиленгликолевые и полиоксиэтиленовые сложные эфиры среднецепочечных и длинноцепочечных жирных кислот, такие как глицерилмонолинолеат, среднецепочечные глицериды и среднецепочечные триглицериды, неионные солюбилизаторы, полученные по реакции касторового масла с этиленоксидом, и любые их смеси, которые могут также включать жирные кислоты или жирные спирты; целлюлозу и метилцеллюлозу и их производные, такие как гидроксипропилцеллюлоза и гипромеллозы ацетата сукцинат; различные циклодекстрины и их производные; неионные трехблочные сополимеры, содержащие центральную гидрофобную цепь полипропиленоксида, фланкированную двумя гидрофильными цепями полиэтиленоксида, известные как полоксамеры; полиэтиленгликоль, поливинилацетат и привитой сополимер на основе поливинилкапролактама, имеющий сокращение PVAc-PVCap-PEG и известный как Soluplus®; производные очищенного природного касторового масла и полиэтиленгликоля 400, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата (например, полисорбат 80) или пропиленгликолей; моноэтиловый эфир диэтиленгликоля; а также любой из упоминаемых ниже растворимых поливинилпирролидонов, и также нерастворимые/сшитые поливинилпирролидоны, известные также как кросповидоны, такие как Kollidon® CL, Kollidon® CL-M и Kollidon® CL-SF, и сополимеры поливинилпирролидон-поливинилацетат, известные также как коповидоны, например, Kollidon® VA64.
[0202] Однако усилители проницаемости, указанные ниже, также могут действовать как солюбилизаторы. Кроме того, ингибиторы кристаллизации также могут действовать как солюбилизаторы.
[0203] Для осуществления желательным образом влияния на некоторые физические параметры, такие как когезия и сила сцепления, в сочетании с полимером могут быть использованы наполнители, такие как силикагели, диоксид титана и оксид цинка.
[0204] В случае, когда требуется, чтобы матриксный слой имел самоклеящиеся свойства и был(-и) выбран/выбраны один или более полимеров, которые не обеспечивают достаточные самоклеящиеся свойства, добавляется вещество, повышающее клейкость. Вещество, повышающее клейкость, может быть выбрано из поливинилпирролидона (который благодаря его способности абсорбировать воду способен поддерживать адгезивные свойства матриксного слоя и, таким образом, может рассматриваться как вещество, повышающее клейкость в широком смысле), триглицериды, полиэтиленгликоли, дипропиленгликоль, канифоль, эфиры канифоли, терпены и их производные, адгезивы на основе этилена и винилацетата, диметилполисилоксаны и полибутены, предпочтительно поливинилпирролидон и более предпочтительно растворимый поливинилпирролидон. Согласно некоторым вариантам композиция матриксного слоя содержит вещество, повышающее клейкость, в количестве от 5 до 15% в расчете на композицию матриксного слоя.
[0205] Термин "растворимый поливинилпирролидон" относится к поливинилпирролидону, известному также как повидон, который растворяется с растворимостью более 10% по меньшей мере в этаноле, предпочтительно также в воде, диэтиленгликоле, метаноле, н-пропаноле, 2-пропаноле, n-бутаноле, хлороформе, метиленхлориде, 2-пирролидоне, макроголе 400, 1,2-пропиленгликоле, 1,4-бутандиоле, глицерине, триэтаноламине, пропионовой кислоте и уксусной кислоте. Примеры поливинилпирролидонов, которые коммерчески доступны, включают Kollidon® 12 PF, Kollidon® 17 PF, Kollidon® 25, Kollidon® 30 и Kollidon® 90 F, производимые BASF, или повидон K90F. Различные марки Kollidon® характеризуются величиной K, отражающей среднюю молекулярную массу сортов поливинилпирролидона. Kollidon® 12 PF характеризуется величиной K в пределах от 10.2 до 13.8, соответствующей номинальной величине K, равной 12. Kollidon® 17 PF характеризуется величиной K в пределах от 15.3 до 18.4, соответствующей номинальной величине K, равной 17. Kollidon® 25 характеризуется величиной K в пределах от 22.5 до 27.0, соответствующей номинальной величине K, равной 25. Kollidon® 30 характеризуется величиной K в пределах от 27.0 до 32.4, соответствующей номинальной величине K,равной 30. Kollidon® 90 F характеризуется величиной K в пределах от 81.0 до 97.2, соответствующей номинальной величине K, равной 90. Предпочтительными сортами Kollidon® являются Kollidon® 12 PF, Kollidon® 30 и Kollidon® 90 F.
[0206] В смысле данного изобретения термин "величина K" относится к величине, рассчитанной по относительной вязкости поливинилпирролидона в воде в соответствии с Европейской фармакопеей (European Pharmacopoeia (Ph.Eur.)) и фармакопейными статьями USP по "Povidone" (по "Повидону").
[0207] Согласно одному из вариантов композиция матриксного слоя содержит также стабилизатор, выбранный из метабисульфита натрия, аскорбиновой кислоты и ее сложноэфирных производных, бутилированного гидрокситолуола, токоферола и его сложноэфирных производных, таких как токоферилацетат и токофериллинолеат, предпочтительно из токоферола и его эфирных производных и аскорбиновой кислоты и ее сложноэфирных производных, и более предпочтительно выбранный из аскорбиловых эфиров жирных кислот и токоферола, и наиболее предпочтительно он является аскорбилпальмитатом или α-токоферолом. Особенно предпочтительной также является комбинация токоферола и аскорбилпальмитата. Когда композиция матриксного слоя содержит стабилизатор, количество стабилизатора составляет от 0.001 до 2% в расчете на композицию матриксного слоя.
[0208] Согласно одному варианту композиция матриксного слоя содержит также мягчитель/пластификатор. Примеры мягчителей/пластификаторов включают линейные или разветвленные, насыщенные или ненасыщенные спирты, содержащие от 6 до 20 атомов углерода, триглицериды и полиэтиленгликоли.
[0209] Согласно одному варианту композиция матриксного слоя содержит также вещество для ухода за кожей. Такие вещества могут использоваться для того, чтобы избежать или уменьшить раздражение кожи, обнаруживаемое по шкале дермального ответа. Подходящие вещества для ухода за кожей включают стеролы, такие как холестерин, декспантенол, альфа-бисаболол и антигистаминные средства. Вещества для ухода за кожей предпочтительно используют в количестве от 1 до 10% по весу в расчете на композицию матриксного слоя.
[0210] Согласно некоторым вариантам композиция матриксного слоя содержит усилитель проницаемости, выбранный из моноэтилового эфира диэтиленгликоля, диизопропиладипината, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, лауриллактата, диметилпропиленмочевины и смеси моноэфиров пропиленгликоля и диэфиров жирных кислот. Такая смесь моноэфиров пропиленгликоля и диэфиров жирных кислот доступна, например, под торговым названием Capryol, который представляет собой монокаприлат пропиленгликоля (типа II), смесь моноэфиров пропиленгликоля и диэфиров жирных кислот с содержанием >90% моноэфиров и <10% диэфиров, причем жирные кислоты в основном состоят из каприловой кислоты.
[0211] Согласно некоторым другим вариантам композиция матриксного слоя не содержит усилителя проницаемости, выбранного из олеиновых кислот, триглицеридов, олеиновых спиртов и их смесей, и в частности композиция матриксного слоя совсем не содержит усилителя проницаемости. Согласно другому варианту композиция матриксного слоя не содержит ацетата натрия или диацетата натрия. Согласно еще одному варианту слой, содержащий азенапин, не содержит щелочной соли дикарбоновой кислоты. Согласно еще одному варианту композиция матриксного слоя не содержит щелочной соли малеиновой кислоты.
[0212] Композиция матриксного слоя согласно изобретению может содержать регулятор рН. Регулятор рН предпочтительно выбран из производных аминов, неорганических щелочных производных, полимеров с основной и кислой функциональностями, соответственно.
ХАРАКТЕРИСТИКИ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ
[0213] TTS в соответствии с данным изобретением предназначены для трансдермальной доставки азенапина в системный кровоток в течение заданного продолжительного периода времени.
[0214] В соответствии с одним аспектом TTS согласно изобретению обеспечивает среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 0.5 до 20 мг/24 ч, от 500 до 20,000 мкг/день, от 500 до 20,000 мкг/24 ч, от 0.021 до 0.833 мг/ч или от 21 до 833 мкг/ч, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, от 1.0 до 15 мг/24 ч, от 1,000 до 15,000 мкг/день, от 1,000 до 15,000 мкг/24 ч, от 0.042 до 0.625 мг/ч или от 42 до 625 мкг/ч, и более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день, от 2.0 до 10 мг/24 ч, от 2,000 до 10,000 мкг/день, от 2,000 до 10,000 мкг/24 ч, от 0.083 до 0.417 мг/ч или от 83 до 417 мкг/ч в течение по меньшей мере 24 часов нанесения, предпочтительно в течение по меньшей мере 48 часов нанесения, более предпочтительно в течение по меньшей мере 72 часов нанесения и наиболее предпочтительно в течение по меньшей мере 84 часов нанесения.
[0215] Согласно некоторым вариантам TTS по изобретению обеспечивает кумулятивную величину скорости проникновения азенапина в кожу в час 48 или в час 72 по данным измерения в диффузионной ячейке Франца с применением лоскута человеческой кожи, срезанного дерматомом, равную от 1 мкг/(см2⋅ч) до 20 мкг/(см2⋅ч), предпочтительно от 2 мкг/(см2⋅ч) до 15 мкг/(см2⋅ч) и более предпочтительно от 4 мкг/(см2⋅ч) до 12 мкг/(см2⋅ч).
[0216] Согласно одному варианту TTS согласно данному изобретению, описанная выше, обеспечивает скорость проникновения азенапина в кожу по данным измерения в диффузионной ячейке Франца для человеческой кожи, срезанной дерматомом:
от 0 мкг/(см2*ч) до 10 мкг/(см2*ч) в первые 8 часов,
от 2 мкг/(см2*ч) до 20 мкг/(см2*ч) от часа 8 до часа 24,
от 3 мкг/(см2*ч) до 20 мкг/(см2*ч) от часа 24 до часа 32,
от 3 мкг/(см2*ч) до 20 мкг/(см2*ч) от часа 32 до часа 48,
от 2 мкг/(см2*ч) до 15 мкг/(см2*ч) от часа 48 до часа 72.
[0217] Согласно некоторым вариантам TTS согласно данному изобретению обеспечивает кумулятивную величину скорости проникновения азенапина в кожу по данным измерения в диффузионной ячейке Франца для человеческой кожи, срезанной дерматомом, равную от 0.05 мг/см2 до 1.0 мг/см2, предпочтительно от 0.1 мг/см2 до 0.7 мг/см2 в течение периода времени равного 48 часам.
[0218] Согласно некоторым вариантам TTS согласно данному изобретению обеспечивает кумулятивную величину скорости проникновения азенапина в кожу по данным измерения в диффузионной ячейке Франца для человеческой кожи, срезанной дерматомом, равную от 0.1 мг/см2 до 2.0 мг/см2, предпочтительно от 0.2 мг/см2 до 1.0 мг/см2 в течение периода времени 72 часа.
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ/МЕДИЦИНСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
[0219] Согласно конкретному аспекту данного изобретения TTS по изобретению предназначена для применения в способе лечения и, в частности, в способе лечения больного человека.
[0220] Согласно некоторым вариантам TTS по изобретению предназначена для применения в способе лечения психоза и более предпочтительно для применения в способе лечения одного или более состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, стрессорного посттравматического расстройства, большого депрессивного расстройства, психоза, связанного с деменцией, возбуждения и маниакального расстройства, в частности для применения в способе лечения шизофрении и/или биполярного расстройства у больного человека, и в особенности для применения в способе лечения биполярного расстройства с острыми маниакальными эпизодами или смешанных эпизодов биполярного расстройства у больного человека.
[0221] Согласно некоторым вариантам TTS по изобретению предназначена для применения в способе лечения биполярного расстройства с острыми маниакальными эпизодами или смешанных эпизодов биполярного расстройства у взрослого или педиатрического пациента в возрасте от 10 до 17 лет. Согласно некоторым вариантам TTS по изобретению предназначена для применения при дополнительном лечении при применении лития или вальпроата в способе лечения биполярного расстройства у больного человека, в частности, взрослого больного человека. Согласно некоторым вариантам TTS по изобретению предназначена для применения в качестве поддерживающей монотерапии в способе лечения биполярного расстройства у больного человека, в частности, взрослого больного человека.
[0222] TTS по изобретению предпочтительно предназначена для применения в способе лечения шизофрении или биполярного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ включает трансдермальную доставку терапевтически эффективного количества аазенапина субъекту, при этом азенапин содержится в трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина и трансдермальная терапевтическая система находится в контакте с по меньшей мере одной поверхностью тела субъекта в течение по меньшей мере 48 часов или 2 дней или в течение по меньшей мере 72 часов или 3 дней, или в течение приблизительно 48 часов или приблизительно 2 дней, или приблизительно 72 часов или приблизительно 3 дней, или приблизительно 84 часов или приблизительно 3.5 дней.
[0223] В смысле данного изобретения поверхность тела может быть расположена в любой части тела, и согласно некоторым вариантам выбирается из наружной поверхности плечевой части рук, верхней части грудной клетки, верхней части спины или боковой части груди.
[0224] TTS может также служить для применения в способе лечения с интервалом дозирования по меньшей мере 24 часа или 1 день, по меньшей мере 48 часов или 2 дня, или по меньшей мере 72 часов или 3 дня, и/или с интервалом дозирования до 168 часов или 7 дней, до 120 часов или 5 дней, или до 96 часов или 4 дней. В частности, интервал дозирования может составлять 24 часа или 1 день, 48 часов или 2 дня, или 84 часа или 3.5 дня.
[0225] Соответственно, изобретение также относится к TTS для применения в способе лечения и, в частности для применения в способе лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, и в особенности биполярного расстройства с острыми маниакальными эпизодами или смешанных эпизодов биполярного расстройства, при круглосуточном лечении с однократной заменой TTS в день (интервал дозирования 24 часа или 1 день), с заменой TTS два раза в неделю (интервал дозирования 84 часа или 3.5 дня) или один раз в неделю (интервал дозирования 168 часов или 7 дней).
[0226] TTS согласно изобретению предназначены также для применения в способе лечения пациента, причем трансдермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение развития по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина.
[0227] Сравнение с эквивалентной дозой сублингвального азенапина следует понимать как сравнение частоты возникновения и интенсивности проявления побочных эффектов при клиническом исследовании, когда используют дозу трансдермально вводимого и сублингвально вводимого азенапина, которая по существу приводит к одинаковому содержанию азенапина в плазме крови.
[0228] Согласно другому варианту TTS согласно изобретению может быть также использована в способе лечения у пациента по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина.
[0229] В таком способе лечения пациента или в таком способе уменьшения развития по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, а также во всех трансдермальных терапевтических системах для применения в способе лечения, в трансдермальных терапевтических системах для применения в способе уменьшения развития по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, в способах лечения или в способах уменьшения развития по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, а также в случае азенапина для применения в способе лечения больного человека, как будет описано ниже, обычно применяется следующее:
[0230] (i) по меньшей мере одним побочным эффектом, связанным с азенапином, является, в частности, утомляемость, сонливость, головокружение, оральная гипестезия или любая их комбинация.
[0231] (ii) Поскольку развитие этих побочных эффектов уменьшается, согласно одному варианту заявленные способы и трансдермальные терапевтические системы для применения в этих способах в особенности подходят для больного человека, уже страдающего от такого состояния, то есть, страдающего от утомляемости, сонливости, головокружения или любой их комбинации.
[0232] (iii) Кроме того, частота возникновения по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина уменьшается по меньшей мере на приблизительно 30%, по меньшей мере на приблизительно 40%, по меньшей мере приблизительно 70% или по меньшей мере приблизительно 80%, и/или частота возникновения по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина может быть уменьшена. Частоту возникновения побочного эффекта можно определить, например, путем классификации побочных эффектов по шкале, показывающей "слабую", "умеренную" или "сильно выраженную" частоту и уменьшение этой частоты может быть определено количественно путем сравнения медианных величин частоты.
[0233] (iv) Согласно таким вариантам по меньшей мере один побочный эффект, связанный с азенапином, может быть утомляемостью и частота возникновения утомляемости относительно эквивалентной дозы вводимого сублингвально азенапина может быть уменьшена по меньшей мере на приблизительно 30% или по меньшей мере на приблизительно 40% и/или частота возникновения утомляемости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина может быть уменьшена.
[0234] (v) Альтернативно, по меньшей мере один побочный эффект, связанный с азенапином, может быть головокружением и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы вводимого сублингвально азенапина может быть уменьшена по меньшей мере на приблизительно 30% или по меньшей мере на приблизительно 40%, по меньшей мере на приблизительно 70% или по меньшей мере на приблизительно 80%.
[0235] Что касается вида побочных эффектов, то следует отметить, что утомляемость и сонливость, хотя и являются клинически разными состояниями, имеют общие и/или похожие симптомы и, следовательно, может быть трудно их различить, особенно, если речь не идет о продолжительном периоде времени.
[0236] Согласно другому конкретному аспекту настоящее изобретение относится также к способу лечения, в особенности, к способу лечения больного человека.
[0237] Изобретение относится, в частности, к способу лечения психоза, и в особенности к способу лечения одного или более состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, большого депрессивного расстройства, психоза, связанного с деменцией, возбуждения и маниакального расстройства, и предпочтительно к способу лечения шизофрении и/или биполярного расстройства у больного человека и, в частности, биполярного расстройства с острыми маниакальными эпизодами или смешанных эпизодов биполярного расстройства, включающему нанесение трансдермальной терапевтической системы по изобретению на кожу больного человека.
[0238] Согласно некоторым вариантам изобретение также относится к способу лечения острого маниакального биполярного расстройства или смешанных эпизодов биполярного расстройства у взрослого или педиатрического пациента в возрасте 10 до 17 лет. Согласно некоторым вариантам изобретение также относится к способу лечения биполярного расстройства у больного человека, в особенности у взрослого в качестве дополнительной терапии при применении лития или вальпроата. Согласно некоторым вариантам изобретение также относится к лечению в качестве поддерживающей монотерапии в способе лечения биполярного расстройства у больного человека, в частности взрослого больного человека.
[0239] Изобретение предпочтительно относится также к способу лечения шизофрении или биполярного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ включает трансдермальное введение терапевтически эффективного количества азенапина субъекту, причем азенапин содержится в трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина и трансдермальная терапевтическая система находится в контакте с по меньшей мере одной поверхностью тела (определенной выше) субъекта в течение по меньшей мере 48 часов или 2 дней или по меньшей мере 72 часов или 3 дней, или в течение приблизительно 48 часов или приблизительно 2 дней, или около 72 часов или около 3 дней, или около 84 часов или около 3.5 дней.
[0240] Изобретение также относится к способу лечения путем нанесения на кожу больного человека трансдермальной терапевтической системы по изобретению в течение по меньшей мере 24 часов или 1 дня, по меньшей мере 48 часов или 2 дней, или по меньшей мере 72 часов или 3 дней, и/или до 168 часов или 7 дней, до 120 часов или 5 дней, или по меньшей мере до 96 часов или 4 дней. Трансдермальная терапевтическая система согласно изобретению может быть использована на коже больного человека в течение 24 часов или 1 дня, 48 часов или 2 дней, или 84 часов или 3.5 дней.
[0241] Соответственно, изобретение также относится к способу лечения, осуществляемому круглосуточно с однократной заменой TTS в день (интервал дозирования 24 часа или 1 день), с заменой TTS два раза в неделю (интервал дозирования 84 часа или 3.5 дня) или с заменой TTS один раз в неделю (интервал дозирования 168 часов или 7 дней).
[0242] В таком способе, как подчеркнуто выше, трансдермальная терапевтическая система может обеспечивать уменьшение проявления по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, относительно эквивалентной дозы азенапина, вводимой сублингвально.
[0243] Согласно другому варианту настоящее изобретение также относится к способу уменьшения развития у пациента по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, относительно эквивалентной дозы азенапина, вводимой сублингвально, причем способ включает применение трансдермальной терапевтической системы согласно изобретению.
[0244] Изобретение относится также к способу уменьшения развития по меньшей мере одного побочного эффекта у пациента, подвергающегося лечению азенапином, вводимым сублингвально, причем этот способ включает:
а) прекращение сублингвального введения азенапина; и
b) нанесение трансдермальной терапевтической системы по изобретению на кожу пациента, при этом трансдермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение развития по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, относительно эквивалентной дозы азенапина, вводимого сублингвально.
[0245] В таком способе трансдермальная терапевтическая система может доставлять количество азенапина, эквивалентное количеству азенапина, первоначально введенному путем сублингвальной терапии.
[0246] Неожиданно изобретатели показали, что сравнительно постоянная концентрация азенапина в плазме крови может поддерживаться в течение продолжительного периода времени путем трансдермальной доставки азенапина.
[0247] Таким образом, в соответствии с одним конкретным аспектом данное изобретение относится к азенапину для применения в способе лечения больного человека путем трансдермального введения азенапина в течение интервала дозирования, составляющего по меньшей мере 48 часов или 2 дня или в течение интервала дозирования по меньшей мере 72 часа или 3 дня.
[0248] В таких вариантах интервал дозирования может равняться до 168 часов или 7 дней, до 120 часов или 5 дней, до 96 часов или 4 дней, и, в частности, может равняться 48 часам или 2 дням, или 72 часам или 3 дням, или 84 часам или 3.5 дням.
[0249] Кроме того, азенапин предпочтительно предназначен для применения в способе лечения психоза и, в частности, для применения в способе лечения одного или более состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, большого депрессивного расстройства, психоза, связанного с деменцией, возбуждения и маниакального расстройства, или для применения в способе лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, более предпочтительно биполярного расстройства и, в частности, острого маниакального биполярного расстройства или смешанных эпизодов биполярного расстройства. Азенапин также предназначен для применения в способе лечения биполярного расстройства с острыми маниакальными эпизодами или смешанных эпизодов биполярного расстройства у взрослого или педиатрического пациента в возрасте от 10 до 17 лет, для применения в качестве дополнительной терапии при лечении литием или вальпроатом или для применения в качестве поддерживающей монотерапии в способе лечения биполярного расстройства у больного человека, в частности, взрослого больного человека.
[0250] Азенапин предпочтительно предназначен также для применения в способе лечения шизофрении или биполярного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, при этом способ включает трансдермальное введение терапевтического количества азенапина субъекту, и азенапин содержится в трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, и трансдермальная терапевтическая система находится в контакте с по меньшей мере одной поверхностью тела (определенной выше) субъекта в течение по меньшей мерке 48 часов или 2 дней или в течение по меньшей мере 72 часов или 3 дней, или в течение по меньшей мере 48 часов или 2 дней, или около 72 часов или около 3 дней, или около 84 часов или около 3.5 дней.
[0251] Сравнительно постоянная концентрация азенапина в плазме крови может быть описана несколькими фармакокинетическими параметрами, полученными при in vivo клиническом исследовании с участием людей.
[0252] Таким образом, согласно некоторым вариантам настоящее изобретение относится к азенапину для применения в способе лечения больного человека путем трансдермального введения азенапина, как описано выше, который включает:
обеспечение путем трансдермальной доставки средней скорости высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 0.5 до 20 мг/24 ч, от 500 до 20,000 мкг/день, от 500 до 20,000 мкг/24 ч, от 0.021 до 0.833 мг/ч или от 21 до 833 мкг/ч, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, от 1.0 до 15 мг/24 ч, от 1,000 до 15,000 мкг/день, от 1,000 до 15,000 мкг/24 ч, от 0.042 до 0.625 мг/ч или от 42 до 625 мкг/ч, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день, от 2.0 до 10 мг/24 ч, от 2,000 до 10,000 мкг/день, от 2,000 до 10,000 мкг/24 ч, от 0.083 до 0.417 мг/ч или от 83 до 417 мкг/ч в течение по меньшей мере 48 часов или 2 дней введения, или
обеспечение путем трансдермальной доставки средней скорости высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 0.5 до 20 мг/24 ч, от 500 до 20,000 мкг/день, от 500 до 20,000 мкг/24 ч, от 0.021 до 0.833 мг/ч или от 21 до 833 мкг/ч, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, от 1.0 до 15 мг/24 ч, от 1,000 до 15,000 мкг/день, от 1,000 до 15,000 мкг/24 ч, от 0.042 до 0.625 мг/ч или от 42 до 625 мкг/ч, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день, от 2.0 до 10 мг/24 ч, от 2,000 до 10,000 мкг/день, от 2,000 до 10,000 мкг/24 ч, от 0.083 до 0.417 мг/ч или от 83 до 417 мкг/ч в течение по меньшей мере 72 часов или 3 дней введения, или
обеспечение путем трансдермальной доставки средней скорости высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 0.5 до 20 мг/24 ч, от 500 до 20,000 мкг/день, от 500 до 20,000 мкг/24 ч, от 0.021 до 0.833 мг/ч или от 21 до 833 мкг/ч, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, от 1.0 до 15 мг/24 ч, от 1,000 до 15,000 мкг/день, от 1,000 до 15,000 мкг/24 ч, от 0.042 до 0.625 мг/ч или от 42 до 625 мкг/ч, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день, от 2.0 до 10 мг/24 ч, от 2,000 до 10,000 мкг/день, от 2,000 до 10,000 мкг/24 ч, от 0.083 до 0.417 мг/ч или от 83 до 417 мкг/ч в течение по меньшей мере 84 часов или 3.5 дней введения.
[0253] Далее, согласно некоторым вариантам настоящее изобретение относится к
азенапину для применения в способе лечения больного человека путем трансдермального
введения азенапина, как описано выше, который включает:
обеспечение путем трансдермальной доставки величины AUC0-48 от 20 до 300 (нг/мл)⋅ч или от более, чем от 300 до 450 (нг/мл)⋅ч и предпочтительно от 30 до 200 (нг/мл)⋅ч, или
обеспечение путем трансдермальной доставки величины AUC0-72 от 30 до 400 (нг/мл)⋅ч или от более, чем от 400 до 600 (нг/мл)⋅ч и предпочтительно от 50 до 300 (нг/мл)⋅ч, или
обеспечение путем трансдермальной доставки величины AUC0-84 от 35 до 450 (нг/мл)⋅ч или от более чем от 450 до 700 (нг/мл)⋅ч и предпочтительно от 60 до 350 (нг/мл)⋅ч.
[0254] Кроме того, согласно некоторым вариантам данное изобретение относится к азенапину для применения в способе лечения больного человека путем трансдермальной доставки азенапина, как описано выше, который включает:
обеспечение путем трансдермальной доставки отношения Cmax к С48 менее 2.0, предпочтительно менее 1.5 и более предпочтительно менее 1.3, или
обеспечение путем трансдермальной доставки отношения Cmax к С72 менее 3.0, предпочтительно менее 2.5 и более предпочтительно менее 2.0, или
обеспечение путем трансдермальной доставки отношения Cmax к C84 менее 3.5, предпочтительно менее 3.0, более предпочтительно менее 2.5 и наиболее предпочтительно менее 2.0.
[0255] Кроме того, согласно некоторым вариантам данное изобретение относится к азенапину для применения в способе лечения больного человека путем трансдермальной доставки азенапина, как описано выше, который включает:
обеспечение путем трансдермальной доставки величины Cmax от 0.5 до 10 нг/мл и предпочтительно от 1 до 8 нг/мл.
[0256] Согласно другим вариантам данное изобретение относится также к азенапину для применения в способе лечения больного человека, как описано выше, где уменьшается развитие по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, относительно эквивалентной дозы азенапина, вводимого сублингвально.
[0257] В соответствии с другим конкретным аспектом настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина для применения в способе лечения больного человека с интервалом дозирования по меньшей мере 48 часов или 2 дня или с интервалом дозирования по меньшей мере 72 часа или 3 дня.
[0258] Согласно таким вариантам интервал дозирования может составлять до 168 часов или 7 дней, до 120 часов или 5 дней, или до 96 часов или 4 дней, и, в частности, он может равняться 48 часам или 2 дням, или 72 часам или 3 дням, или 84 часам или 3.5 дням.
[0259] Такая трансдермальная терапевтическая система для применения в способе лечения больного человека, как описано выше, предпочтительно включает самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина.
[0260] Далее, трансдермальная терапевтическая система предпочтительно предназначена для применения в способе лечения психоза, и в особенности для применения в способе лечения одного или более состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, большого депрессивного расстройства, психоза, связанного с деменцией, возбуждения и маниакального расстройства, или для применения в способе лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, более предпочтительно биполярного расстройства и в особенности биполярного расстройства с острыми маниакальным эпизодами или смешанных эпизодов биполярного расстройства. Трансдермальная терапевтическая система предпочтительно предназначена также для применения в способе лечения острого маниакального биполярного расстройства или смешанных эпизодов биполярного расстройства у взрослого или педиатрического пациента в возрасте от 10 до 17 лет, для применения в качестве дополнительной терапии при лечении литием или вальпроатом или для применения в качестве поддерживающей монотерапии в способе лечения биполярного расстройства у больного человека, в частности у взрослого больного человека.
[0261] Трансдермальная терапевтическая система предпочтительно предназначена также для применения в способе лечения шизофрении или биполярного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, причем этот способ включает трансдермальное введение терапевтического количества азенапина субъекту, и азенапин содержится в трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, и при этом трансдермальная терапевтическая система находится в контакте с по меньшей мере одной поверхностью тела (как определено выше) субъекта в течение по меньшей мере 48 часов или 2 дней или в течение по меньшей мере 72 часов или 3 дней, или около 48 часов или около 2 дней, или около 72 часов или около 3 дней, или около 84 часов или около 3.5 дней.
[0262] Таким образом, согласно некоторым вариантам настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина для применения в способе лечения больного человека, как описано выше, включающей:
обеспечение путем трансдермальной доставки средней скорости высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 0.5 до 20 мг/24 ч, от 500 до 20,000 мкг/день, от 500 до 20,000 мкг/24 ч, от 0.021 до 0.833 мг/ч или от 21 до 833 мкг/ч, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, от 1.0 до 15 мг/24 ч, от 1,000 до 15,000 мкг/день, от 1,000 до 15,000 мкг/24 ч, от 0.042 до 0.625 мг/ч или от 42 до 625 мкг/ч, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день, от 2.0 до 10 мг/24 ч, от 2,000 до 10,000 мкг/день, от 2,000 до 10,000 мкг/24 ч, от 0.083 до 0.417 мг/ч или от 83 до 417 мкг/ч в течение по меньшей мере 48 часов или 2 дней введения, или
обеспечение путем трансдермальной доставки средней скорости высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 0.5 до 20 мг/24 ч, от 500 до 20,000 мкг/день, от 500 до 20,000 мкг/24 ч, от 0.021 до 0.833 мг/ч или от 21 до 833 мкг/ч, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, от 1.0 до 15 мг/24 ч, от 1,000 до 15,000 мкг/день, от 1,000 до 15,000 мкг/24 ч, от 0.042 до 0.625 мг/ч или от 42 до 625 мкг/ч, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день, от 2.0 до 10 мг/24 ч, от 2,000 до 10,000 мкг/день, от 2,000 до 10,000 мкг/24 ч, от 0.083 до 0.417 мг/ч или от 83 до 417 мкг/ч в течение по меньшей мере 72 часов или 3 дней введения, или
обеспечение путем трансдермальной доставки средней скорости высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 0.5 до 20 мг/24 ч, от 500 до 20,000 мкг/день, от 500 до 20,000 мкг/24 ч, от 0.021 до 0.833 мг/ч или от 21 до 833 мкг/ч, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, от 1.0 до 15 мг/24 ч, от 1,000 до 15,000 мкг/день, от 1,000 до 15,000 мкг/24 ч, от 0.042 до 0.625 мг/ч или от 42 до 625 мкг/ч, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день, от 2.0 до 10 мг/24 ч, от 2,000 до 10,000 мкг/день, от 2,000 до 10,000 мкг/24 ч, от 0.083 до 0.417 мг/ч или от 83 до 417 мкг/ч в течение по меньшей мере 84 часов или 3.5 дней введения.
[0263] Далее, согласно некоторым вариантам настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина для применения в способе лечения больного человека, как описано выше, включающей:
обеспечение путем трансдермальной доставки величины AUC0-48 от 20 до 300 (нг/мл)⋅ч или от более чем 300 до 450 (нг/мл)⋅ч и предпочтительно от 30 до 200 (нг/мл)⋅ч, или
обеспечение путем трансдермальной доставки величины AUC0-72 30 до 400 (нг/мл)⋅ч или от более чем 400 до 600 (нг/мл)⋅ч и предпочтительно от 50 до 300 (нг/мл)⋅ч, или
обеспечение путем трансдермальной доставки величины AUC0-84 от 35 до 450 (нг/мл)⋅ч или от более чем 450 до 700 (нг/мл)⋅ч и предпочтительно от 60 до 350 (нг/мл)⋅ч.
[0264] Кроме того, согласно некоторым вариантам настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина для применения в способе лечения больного человека, как описано выше, включающей:
обеспечение путем трансдермальной доставки отношения Cmax к С48 менее 2.0, предпочтительно менее 1.5 и более предпочтительно менее 1.3, или
обеспечение путем трансдермальной доставки отношения Cmax к С72 менее 3.0, предпочтительно менее 2.5 и более предпочтительно менее 2.0, или
обеспечение путем трансдермальной доставки отношения Cmax к C84 менее 3.5, предпочтительно менее 3.0, более предпочтительно менее 2.5 и наиболее предпочтительно менее 2.0.
[0265] Далее, согласно некоторым вариантам настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина для применения в способе лечения больного человека, как описано выше, включающей:
обеспечение путем трансдермальной доставки величины Cmax от 0.5 до 10 нг/мл и предпочтительно от 1 до 8 нг/мл.
[0266] Во всех таких вариантах, как описано ранее, TTS может быть предназначена для применения в способе лечения больного человека, причем трансдермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение развития по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, относительно эквивалентной дозы азенапина, вводимого сублингвально.
[0267] В соответствии еще с одним конкретным аспектом настоящее изобретение относится к способу лечения больного человека путем трансдермальной доставки азенапина в течение интервала дозирования по меньшей мере 48 часов или 2 дня или в течение интервала дозирования по меньшей мере 72 часа или 3 дня.
[0268] В таких вариантах интервал дозирования может составлять до 168 часов или 7 дней, до 120 часов или 5 дней, или до 96 часов или 4 дней, и, в частности, может быть равен 48 часам или 2 дням, или 72 часам или 3 дням, или 84 часам или 3.5 дням.
[0269] Такой способ лечения больного человека путем трансдермальной доставки азенапина, как описано выше, предпочтительно включает нанесение трансдермальной терапевтической системы для трансдермальной доставки азенапина на кожу пациента в течение по меньшей мере 48 часов или 2 дней, в течение по меньшей мере 72 часов или 3 дней, в течение по меньшей мере 48 часов или 2 дней, в течение 72 часов или 3 дней, или в течение по меньшей мере 84 часов или 3.5 дней.
[0270] Такая трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина предпочтительно включает самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина.
[0271] Далее, способ, описанный выше, предпочтительно представляет собой способ лечения психоза, и, в частности, способ лечения одного или более состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, большого депрессивного расстройства, психоза, связанного с деменцией, возбуждения и маниакального расстройства, или способ лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, более предпочтительно биполярного расстройства и, в частности, биполярного расстройства с острыми маниакальными эпизодами или смешанных эпизодов биполярного расстройства. Согласно некоторым вариантам такой способ предпочтительно представляет собой способ лечения биполярного расстройства с острыми маниакальными эпизодами или смешанных эпизодов биполярного расстройства у взрослого или педиатрического пациента в возрасте от 10 до 17 лет, или способ лечения биполярного расстройства у больного человека, в частности, взрослого, в качестве дополнительной терапии при лечении литием или вальпроатом или в качестве поддерживающей монотерапии.
[0272] Согласно некоторым вариантам способ также предпочтительно представляет собой способ лечения шизофрении или биполярного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ включает трансдермальное введение субъекту терапевтически эффективного количества азенапина, и азенапин содержится в трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина, и трансдермальная терапевтическая система находится в контакте с по меньшей мере одной поверхностью тела (определенной выше) субъекта в течение по меньшей мере 48 часов или 2 дней или в течение по меньшей мере 72 часов или 3 дней, или в течение приблизительно 48 часов или приблизительно 2 дней, или около 72 часов или около 3 дней, или около 84 часов или около 3.5 дней.
[0273] Сравнительно постоянная концентрация азенапина в плазме крови может быть описана несколькими фармакокинетическими параметрами, полученными при in vivo клиническом исследовании с участием людей.
[0274] Таким образом, согласно некоторым вариантам настоящее изобретение относится к способу лечения больного человека, как описано выше, включающему:
обеспечение путем трансдермальной доставки средней скорости высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 0.5 до 20 мг/24 ч, от 500 до 20,000 мкг/день, от 500 до 20,000 мкг/24 ч, от 0.021 до 0.833 мг/ч или от 21 до 833 мкг/ч, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, от 1.0 до 15 мг/24 ч, от 1,000 до 15,000 мкг/день, от 1,000 до 15,000 мкг/24 ч, от 0.042 до 0.625 мг/ч или от 42 до 625 мкг/ч, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день, от 2.0 до 10 мг/24 ч, от 2,000 до 10,000 мкг/день, от 2,000 до 10,000 мкг/24 ч, от 0.083 до 0.417 мг/ч или от 83 до 417 мкг/ч в течение по меньшей мере 48 часов или 2 дней введения, или
обеспечение путем трансдермальной доставки средней скорости высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 0.5 до 20 мг/24 ч, от 500 до 20,000 мкг/день, от 500 до 20,000 мкг/24 ч, от 0.021 до 0.833 мг/ч или от 21 до 833 мкг/ч, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, от 1.0 до 15 мг/24 ч, от 1,000 до 15,000 мкг/день, от 1,000 до 15,000 мкг/24 ч, от 0.042 до 0.625 мг/ч или от 42 до 625 мкг/ч, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день, от 2.0 до 10 мг/24 ч, от 2,000 до 10,000 мкг/день, от 2,000 до 10,000 мкг/24 ч, от 0.083 до 0.417 мг/ч или от 83 до 417 мкг/ч в течение по меньшей мере 72 часов или 3 дней введения, или
обеспечение путем трансдермальной доставки средней скорости высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 0.5 до 20 мг/24 ч, от 500 до 20,000 мкг/день, от 500 до 20,000 мкг/24 ч, от 0.021 до 0.833 мг/ч или от 21 до 833 мкг/ч, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, от 1.0 до 15 мг/24 ч, от 1,000 до 15,000 мкг/день, от 1,000 до 15,000 мкг/24 ч, от 0.042 до 0.625 мг/ч или от 42 до 625 мкг/ч, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день, от 2.0 до 10 мг/24 ч, от 2,000 до 10,000 мкг/день, от 2,000 до 10,000 мкг/24 ч, от 0.083 до 0.417 мг/ч или от 83 до 417 мкг/ч в течение по меньшей мере 84 часов или 3.5 дней введения.
[0275] Далее, согласно некоторым вариантам настоящее изобретение относится к способу лечения больного человека, как описано выше, включающему:
обеспечение путем трансдермальной доставки величины AUC0-48 от 20 до 300 (нг/мл)⋅ч или от более чем 300 до 450 (нг/мл)⋅ч и предпочтительно от 30 до 200 (нг/мл)⋅ч, или
обеспечение путем трансдермальной доставки величины AUC0-72 от 30 до 400 (нг/мл)⋅ч или от более чем 400 до 600 (нг/мл)⋅ч и предпочтительно от 50 до 300 (нг/мл)⋅ч, или
обеспечение путем трансдермальной доставки величины AUC0-84 от 35 до 450 (нг/мл)⋅ч или от более чем 450 до 700 (нг/мл)⋅ч и предпочтительно от 60 до 350 (нг/мл)⋅ч.
[0276] Далее, согласно некоторым вариантам настоящее изобретение относится к способу лечения больного человека, как описано выше, включающему:
обеспечение путем трансдермальной доставки отношения Cmax к С48 менее 2.0, предпочтительно менее 1.5 и более предпочтительно менее 1.3, или
обеспечение путем трансдермальной доставки отношения Cmax к С72 менее 3.0, предпочтительно менее 2.5 и более предпочтительно менее 2.0, или
обеспечение путем трансдермальной доставки отношения Cmax к С84 менее, 3.5, предпочтительно менее 3.0, более предпочтительно менее 2.5 и наиболее предпочтительно менее 2.0.
[0277] Далее, согласно некоторым вариантам настоящее изобретение относится к способу лечения больного человека, как описано выше, включающему:
обеспечение путем трансдермальной доставки величины Cmax от 0.5 до 10 нг/мл и предпочтительно от 1 до 8 нг/мл.
[0278] В таких способах, как описанные выше, трансдермальная терапевтическая система может обеспечить уменьшение развития по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, относительно эквивалентной дозы азенапина, вводимой сублингвально.
[0279] Согласно еще одному аспекту данное изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина для применения в способе лечения больного человека, где
трансдермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение развития по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, относительно эквивалентной дозы азенапина, вводимой сублингвально и где
больной человек страдает от утомляемости, сонливости, головокружения или любой их комбинации и/или по меньшей мере один побочный эффект, связанный с азенапином, представляет собой утомляемость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию.
[0280] Согласно другому аспекту данное изобретение направлено на способ лечения больного человека путем трансдермального введения азенапина, где происходит уменьшение развития по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, относительно эквивалентной дозы азенапина, вводимого сублингвально, и где
больной человек страдает от утомляемости, сонливости, головокружения или любой их комбинации, и/или по меньшей мере один побочный эффект, связанный с азенапином, представляет собой утомляемость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию.
[0281] Согласно другому аспекту настоящее изобретение направлено на способ уменьшения развития у больного человека по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, относительно эквивалентной дозы азенапина, вводимого сублингвально, причем способ включает трансдермальное введение азенапина, где
больной человек страдает от утомляемости, сонливости, головокружения или любой их комбинации, и/или по меньшей мере один побочный эффект, связанный с азенапином, представляет собой утомляемость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию.
[0282] Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение направлено на способ уменьшения развития у пациента, и в особенности у больного человека, подвергающегося лечению путем сублингвального лечения азенапином, по меньшей мере одного побочного эффекта, связанного с азенапином, относительно эквивалентной дозы азенапина, вводимого сублингвально, причем этот способ включает:
a) прекращение лечения азенапином, вводимым сублингвально; и
b) трансдермальное введение азенапина,
и пациент страдает от утомляемости, сонливости, головокружения или любой их комбинации, и/или по меньшей мере один побочный эффект, связанный с азенапином, представляет собой утомляемость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию.
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ
[0283] Изобретение относится также к способу получения матриксного слоя для применения в трансдермальной терапевтической системе и соответствующей структуры матриксного слоя и соответствующей TTS.
[0284] В соответствии с изобретением способ получения матриксного слоя для применения в трансдермальной терапевтической системе включает стадии:
1) соединения по меньшей мере компонентов азенапина и полимера в растворителе с получением композиции для покрытия;
2) нанесения композиции для покрытия на подложку или высвобождающуюся подложку, или на любую промежуточную подложку; и
3) сушки нанесенной композиции для покрытия с образованием матриксного слоя.
[0285] В этом способе получения, предпочтительно на стадии 1), азенапин растворен для получения композиции для покрытия.
[0286] В описанном выше способе растворитель предпочтительно выбран из спиртовых растворителей, в частности, метанола, этанола, изопропанола и их смесей, и из неспиртовых растворителей, в частности, этилацетата, гексана, н-гептана, петролейного эфира, толуола и их смесей, и более предпочтительно выбран из этанола и этилацетата.
[0287] Согласно некоторым вариантам полимер в описанном выше способе является акриловым полимером и предпочтительно сополимером на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата, который поставляется в виде раствора и предпочтительно в виде раствора в этилацетате, н-гептане, метаноле или этаноле, с концентрацией твердых веществ от 30 до 60% по весу.
[0288] На стадии 3) сушку предпочтительно проводят при температуре от 50 до 90°С, более предпочтительно от 60 до 80°С.
ПРИМЕРЫ
[0289] Настоящее изобретение будет теперь описано более подробно со ссылкой на приводимые примеры. Однако следует иметь в виду, что следующее описание является только иллюстративным и его никоим образом не следует считать ограничением изобретения. Численные величины, приводимые в примерах, касающиеся количества ингредиентов в композиции или поверхностной плотности могут незначительно меняться из-за изменчивости производственного процесса.
ПРИМЕРЫ 1A-D
Композиция для покрытия
[0290] Составы композиций для покрытия, содержащие азенапин, по Примерам 1а-d приведены в Таблице 1.1 ниже. Составы приведены в весовых процентах, что также указано в Таблице 1.1.
[0291]
Figure 00000002
Получение композиции для покрытия
[0292] В Примерах 1а-1с в химический стакан загружали основание азенапина вместе с растворителем (этилацетатом) и добавляли изопропилмиристат (Пример 1b) или моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Пример 1с), если они применялись. Добавляли акриловый адгезив, чувствительный к давлению, Duro-Tak™ 387-2287, и затем смесь перемешивали со скоростью до 500 об/мин до получения гомогенной смеси (время перемешивания в Примерах 60 мин или больше, если не указано иное).
[0293] В Примере 1d, в стакан загружали около 1.41 г основания азенапина и добавляли растворитель (этилацетат). Добавляли акриловый адгезив, чувствительный к давлению, и смесь перемешивали со скоростью около 500 об/мин в течение приблизительно 30 мин. Затем двумя порциями добавляли около 0.56 г основания азенапина, в то время как перемешивание продолжали со скоростью около 500 об/мин в течение приблизительно 30 мин.
Нанесение композиции для покрытия, Пример 1а
[0294] Полученную композицию для покрытия, содержащую азенапин, наносили на полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированную, толщиной 100 мкм, которая может функционировать как высвобождающаяся подложка) и сушили около 10 мин при комнатной температуре и 20 мин при 60°С. Толщина покрытия обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя 100.1 г/м2. Первую часть высушенной пленки ламинировали, используя полиэтилентерефталатную подложку (толщиной 23 мкм) для получения первой самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин. Вторая немодифицированная часть высушенной пленки служит как вторая самоклеящаяся слоистая структура, содержащая азенапин, включающая высвобождающуюся подложку, но не саму подложку.
[0295] Полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированную, толщиной 100 мкм, которая может функционировать как высвобождающаяся подложка) первой слоистой структуры удаляли и первую слоистую структуру адгезивной стороной ламинировали со второй слоистой структурой. Это приводит к получению самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин, с поверхностной плотностью матриксного слоя 200.1 г/м2 с подложкой и высвобождающейся подложкой.
Нанесение композиции для покрытия, Примеры 1b-d
[0296] Полученную композицию для покрытия, содержащую азенапин, наносили на полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированную, толщиной 100 мкм, которая может функционировать как высвобождающаяся подложка) и сушили в течение приблизительно 15 мин при комнатной температуре и в течение 25 мин при 60°С. Толщина покрытия обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя 141.5 г/м2 (Пример 1b), 136.9 г/м2 (Пример 1с) и 149.0 г/м2 (Пример 1d), соответственно. Высушенную пленку ламинировали с полиэтилентерефталатной подложкой (толщиной 23 мкм) с получением самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин.
Получение TTS (касается всех примеров)
[0297] Затем отдельные системы (TTS) штамповали из самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин. Согласно конкретным вариантам TTS, описанная выше, может быть получена с еще одним самоклеящимся слоем с большей площадью поверхности, предпочтительно с закругленными углами, включающим адгезивный матриксный слой, чувствительный к давлению, который не содержит активного агента. Эта система имеет преимущество, когда TTS, на основе только ее физических свойстве, не прикрепляется в достаточной степени к коже и/или когда матриксный слой, содержащий азенапин, имеет четко выраженные углы (квадратные или прямоугольные) для того, чтобы избежать потерь, Затем TTS штампуют, помещают в пакеты из первичного упаковочного материала и герметизируют.
Измерение скорости чрескожного проникновения
[0298] Проникшее количество и соответствующие скорости проникновения через кожу из TTS, изготовленных по Примерам 1a-d, определяли путем in vitro экспериментов в соответствии с Инструкцией OECD (Организации экономического сотрудничества и развития) (одобренной 13 апреля 2004 г), которые проводили в диффузионной ячейке Франца объемом 7.0 мл. Использовали расщепленный по толщине лоскут кожи Геттингенского (Goettingen) минипига (самки). Для получения лоскута кожи с интактным эпидермисом толщиной 800 мкм в случае всех TTS применяли дерматом. Из TTS штамповали образцы площадью 1.156 см2. Проникшее в рецепторную среду ячейки Франца (раствор, содержащий 60% фосфатного буфера с рН 5.5, 30% дипропиленгликоля и 10% ацетонитрила) количество азенапина измеряли при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующую скорость проникновения в кожу. Результаты показаны в Таблице 1.2 и на Фигурах 1а и 1b.
[0299]
Figure 00000003
Figure 00000004
Использование азенапина
[0300] Коэффициент использования азенапина через 72 ч рассчитывали по кумулятивной величине количества, проникшего через 72 ч и исходному содержанию азенапина. Результаты показаны в Таблице 1.3 и на Фигуре 1с.
[0301]
Figure 00000005
ПРИМЕРЫ 2A-D
Композиция для покрытия
[0302] Составы композиций для покрытия, содержащие азенапин, по Примерам 2а-d приведены в Таблице 2.1 ниже. Составы приведены в весовых процентах, что также указано в Таблице 2.1.
[0303]
Таблица 2.1
Figure 00000006
Figure 00000007
Получение композиций для покрытия
[0304] В Примерах 2а, с и d композиции для покрытия получали, как описано в Примере 1с, за исключением того, что моноэтиловый эфир диэтиленгликоля добавляли перед добавлением растворителя этилацетата.
[0305] В Примере 2b в химический стакан сначала загружали растворитель (петролейный эфир) и добавляли полиизобутиленовый адгезив. При перемешивании со скоростью около 200 об/мин добавляли поливинилпирролидон (Kollidon® 90 F). Основание азенапина добавляли при перемешивании со скоростью до 1500 об/мин до получения гомогенной смеси.
Нанесение композиции для покрытия, Примеры 2а-2с
[0306] Полученную композицию для покрытия, содержащую азенапин, наносили на полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированную, толщиной 100 мкм, которая может функционировать как высвобождающаяся подложка) и сушили около 10 мин при комнатной температуре и 20 мин при 60°С (Примеры 2а и 2с) или при 90°С (Пример 2b). Толщина покрытия обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя 91.3 г/м2 (Пример 2а), 85.7 г/м2 (Пример 2b) и 90.15 г/м2 (Пример 2с), соответственно. Высушенную пленку ламинировали с полиэтилентерефталатной подложкой (толщиной 23 мкм) с получением самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин.
Получение самоклеящейся слоистой структуры, Пример 2d
[0307] В Примере 2d получали двухслойную самоклеящуюся структуру, как описано в Примере 1а, исходя из двух слоев, полученных в Примере 2с. Это привело к получению самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин, с поверхностной плотностью матриксного слоя 159.6 г/м2 с подложкой и высвобождающейся подложкой.
Изготовление TTS
[0308] См. Пример 1.
Измерение скорости чрескожного проникновения
[0309] Проникшее количество и соответствующие скорости чрескожного проникновения из TTS, изготовленных по Примерам 2a-d определяли путем in vitro экспериментов в соответствии с Инструкцией OECD (Организации экономического сотрудничества и развития) (одобренной 13 апреля 2004 г), которые проводили в диффузионной ячейке Франца объемом 7.0 мл. Использовали расщепленный по толщине лоскут кожи Геттингенского (Goettingen) минипига (самки). Для получения лоскута кожи с интактным эпидермисом толщиной 800 мкм в случае всех TTS применяли дерматом. Образцы с площадью 1.145 см2 штамповали из TTS. Проникшее в рецепторную среду ячейки Франца (фосфатный буферный раствор с рН 5.5 в присутствии 0.1% раствора азида натрия в качестве антибактериального агента) количество азенапина измеряли при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующую скорость проникновения через кожу. Результаты показаны в Таблице 2.2 и на Фигурах 2а и 2b.
[0310]
Figure 00000008
Figure 00000009
Использование азенапина
[0311] Коэффициент использования азенапина через 72 ч рассчитывали по кумулятивной величине количества, проникшего через 72 ч, и исходному содержанию азенапина. Результаты показаны в Таблице 2.3 и на Фигуре 2с.
[0312]
Figure 00000010
ПРИМЕРЫ 2E-J
Композиции для покрытия
[0313] Составы композиций для покрытия, содержащих азенапин, по Примерам 2e-j приведены в Таблице 2.4 ниже. Составы указаны в весовых процентах, что также показано в Таблице 2.4.
[0314]
Figure 00000011
Figure 00000012
Получение композиции для покрытия
[0315] В Примере 2b в химический стакан загружали сначала поливинилпирролидон (Kollidon® 90 F) и при перемешивании со скоростью около 100-200 об/мин добавляли этанол. Затем при перемешивании со скоростью около 400 об/мин добавляли полиизобутиленовый адгезив. Далее, при перемешивании со скоростью около 400 об/мин добавляли основание азенапина и наконец добавляли н-гептан при перемешивании со скоростью около 400-500 об/мин до получения гомогенной смеси.
Нанесение композиции для покрытия, Примеры 2а-2с
[0316] Полученную композицию для покрытия, содержащую азенапин, наносили на полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированную, толщиной 75 мкм, которая может функционировать как высвобождающаяся подложка) и сушили в течение приблизительно 10 мин при комнатной температуре и в течение 20-25 мин при 80°С. Толщина покрытия обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя 52.8 г/м2 (Пример 2е), 129.6 г/м2 (Пример 2f), 188.4 г/м2 (Пример 2g), 51.6 г/м2 (Пример 2h), 128.2 г/м2 (Пример 2i) и 185.9 г/м2 (Пример 2j), соответственно. Высушенную пленку ламинировали с полиэтилентерефталатной подложкой (толщиной 23 мкм) с получением самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин.
Изготовление TTS
[0317] См. Пример 1.
Измерение скорости чрескожного проникновения
[0318] Проникшее количество и соответствующие скорости проникновения через кожу из TTS, изготовленных по Примерам 2e-2j определяли путем in vitro экспериментов в соответствии с Инструкцией OECD (Организации экономического сотрудничества и развития) (одобренной 13 апреля 2004 г), которые проводили в диффузионной ячейке Франца объемом 7.0 мл. Использовали расщепленный по толщине в результате косметической хирургии лоскут кожи (из брюшного отдела женщины, дата рождения 1969 г. ) Для получения лоскута кожи с интактным эпидермисом толщиной 800 мкм в случае всех TTS применяли дерматом. Образцы с площадью 1.151 см2 штамповали из TTS. Проникшее в рецепторную среду ячейки Франца (фосфатный буферный раствор с рН 5.5 в присутствии 0.1% раствора азида натрия в качестве антибактериального агента) количество азенапина измеряли при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующую скорость чрескожного проникновения. Результаты показаны в Таблицах 2.5 и 2.6 и на Фигуре 2d.
[0319]
Figure 00000013
Figure 00000014
Использование азенапина
[0321] Коэффициент использования азенапина через 72 ч рассчитывали по кумулятивной величине количества, проникшего через 72 ч, и исходному содержанию азенапина. Результаты показаны в Таблице 2.7 и на Фигуре 2е.
[0322]
Figure 00000015
ПРИМЕРЫ 3А-Е
Композиция для покрытия
[0323] Составы композиций для покрытия, содержащих азенапин, по Примерам 3а-е приведены в Таблице 3.1 ниже. Составы указаны в весовых процентах, что также показано в Таблице 3.1.
[0324]
Figure 00000016
Получение композиции для покрытия
[0325] Композицию для покрытия в Примере 3а получали, как описано в Примере 1с.
[0326] В Примерах 3b, 3d и 3е в химический стакан загружали эксципиенты полиэтиленгликоль 400, диизопропиладипинат или монокаприлат пропиленгиколя типа II, в зависимости от того, что применялось, и растворитель (этилацетат). Добавляли акриловый адгезив, чувствительный к давлению, Duro-Tak™ 387-2287, и перемешивали смесь со скоростью до 500 об/мин до получения гомогенной смеси. Добавляли основание азенапина и смесь опять перемешивали со скоростью до 500 об/мин до получения гомогенной смеси.
[0327] В Примере 3с, в химический стакан загружали акриловый адгезив, чувствительный к давлению, Duro-Tak™ 387-2287. Добавляли растворитель (этилацетат) и перемешивали смесь со скоростью до 500 об/мин. Добавляли поливинилпирролидон и перемешивали смесь со скоростью около 500 об/мин до получения гомогенной смеси. Под конец добавляли основание азенапина и снова перемешивали смесь со скоростью до 500 об/мин до получения гомогенной смеси.
Нанесение композиции для покрытия
[0328] Способ нанесения покрытия см. в Примерах 1b-d. Толщина покрытия обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя 137.3 г/м2 (Пример 3а), 144.1 г/м2 (Пример 3b), 146.05 г/м2 (Пример 3с), 152.1 г/м2 (Пример 3d) и 147.6 г/м2 (Пример 3е), соответственно. Высушенную пленку ламинировали с полиэтилентерефталатной подложкой (толщиной 23 мкм) с получением самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин.
Получение TTS
[0329] См. Пример 1.
Измерение скорости чрескожного проникновения
[0330] Проникшее количество и соответствующие скорости чрескожного проникновения из TTS, изготовленных по Примерам 3а-е, определяли путем in vitro экспериментов в соответствии с Инструкцией OECD (Организации экономического сотрудничества и развития) (одобренной 13 апреля 2004 г), которые проводили в диффузионной ячейке Франца объемом 7.0 мл. Использовали расщепленный по толщине лоскут кожи Геттингенского (Goettingen) минипига. Для получения лоскута кожи с интактным эпидермисом толщиной 800 мкм в случае всех TTS применяли дерматом. Образцы площадью 1.156 см2 штамповали из TTS. Проникшее в рецепторную среду ячейки Франца (фосфатный буферный раствор с рН 5.5 в присутствии 0.1% раствора азида натрия в качестве антибактериального агента) количество азенапина измеряли при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующую скорость чрескожного проникновения. Результаты показаны в Таблице 3.2 и на Фигуре 3а.
[0331]
Таблица 3.2
Figure 00000017
Использование азенапина
[0332] Использование азенапина через 56 ч рассчитывали по кумулятивной величине проникшего количества через 72 ч и исходному содержанию азенапина. Результаты показаны в Таблице 3.3 и на Фигуре 3b.
[0333]
Figure 00000018
ПРИМЕРЫ 4А, 4В
Композиция для покрытия
[0334] Составы композиций для покрытия, содержащих азенапин, по Примерам 4а и 4b приведены в Таблице 4.1 ниже. Составы указаны в весовых процентах, что также показано в Таблице 4.1.
[0335]
Figure 00000019
Figure 00000020
Получение композиции для покрытия
[0336] В Примере 4а в химический стакан загружали акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2516, чувствительный к давлению, и азенапин. Добавляли растворитель этилацетат и затем перемешивали смесь со скоростью около 500 об/мин до получения гомогенной смеси.
[0337] В Примере 4b в химический стакан загружали азенапин и растворитель этилацетат. Добавляли акриловый адгезив, Duro-Tak™ 387-2287, чувствительный к давлению, и затем перемешивали смесь со скоростью около 500 об/мин до получения гомогенной смеси. Добавляли бутилированный метакрилатный сополимер основного характера Eudragit El00 при перемешивании со скоростью до 1000 об/мин.
Нанесение композиции для покрытия
[0338] Способ нанесения см. в Примерах 1b-d. Толщина покрытия обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя 146.7 г/м2 (Пример 4а) и 126.85 г/м2 (Пример 4b), соответственно. Высушенную пленку ламинировали с полиэтилентерефталатной подложкой (толщиной 23 мкм) с получением самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин.
Получение TTS
[0339] См. Пример 1.
Измерение скорости чрескожного проникновения
[0340] Проникшее количество и соответствующие скорости чрескожного проникновения из TTS, изготовленных по Примерам 3а-е, определяли путем in vitro экспериментов в соответствии с Инструкцией OECD (Организации экономического сотрудничества и развития) (одобренной 13 апреля 2004 г), которые проводили в диффузионной ячейке Франца объемом 7.0 мл. Использовали расщепленный по толщине лоскут кожи Геттингенского (Goettingen) минипига (самки). Для получения лоскута кожи с интактным эпидермисом толщиной 800 мкм в случае всех TTS применяли дерматом. Образцы площадью 1.156 см2 штамповали из TTS. Количество азенапина, проникшее в рецепторную среду в ячейке Франца (фосфатный буферный раствор с рН 5.5 в присутствии 0.1% раствора азида натрия в качестве антибактериального агента) измеряли при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующие скорости чрескожного проникновения. Результаты показаны в Таблице 4.2 и на Фигурах 4а и 4b.
[0341]
Figure 00000021
Использование азенапина
[0342] Коэффициент использования азенапина через 72 ч и 168 ч рассчитывали по кумулятивной величине количества, проникшего через 72 ч, и исходному содержанию азенапина. Результаты показаны в Таблице 4.3 и на Фигуре 4с.
[0343]
Figure 00000022
ПРИМЕРЫ 5А-С
Композиция для покрытия
[0344] Составы композиций для покрытия, содержащих азенапин, по Примерам 5а-с приведены в Таблице 5.1 ниже. Составы приведены в весовых процентах, что также показано в Таблице 5.1.
[0345]
Figure 00000023
Получение композиции для покрытия
[0346] В Примере 5а в химический стакан загружали азенапин и акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-9301, чувствительный к давлению. Двумя порциями добавляли растворитель этилацетат и затем перемешивали смесь со скоростью около 200 об/мин до получения гомогенной смеси.
[0347] В Примере 5b в химический стакан загружали акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2287, чувствительный к давлению, акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-4098, чувствительный к давлению, азенапин и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. Двумя порциями добавляли растворитель этилацетат и затем перемешивали смесь со скоростью около 200 об/мин до получения гомогенной смеси.
[0348] В Примере 5с в химический стакан загружали полиизобутиленовый адгезив Oppanol В10/В100 и акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2287, чувствительный к давлению. Добавляли первую порцию (1.50 г) растворителя этилацетата и затем перемешивали смесь со скоростью около 100 об/мин до получения гомогенной смеси. Добавляли моноэтиловый эфир диэтиленгликоля и затем перемешивали смесь со скоростью около 200 об/мин до получения гомогенной смеси. Добавляли основание азенапина и снова перемешивали смесь со скоростью около 1000 об/мин и при перемешивании добавляли вторую порцию растворителя этилацетата (0.67 г).
Нанесение композиции для покрытия
[0349] Полученные композиции для покрытия, содержащие азенапин, наносили на полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированную, толщиной 100 мкм, которая может действовать как высвобождающаяся подложка) и сушили в течение приблизительно 10 мин при комнатной температуре и 20 мин при 60°С (Примеры 5а и 5b) или при 90°С (Пример 5с). Толщина покрытия обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя 99.6 г/м2 (Пример 5а), 102.55 г/м2 (Пример 5b) и 98.4 г/м2 (Пример 5с), соответственно. Высушенную пленку ламинировали с полиэтилентерефталатной подложкой (толщиной 23 мкм) с получением самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин.
Получение TTS
[0350] См. Пример 1.
Измерение скорости чрескожного проникновения
[0351] Проникшее количество и соответствующие скорости чрескожного проникновения из TTS, изготовленных по Примерам 3а-е, определяли путем in vitro экспериментов в соответствии с Инструкцией OECD (Организации экономического сотрудничества и развития) (одобренной 13 апреля 2004 г), которые проводили в диффузионной ячейке Франца объемом 7.0 мл. Использовали расщепленный по толщине лоскут кожи Геттингенского (Goettingen) минипига. Для получения лоскута кожи с интактным эпидермисом толщиной 800 мкм в случае всех TTS применяли дерматом. Образцы площадью 1.145 см2 штамповали из TTS. Количество азенапина, проникшее в рецепторную среду в ячейке Франца (раствор, содержащий 60% фосфатного буфера с рН 5.5, 30% дипропиленгликоля и 10% ацетонитрила) измеряли при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующие скорости чрескожного проникновения. Результаты показаны в Таблице 5.2 и на Фигуре 5а.
[0352]
Figure 00000024
Figure 00000025
Использование азенапина
[0353] Коэффициент использования азенапина через 72 ч рассчитывали по кумулятивной величине проникшего через 72 ч количества и исходному содержанию азенапина. Результаты показаны в Таблице 5.3 и на Фигуре 5b.
[0354]
Figure 00000026
ПРИМЕРЫ 6А-С
Композиция для покрытия
[0355] Составы композиций для покрытия, содержащих азенапин, по Примерам 6а-с приведены в Таблице 6.1 ниже. Составы приведены в весовых процентах, что также показано в Таблице 6.1.
[0356]
Figure 00000027
Figure 00000028
Получение композиций для покрытия
[0357] В химический стакан загружали азенапин вместе с акриловым адгезивом Duro-Tak™ 387-2287, чувствительным к давлению, и с полисилоксановым адгезивом Bio-PSA Q7-4301. Добавляли растворитель (петролейный эфир в Примере 6а и этилацетат в Примерах 6b и 6с) и затем перемешивали смесь со скоростью до 1500 об/мин до получения гомогенной смеси.
Нанесение композиций для покрытия
[0358] Полученную композицию для покрытия, содержащую азенапин наносили на пленку из сложного полиэфира (с покрытием из фторполимера, толщиной 75 мкм, которая может функционировать как высвобождающаяся подложка) и сушили около 10 мин при комнатной температуре и 20 мин при 90°С. Толщина покрытия обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя 93.7 г/м2 (Пример 6а), 130.2 г/м2 (Пример 6b), и 105.3 г/м2 (Пример 6с), соответственно. Высушенную пленку ламинировали с полиэтилентерефталатной подложкой (толщиной 23 мкм) с получением самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин.
Получение TTS
[0359] См. Пример 1.
Измерение скорости чрескожного проникновения
[0360] Проникшее количество и соответствующие скорости чрескожного проникновения из TTS, изготовленных по Примерам 6а-с, определяли путем in vitro экспериментов в соответствии с Инструкцией OECD (Организации экономического сотрудничества и развития) (одобренной 13 апреля 2004 г), которые проводили в диффузионной ячейке Франца объемом 7.0 мл. Использовали расщепленный по толщине лоскут кожи Геттингенского (Goettingen) минипига (самки). Для получения лоскута кожи с интактным эпидермисом толщиной 800 мкм в случае всех TTS применяли дерматом. Из TTS вырезали образцы площадью 1.145 см2. Измеряли количество азенапина, проникшего в рецепторную среду в ячейке Франца (фосфатный буферный раствор с рН 5.5 в присутствии 0.1% раствора азида натрия в качестве антибактериального агента) при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующие скорости чрескожного проникновения. Результаты показаны в Таблице 6.2 и на Фигуре 6а.
[0361]
Figure 00000029
Figure 00000030
Использование азенапина
[0362] Коэффициент использования азенапина через 72 ч рассчитывали по
кумулятивной величине проникшего через 72 ч количества и исходному содержанию азенапина. Результаты показаны в Таблице 6.3 и на Фигуре 6b.
[0363]
Figure 00000031
ПРИМЕРЫ 7А-С
Композиция для покрытия
[0364] Составы композиций для покрытия, содержащих азенапин, по Примерам 7а-с приведены в Таблице 7.1 ниже. Составы приведены в весовых процентах, что также указано в Таблице 7.1.
[0365]
Figure 00000032
Figure 00000033
Получение композиций для покрытия
[0366] В Примере 7а в химический стакан загружали основание азенапина, акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2516, чувствительный к давлению и перемешивали смесь со скоростью около 250 об/мин до образования гомогенной смеси. Добавляли растворитель этилацетат и смесь снова перемешивали со скоростью до 400 об/мин.
[0367] В Примере 7b в химический стакан загружали основание азенапина вместе с растворителем (этилацетатом) и добавляли изопропилмиристат. Добавляли акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2287, чувствительный к давлению, и затем перемешивали смесь со скоростью около 400 об/мин до получения гомогенной смеси.
[0368] Для получения первого и второго слоев в Примере 7с в химический стакан загружали основание азенапина вместе с растворителем (этилацетатом) и добавляли акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2287, чувствительный к давлению, или полисилоксановый адгезив, соответственно, и смесь затем перемешивали со скоростью около 400 об/мин до получения гомогенной смеси.
Нанесение композиций для покрытия по Примерам 7а и 7b
[0369] Полученные композиции для покрытий, содержащие азенапин, наносили на полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированную, толщиной 100 мкм, которая может функционировать как высвобождающаяся подложка) и сушили около 10 мин при комнатной температуре и 20 мин при 60°С (Пример 7b) или при 90°С (Пример 7а). Толщина покрытий обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя 94.15 г/м2 (Пример 7а) и 99.85 г/м2 (Пример 7b), соответственно. Высушенную пленку ламинировали с полиэтилентерефталатной пленкой (толщиной 23 мкм) с получением самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин.
Нанесение композиции для покрытия по Примеру 7с
[0370] В Примере 7с полученную композицию для покрытия, содержащую азенапин, наносили на полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированную, толщиной 100 мкм, для слоя 1, или с покрытием из фторполимера, толщиной 75 мкм, для слоя 2, которая может функционировать как высвобождающаяся подложка) и сушили около 10 мин при комнатной температуре и 20 мин при 60°С (слой 1) или при 90°С (слой 2). Затем, как описано в Примере 1а, получали двухслойную самоклеящуюся слоистую структуру со слоем 1, предназначенным для контактирования с кожей (то есть, высушенную пленку слоя 2 ламинировали с полиэтилентерефталатной подложкой (толщиной 23 мкм) а слой 1 использовали как немодифицированный).
Получение TTS
[0371] См. Пример 1.
Измерение скорости чрескожного проникновения
[0372] Проникшее количество и соответствующие скорости чрескожного проникновения из TTS, изготовленных по Примерам 7а-с, определяли путем in vitro экспериментов в соответствии с Инструкцией OECD (Организации экономического сотрудничества и развития) (одобренной 13 апреля 2004 г), которые проводили в диффузионной ячейке Франца объемом 7.0 мл. Использовали расщепленный по толщине лоскут кожи Геттингенского (Goettingen) минипига (самки). Для получения лоскута кожи с интактным эпидермисом толщиной 800 мкм в случае всех TTS применяли дерматом. Из TTS штамповали образцы площадью 1.156 см2. Количество азенапина, проникшее в рецепторную среду в ячейке Франца (раствор, содержащий 60% фосфатного буфера с рН 5.5, 30% дипропиленгликоля и 10% ацетонитрила) измеряли при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующие скорости чрескожного проникновения. Результаты показаны в Таблице 7.2 и на Фигуре 7а.
[0373]
Figure 00000034
Figure 00000035
Использование азенапина
[0374] Коэффициент использования азенапина через 72 ч рассчитывали на основе кумулятивной величины количества, проникшего через 72 ч, и исходного содержания азенапина. Результаты приведены в Таблице 7.3 и на Фигуре 7b.
[0375]
Figure 00000036
ПРИМЕРЫ 8А-С
Композиции для покрытий
[0376] Составы композиций для покрытий, содержащих азенапин, по Примерам 8а-с приведены в Таблице 8.1 ниже. Составы приведены в весовых процентах, что также показано в Таблице 8.1.
[0377]
Figure 00000037
Получение композиций для покрытия
[0378] В Примерах 8а и 8b в химический стакан загружали основание азенапина и растворитель этилацетат. Добавляли акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2516, чувствительный к давлению, и затем перемешивали смесь со скоростью до 500 об/мин (Пример 8а) или около 300 об/мин (Пример 8b) до образования гомогенной смеси.
[0379] В Примере 8 с в химический стакан загружали основание азенапина. Добавляли акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2516, чувствительный к давлению, и затем смесь перемешивали со скоростью около 300 об/мин до образования гомогенной смеси. Последовательно добавляли поливинилпирролидон и растворитель этанол при перемешивании со скоростью около 300 об/мин и около 500 об/мин, соответственно.
Нанесение композиций для покрытия в Примерах 8а и 8с
[0380] Полученные композиции для покрытий, содержащие азенапин, наносили на полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированную, толщиной 100 мкм, которая может функционировать как высвобождающаяся подложка) и сушили около 15 мин при комнатной температуре и 25 мин при 75°С. Толщина покрытия обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя 134.8 г/м2 (Пример 8а) и 134.9 г/м2 (Пример 8с), соответственно. Высушенную пленку ламинировали с полиэтилентерефталатной пленкой (толщиной 23 мкм) с получением самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин.
Нанесение композиции для покрытия по Примеру 8b
[0381] Полученную композицию для покрытия, содержащую азенапин, наносили на полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированную, толщиной 100 мкм, которая может функционировать как высвобождающаяся подложка) и сушили около 15 мин при комнатной температуре и 25 мин при 75°С и дополнительно 25 мин при 75°С. Затем получали двухслойную самоклеящуюся структуру, как описано в Примере 1а. Это привело к получению самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин, с поверхностной плотностью матриксного слоя 168.5 г/м2 с подложкой и высвобождающейся подложкой.
Получение TTS
[0382] См. Пример 1.
Измерение скорости чрескожного проникновения
[0383] Проникшее количество и соответствующие скорости чрескожного проникновения из TTS, изготовленных по Примерам 8а-с, определяли путем in vitro экспериментов в соответствии с Инструкцией OECD (Организации экономического сотрудничества и развития) (одобренной 13 апреля 2004 г), которые проводили в диффузионной ячейке Франца объемом 7.0 мл. Использовали расщепленный по толщине в результате косметической хирургии лоскут человеческой кожи (из брюшного отдела женщины, родившейся в 1954 г). Для получения лоскута кожи с интактным эпидермисом толщиной 800 мкм в случае всех TTS применяли дерматом. Из TTS штамповали образцы площадью 1.148 см2. Измеряли количество азенапина, проникшего в рецепторную среду в ячейке Франца (фосфатный буферный раствор с рН 5.5 в присутствии 0.1% раствора азида натрия в качестве антибактериального агента) при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующие скорости чрескожного проникновения. Результаты показаны в Таблице 8.2 и на Фигурах 8а и 8b.
[0384]
Figure 00000038
Использование азенапина
[0385] Коэффициент использования азенапина через 72 ч рассчитывали по кумулятивной величине количества, проникшего через 72 ч, и исходному содержанию азенапина. Результаты приведены в Таблице 8.3 и на Фигуре 8с.
[0386]
Figure 00000039
ПРИМЕРЫ 9А, 9В
Композиции для покрытий
[0387] Составы композиций для покрытий по Примерам 9а и 9b приведены в Таблице 9.1 ниже. Составы приведены в весовых процентах, что также указано в Таблице 9.1.
[0388]
Figure 00000040
Figure 00000041
Получение композиций для покрытий
[0389] В химический стакан загружали основание азенапина и аскорбилпальмитат (Пример 9b), если он применялся, и добавляли акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2516, чувствительный к давлению. Затем смесь перемешивали со скоростью около 250 об/мин (Пример 9а) и до 1000 об/мин (Пример 9b) до получения гомогенной смеси.
Нанесение композиций для покрытий
[0390] В Примере 9а полученную композицию для покрытия, содержащую азенапин, наносили на полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированную, толщиной 100 мкм, которая может действовать как высвобождающаяся подложка) и сушили около 10 мин при комнатной температуре и 15 мин при 70°С. В Примере 9b композицию для покрытия, содержащую азенапин, наносили на полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированную, толщиной 75 мкм, которая может действовать как высвобождающаяся подложка) и сушили около 15 мин при комнатной температуре и 25 мин при 70°С. Толщина покрытий обеспечила поверхностную плотность матриксных слоев 85.8 г/м2 (Пример 9а) и 149.0 г/м2 (Пример 9b), соответственно. Высушенную пленку ламинировали с полиэтилентерефталатной пленкой (толщиной 23 мкм) с получением самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин.
Получение TTS
[0391] См. Пример 1.
Измерение скорости чрескожного проникновения
[0392] Проникшее количество и соответствующие скорости чрескожного проникновения из TTS, изготовленных по Примерам 9а и 9b, определяли путем in vitro экспериментов в соответствии с Инструкцией OECD (Организации экономического сотрудничества и развития) (одобренной 13 апреля 2004 г), которые проводили в диффузионной ячейке Франца объемом 7.0 мл. Использовали расщепленный по толщине в результате косметической хирургии лоскут человеческой кожи (из брюшного отдела женщины, родившейся в 1981 г). Для получения лоскута кожи с интактным эпидермисом толщиной 800 мкм в случае всех TTS применяли дерматом. Из TTS штамповали образцы площадью 1.149 см2. Измеряли количество азенапина, проникшего в рецепторную среду в ячейке Франца (фосфатный буферный раствор с рН 5.5 в присутствии 0.1% раствора азида натрия в качестве антибактериального агента) при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующие скорости чрескожного проникновения. Результаты показаны в Таблице 9.2 и на Фигуре 9а.
[0393]
Figure 00000042
Использование азенапина
[0394] Коэффициент использования азенапина через 72 ч рассчитывали по кумулятивной величине количества, проникшего через 72 ч, и исходному содержанию азенапина. Результаты приведены в Таблице 9.3 и на Фигуре 9b.
[0395]
Figure 00000043
ПРИМЕР 10
Композиция для покрытия
[0396] Состав композиции для покрытия, содержащей азенапин, приведен в Таблице 10.1 ниже. Состав приведен в весовых процентах, что также показано в Таблице 10.1.
[0397]
Figure 00000044
Получение композиции для покрытия
[0398] В химический стакан загружали основание азенапина и α-токоферол и добавляли акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2516, чувствительный к давлению. Затем смесь перемешивали со скоростью до 500 об/мин до получения гомогенной смеси.
Нанесение композиции для покрытия
[0399] Полученную композицию для покрытия, содержащую азенапин, наносили на полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированную, толщиной 75 мкм, которая может действовать как высвобождающаяся подложка) и сушили около 15 мин при комнатной температуре и 25 мин при 70°С. Толщина покрытия обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя 148.35 г/м2. Высушенную пленку ламинировали с полиэтилентерефталатной пленкой (толщиной 23 мкм) с получением самоклеящейся слоистой структуры, содержащей азенапин.
Получение TTS
[0400] См. Пример 1.
Определение скорости чрескожного проникновения
[0401] Проникшее количество и соответствующие скорости чрескожного проникновения TTS, полученной согласно Примеру 10, определяли в экспериментах in vitro в соответствии с Инструкцией OECD (Организации экономического сотрудничества и развития) (принятой 13 апреля 2004 г.) в диффузионной ячейке Франца объемом 10.0 мл. Был использован расщепленный по толщине в результате косметической хирургии лоскут человеческой кожи (например, с брюшного отдела мужчины, родившегося в 1955 г). Для получения лоскута кожи толщиной 800 мкм с интактным эпидермисом для всех TTS использовали дерматом. Образцы площадью 1.154 см2 вырезали из TTS. Количество азенапина, проникшее в рецепторную среду ячейки Франца (фосфатный буферный раствор с рН 5.5 в присутствии 0.1% раствора азида натрия в качестве антибактериального агента), измеряли при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующую скорость проникновения через кожу. Результаты показаны в Таблице 10.2 и на Фигуре 10а.
[0402]
Figure 00000045
Использование азенапина
[0403] Коэффициент использования азенапина через 72 ч рассчитывали исходя из суммарного количества, проникшего за 72 ч, и начального содержания азенапина. Результат представлен в Таблице 10.3 и на Фигуре 10b.
[0404]
Figure 00000046
ПРИМЕР 11
Композиция для покрытия
[0405] Составы содержащих азенапин композиций для покрытия по Примерам 11а-d представлены ниже, в Таблице 11.1. Составы приведены в весовых процентах, как также указано в Таблице 11.1.
[0406]
Figure 00000047
Figure 00000048
Получение композиции для покрытия
В Примерах 11а-11с в химический стакан загружали основание азенапина и растворитель (этилацетат) и при необходимости добавляли моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Пример 11с). Добавляли акриловый адгезив, чувствительный к давлению, Duro-Tak™ 387-2516 (Пример Па) или Duro-Tak™ 387-2287 (Примеры 11b и 11с), и затем смесь перемешивали со скоростью около 500 об/мин (Примеры 11а и 11b) или около 700 об/мин (Пример 11с) до получения гомогенной смеси.
[0407] В Примере 11d в химический стакан загружали основание азенапина и растворитель (этилацетат). Добавляли акриловый адгезив, чувствительный к давлению, Duro-Tak™ 387-2516, и затем смесь перемешивали со скоростью около 500 об/мин до получения гомогенной смеси. Затем при перемешивании со скоростью около 500 об/мин добавляли сополимер бутилированного метакрилата основного характера Eudragit El00.
Нанесение композиции для покрытия
[0408] Полученную в результате композицию для покрытия, содержащую азенапин, наносили на полиэтилентерефталатную пленку (силиконизированную, толщиной 100 мкм, которая функционирует как высвобождающаяся подложка) и сушили около 15 мин при комнатной температуре и 25 мин при 60°С (Примеры 11b-11d) или при 90°С (Пример 11а). Толщина покрытия обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя 146.0 г/м2 (Пример 11а), 135.7 г/м2 (Пример 11b), 137.3 г/м2 (Пример 11с) и 140.3 г/м2 (Пример 11d), соответственно. Высушенную пленку ламинировали полиэтилентерефталатной подложкой (толщиной 23 мкм), получали самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин.
Получение TTS
[0409] Пример 1.
In vivo исследование на Геттингенских минипигах
[0410] In vivo высвобождение TTS, полученной согласно Примерам 11а-11d, и соответствующие скорости ее проникновения через кожу определяли в опытах in vivo, используя Геттингенских минипигов (самки, возраст около 6 месяцев, рандомизированные методом простой случайной выборки). Образцы площадью 10 см2 вырезали из TTS и одну самку Геттингенского минипига использовали для одного состава TTS. Три TTS, содержащих лекарство, и одну TTS, содержащую плацебо (каждая площадью 10 см2), использовали для минипига. Общее время ношения всех 4 пластырей одним минипигом (3 активных и 1 плацебо) составляло 84 ч.
[0411] Во время исследования минипигов держали при 22±3°С, при относительной влажности 40±15%, при световом дне с 6 ч утра до 6 ч вечера, давая им низкокалорийную пищу, sniff, дважды в день, приблизительно, по 140-200 г на животное, и воду ad libitum (по усмотрению).
[0412] После наложения описанной выше однодозовой TTS (3*настоящий лекарственный препарат и 1 плацебо, каждая 10 см2), отбирали образцы крови 3 мл в моменты 0 ч, 4 ч, 8 ч, 12 ч, 24 ч, 32 ч, 48 ч, 56 ч, 72 ч, 84 ч и 96 ч, и образцы крови центрифугировали в течение 10 минут при 2000 об/мин для получения плазмы крови. Концентрацию азенапина в плазме крови определяли методом LC с MS/MS детекцией. Значения AUC рассчитывали по концентрации в плазме крови. После удаления TTS состояние кожи определяли невооруженным глазом и получали показатель по шкале Дрейза по схеме, представленной ниже. Гистопатологическое исследование эпидермиса и дермиса не выявило никакого морфологического или патологического изменения, указывающего на раздражение более глубоких слоев кожи. Гистологические результаты также не показали никакого повреждения или удаления рогового слоя кожи. Остаточное количество азенапина в удаленной TTS определяли методом количественной HPLC (см. выше) и доставленное трансдермально количество азенапина рассчитывали как разницу от первоначального количества азенапина, включенного в TTS. Результаты показаны в Таблицах 11.2, 11.3 и на Фигуре 11.
[0413]
Figure 00000049
*: Шкала оценки потенциальной способности вызывать раздражение кожи по Дрейзу:
0 = Отсутствие эритемы, отсутствие отека, 1 = Очень слабая эритема, очень слабый отек, 2 = Хорошо выраженная эритема, слабый отек, 3 = Эритема от умеренной до тяжелой, умеренный отек, 4 = Тяжелая эритема, сильный отек.
[0414]
Figure 00000050
ПРИМЕРЫ 12А, 12В
Композиции для покрытия
[0415] Составы содержащих азенапин композиций для покрытия по Примерам 12а и 12b представлены ниже, в Таблице 12.1. Составы даны в весовых процентах, как также указано в Таблице 12.1.
[0416]
Figure 00000051
Figure 00000052
Получение композиции для покрытия
[0417] В Примерах 12а и 12b в сосуд из нержавеющей стали загружали α-токоферол, азенапин и этанол. Добавляли чувствительный к давлению акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2516, а затем смесь перемешивали до получения прозрачного раствора (около 20 мин). Медленно при перемешивании добавляли поливинилпирролидон и растворяли при перемешивании до получения прозрачного раствора.
Нанесение композиции для покрытия по Примерам 12а и 12b
[0418] Полученную в результате содержащую азенапин композицию для покрытия наносили на полиэтилентерефталатную пленку (одна сторона силиконизирована, 75 мкм толщиной, которая может функционировать как высвобождающая подложка) и сушили около 15 мин при 80°С. Толщина покрытия обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя 148.6 г/м2 (Пример 12а) и 149.6 г/м2 (Пример 12b), соответственно. Высушенную пленку ламинировали полиэтилентерефталатной подложкой (толщиной 23 мкм), получали самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин.
Получение TTS
[0419] См. Пример 1.
Определение скорости чрескожного проникновения
[0420] Проникшее количество и соответствующие скорости чрескожного проникновения TTS, полученного согласно Примерам 12а и 12b, определяли в экспериментах in vitro в соответствии с Инструкцией OECD (Организации экономического сотрудничества и развития) (принятой 13 апреля 2004 г) в диффузионной ячейке Франца объемом 7.0 мл. Был использован расщепленный по толщине в результате косметической хирургии лоскут человеческой кожи (с брюшного отдела мужчины, родившегося в 1986 г). Для получения лоскута кожи толщиной 800 мкм с интактным эпидермисом для всех TTS использовали дерматом. Образцы площадью 1.154 см2 вырезали из TTS. Количество азенапина, проникшее в рецепторную среду ячейки Франца (фосфатный буферный раствор с рН 5.5 в присутствии 0.1% раствора азида натрия в качестве антибактериального агента), измеряли при температуре 32±1°С и рассчитывали соответствующую скорость проникновения через кожу. Результаты показаны в Таблице 12.2 и на Фигуре 12а.
[0421]
Figure 00000053
*: Стандартное отклонение в данном Примере, как и во всех других Примерах, рассчитывали с использованием n-метода.
**: n = 2.
Использование азенапина
[0422] Коэффициент использования азенапина через 72 ч рассчитывали, исходя из суммарного количества, проникшего за 72 ч, и начального содержания азенапина. Результат представлен в Таблице 12.3 и на Фигуре 12b.
[0423]
Figure 00000054
ПРИМЕРЫ 13А, 13В
Композиция для нанесения
[0424] Составы содержащих азенапин композиций для покрытия по Примерам 13а и 13b представлены ниже, в Таблице 13.1. Составы даны в весовых процентах, как также указано в Таблице 13.1.
[0425]
Figure 00000055
Получение композиции для покрытия
[0426] В Примерах 13а и 13b в сосуд из нержавеющей стали загружали α-токоферол. Добавляли чувствительный к давлению акриловый адгезив Duro-Tak™ 387-2516, а затем смесь перемешивали до получения прозрачного раствора. Медленно при перемешивании добавляли поливинилпирролидон и растворяли при перемешивании до получения прозрачного раствора. Азенапин суспендировали и переносили в сосуд из нержавеющей стали. После добавления азенапина смесь перемешивали до получения прозрачного, слегка окрашенного в желтый цвет раствора.
Нанесение композиции для покрытия по Примерам 13а и 13b
[0427] Полученную содержащую азенапин композицию для покрытия наносили на полиэтилентерефталатную пленку (одна сторона силиконизирована, 75 мкм толщиной, которая может функционировать как высвобождающая подложка) и сушили около 15 мин при 80°С. Толщина покрытия обеспечила поверхностную плотность матриксного слоя 140 г/м2 в соответствии с критериями назначения (далее в данной заявке, где дается ссылка на заявленное на этикетке значение, предполагается, что действительное значение находится в пределах переносимости ±7.5% от заявленного значения). Остаточные количества растворителей отвечали инструкции ICH (Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации препаратов для медицинского применения), Раздел Q3C (R3), а именно, метанол ≤3,000 частей на миллион, этанол ≤5,000 частей на миллион, этилацетат ≤5,000 частей на миллион и н-гептан ≤5,000 частей на миллион.
Получение TTS
[0428] Затем штамповали индивидуальные системы (TTS) 10 см2 (Пример 13а), а также 15 см2 (Пример 13b) из содержащей азенапин самоклеящейся слоистой структуры.
ПРИМЕР 14
In vivo клиническое исследование
[0429] In vivo клиническое исследование проводили с целью изучить относительную биодоступность азенапина после трансдермального применения TTS по изобретению (Примеры 13а и 13b) по сравнению с сублингвальным введением. Исследование проводили в соответствии с этическими принципами, которые берут свое начало в Хельсинской декларации Всемирной Медицинской Ассоциации.
Дизайн исследования
[0430] Исследование проводили как открытое одноцентровое клиническое исследование Фазы I с 3 группами, 3 периодами лечения, с фиксированной последовательностью лечения, на 16 здоровых мужчинах и женщинах, сравнивающее относительную биодоступность азенапина в плазме после однодозового трансдермального применения TTS, полученной в Примерах 13а и 13b, с представленными в настоящее время сублингвальными таблетками (Сайкрест, Sycrest®, 5 мг).
[0431] Для каждого субъекта исследование состояло из:
• Периода амбулаторного скрининга, в течение которого получали информированное согласие и оценивали пригодность субъектов. В зависимости от результата скрининга субъектов включали в испытание.
• Периода лечения и наблюдения, состоящего из 3 последовательных периодов лечения (каждый продолжительностью несколько дней).
• Визита последующего амбулаторного наблюдения по окончании последнего периода лечения.
[0432] Что касается 3 последовательных периодов лечения, то субъекты получали сублингвальные таблетки по 5 мг азенапина b.i.d. (= дважды в день) (Сравнительные таблетки) в первый день периода 1, одну дозу TTS, полученной в Примере 13а (3 TTS по 10 см2 каждая), в период 2 и одну дозу TTS, полученной в Примере 13b (1 TTS по 15 см2), в период 3.
Отбор популяции для исследования
[0433] В фазу лечения были включены только субъекты, удовлетворяющие всем критериям включения и не удовлетворяющие ни одному критерию исключения. Критерии оценивали при скрининге, а вторичную проверку осуществляли в День -1 Периода 1.
Критерии включения
[0434] Субъекты должны были удовлетворять всем следующим критериям для того, чтобы быть допущенными к участию в периоде лечения.
1. Субъекты, способные понять и следовать инструкциям в ходе исследования.
2. Подписанное информированное согласие.
3. Белые.
4. Возраст ≥18 и ≤55 лет.
5. Некурящие.
6. Имеющие общее хорошее состояние физического здоровья согласно истории болезни и хирургической истории, медицинскому осмотру, по показаниям 12-канальной электрокардиограммы (ECG, ЭКГ), жизненно-важных функций и клинических лабораторных исследований.
7. Вес в нормальном диапазоне значений согласно принятым значениям для индекса массы тела (BMI) в пределах от 18.0 до 29.4 кг/м2.
8. Нормальное артериальное давление (Систолическое артериальное давление (SBP) ≥ 90 ≤ 139 мм Hg; Диастолическое артериальное давление ≥55 ≤89 мм Hg), измеренное после 5 мин отдыха в положении лежа на спине.
9. Частота сердечных сокращений (пульс) ≥50 и ≤99 ударов/мин, измеренная после 5 мин отдыха в положении лежа на спине.
10. Электрокардиограмма ECG (ЭКГ) без клинически значимых нарушений.
11. Отсутствие лихорадочных или инфекционных заболеваний в течение по меньшей мере 7 дней перед первым введением (препарата).
Критерии исключения
[0435] Для того, чтобы гарантировать, что субъекты здоровы и имеют сравнимый статус, применялись следующие критерии исключения.
Ограничения по образу жизни
1. Демонстрация избыточного употребления ксантина (более 5 чашек кофе или его эквивалента в день).
2. Употребление алкоголя в более чем умеренных количествах (>35 г этанола в день регулярно или >245 г в неделю регулярно).
3. Любая алкогольная или лекарственная зависимость в анамнезе.
4. Вегетарианец.
5. Положительный анализ на наркотические вещества.
6. Положительная проба на алкоголь в выдыхаемом воздухе.
7. Употребление содержащих ксантин пищи или напитков, а также грейпфрутового сока или горьких апельсинов в течение 48 часов до первого введения дозы лекарства.
8. Употребление слегка поджаренной капусты брокколи или брюссельской капусты в течение 72 ч до первого введения дозы лекарства.
Ранее назначенное лечение
9. Употребление любого лекарства (самоназначенного препарата или рецептурного препарата), за исключением гормональной контрацепции, в течение 4 недель до первого введения дозы лекарства (или по меньшей мере в течение 10-кратного соответствующего периода полувыведения, смотря по тому, что продолжительнее).
История болезни и хирургическая история
10. Проявление любого активного соматического заболевания, острого или хронического.
11. Любого рода лекарственная сверхчувствительность, астма, крапивница или другой тяжелый аллергический диатез в анамнезе, а также текущий аллергический ринит.
12. Любая сверхчувствительность к любому компоненту исследуемых лекарственных форм в анамнезе.
13. Любая болезнь из гастрита или язвенной болезни в анамнезе.
14. В анамнезе любая болезнь из хронической или рецидивирующей метаболической, почечной, печеночной, легочной, желудочно-кишечной, неврологической (в особенности эпилептических приступов в анамнезе), эндокринной (в особенности сахарного диабета), иммунной, психической или сердечно-сосудистой болезни, миопатии, болезни кожи и тенденция к кровотечениям.
15. Синдром Гилберта.
16. Любые гастроинтестинальные жалобы в течение 7 дней до введения первой дозы лекарства.
17. Любого рода рубцы, родинки, татуировки, раздражение кожи или чрезмерное оволосение в месте наложения TTS.
18. Какое-либо суицидальное мышление типа со 2 до 5 по шкале C-SSRS (Шкале оценки выраженности суицидальных тенденций Колумбийского университета) за последние 12 месяцев (т.е. активные суицидальные мысли, активные суицидальные мысли со способом, активные суицидальные мысли с намерением, но без конкретного плана, или активные суицидальные мысли с планом и намерением).
Лабораторные исследования
19. Данные лабораторных анализов вне диапазона нормальных значений, имеющие клиническую значимость (например, свидетельствующие о неизвестной болезни и требующие дополнительной клинической оценки, определяемой исследователем), в особенности касающиеся аспартат-аминотрансферазы (AST), аланин-аминотрансферазы (ALT), гамма глутамилтранспептидазы (GGT).
20. Положительный тест на антитела к вирусу иммунодефицита человека (HIV, ВИЧ)/р24 антиген.
21. Положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg).
22. Положительный тест на антитела к вирусу гепатита С (Анти-HCV).
Другое
23. Сдача крови в течение 30 дней до подписания информированного согласия на данное исследование.
24. Участие в фазе лечения клинического исследования 30 дней или блокировано периодом наблюдения предыдущего клинического исследования перед подписанием информированного согласия на данное исследование.
25. Женщины репродуктивного возраста, не использующие высокоэффективный способ предупреждения беременности. Высокоэффективные способы предупреждения беременности определяются как способы, которые дают в результате низкий процент неудач, т.е. менее 1% в год, если применяется постоянно и корректно (например, сочетание внутриматочного устройства и презерватива). Считается, что субъекты-женщины являются женщинами репродуктивного возраста, если не были стерилизованы хирургическим путем с помощью гистерэктомии или билатерального лигирования маточных труб, или находится в постменопаузе по меньшей мере в течение 2 лет.
26. Беременные женщины или женщины, кормящие грудью.
Лекарственные средства во время исследования
[0436] Лекарственные средства, вводимые во время исследования, кратко представлены далее, в Таблице 14.1, и их характеристики подробно изложены ниже.
[0437]
Figure 00000056
[0438] Сравнительная лекарственная форма, вводимая в течение Периода 1, содержит активный ингредиент азенапина малеат и продается на рынке под торговым названием Sycrest® (Сайкрест), 5 мг сублингвальные таблетки, компанией N.V. Organon, Oss, Netherlands. Фармацевтический номер (PZN) 07728207.
Введение сублингвальных таблеток (сравнительные)
[0439] Сублингвальные таблетки давали только утром и вечером первого дня с 12 часовым интервалом между двумя приемами согласно административным инструкциям в Краткой характеристике лекарственных препаратов. Субъектам предписывали помещать таблетки под язык по меньшей мере на 10 мин, чтобы обеспечить растворение сублингвальной таблетки, а не жевать или не проглатывать сублингвальные таблетки.
Нанесение TTS
[0440] TTS наносили на интактную кожу на верхнюю часть грудной клетки или верхнюю часть спины. При необходимости перед нанесением волосы в области нанесения обрезаны ножницами (без бритья). Субъектов инструктировали убедиться перед нанесением TTS, что на коже не содержатся моющие средства, масла и жир. TTS накладывали на нужное место и прижимали по меньшей мере в течение 30 сек пальцами или ладонью, чтобы фиксировать TTS на поверхности кожи. В случае необходимости и для того, чтобы избежать последующего отслоения, TTS дополнительно фиксировали с помощью адгезивного покровного слоя, не содержащего активного агента. Необязательный адгезивный покровный слой помещали сверху TTS таким образом, чтобы каждая сторона была в равной мере покрыта адгезивным покровным слоем. После этого для фиксации TTS ее снова прижимали в течение 30 секунд пальцами или ладонью. TTS удаляли через 3.5 дня (84 ч, Период 2 и Период 3). После удаления использованные TTS (включая адгезивный покровный слой, если он применялся) переносили руками и хранили в атмосфере азота в холодильнике до их последующего анализа.
Интервалы приема доз для каждого субъекта
[0441] В первый день Периода 1 никакого завтрака не подавали; субъекты не ели в течение ночи перед утренним приемом; стандартный ланч давали через 4 ч, а обед примерно через 10 ч после утреннего приема. Прием жидкостей не разрешали на время от 1 ч до и до 1 ч после утреннего и вечернего приема. Поскольку пища не взаимодействует с TTS, субъекты получали стандартные еду и напитки в домашние дни в обычное время в Период 2 и 3. В домашние дни субъектам разрешались только еда и напитки, предоставляемые отделом исследований.
Ограничения и противопоказания
[0442] Во время исследования субъектов инструктировали воздержаться от любой деятельности, которая может повысить температуру тела, т.е. от физической нагрузки, сауны, окружающих условий с высокой температурой. Во время ношения TTS субъектам не разрешалось осуществлять какую-либо деятельность, которая может повлиять на адгезию TTS, такую, как, например, любая деятельность, которая могла бы повысить потоотделение. Другие ограничения в приеме еды и напитков согласуются с критериями исключения.
Забор образцов и определение концентраций в плазме крови
[0443] Образцы крови для определения концентрации азенапина и его метаболитов в плазме крови отбирали в конкретные контрольные моменты времени после введения.
[0444] Валидированный внутренне стандартизированный метод жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии применяли для определения концентрации азенапина, N-десметилазенапина и азенапина глюкуронида в плазме крови, этот метод осуществляли в лаборатории, сертифицированной согласно GLP (надлежащей лабораторной практике). Концентрации азенапина глюкуронида в плазме определяли только для 8 субъектов, что не оказало никакого влияния на достоверность результатов или на интерпретацию результатов исследования. Нижние пределы количественного обнаружения (LLOQs) составляли 0.1 нг/мл для азенапина и N-десметилазенапина в плазме и 0.25 нг/мл для азенапина глюкуронида.
Побочные эффекты (АЕ)
[0445] Побочные эффекты устанавливались исследователями с помощью ненаводящих вопросов, указанных как добровольно сообщенные субъектами медицинскому персоналу или наблюдаемые в процессе каких-либо измерений во все дни исследования после применения лекарственной формы и оцениваемых врачом исследователем.
[0446] Кроме этого, проводили мониторинг риска суициальных случаев. Все положительные сообщения в процессе исследования документально фиксировали как побочные эффекты. Суицидальные мысли типа 1-3 документально фиксировали, как несерьезный АЕ. Суицидальные мысли типа 4 и 5 и все суицидальное поведение во время исследования документально фиксировали, как серьезный побочный эффект (SAE), и регистрировали.
[0447] АЕ относили к лечению и к моменту времени, после которого он произошел, т.е. любой АЕ, случившийся до первого дозирования, считали исходным недугом/АЕ до начала лечения и не включали в представленный ниже анализ.
Результаты и анализ
[0448] Все 16 субъектов завершили период 1 (Сравнительные таблетки) исследования. После периода 1 (Сравнительные таблетки) и перед началом периода 2 (Пример 13а) 1 субъект был исключен из клинического исследования. Другой субъект был исключен в течение периода 3 (Пример 13b), но его можно было оценивать в анализе побочных эффектов. Лабораторные показатели безопасности, показатели жизненно важных функций и показатели ECG не показали значимых с медицинской точки зрения изменений. Результаты исследования представлены в Таблицах с 14.2 до 14.9 и на Фигурах с 13а до 13е.
Средняя арифметическая концентрация азенапина в плазме крови
[0449] Средние арифметические значения концентрации азенапина в плазме крови на основании результатов всех 16 субъектов для периода 1 и на основании результатов 15 и 14 субъектов, которые завершили периоды 2 и 3, соответственно, равно как и значения стандартного отклонения, представлены в Таблице 14.2, а также на Фигурах 13а и 13b. Значения AUC рассчитывали исходя из концентрации в плазме крови. Значение tlag рассчитывали приблизительно как среднюю арифметическую величину в первый момент времени, когда была получена измеримая (т.е. ненулевая) концентрация азенапина в плазме крови, и результаты также показаны в Таблице 14.2.
[0450]
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Фармакокинетический анализ азенапина и метаболитов
[0451] На основании данных зависимости от времени концентрации азенапина и метаболитов в плазме крови рассчитывали фармакокинетические параметры в плазме с применением некомпартментных методов, и результаты представлены в Таблицах с 14.3 до 14.5, где Cav обозначает среднюю концентрацию, наблюдаемую в период релевантного интервала дозирования (12 ч для Периода 1 / Сравнительные таблетки и 84 ч для Периодов 2 и 3 / Примеры 13а и 13b), и где tlag обозначает время первой поддающейся количественному определению концентрации после введения/наложения. Для Cav и tlag Сравнительного состава рассматривали только первый интервал дозирования (0-12 ч). Также профиль концентрации метаболитов азенапина-глюкуронида и N-десметил-азенапина в плазме крови был представлен в виде среднегеометрических значений и показывает среднее геометрическое, умноженное на и деленное на геометрическое стандартное отклонение в виде "усов" на Фиг. 13с, 13d и 13е.
[0452] Биометрический анализ проводили с использованием программы SAS, Версия 9.3 SAS System для Windows. Расчеты фармакокинетических параметров проводили с помощью программного пакета Phoenix WinNonlin Version 6.4. Расчеты фармакокинетических параметров делали на основе результатов, полученных для всех субъектов, которые завершили по меньшей мере 2 периода лечения, т.е. тех, для которых имеются подходящие для оценки данные для Сравнительных таблеток и по меньшей мере один из Примеров 13а или 13b для азенапина и N-десметилазенапина. Таким образом, число субъектов было n=15 для Периодов 1 и 2 (сравнительные таблетки и Пример 13а) и n=14 для Периода 3 (Пример 13b). Для азенапина глюкуронида число субъектов было n=8 для всех Периодов. Значения ниже LLOQ были исключены из любых расчетов описательных статистических данных. Описательные статистические данные для концентраций рассчитывали, если по результатам измерений по меньшей мере 1/2 индивидуальных экспериментальных данных были равны или превышали LLOQ.
[0453] Расчет фармакокинетических характеристик проводили, исходя из фактического времени отбора образцов крови [ч] (относительно соответствующего времени введения допустимые отклонения от запланированного времени отбора образцов крови были в пределах 3,5%), округленного до 2 десятичных знаков, и отрицательное время до введения препарата принимали равным нулю.
[0454] Во временных точках (в контрольные моменты времени) в период временного лага между временем ноль и первой поддающейся количественному определению концентрацией ниже LLOQ считали как ноль. Концентрации ниже LLOQ между 2 поддающимися количественному определению концентрациями считали за половину LLOQ. Следовые концентрации ниже LLOQ не использовали в расчетах.
[0455] Описательные статистические данные фармакокинетических параметров рассчитывали для каждого из Периодов 1, 2 и 3. Для tmax таблицы частотности вычерчивали по методике на основе номинального времени tmax.
[0456] Для каждого из сравнителных примеров и Примеров 13а и 13b фармакокинетические параметры азенапина и метаболитов сравнивали с использованием разведочного дисперсионного анализа (ANOVA). Средние арифметические и средние геометрические, используемые для расчета точечных оценок, таких как различия или соотношения между средствами для лечения, получали с помощью ANOVA как средние значения, полученные методом наименьших квадратов (LSMEANS), или в результате экспоненциального преобразования LSMEANS, соответственно. Включение 90% доверительного интервала дает значение α=0.05 для ошибки I рода. Никакой корректировки α не проводили.
[0457] На основании фундаментальных фармакокинетических соотношений была применена мультипликативная модель для всех параметров, связанных с концентрацией. Это означает, что эти характеристики имели скорее логнормальное, нежели нормальное распределение. В силу вышесказанного анализ ANOVA проводили после логарифмического преобразования. Типичные результаты представлены в Таблицах 14.6 и 7.
[0458] Профиль концентрации азенапина в плазме крови показывает, что терапевтические концентрации могут сохраняться в течение всего периода ношения TTS без больших колебаний. По сравнению с сублингвальным введением максимальные концентрации были ниже и достигались позже после трансдермального введения. Образование основных метаболитов, N-десметилазенапина и азенапина глюкуронида, существенно понижено по сравнению с сублингвальным введением.
[0459]
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
[0460]
Figure 00000064
Figure 00000065
[0461]
Figure 00000066
[0462]
Figure 00000067
[0463]
Figure 00000068
Figure 00000069
Побочные эффекты (АЕ)
[0464] В Таблицах 14.8 и 14.9 показано число побочных эффектов, описанных в различных категориях.
[0465] Хотя продолжительность лечения для сублингвальной таблетки (Сравнительная) составляла только 12 ч (т.е. 2 введения) по сравнению с 3.5 днями аппликации TTS (Примеры 13а и 13b), обычные системные побочные эффекты лечения азенапином, такие как патологическая усталость и головокружение, наблюдали реже после аппликации TTS и, в случае патологической усталости, только со слабой степенью выраженности. По сравнению с сублингвальным лечением (Сравнительная) частота и степень выраженности патологической усталости была значительно ниже после трансдермального введения и головокружение происходило реже.
[0466] Симптомы, вызывающие ощущение дискомфорта во рту, такие как гипестезия и сухость во рту, наблюдаемые после введения Сравнительного лекарственного средства, не наблюдали при аппликации TTS (Примеры 13а и 13b).
[0467] Местная переносимость в области аппликации была хорошей, в отдельных случаях наблюдались только слабые реакции (пять АЕ), которые проходили без вмешательства.
[0468] Сообщалось о дисменорее в течение Периода 3, которая была средней степени выраженности, не имела отношения к наложенной TTS по Примеру 13b.
[0469] Не сообщалось ни об одном SAE и ни один из субъектов не имел суицидальных мыслей.
[0470] В целом трансдермальное введение азенапина было безопасным и хорошо переносилось. АЕ, наблюдавшиеся после наложения обеих TTS (Периоды 2 и 3), были, как правило, слабыми и временными, разрешались без вмешательства, и частота АЕ была ниже по сравнению с Периодом 1 введения Сравнительных таблеток 1.
[0471]
Figure 00000070
Figure 00000071
[0472]
Figure 00000072
Изобретение относится в частности к следующим дополнительным признакам:
1. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина, причем указанная самоклеящаяся слоистая структура включает:
A) подложку;
B) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, включающей:
1. азенапин; и
2. полимер, выбранный из акриловых полимеров;
где трансдермальная терапевтическая система имеет площадь высвобождения от 5 до 100 см2.
2. Трансдермальная терапевтическая система по п. 1,
которая содержит по меньшей мере 0.70 мг/см2, предпочтительно по меньшей мере 0.80 мг/см2, более предпочтительно по меньшей мере 0.82 мг/см2 и наиболее предпочтительно по меньшей мере 0.83 мг/см2 азенапина.
3. Трансдермальная терапевтическая система по п. 1 или 2,
которая содержит от 0.70 мг/см2 до 4.0 мг/см2, предпочтительно от 0.80 мг/см2 до 3.0 мг/см2, более предпочтительно от 0.82 мг/см2 до 2.0 мг/см2 и, наиболее предпочтительно от 0.83 мг/см2 до 1.7 мг/см2 азенапина.
4. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-3,
в которой поверхностная плотность матриксного слоя находится в интервале от 90 до 230 г/м2, предпочтительно от 110 до 210 г/м2, и наиболее предпочтительно от 120 до 170 г/м2.
5. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин,
которая обеспечивает с помощью трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов введения.
6. Трансдермальная терапевтическая система по п. 5,
которая обеспечивает с помощью трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день в течение по меньшей мере 72 часов, предпочтительно в течение 84 часов введения.
7. Трансдермальная терапевтическая система по п. 5 или 6,
которая обеспечивает с помощью трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 1.0 до 15 мг/день, предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов введения, или
которая обеспечивает с помощью трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 1.0 до 15 мг/день, предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 72 часов введения, или
которая обеспечивает с помощью трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 1.0 до 15 мг/день, предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мер 84 часов введения.
8. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин,
где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает с помощью трансдермальной доставки величину AUC0-48 от 20 до 300 (нг/мл) ч или от более чем 300 до 450 (нг/мл) ч.
9. Трансдермальная терапевтическая система по п. 8,
которая обеспечивает с помощью трансдермальной доставки величину AUC0-48 от 30 до 200 (нг/мл) ч.
10. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин,
где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает с помощью трансдермальной доставки величину AUC0-72 от 30 до 400 (нг/мл) ч или от более чем 400 до 600 (нг/мл) ч.
11. Трансдермальная терапевтическая система по п. 10,
которая обеспечивает с помощью трансдермальной доставки величину AUC0-72 от 50 до 300 (нг/мл) ч.
12. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин,
где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает с помощью трансдермальной доставки величину AUC0-84 от 35 до 450 (нг/мл) ч или от более чем 450 до 700 (нг/мл) ч.
13. Трансдермальная терапевтическая система по п. 12,
где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает с помощью трансдермальной доставки величину AUC0-84 от 60 до 350 (нг/мл) ч.
14. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин,
где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает с помощью трансдермальной доставки отношение Cmax к С48 менее 2.0.
15. Трансдермальная терапевтическая система по п. 14,
которая обеспечивает с помощью трансдермальной доставки отношение Cmax к С48 менее 1.5 и предпочтительно менее 1.3.
16. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин,
где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает с помощью трансдермальной доставки отношение Cmax к С72 менее 3.0.
17. Трансдермальная терапевтическая система по п. 16,
которая обеспечивает с помощью трансдермальной доставки отношение Cmax к С72 менее 2.5, и предпочтительно менее 2.0.
18. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин,
где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает с помощью трансдермальной доставки отношение Cmax к C84 менее 3.5.
19. Трансдермальная терапевтическая система по п. 18,
которая обеспечивает с помощью трансдермальной доставки отношение Cmax to C84 менее 3.0, предпочтительно менее 2.5, и более предпочтительно менее 2.0.
20. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 5-19,
содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина, причем указанная самоклеящаяся слоистая структура содержит:
A) подложку;
B) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, включающей:
1. азенапин; и
2. полимер.
21. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и по п. 20,
где содержащий азенапин матриксный слой не содержит изопропилпальмитата в количестве 10% от композиции матриксного слоя, предпочтительно не содержит изопропилпальмитата в количестве 5-15% от композиции матриксного слоя и наиболее предпочтительно не содержит изопропилпальмитата.
22. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермальной доставки азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина, причем указанная самоклеящаяся слоистая структура содержит:
A) подложку;
B) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, включающей:
1. азенапин в виде свободного основания; и
2. полимер;
где поверхностная плотность матриксного слоя составляет по меньшей мере 90 г/м2, и
где содержащий азенапин матриксный слой не содержит изопропилпальмитата.
23. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 5-22,
которая содержит по меньшей мере 0.70 мг/см2, предпочтительно по меньшей мере 0.80 мг/см2, более предпочтительно по меньшей мере 0.82 мг/см2 и наиболее предпочтительно по меньшей мере 0.83 мг/см2 азенапина.
24. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 5-23,
которая содержит от 0.70 мг/см2 до 4.0 мг/см2, предпочтительно от 0.80 мг/см2 до 3.0 мг/см2, более предпочтительно от 0.82 мг/см2 до 2.0 мг/см2 и наиболее предпочтительно от 0.83 мг/см2 до 1.7 мг/см2 азенапина.
25. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 5-24,
где поверхностная плотность матриксного слоя находится в диапазоне от 90 до 230 г/м2, предпочтительно от 110 до 210 г/м2, и наиболее предпочтительно от 120 до 170 г/м2.
26. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-25,
где композиция матриксного слоя не содержит полисилоксанов и полиизобутиленов в количестве более 50% от композиции матриксного слоя.
27. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 20-26,
где полимер выбран из полисилоксанов, полиизобутиленов, блок-сополимеров стирол-изопрен-стирол и акриловых полимеров.
28. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 20-26,
где полимер выбран из акриловых полимеров.
29. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 5-28,
которая имеет площадь высвобождения от 5 до 100 см2.
30. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-29,
где азенапинсодержащий матриксный слой не содержит изопропилмиристата в количестве 5% от композиции матриксного слоя, предпочтительно не содержит изопропилмиристата в количестве 1-10% от композиции матриксного слоя и, наиболее предпочтительно не содержит изопропилмиристата.
31. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-30,
где азенапинсодержащий матриксный слой не содержит этилцеллюлозы в количестве 10-20% от композиции матриксного слоя и предпочтительно не содержит этилцеллюлозы.
32. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-31,
где содержащий азенапин матриксный слой не содержит хлористого водорода.
33. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-32,
где содержащий азенапин матриксный слой не содержит толуола.
34. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-33,
где содержащий азенапин матриксный слой получен сушкой нанесенной композиции для покрытия, при этом хлористоводородная кислота не включена в композицию для покрытия.
35. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-34,
где содержащий азенапин матриксный слой получен сушкой нанесенной композиции для покрытия, не содержащей толуола.
36. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-35,
где азенапин в композиции матриксного слоя включен в виде свободного основания.
37. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-36,
где композиция матриксного слоя получена посредством включения азенапина в виде свободного основания.
38. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-37,
где по меньшей мере 90 мол. %, предпочтительно по меньшей мере 95 мол. %, более предпочтительно по меньшей мере 98 мол. %, и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99 мол. % азенапина в матриксном слое присутствует в виде свободного основания.
39. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-38,
где азенапин в матриксном слое полностью растворен.
40. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-39,
где композиция матриксного слоя содержит частицы азенапина, предпочтительно состоящие из свободного основания азенапина.
41. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-40,
где количество азенапина в композиции матриксного слоя находится в диапазоне от 2 до 20%, предпочтительно от 3 до 15% и наиболее предпочтительно от 4 до 12% от композиции матриксного слоя.
42. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-41,
где азенапин имеет степень чистоты по меньшей мере 95%, предпочтительно по меньшей мере 98%, и более предпочтительно по меньшей мере 99% по определению количественной HPLC.
43. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-42,
где композиция матриксного слоя представляет собой чувствительную к давлению адгезивную композицию.
44. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-43,
где полимер выбран из чувствительных к давлению адгезивных полимеров.
45. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-44,
где полимер выбран из акриловых полимеров, содержащих функциональные группы.
46. Трансдермальная терапевтическая система по п. 45,
где функциональные группы выбраны из гидроксильных групп, карбоксильных групп, нейтрализованных карбоксильных групп и их смесей.
47. Трансдермальная терапевтическая система по п. 46,
где функциональные группы ограничены гидроксильными группами.
48. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-47,
где полимер выбран из акриловых полимеров, которые не содержат карбоксильных групп, нейтрализованных карбоксильных групп или ни тех, ни других.
49. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-48,
где полимер выбран из акриловых полимеров, которые не содержат кислотных групп.
50. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-49,
где полимер выбран из акриловых полимеров, содержащих гидроксильные группы и не содержащих карбоксильных групп.
51. Трансдермальная терапевтическая система по п. 50,
где полимер представляет собой сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата.
52. Трансдермальная терапевтическая система по п. 51,
где полимер представляет собой полимер, сшитый с помощью сшивающего агента и предпочтительно сшитый с помощью титансодержащего сшивающего агента.
53. Трансдермальная терапевтическая система по п. 51,
где полимер не сшит с помощью сшивающего агента.
54. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-44,
где полимер выбран из акриловых полимеров, не содержащих ни гидроксильных групп, ни карбоксильных групп.
55. Трансдермальная терапевтическая система по п. 54,
где полимер выбран из акриловых полимеров, не содержащих никаких функциональных групп.
56. Трансдермальная терапевтическая система по п. 55,
где полимер представляет собой сополимер на основе метилакрилата, 2-этилгексилакрилата и трет-октилакриламида или сополимер на основе 2-этилгексилакрилата и винилацетата.
57. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-56,
где полимер находится в количестве в диапазоне от 60 до 97%, предпочтительно от 70 до 96%, и более предпочтительно от 75 до 88% или от 91 до 96% от композиции матриксного слоя.
58. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-57,
где общее содержание полимера в композиции матриксного слоя составляет в диапазоне от 75 до 97%, предпочтительно от 80 до 96%, и более предпочтительно от 85 до 95% от композиции матриксного слоя.
59. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-58,
которая имеет площадь высвобождения от 5 до 100 см2, предпочтительно от 10 до 80 см2, и более предпочтительно от 10 до 20 см2, от 25 до 35 см2 и от 55 до 65 см2.
60. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-59,
где количество азенапина, содержащегося в трансдермальной терапевтической системе, находится в диапазоне от 5 до 100 мг, предпочтительно от 10 до 80 мг, и наиболее предпочтительно от 15 до 60 мг.
61. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-60,
которая имеет площадь высвобождения от 5 до 100 см2, и количество азенапина, содержащегося в трансдермальной терапевтической системе, находится в диапазоне от 5 до 100 мг.
62. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п п. 1-4 и 20-61,
где композиция матриксного слоя содержит также эксципиенты или добавки, выбранные из группы, состоящей из сшивающих агентов, солюбилизаторов, наполнителей, агентов, придающих клейкость, пластификаторов, стабилизаторов, мягчителей, веществ для ухода за кожей, усилителей проницаемости, регуляторов рН и консервантов.
63. Трансдермальная терапевтическая система по п. 62,
где агенты, придающие клейкость, выбраны из поливинилпирролидона, триглицеридов, дипропиленгликоля, смол, сложноэфирных смол, терпенов и их производных, адгезивов на основе сополимеров этилена с винилацетатом, диметилполисилоксанов и полибутенов, предпочтительно из поливинилпирролидона и наиболее предпочтительно из растворимого поливинилпирролидона.
64. Трансдермальная терапевтическая система по п. 62,
где стабилизатор выбран из метабисульфита натрия, аскорбиновой кислоты и ее сложноэфирных производных, бутилированного гидрокситолуола, токоферола и его сложноэфирных производных, таких как токоферилацетат и токофериллинолеат, а также комбинации токоферола и аскорбилпальмитата, предпочтительно из токоферола и его сложноэфирных производных и аскорбиновой кислоты и ее сложноэфирных производных, и более предпочтительно выбраны из аскорбиловых сложных эфиров жирных кислот и токоферола, и наиболее предпочтительно выбраны из аскорбилпальмитата или α-токоферола или их комбинации.
65. Трансдермальная терапевтическая система по п. 62,
где усилитель проницаемости выбран из моноэтилового эфира диэтиленгликоля, диизопропиладипината, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, лауриллактата, диметилпропиленмочевины и смеси моноэфиров и диэфиров пропиленгликоля и жирных кислот.
66. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-65,
где композиция матриксного слоя не содержит усилителя проницаемости, выбранного из олеиновых кислот, триглицеридов, олеиновых спиртов и их смесей.
67. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-66,
где композиция матриксного слоя не содержит усилителя проницаемости.
68. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-4 и 20-67,
где композиция матриксного слоя содержит также сополимер на основе диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата.
69. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-68,
которая обеспечивает среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день и более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 24 часов введения, предпочтительно в течение по меньшей мере 48 часов введения, более предпочтительно в течение по меньшей мере 72 часов введения.
70. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-69,
обеспечивающая кумулятивную скорость чрескожного проникновения азенапина, при определении в диффузионной ячейке Франца с использованием дерматома для расщепления лоскута кожи человека, на момент 48 часов или на момент 72 часа от 1 мкг/(см2 ч) до 20 мкг/(см2 ч), предпочтительно от 2 мкг/(см2 ч) до 15 мкг/(см2 ч), и более предпочтительно от 4 мкг/(см2 ч) до 12 мкг/(см2 ч).
71. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-70,
обеспечивающая скорость чрескожного проникновения азенапина при определении в диффузионной ячейке Франца с использованием дерматома для расщепления лоскута кожи человека
от 0 мкг/(см2 ч) до 10 мкг/(см2 ч) в первые 8 часов,
от 2 мкг/(см2 ч) до 20 мкг/(см2 ч) от часа 8 до часа 24,
от 3 мкг/(см2 ч) до 20 мкг/(см2 ч) от часа 24 до часа 32,
от 3 мкг/(см2 ч) до 20 мкг/(см2 ч) от часа 32 до часа 48,
от 2 мкг/(см2 ч) до 15 мкг/(см2 ч) от часа 48 до часа 72.
72. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-71,
обеспечивающая кумулятивное проникшее количество азенапина про определению в диффузионной ячейке Франца с использованием дерматома для расщепления лоскута кожи человека от 0.05 мг/см2 до 1.0 мг/см2, предпочтительно от 0.1 мг/см2 до 0.7 мг/см2 за период времени 48 часов.
73. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-72,
обеспечивающая кумулятивное проникшее количество азенапина про определению в диффузионной ячейке Франца с использованием дерматома для расщепления лоскута кожи человека от 0.1 мг/см2 до 2.0 мг/см2, предпочтительно от 0.2 мг/см2 до 1.0 мг/см2 за период времени 72 часа.
74. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-73,
содержащая также высвобождающую подложку.
75. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-74,
также содержащая адгезивный верхний слой или не содержащая адгезивного верхнего слоя, и предпочтительно не содержащая адгезивного верхнего слоя.
76. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-75,
где подложка является по существу непроницаемой для азенапина.
77. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-76,
где самоклеящаяся слоистая структура не содержит дополнительного слоя, контактирующего с кожей.
78. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-76,
где самоклеящаяся слоистая структура содержит дополнительный слой, контактирующий с кожей.
79. Трансдермальная терапевтическая система по п. 78,
где самоклеящаяся слоистая структура содержит мембрану, которая расположена между матриксным слоем и дополнительным слоем, контактирующим с кожей, причем мембрана предпочтительно представляет собой мембрану, регулирующую скорость высвобождения.
80. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-79,
где самоклеящаяся слоистая структура содержит дополнительный резервуарный слой, который расположен между подложкой и матриксным слоем, а также мембрану, регулирующую скорость высвобождения, которая расположена между дополнительным резервуарным слоем и матриксным слоем.
81. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-80,
которая является TTS матриксного типа.
82. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-81
для применения в способе лечения, предпочтительно для применения в способе лечения психоза и более предпочтительно для применения в способе лечения одного или более патологических состояний, выбранных их шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стресса, клинической депрессии, психоза на фоне деменции, болезненного возбуждения, маниакально-депрессивного расстройства.
83. Трансдермальная терапевтическая система по п. 82
для применения в способе лечения шизофрении и/или биполярного расстройства.
84. Трансдермальная терапевтическая система по п. 82
для применения в способе лечения биполярного расстройства, в частности острых маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства.
85. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 82-84
для применения в способе лечения с интервалом дозирования по меньшей мере 24 часа или 1 день, по меньшей мере 48 часов или 2 дня или по меньшей мере 72 часа или 3 Дня.
86. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 82-85
для применения в способе лечения с интервалом дозирования до 168 часов или 7 дней, до 120 часов или 5 дней или до 96 часов или 4 дня.
87. Трансдермальная терапевтическая система по п. 85
для применения в способе лечения с интервалом дозирования 24 часа или 1 день.
88. Трансдермальная терапевтическая система по п. 85
для применения в способе лечения с интервалом дозирования 48 часов или 2 дня.
89. Трансдермальная терапевтическая система по п. 85
для применения в способе лечения с интервалом дозирования 84 часа или 3.5 дня.
90. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 82-89
для применения в способе лечения пациента,
где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина.
91. Трансдермальная терапевтическая система по п. 90 для применения в способе лечения пациента, где
пациентом является больной человек, страдающий патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией, или
по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или их любую комбинацию, или
частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина снижается по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы понижена, или
по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или
по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.
92. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 1-81
для применения в способе уменьшения развития у пациента по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина.
93. Трансдермальная терапевтическая система по п. 92 для применения в способе уменьшения развития у пациента по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина, где
пациентом является больной человек, страдающий патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией, или
по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или их любую комбинацию, или
частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина снижается по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы понижена, или
по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30% или по меньшей мере приблизительно на 40%, и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или
по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.
94. Способ лечения, и в частности способ лечения психоза, и более предпочтительно способ лечения одного или более патологических состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стресса, клинической депрессии, психоза на фоне деменции, болезненного возбуждения и маниакально депрессивного расстройства,
включающий нанесение трансдермальной терапевтической системы по любому из п.п. 1-81 на кожу пациента.
95. Способ лечения шизофрении и/или биполярного расстройства.
включающий нанесение трансдермальной терапевтической системы по любому из п.п. 1-81 на кожу пациента.
96. Способ лечения биполярного расстройства и в частности острых маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства,
включающий нанесение трансдермальной терапевтической системы по любому из п.п. 1-81 на кожу пациента.
97. Способ лечения по любому из п.п. 94-96,
включающий нанесение на кожу пациента трансдермальной терапевтической системы по любому из п.п. 1-81 по меньшей мере на 24 часа или на 1 день, по меньшей мере на 48 часов или на 2 дня или по меньшей мере на 72 часа или на 3 дня.
98. Способ лечения по любому из п.п. 94-96,
включающий нанесение на кожу пациента трансдермальной терапевтической системы по любому из п.п. 1-81 на срок до 168 часов или 7 дней, на срок до 120 часов или 5 дней или на срок до 96 часов или 4 дней.
99. Способ лечения по любому из п.п. 94-96,
включающий нанесение на кожу пациента трансдермальной терапевтической системы по любому из п.п. 1-81 на 24 часа или на 1 день.
100. Способ лечения по любому из п.п. 94-96,
включающий нанесение на кожу пациента трансдермальной терапевтической системы по любому из п.п. 1-81 на 48 часов или на 2 дня.
101. Способ лечения по любому из п.п. 94-96,
включающий нанесение на кожу пациента трансдермальной терапевтической системы по любому из п.п. 1-81 на 84 часа или 3.5 дня.
102. Способ лечения по любому из п.п. 94-101,
в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина.
103. Способ лечения по п. 102,
в котором пациентом является больной человек, страдающий патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией.
104. Способ лечения по любому из п.п. 102 или 103,
в котором по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является патологическая усталость, сонливость, головокружение, оральная гипестезия или любая их комбинация.
105. Способ лечения по любому из п.п. 102-104
в котором частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина снижается по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или в котором степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы понижена.
106. Способ лечения по п. 105, в котором
по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является патологическая усталость и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40% и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или
по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.
107. Способ уменьшения развития у пациента по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина, который включает применение трансдермальной терапевтической системы по любому из п.п. 1-81.
108. Способ по п. 107,
в котором пациентом является больной человек, страдающий патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией.
109. Способ по п. 107 или 108,
в котором по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию.
110. Способ по любому из п.п. 107-109,
в котором частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или в котором степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена.
111. Способ по п. 110, в котором
по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или
по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.
112. Способ уменьшения развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта у пациента, проходящего лечение сублингвальным препаратом азенапина, включающий:
a) прекращение лечения сублингвальным препаратом азенапина; и
b) нанесение трансдермальной терапевтической системы по любому из п.п. 1-81 на кожу пациента, причем трансдермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина.
113. Способ по п. 112, в котором трансдермальная терапевтическая система доставляет некоторое количество азенапина, эквивалентное количеству азенапина, первоначально предоставляемому сублингвальным препаратом азенапина.
114. Азенапин для применения в способе лечения больного человека посредством трансдермального введения азенапина в течение интервала дозирования по меньшей мере 48 часов или 2 дня.
115. Азенапин для применения в способе лечения больного человека посредством трансдермального введения азенапина в течение интервала дозирования по меньшей мере 72 часа или 3 дня.
116. Азенапин для применения в способе лечения больного человека по п. 114 или 115, причем интервал дозирования составляет до 168 часов или 7 дней, до 120 часов или 5 дней или до 96 часов или 4 дней.
117. Азенапин для применения в способе лечения больного человека по п. 114 или 115,
причем интервал дозирования составляет 48 часов или 2 дня, или 72 часа или 3 дня, или 84 часа или 3.5 дня.
118. Азенапин для применения в способе лечения больного человека по любому из п.п. 114-117,
для применения в способе лечения психоза, и в частности для применения в способе лечения одного или более патологических состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стресса, клинической депрессии, психоза на фоне деменции, болезненного возбуждения и маниакально-депрессивного расстройства, или
для применения в способе лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, предпочтительно биполярного расстройства и в частности острых маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства.
119. Азенапин для применения в способе лечения больного человека по любому из п.п. 114-118,
обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов или 2 дней введения, или
обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 72 часов или 3 дней введения, или
обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 84 часов или 3.5 дней введения.
120. Азенапин для применения в способе лечения больного человека по любому из п.п. 114-119,
обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки величину AUC0-48 от 20 до 300 (нг/мл) ч и от более чем 300 до 450 (нг/мл) ч и предпочтительно от 30 до 200 (нг/мл) ч, или
обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки величину AUC0-72 от 30 до 400 (нг/мл) ч или от более чем 400 до 600 (нг/мл) ч и предпочтительно от 50 до 300 (нг/мл) ч, или
обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки величину AUC0-84 от 35 до 450 (нг/мл) ч или от более чем 450 до 700 (нг/мл) ч и предпочтительно от 60 до 350 (нг/мл) ч.
121. Азенапин для применения в способе лечения больного человека по любому из п.п. 114-120,
обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки отношение Cmax к С48 менее 2.0, предпочтительно менее 1.5 и более предпочтительно менее 1.3, или
обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки отношение Cmax к С72 менее 3.0, предпочтительно менее 2.5 и более предпочтительно менее 2.0, или
обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки отношение Cmax к C84 менее 3.5, предпочтительно менее 3.0, более предпочтительно менее 2.5 и наиболее предпочтительно менее 2.0.
122. Азенапин для применения в способе лечения больного человека по любому из п.п. 114-121,
причем развитие по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина уменьшено.
123. Азенапин для применения в способе лечения больного человека по п. 122, причем
больной человек страдает патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией, или
по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию, или
частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или
по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или
по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.
124. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина
для применения в способе лечения больного человека в течение интервала дозирования по меньшей мере 48 часов или 2 дня.
125. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина
для применения в способе лечения больного человека с интервалом дозирования по меньшей мере 72 часа или 3 дня.
126. Трансдермальная терапевтическая система для применения в способе лечения больного человека по п. 124 или 125,
причем интервал дозирования составляет до 168 часов или 7 дней, до 120 часов или 5 дней или до 96 часов или 4 дней.
127. Трансдермальная терапевтическая система для применения в способе лечения больного человека по п. 124 или 125
причем интервал дозирования составляет 48 часов или 2 дня, или 72 часа или 3 дня, или 84 часа или 3.5 дня.
128. Трансдермальная терапевтическая система для применения в способе лечения больного человека по любому из п.п. 124-127,
содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина.
129. Трансдермальная терапевтическая система для применения в способе лечения больного человека по любому из п. 124-128
для применения в способе лечения психоза и в частности для применения в способе лечения одного или более патологических состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стресса, клинической депрессии, психоза на фоне деменции, болезненного возбуждения и маниакально депрессивного расстройства, или
для применения в способе лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, предпочтительно биполярного расстройства и в частности острых маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства.
130. Трансдермальная терапевтическая система для применения в способе лечения больного человека по любому из п.п. 124-129,
обеспечивающая с помощью трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день за время введения по меньшей мере 48 часов, или
обеспечивающая с помощью трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день за время введения по меньшей мере 72 часа, или
обеспечивающая с помощью трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день за время введения по меньшей мере 84 часа.
131. Трансдермальная терапевтическая система для применения в способе лечения больного человека по любому из п.п. 124-130,
обеспечивающая с помощью трансдермальной доставки величину AUC0-48 от 20 до 300 (нг/мл) ч, или от более чем от 300 до 450 (нг/мл) ч и предпочтительно от 30 до 200 (нг/мл) ч, или
обеспечивающая с помощью трансдермальной доставки величину AUC0-72 от 30 до 400 (нг/мл) ч, или от более чем от 400 to 600 (нг/мл) ч и предпочтительно от 50 до 300 (нг/мл) ч, или
обеспечивающая с помощью трансдермальной доставки величину AUC0-84 от 35 до 450 (нг/мл) ч или от более чем от 450 до 700 (нг/мл) ч и предпочтительно от 60 до 350 (нг/мл) ч.
132. Трансдермальная терапевтическая система для применения в способе лечения больного человека по любому из п.п. 124-131,
обеспечивающая с помощью трансдермальной доставки отношение Cmax к С48 менее 2.0, предпочтительно менее 1.5 и более предпочтительно менее 1.3, или
обеспечивающая с помощью трансдермальной доставки отношение Cmax к С72 менее 3.0, предпочтительно менее 2.5 и более предпочтительно менее 2.0, или
обеспечивающая с помощью трансдермальной доставки отношение Cmax к C84 менее 3.5, предпочтительно менее 3.0, более предпочтительно менее 2.5 и наиболее предпочтительно менее 2.0.
133. Трансдермальная терапевтическая система по любому из п.п. 124-132
для применения в способе лечения больного человека,
которая обеспечивает уменьшение развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина.
134. Трансдермальная терапевтическая система по п. 133 для применения в способе лечения пациента, где
пациентом является больной человек, страдающий патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией, или
по меньшей мере один из связанных с азенапином побочных эффектов представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию, или
частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или
по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30% или по меньшей мере приблизительно на 40%, и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или
по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.
135. Способ лечения больного человека посредством трансдермального введения азенапина в течение интервала дозирования по меньшей мере 48 часов или 2 дня.
136. Способ лечения больного человека посредством трансдермального введения азенапина в течение интервала дозирования по меньшей мере 72 часов или 3 дня.
137. Способ лечения больного человека посредством трансдермального введения азенапина по п. 135 или 136,
в котором интервал дозирования составляет до 168 часов или 7 дней, до 120 часов или 5 дней или до 96 часов или 4 дней.
138. Способ лечения больного человека посредством трансдермального введения азенапина по п. 135 или 136,
в котором интервал дозирования составляет 48 часов или 2 дня, или 72 часа или 3 дня, или 84 часов или 3.5 дня.
139. Способ лечения больного человека посредством трансдермального введения азенапина по любому из п.п. 135-138,
включающий нанесение трансдермальной терапевтической системы для трансдермального введения азенапина по меньшей мере на 48 часов или 2 дня, по меньшей мере на 72 часа или на 3 дня, на 48 часов или на 2 дня, на 72 часа или на 3 дня, или на 84 часа или на 3.5 дня на кожу пациента.
140. Способ лечения больного человека посредством трансдермального введения азенапина по любому из п.п. 135-139,
в котором трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина содержит самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина.
141. Способ лечения психоза, и в частности способ лечения одного или более патологических состояний, выбранных их шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стресса, клинической депрессии, психоза на фоне деменции, болезненного возбуждения и маниакально депрессивного расстройства, или способ лечения шизофрении и/или биполярного расстройства по любому из п.п. 135-140.
142. Способ лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, предпочтительно биполярного расстройства и в частности острых маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства по любому из п.п. 135-141.
143. Способ лечения больного человека по любому из п.п. 135-142,
обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов, или
обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 72 часов введения, или
обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, предпочтительно от 1.0 до 15 мг/день, более предпочтительно от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 84 часов введения.
144. Способ лечения больного человека по любому из п.п. 135-143,
обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки величину AUC0-48 от 20 до 300 (нг/мл) ч или от более чем 300 до 450 (нг/мл) ч и предпочтительно от 30 до 200 (нг/мл) ч, или
обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки величину AUC0-72 от 30 до 400 (нг/мл) ч или от более чем 400 до 600 (нг/мл) ч и предпочтительно от 50 до 300 (нг / мл) ч, или
обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки величину AUC0-84 от 35 до 450 (нг/мл) ч или от более чем 450 до 700 (нг/мл) ч и предпочтительно от 60 до 350 (нг/мл) ч.
145. Способ лечения больного человека по любому из п.п. 135-144,
обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки отношение Cmax к С48 менее 2.0, предпочтительно менее 1.5 и более предпочтительно менее 1.3, или
обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки отношение Cmax к С72 менее 3.0, предпочтительно менее 2.5 и более предпочтительно менее 2.0, или
обеспечивающий с помощью трансдермальной доставки отношение Cmax к C84 менее 3.5, предпочтительно менее 3.0, более предпочтительно менее 2.5 и наиболее предпочтительно менее 2.0.
146. Способ лечения больного человека по любому из п.п. 135-145,
в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина.
147. Способ лечения больного человека по п. 146,
в котором больной человек страдает патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией.
148. Способ лечения больного человека по п. 146 или 147,
в котором по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию.
149. Способ лечения больного человека по любому из п.п. 146-148,
в котором частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или в котором степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена.
150. Способ лечения больного человека по п. 149, в котором
по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30% или по меньшей мере приблизительно на 40%, и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или
по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.
151. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермальной доставки азенапина
для применения в способе лечения больного человека, в котором
трансдермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина, и в котором
больной человек страдает патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией, и/или по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию.
152. Трансдермальная терапевтическая система по п. 151 для применения в способе лечения больного человека, в котором
частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или
по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30% или по меньшей мере приблизительно на 40% и/или степень выраженности патологической усталости понижена, или
по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.
153. Способ лечения больного человека с помощью трансдермального введения азенапина,
в котором развитие по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина уменьшено, и в котором
больной человек страдает патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией, и/или по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию.
154. Способ лечения больного человека по п. 153, в котором
частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или
по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30% или по меньшей мере приблизительно на 40%, и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или
по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.
155. Способ уменьшения развития, у больного человека, по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина, включающий трансдермальное введение азенапина, причем
больной человек страдает патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией, и/или связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию.
156. Способ лечения больного человека по п. 155, в котором
частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или
по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30% или по меньшей мере приблизительно на 40%, и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или
по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.
157. Способ уменьшения развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта у пациента, проходящего лечение сублингвальным препаратом азенапина, включающий:
a) прекращение лечения сублингвальным препаратом азенапина; и
b) трансдермальное введение азенапина,
где пациент страдает патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией, и/или по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию.
158. Способ по п. 157, в котором трансдермальная терапевтическая система доставляет некоторое количество азенапина, эквивалентное количеству азенапина, первоначально предоставляемому сублингвальным препаратом азенапина.
159. Способ получения матриксного слоя для применения в трансдермальной терапевтической системе по любому из п.п. 1-4 и 20-89 и 124-134, включающий стадии:
1) смешения по меньшей мере компонентов азенапина и полимера в растворителе с получением композиции для покрытия;
2) нанесения композиции для покрытия на подложку, или на высвобождающую подложку, или на любую промежуточную подложку; и
3) сушки нанесенной композиции для покрытия с образованием матриксного слоя.
160. Способ получения матриксного слоя по п. 159,
в котором на стадии 1 азенапин растворяют с получением композиции для покрытия.
161. Способ по п. 159 или 160,
в котором предпочтительно растворитель выбран из спиртовых растворителей, в частности, метанола, этанола, изопропанола и их смесей, и из неспиртовых растворителей, в частности, этилацетата, гексана, н-гептана, петролейного эфира, толуола и их смесей, и более предпочтительно выбран из этанола и этилацетата.
162. Способ по любому из п.п. 159-161, в котором полимер представляет собой акриловый полимер, и предпочтительно сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата, который предусматривается в виде раствора, и предпочтительно в виде раствора в этилацетате, н-гептане, метаноле, этаноле или в их смеси, с содержанием твердых веществ от 30 до 60% весовых.
163. Способ по любому из п.п. 159-162, в котором сушку осуществляют при температуре от 50 до 90°C, более предпочтительно от 60 до 80°C.
164. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащего самоклеящуюся слоистую структуру, включающая:
A) подложку;
B) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, содержащей:
1. азенапин, включенный в виде свободного основания;
2. сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата; и
3. стабилизатор.
165. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, включающую:
A) подложку;
B) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, включающей:
1. азенапин, включенный в виде свободного основания в количестве от 3% до 9% от композиции матриксного слоя;
2. сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексил акрилата, 2-гидроксиэтил акрилата и глицидилметакрилата в количестве от 90 до 96.5% от композиции матриксного слоя; и
3. стабилизатор в количестве от 0.1% до 2% от композиции матриксного слоя;
где поверхностная плотность матриксного слоя находится в диапазоне от 120 до 170 г/м2.
166. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, включающая:
A) подложку;
B) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, содержащей:
1. азенапин, включенный в виде свободного основания;
2. сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата;
3. стабилизатор; и
4. поливинилпирролидон.
167. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, включающую:
A) подложку;
B) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, включающей:
1. азенапин, включенный в виде свободного основания в количестве от 3% до 9% от композиции матриксного слоя;
2. сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата в количестве от 80 до 90% от композиции матриксного слоя; и
3. стабилизатор в количестве от 0.1% до 2% от композиции матриксного слоя; и
4. поливинилпирролидон в количестве от 5 до 15% от композиции матриксного слоя.
где поверхностная плотность матриксного слоя находится в диапазоне от 120 до 170 г/м2.
168. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермальной доставки азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, включающую:
A) подложку;
B) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, включающей:
1. азенапин, включенный в виде свободного основания в количестве от 7% до 13% от композиции матриксного слоя;
2. сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексил акрилата, 2-гидроксиэтил акрилата и глицидилметакрилата в количестве от 75 до 85% от композиции матриксного слоя;
3. стабилизатор в количестве от 0.1% до 2% от композиции матриксного слоя; и
4. поливинилпирролидон в количестве от 5 до 15% от композиции матриксного слоя.
где поверхностная плотность матриксного слоя находится в диапазоне от 120 до 170 г/м2.
169. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения содержащей азенапин самоклеящейся слоистой структуры, включающей:
A) подложку;
B) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, содержащей:
1. азенапин, включенный в виде свободного основания в количестве от более чем 13% до 20% от композиции матриксного слоя;
2. сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата в количестве от 65 до 82% от композиции матриксного слоя;
3. стабилизатор в количестве от 0.001% до 2% от композиции матриксного слоя; и
4. поливинилпирролидон в количестве от 5 до 15% от композиции матриксного слоя.
где поверхностная плотность матриксного слоя находится в диапазоне от 120 до 230 г/м2.
170. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, включающую:
A) подложку;
B) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, включающей:
1. азенапин, включенный в виде свободного основания в количестве от 7% до 20% от композиции матриксного слоя;
2. сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата в количестве от 75 до 85% от композиции матриксного слоя;
3. стабилизатор в количестве от 0.001% до 2% от композиции матриксного слоя; и
4. поливинилпирролидон в количестве от 5 до 15% от композиции матриксного слоя.
где поверхностная плотность матриксного слоя находится в диапазоне от более чем 170 до 230 г/м2.
Изобретение в частности относится к следующим дополнительным вариантам:
1. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина, причем указанная самоклеящаяся слоистая структура включает:
a) подложку;
b) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, содержащей:
i) азенапин; и
ii) по меньшей мере один акриловый полимер;
причем трансдермальная терапевтическая система имеет площадь высвобождения от 5 до 100 см2.
2. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин,
причем трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов введения.
3. Трансдермальная терапевтическая система по варианту 2,
которая обеспечивает посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день в течение по меньшей мере 72 часов и/или в течение 84 часов введения, и/или
которая обеспечивает посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 1.0 до 15 мг/день или от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов введения.
4. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую азенапин,
где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки один или более фармакокинетических параметров, выбранных из группы, состоящей из
AUC0-48 азенапина от 20 до 300 (нг/мл) ч или от более чем 300 до 450 (нг/мл) ч,
AUC0-72 азенапина от 30 до 400 (нг/мл) ч или от более чем 400 до 600 (нг/мл) ч,
AUC0-84 азенапина от 35 до 450 (нг/мл) ч или от более чем 450 до 700 (нг/мл) ч,
отношения Cmax к С48 азенапина менее 2.0,
отношения Cmax к С72 азенапина менее 3.0,
отношения Cmax к С84 азенапина менее 3.5, и
величины Cmax азенапина от 0.5 до 10 нг/мл.
5. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 2-4,
содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина, причем указанная самоклеящаяся слоистая структура включает:
a) подложку;
b) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, содержащей:
i) азенапин; и
ii) полимер.
6. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального доставки азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина, причем указанная самоклеящаяся слоистая структура включает:
a) подложку;
b) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, включающей:
i) свободное основание азенапина; и
ii) полимер;
где содержащий азенапин матриксный слой имеет поверхностную плотность по меньшей мере 90 г/м2, и
где содержащий азенапин матриксный слой не содержит изопропилпальмитата.
7. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1-6,
где трансдермальная терапевтическая система содержит по меньшей мере 0.70 мг/см2, по меньшей мере 0.80 мг/см2, по меньшей мере 0.82 мг/см2 или по меньшей мере 0.83 мг/см2 азенапина, и/или
где трансдермальная терапевтическая система содержит от 0.70 мг/см2 до 4.0 мг/см2, от 0.80 мг/см2 до 3.0 мг/см2, от 0.82 мг/см2 до 2.0 мг/см2 или от 0.83 мг/см2 до 1.7 мг/см2 азенапина, и/или
где содержащий азенапин матриксный слой имеет поверхностную плотность в диапазоне от 90 до 230 г/м2, от 110 до 210 г/м2 или от 120 до 170 г/м2.
8. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1 и 5-7,
в которой композиция содержащего азенапин матриксного слоя не содержит ни полисилоксанов, ни полиизобутиленов в количестве более 50% от композиции содержащего азенапин матриксного слоя.
9. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1 и 5-8,
в которой содержащий азенапин матриксный слой не содержит
изопропилмиристата в количестве 5% от композиции содержащего азенапин матриксного слоя, не содержит изопропилмиристата в количестве 1-10% от композиции содержащего азенапин матриксного слоя или не содержит изопропилмиристата, и/или
в которой содержащий азенапин матриксный слой не содержит этилцеллюлозы в количестве 10-20% от композиции содержащего азенапин матриксного слоя или не содержит этилцеллюлозы, или
в которой содержащий азенапин матриксный слой не содержит хлористого водорода.
10. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1 и 5-9,
в которой азенапин в композиции содержащего азенапин матриксного слоя включен в виде свободного основании, или
в которой композиция содержащего азенапин матриксного слоя получена посредством включения свободного основания азенапина, и/или
в которой по меньшей мере 90 мол. %, предпочтительно по меньшей мере 95 мол. %, более предпочтительно по меньшей мере 98 мол. % и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99 мол. % азенапина в содержащем азенапин матриксном слое присутствует в виде свободного основания, и/или
в которой количество азенапина в композиции содержащего азенапин матриксного слоя находится в диапазоне от 2 до 20%, от 3 до 15% или от 4 до 12% от композиции содержащего азенапин матриксного слоя.
11. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1-3,
в которой акриловый полимер выбран из сополимера на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата, сополимера на основе метилакрилата, 2-этилгексилакрилата и трет-октилакриламида или сополимера на основе 2-этилгексил акрилата и винилацетата.
12. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 5-10,
в которой полимер выбран из акриловых полимеров или из сополимера на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата, сополимера на основе метилакрилата, 2-этилгексилакрилата и трет-октилакриламида или сополимера на основе 2-этилгексилакрилата и винилацетата.
13. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1 и 5-12,
в которой количество полимера находится в диапазоне от 60 до 97%, от 70 до 96%, от 75 до 88% или от 91 до 96% от композиции содержащего азенапин матриксного слоя, или
в которой общее содержание полимера в композиции содержащего азенапин матриксного слоя находится в диапазоне от 75 до 97%, от 80 до 96% или от 85 до 95% от композиции содержащего азенапин матриксного слоя.
14. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1 и 5-13,
в которой композиция содержащего азенапин матриксного слоя содержит также эксципиенты или добавки, выбранные из группы, состоящей из сшивающих агентов, солюбилизаторов, наполнителей, агентов, повышающих клейкость, пластификаторов, стабилизаторов, мягчителей, веществ для ухода за кожей, усилителей проницаемости, регуляторов рН и консервантов.
15. Трансдермальная терапевтическая система по п. 14,
в которой агент, повышающий клейкость, выбран из поливинилпирролидона, триглицеридов, дипропиленгликоля, смол, сложноэфирных смол, терпенов и их производных, адгезивов на основе сополимеров этилена с винилацетатом, диметилполисилоксанов и полибутенов, предпочтительно из поливинилпирролидона и наиболее предпочтительно из растворимого поливинилпирролидона.
в которой стабилизатор выбран из метабисульфита натрия, аскорбиновой кислоты и ее сложноэфирных производных, бутилированного гидрокситолуола, токоферола и его сложноэфирных производных, таких как токоферил ацетат и токоферил линолеат, а также комбинации токоферола и аскорбилпальмитата, предпочтительно из токоферола и его сложноэфирных производных и аскорбиновой кислоты и ее сложноэфирных производных, и более предпочтительно выбраны из аскорбиловых сложных эфиров жирных кислот и токоферола, и наиболее предпочтительно выбраны из аскорбилпальмитата или α-токоферола или их комбинации.
в которой усилитель проницаемости выбран из моноэтилового эфира диэтиленгликоля, диизопропиладипината, диизопропиладипината, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, лауриллактата, диметилпропиленмочевины и смеси моноэфиров и диэфиров пропиленгликоля и жирных кислот.
16. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1-15,
обеспечивающая скорость чрескожного проникновения азенапина при определении в диффузионной ячейке Франца с использованием дерматома для расщепления лоскута кожи человека
от 0 мкг/(см2 ч) до 10 мкг/(см2 ч) в первые 8 часов,
от 2 мкг/(см2 ч) до 20 мкг/(см2 ч) от часа 8 до часа 24,
от 3 мкг/(см2 ч) до 20 мкг/(см2 ч) от часа 24 до часа 32,
от 3 мкг/(см2 ч) до 20 мкг/(см2 ч) от часа 32 до часа 48,
от 2 мкг/(см2 ч) до 15 мкг/(см2 ч) от часа 48 до часа 72,
или обеспечивающая кумулятивное проникшее количество азенапина про определению в диффузионной ячейке Франца с использованием дерматома для расщепления лоскута кожи человека от 0.05 мг/см2 до 1.0 мг/см2, или от 0.1 мг/см2 до 0.7 мг/см2 за период времени 48 часов, или
обеспечивающая кумулятивное проникшее количество азенапина про определению в диффузионной ячейке Франца с использованием дерматома для расщепления лоскута кожи человека от 0.1 мг/см2 до 2.0 мг/см2, или от 0.2 мг/см2 до 1.0 мг/см2 за период времени 72 часа.
17. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1-16
для применения в способе лечения, для применения в способе лечения психоза, для применения в способе лечения одного или более патологических состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стресса, клинической депрессии, психоза на фоне деменции, ажитации и маниакально депрессивного расстройства, для применения в способе лечения шизофрении и/или биполярного расстройства или для применения в способе лечения биполярного расстройства, в частности острых маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства.
18. Трансдермальная терапевтическая система по варианту 17
для применения в способе лечения пациента,
причем трансдермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина.
19. Трансдермальная терапевтическая система по варианту 18 для применения в способе лечения пациента, где
пациентом является больной человек, страдающий патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией, или
по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию, или
частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40 по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы понижена, или
по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или
по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.
20. Трансдермальная терапевтическая система по варианту 17
для применения в способе уменьшения, у пациента, развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина.
21. Трансдермальная терапевтическая система по варианту 20 для применения в способе уменьшения, у пациента, развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина, где
пациент является больным человеком, страдающим патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией, или
по меньшей мере связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию, или
частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина снижается по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы понижена, или
по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или
по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.
22. Способ лечения, способ лечения психоза, способ лечения одного или более патологических состояний, выбранных из шизофрении, биполярного расстройства, посттравматического стресса, клинической депрессии, психоза на фоне деменции, болезненного возбуждения и маниакально-депрессивного расстройства, способ лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, или способ лечения биполярного расстройства, в частности острых маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства,
включающий нанесение трансдермальной терапевтической системы по любому из вариантов 1-16 на кожу пациента.
23. Способ лечения по варианту 22,
в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина.
24. Способ лечения по варианту 23,
в котором пациентом является больной человек, страдающий патологической усталостью, сонливостью, головокружением или их любой комбинацией.
25. Способ лечения по варианту 23,
в котором по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является патологическая усталость, сонливость, головокружение, оральная гипестезия или любая их комбинация.
26. Способ лечения по варианту 23,
в котором частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или в котором степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена.
27. Способ лечения по варианту 26, в котором
по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является патологическая усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30% или по меньшей мере приблизительно на 40% и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или
по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.
28. Способ уменьшения развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта у пациента относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина, включающий применение трансдермальной терапевтической системы по любому из вариантов 1-16.
29. Способ по варианту 28,
в котором пациентом является больной человек, страдающий патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией.
30. Способ по варианту 28 или 29,
в котором по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию.
31. Способ по любому из вариантов 28-30,
в котором частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или в котором степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена.
32. Способ по варианту 31, в котором
по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является патологическая усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30% или по меньшей мере приблизительно на 40% и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или
по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.
33. Способ уменьшения развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта у пациента, получавшего сублингвальный препарат азенапина, включающий:
a) прекращение лечения сублингвальным препаратом азенапина; и
b) нанесение трансдермальной терапевтической системы по любому из вариантов 1-16 на кожу пациента, причем трансдермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина.
34. Способ по варианту 33, в котором трансдермальная терапевтическая система доставляет количество азенапина, эквивалентное количеству азенапина, первоначально предоставляемому сублингвальным препаратом азенапина.
35. Азенапин для применения в способе лечения больного человека посредством трансдермального введения азенапина в течение интервала дозирования по меньшей мере 48 часов или 2 дня.
36. Азенапин для применения в способе лечения больного человека по варианту 35, в котором интервал дозирования составляет по меньшей мере 72 часа или 3 дня, до 168 часов или 7 дней, до 120 часов или 5 дней или до 96 часов или 4 дней, или
в котором интервал дозирования составляет 48 часов или 2 дня, или 72 часа или 3 дня, или 84 часа или 3.5 дня, и/или
обеспечивающем посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 1.0 до 15 мг/день или от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов или 2 дней введения, или
обеспечивающем посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 1.0 до 15 мг/день или от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 72 часов или 3 дней введения, или
обеспечивающем посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 1.0 до 15 мг/день или от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 84 часов или 3.5 дней введения, или
обеспечивающем посредством трансдермальной доставки величину AUC0-48 от 20 до 300 (нг/мл) ч, от более чем 300 до 450 (нг/мл) ч или от 30 до 200 (нг/мл) ч, или
обеспечивающем посредством трансдермальной доставки величину AUC0-72 от 30 до 400 (нг/мл) ч, от более чем 400 до 600 (нг/мл) ч или от 50 до 300 (нг/мл) ч, или
обеспечивающем посредством трансдермальной доставки величину AUC0-84 от 35 до 450 (нг/мл) ч, от более чем 450 до 700 (нг/мл) ч или от 60 до 350 (нг/мл) ч, или
обеспечивающем посредством трансдермальной доставки отношение Cmax к С48 менее 2.0, менее 1.5 или менее 1.3, или
обеспечивающем посредством трансдермальной доставки отношение Cmax к С72 менее 3.0, менее 2.5 или менее 2.0, или
обеспечивающем посредством трансдермальной доставки отношение Cmax к С84 менее 3.5, менее 3.0, менее 2.5 или менее 2.0, или
обеспечивающем посредством трансдермальной доставки величину Cmax от 0.5 до 10 нг/мл или от 1 до 8 нг/мл.
37. Азенапин для применения в способе лечения больного человека по варианту 35 или 36,
где развитие по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта уменьшено относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина.
38. Азенапин для применения в способе лечения больного человека по варианту 37, где
больной человек страдает патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией, или
по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию, или
частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или
по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является патологическая усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30% или по меньшей мере приблизительно на 40 и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или
по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40 по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.
39. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина
для применения в способе лечения больного человека в течение интервала дозирования по меньшей мере 48 часов или 2 дня.
40. Трансдермальная терапевтическая система для применения в способе лечения больного человека по варианту 39
в течение интервала дозирования по меньшей мере 72 часа или 3 дня, до 168 часов или 7 дней, до 120 часов или 5 дней или до 96 часов или 4 дней, или
где интервал дозирования составляет 48 часов или 2 дня, или 72 часа или 3 дня, или 84 часа или 3.5 дня, и/или
обеспечивающая посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 1.0 до 15 мг/день, или от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов введения, или
обеспечивающая посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 1.0 до 15 мг/день, или от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 72 часов введения, или
обеспечивающая посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 1.0 до 15 мг/день, или от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 84 часов введения, или
обеспечивающая посредством трансдермальной доставки величину AUC0-48 от 20 до 300 (нг/мл) ч, от более чем 300 до 450 (нг/мл) ч или от 30 до 200 (нг/мл) ч, или
обеспечивающая посредством трансдермальной доставки величину AUC0-72 от 30 до 400 (нг/мл) ч, от более чем 400 до 600 (нг/мл) ч или от 50 до 300 (нг/мл) ч, или
обеспечивающая посредством трансдермальной доставки величину AUC0-84 от 35 до 450 (нг/мл) ч, от более чем 450 до 700 (нг/мл) ч или от 60 до 350 (нг/мл) ч, или
обеспечивающая посредством трансдермальной доставки отношение Cmax к С48 менее 2.0, менее 1.5 или менее 1.3, или
обеспечивающая посредством трансдермальной доставки отношение Cmax к С72 менее 3.0, менее 2.5 или менее 2.0, или
обеспечивающая посредством трансдермальной доставки отношение Cmax к C84 менее 3.5, менее 3.0, менее 2.5 или менее 2.0, или
обеспечивающая посредством трансдермальной доставки величину Cmax от 0.5 до 10 нг/мл или от 1 до 8 нг/мл.
41. Трансдермальная терапевтическая система по варианту 39
или 40 для применения в способе лечения пациента,
где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина.
42. Трансдермальная терапевтическая система по варианту 41 для применения в способе лечения пациента, где
пациентом является больной человек, страдающий патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией, или
по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию, или
частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или
по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является патологическая усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30% или по меньшей мере приблизительно на 40% и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или
по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.
43. Способ лечения больного человека посредством трансдермального введения азенапина в течение интервала дозирования по меньшей мере 48 часов или 2 дня.
44. Способ лечения больного человека посредством трансдермального введения азенапина по варианту 43 в течение интервала дозирования по меньшей мере 72 часов или 3 дня, до 168 часов или 7 дней, до 120 часов или 5 дней или до 96 часов или 4 дней, или
в котором интервал дозирования составляет 48 часов или 2 дня, или 72 часа или 3 дня, или 84 часа или 3.5 дня, и/или
обеспечивающий посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 1.0 до 15 мг/день, или от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов введения, или
обеспечивающий посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 1.0 до 15 мг/день, или от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 72 часов введения, или
обеспечивающий посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день, от 1.0 до 15 мг/день, или от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 84 часов введения, или
обеспечивающий посредством трансдермальной доставки величину AUC0-48 от 20 до 300 (нг/мл) ч, от более чем 300 до 450 (нг/мл) ч или от 30 до 200 (нг/мл) ч, или
обеспечивающий посредством трансдермальной доставки величину AUC0-72 от 30 до 400 (нг/мл) ч, от более чем 400 до 600 (нг/мл) ч или от 50 до 300 (нг/мл) ч, или
обеспечивающий посредством трансдермальной доставки величину AUC0-84 от 35 до 450 (нг/мл) ч, от более чем 450 до 700 (нг/мл) ч или от 60 до 350 (нг/мл) ч, или
обеспечивающий посредством трансдермальной доставки отношение Cmax к С48 менее 2.0, менее 1.5 или менее 1.3, или
обеспечивающий посредством трансдермальной доставки отношение Cmax к С72 менее 3.0, менее 2.5 или менее 2.0, или
обеспечивающий посредством трансдермальной доставки отношение Cmax к C84 менее 3.5, менее 3.0, менее 2.5 или менее 2.0, или
обеспечивающий посредством трансдермальной доставки величину Cmax от 0.5 до 10 нг/мл или от 1 до 8 нг/мл.
45. Способ лечения больного человека по варианту 43 или 44,
в котором трансдермальное введение азенапина обеспечивает уменьшение развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина.
46. Способ лечения больного человека по варианту 45,
в котором больной человек страдает патологической усталостью, сонливостью, головокружением или их комбинацией.
47. Способ лечения больного человека по варианту 45 или 46,
в котором по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию.
48. Способ лечения больного человека по любому из вариантов 45-47,
в котором частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или в котором степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена.
49. Способ лечения больного человека по варианту 48, в котором
по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является патологическая усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30% или по меньшей мере приблизительно на 40% и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или
по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.
50. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина
для применения в способе лечения больного человека, в котором
трансдермальная терапевтическая система обеспечивает уменьшение развития по меньшей мере одного побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина, и в котором
больной человек страдает патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией, и/или по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию.
51. Трансдермальная терапевтическая система по варианту 50 для применения в способе лечения больного человека, где
частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или
по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является патологическая усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30% или по меньшей мере приблизительно на 40% и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или
по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.
52. Способ лечения больного человека посредством трансдермального введения азенапина,
в котором развитие по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта уменьшено относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина, и в котором
больной человек страдает патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией, и/или по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию.
53. Способ лечения больного человека по варианту 52, в котором
частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или
по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является патологическая усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30% или по меньшей мере приблизительно на 40% и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или
по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%.
54. Способ уменьшения развития, у больного человека, по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина, включающий трансдермальное введение азенапина, где
больной человек страдает патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией, и/или по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию.
55. Способ лечения больного человека по варианту 54, в котором
частота возникновения по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70% или по меньшей мере приблизительно на 80%, и/или степень выраженности по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или
по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является патологическая усталость, и частота возникновения патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30% или по меньшей мере приблизительно на 40% и/или степень выраженности патологической усталости относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена, или
по меньшей мере одним связанным с азенапином побочным эффектом является головокружение, и частота возникновения головокружения относительно эквивалентной дозы сублингвального азенапина понижена по меньшей мере приблизительно на 30%, по меньшей мере приблизительно на 40%, по меньшей мере приблизительно на 70 или по меньшей мере приблизительно на 80%.
56. Способ уменьшения развития по меньшей мере одного связанного с азенапином побочного эффекта у пациента, проходящего лечение сублингвальным препаратом азенапина, включающий:
a) прекращение лечения сублингвальным препаратом азенапина; и
b) трансдермальное введение азенапина,
причем пациент страдает патологической усталостью, сонливостью, головокружением или любой их комбинацией, и/или по меньшей мере один связанный с азенапином побочный эффект представляет собой патологическую усталость, сонливость, головокружение, оральную гипестезию или любую их комбинацию.
57. Способ получения матриксного слоя для применения в трансдермальной терапевтической системе по любому из вариантов 1 и 5-16, включающий стадии:
1) смешения по меньшей мере компонентов азенапина и полимера в растворителе с получением композиции для покрытия;
2) нанесения композиции для покрытия на подложку или на высвобождающую подложку, или на любую промежуточную подложку; и
3) сушки нанесенной композиции для покрытия с образованием матриксного слоя.
58. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1, 5-17 и 22, в которой композиция матриксного слоя содержит:
i) от 3 до 9% вес. свободного основания азенапина;
ii) от 80 до 90% вес. сополимера на основе винилацетата, 2-этилгексил акрилата,
2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата;
iii) от 0.1 до 2% вес. токоферола; и
iv) от 5 до 15% вес. поливинилпирролидона.
59. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1, 5-17, 22 и 58, в которой композиция матриксного слоя содержит:
i) около 6% вес. свободного основания азенапина;
ii) около 83.5% вес. акрилового полимера;
iii) около 0.5% вес. токоферола; и
iv) около 10% вес. поливинилпирролидона.
60. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1, 5-17 и 22, в которой композиция матриксного слоя содержит:
i) от 7 до 13% вес. свободного основания азенапина;
ii) от 75 до 85% вес. сополимера на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата;
iii) от 0.1 до 2% вес. токоферола; и
iv) от 5 до 15% вес. поливинилпирролидона.
61. Трансдермальная терапевтическая система по любому из вариантов 1, 5-17, 22 и 60, в которой композиция матриксного слоя содержит:
i) около 10% вес. свободного основания азенапина;
ii) от 77 до 82% вес. акрилового полимера;
iii) около 0.5% вес. токоферола; и
iv) около 10% вес. поливинилпирролидона.
62. Способ лечения шизофрении у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту трансдермальной терапевтической системы, содержащей самоклеящуюся слоистую структуру, включающую:
a) подложку;
b) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, включающей:
i) терапевтически эффективное количество азенапина; и
ii) акриловый полимер.
63. Способ по варианту 62, где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов введения.
64. Способ по любому из вариантов 62 или 63, где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день в течение по меньшей мере 84 часов введения.
65. Способ по любому из вариантов 62-64, где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 1.0 до 15 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов введения.
66. Способ по любому из вариантов 62-65, где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов введения.
67. Способ по любому из вариантов 62-66, где трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки один или более фармакокинетических параметром, выбранных из группы, состоящей из
AUC0-48 азенапина от 20 до 300 (нг/мл) ч, или от более чем 300 до 450 (нг/мл) ч,
AUC0-72 азенапина от 30 до 400 (нг/мл) ч от более чем 400 до 600 (нг/мл) ч,
AUC0-84 азенапина от 35 до 450 (нг/мл) ч от более чем 450 до 700 (нг/мл) ч,
отношения Cmax к С48 азенапина менее 2.0,
отношения Cmax к С72 азенапина менее 3.0,
отношения Cmax к C84 азенапина менее 3.5, и
величины Cmax от 0.5 до 10 нг/мл.
68. Способ по любому из вариантов 62-67, в котором содержащий азенапин матриксный слой имеет поверхностную плотность, равную по меньшей мере 90 г/м2.
69. Способ по любому из вариантов 62-68, в котором трансдермальная терапевтическая система содержит по меньшей мере 0.70 мг/см2 азенапина.
70. Способ по любому из вариантов 62-69, в котором содержащий азенапин матриксный слой имеет поверхностную плотность в диапазоне от 90 до 230 г/м2.
71. Способ по любому из вариантов 62-70, в котором азенапин в композиции содержащего азенапин матриксного слоя представляет собой свободное основание азенапина.
72. Способ по любому из вариантов 62-71, в котором по меньшей мере 90 мольн. % азенапина в содержащем азенапин матриксном слое представляет собой свободное основание азенапина.
73. Способ по любому из вариантов 62-72, в котором композиция матриксного слоя содержит также эксципиенты или добавки, выбранные из группы, состоящей из сшивающих агентов, солюбилизаторов, наполнителей, агентов, придающих клейкость, пластификаторов, стабилизаторов, мягчителей, веществ для ухода за кожей, усилителей проницаемости, рН регуляторов и консервантов,
где
агент, придающий клейкость, выбран из поливинилпирролидона, триглицеридов, дипропиленгликоля, смол, сложноэфирных смол, терпенов и их производных, адгезивов на основе сополимеров этилена с винилацетатом, диметилполисилоксанов и полибутенов;
стабилизатор выбран из токоферола и его сложноэфирных производных и аскорбиновой кислоты и ее сложноэфирных производных; и
усилитель проницаемости выбран из моноэтилового эфира диэтиленгликоля, диизопропиладипината, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, лауриллактата, диметилпропиленмочевины и смеси моноэфиров пропиленгликоля и диэфиров жирных кислот.
74. Способ по любому из вариантов 62-73, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает скорость чрескожного проникновения азенапина при определении в диффузионной ячейке Франца с использованием дерматома для расщепления лоскута кожи человека
от 0 мкг/(см2 ч) до 10 мкг/(см2 ч) в первые 8 часов,
от 2 мкг/(см2 ч) до 20 мкг/(см2 ч) от часа 8 до часа 24,
от 3 мкг/(см2 ч) до 20 мкг/(см2 ч) от часа 24 до часа 32,
от 3 мкг/(см2 ч) до 20 мкг/(см2 ч) от часа 32 до часа 48, или
от 2 мкг/(см2 ч) до 15 мкг/(см2 ч) от часа 48 до часа 72.
75. Способ по любому из вариантов 62-74, в котором трансдермальную терапевтическую систему вводят с интервалом дозирования по меньшей мере 48 часов или 2 дня.
76. Способ по любому из вариантов 62-75, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов или 2 дней введения.
77. Способ по любому из вариантов 62-76, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки величину AUC0-48 от 20 до 300 (нг/мл) ч или от более чем 300 до 450 (нг/мл) ч.
78. Способ по любому из вариантов 62-77, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки отношение Cmax к С48 менее 2.0.
79. Способ по любому из вариантов 62-78, в котором композиция матриксного слоя содержит:
i) от 4 до 12% вес. свободного основания азенапина;
ii) от 75 до 88% вес. акрилового полимера;
iii) от 0.01 до 1.0% вес. токоферола; и
iv) от 7 до 13% вес. поливинилпирролидона.
80. Способ по любому из вариантов 62-79, в котором композиция матриксного слоя содержит:
i) около 6% вес. свободного основания азенапина;
ii) от 81 до 85% вес. акрилового полимера;
iii) около 0.5% вес. токоферола; и
iv) около 10% вес. поливинилпирролидона.
81. Способ по любому из вариантов 62-80, в котором композиция матриксного слоя содержит:
i) около 10% вес. азенапина;
ii) от 77 до 82% вес. акрилового полимера;
iii) около 0.5% вес. токоферола; и
iv) около 10% вес. поливинилпирролидона.
82. Способ лечения биполярного расстройства у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту трансдермальной терапевтической системы, содержащей самоклеящуюся слоистую структуру, которая содержит:
a) подложку; и
b) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, включающей:
i) терапевтически эффективное количество азенапина; и
ii) акриловый полимер.
83. Способ по варианту 82, в котором биполярное расстройство представляет собой острые маниакальные эпизоды биполярного расстройства.
84. Способ по варианту 82, в котором биполярное расстройство представляет собой смешанные эпизоды биполярного расстройства.
85. Способ по любому из вариантов 82-84, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов введения.
86. Способ по любому из вариантов 82-85, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день в течение по меньшей мере 84 часов введения.
87. Способ по любому из вариантов 82-86, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 1.0 до 15 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов введения.
88. Способ по любому из вариантов 82-87, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов введения.
89. Способ по любому из вариантов 82-88, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки один или более фармакокинетических параметров, выбранных из группы, состоящей из
AUC0-48 азенапина от 20 до 300 (нг/мл) ч, или от более чем 300 до 450 (нг/мл) ч,
AUC0-72 азенапина от 30 до 400 (нг/мл) ч, или от более чем 400 до 600 (нг/мл) ч,
AUC0-84 азенапина от 35 до 450 (нг/мл) ч, или от более чем 450 до 700 (нг/мл) ч,
отношения Cmax к С48 азенапина менее 2.0,
отношения Cmax к С72 азенапина менее 3.0,
отношения Cmax к C84 азенапина менее 3.5, и
величины Cmax азенапина от 0.5 до 10 нг/мл.
90. Способ по любому из вариантов 82-89, в котором содержащий азенапин матриксный слой имеет поверхностную плотность, равную по меньшей мере 90 г/м2.
91. Способ по любому из вариантов 82-90, в котором трансдермальная терапевтическая система содержит по меньшей мере 0.70 мг/см2 азенапина.
92. Способ по любому из вариантов 82-91, в котором содержащий азенапин матриксный слой имеет поверхностную плотность в диапазоне от 90 до 230 г/м2.
93. Способ по любому из вариантов 82-92, в котором азенапин в композиции содержащего азенапин матриксного слоя представляет собой свободное основание азенапина.
94. Способ по любому из вариантов 82-93, в котором по меньшей мере 90 мольн. % азенапина в содержащем азенапин матриксном слое является свободным основанием азенапина.
95. Способ по любому из вариантов 82-94, в котором композиция матриксного слоя содержит также эксципиенты или добавки, выбранные из группы, состоящей из сшивающих агентов, солюбилизаторов, наполнителей, агентов, придающих клейкость, пластификаторов, стабилизаторов, мягчителей, веществ для ухода за кожей, усилителей проницаемости, рН регуляторов и консервантов,
где
агент, придающий клейкость, выбран из поливинилпирролидона, триглицеридов, дипропиленгликоля, смол, сложноэфирных смол, терпенов и их производных, адгезивов на основе сополимеров этилена с винилацетатом, диметилполисилоксанов и полибутенов;
стабилизатор выбран из токоферола и его сложноэфирных производных и аскорбиновой кислоты и ее сложноэфирных производных; и
усилитель проницаемости выбран из моноэтилового эфира диэтиленгликоля, диизопропиладипината, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, лауриллактата, диметилпропиленмочевины и смеси моноэфиров пропиленгликоля и диэфиров жирных кислот.
96. Способ по любому из вариантов 82-95, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает скорость чрескожного проникновения азенапина при определении в диффузионной ячейке Франца с использованием дерматома для расщепления лоскута кожи человека
от 0 мкг/(см2 ч) до 10 мкг/(см2 ч) в первые 8 часов,
от 2 мкг/(см2 ч) до 20 мкг/(см2 ч) от часа 8 до часа 24,
от 3 мкг/(см2 ч) до 20 мкг/(см2 ч) от часа 24 до часа 32,
от 3 мкг/(см2 ч) до 20 мкг/(см2 ч) от часа 32 до часа 48, или
от 2 мкг/(см2 ч) до 15 мкг/(см2 ч) от часа 48 до часа 72.
97. Способ по любому из вариантов 82-96, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов введения.
98. Способ по любому из вариантов 82-97, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 0.5 до 20 мг/день в течение по меньшей мере 84 часов введения.
99. Способ по любому из вариантов 82-98, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 1.0 до 15 мг/день в течение 48 часов введения.
100. Способ по любому из вариантов 82-99, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки среднюю скорость высвобождения от 2.0 до 10 мг/день в течение по меньшей мере 48 часов введения.
101. Способ по любому из вариантов 82-100, в котором композиция матриксного слоя содержит:
i) от 4 до 12% вес. свободного основания азенапина;
ii) от 75 до 88% вес. акрилового полимера;
iii) от 0.01 до 1.0% вес. токоферола; и
iv) от 7 до 13% вес. поливинилпирролидона.
102. Способ по любому из вариантов 82-101, в котором композиция матриксного слоя содержит
i) около 6% вес. свободного основания азенапина;
ii) от 81 до 85% вес. акрилового полимера;
iii) около 0.5% вес. токоферола; и
iv) около 10% вес. поливинилпирролидона.
103. Способ по любому из вариантов 82-102, в котором композиция матриксного слоя содержит
i) около 10% вес. свободного основания азенапина;
ii) от 77 до 82% вес. акрилового полимера;
iii) около 0.5% вес. токоферола; и
iv) около 10% вес. поливинилпирролидона.
104. Способ лечения шизофрении или биполярного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, который включает трансдермальное введение терапевтически эффективного количества азенапина субъекту, причем азенапин содержится в трансдермальной терапевтической системе для трансдермального введения азенапина и трансдермальная терапевтическая система находится в контакте по меньшей мере с одной поверхностью тела субъекта в течение приблизительно 84 часов.
105. Способ по варианту 104, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает посредством трансдермальной доставки один или более фармакокинетических параметров, выбранных из группы, состоящей из
AUC0-48 азенапина от 20 до 300 (нг/мл) ч, или от более чем 300 до 450 (нг/мл) ч,
AUC0-72 азенапина от 30 до 400 (нг/мл) ч, или от более чем 400 до 600 (нг/мл) ч,
AUC0-84 азенапина от 35 до 450 (нг/мл) ч, или от более чем 450 до 700 (нг/мл) ч,
отношения Cmax к С48 азенапина менее 2.0,
отношения Cmax к С72 азенапина менее 3.0,
отношения Cmax к C84 азенапина менее 3.5, и
величины Cmax азенапина от 0.5 до 10 нг/мл.
106. Способ по любому из вариантов 104 или 105, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает среднюю скорость высвобождения с помощью трансдермальной доставки от 0.5 до 20 мг/день.
107. Способ по любому из вариантов 104-106, в котором трансдермальная терапевтическая система содержит самоклеящуюся слоистую структуру, которая включает:
а) подложку; и
b) содержащую азенапин композицию матриксного слоя, включающую:
i) терапевтически эффективное количество азенапина; и
ii) акриловый полимер.
108. Способ по варианту 107, в котором азенапин в содержащем азенапин матриксном слое является свободным основанием азенапина.
109. Способ по варианту 107 или 108, в котором 90 мольн. % азенапина в содержащем азенапин матриксном слое является свободным основанием азенапина.
110. Способ по любому из вариантов 107-109, в котором композиция матриксного слоя содержит также эксципиенты или добавки, выбранные из группы, состоящей из сшивающих агентов, солюбилизаторов, наполнителей, веществ, придающих клейкость, пластификаторов, стабилизаторов, мягчителей, веществ для ухода за кожей, усилителей проницаемости, регуляторов рН и консервантов.
111. Способ по любому из вариантов 107-110, в котором трансдермальная терапевтическая система обеспечивает скорость чрескожного проникновения азенапина при определении в диффузионной ячейке Франца с использованием дерматома для расщепления лоскута кожи человека
от 0 мкг/(см2 ч) до 10 мкг/(см2 ч) в первые 8 часов,
от 2 мкг/(см2 ч) до 20 мкг/(см2 ч) от часа 8 до часа 24,
от 3 мкг/(см2 ч) до 20 мкг/(см2 ч) от часа 24 до часа 32,
от 3 мкг/(см2 ч) до 20 мкг/(см2 ч) от часа 32 до часа 48, или
от 2 мкг/(см2 ч) до 15 мкг/(см2 ч) от часа 48 до часа 72.
112. Способ по любому из вариантов 107-111, в котором композиция матриксного слоя содержит:
i) от 4 до 12% вес. свободного основания азенапина;
ii) от 75 до 88% вес. акрилового полимера;
iii) от 0.01 до 1.0% вес. токоферола; и
iv) от 7 до 13% вес. поливинилпирролидона.
113. Способ по любому из вариантов 107-112, в котором композиция матриксного слоя содержит
i) около 6% вес. свободного основания азенапина;
ii) от 81 до 85% вес. акрилового полимера;
iii) около 0.5% вес. токоферола; и
iv) около 10% вес. поливинилпирролидона.
114. Способ по любому из вариантов 107-113, в котором композиция матриксного слоя содержит:
i) около 10% вес. свободного основания азенапина;
ii) от 77 до 82% вес. акрилового полимера;
iii) около 0.5% вес. токоферола; и
iv) около 10% вес. поливинилпирролидона

Claims (33)

1. Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения азенапина, содержащая самоклеящуюся слоистую структуру, содержащую терапевтически эффективное количество азенапина, где указанная самоклеящаяся слоистая структура включает:
A) подложку;
B) содержащий азенапин матриксный слой, состоящий из композиции матриксного слоя, включающей:
1. азенапин; и
2. полимер, выбранный из акриловых полимеров, содержащих гидроксильные группы и не содержащих групп карбоновых кислот, акриловых полимеров, не содержащих функциональные группы, и любых их смесей;
причём трансдермальная терапевтическая система имеет площадь высвобождения от 5 до 80 см2 и содержит от 0.70 мг/ см2 до 4.0 мг/см2 азенапина.
2. Трансдермальная терапевтическая система по п. 1,
где трансдермальная терапевтическая система содержит от 0.80 мг/см2 до 4.0 мг/см2 азенапина.
3. Трансдермальная терапевтическая система по п. 1 или 2, где поверхностная плотность матриксного слоя находится в диапазоне от 90 до 230 г/м2.
4. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-3, в которой композиция матриксного слоя не содержит никаких силоксанов и полиизобутиленов в количестве более 50 мас.% от композиции матриксного слоя.
5. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-4, в которой содержащий азенапин матриксный слой не содержит изопропилмиристата в количестве 1-10 мас.% от композиции матриксного слоя.
6. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-5, в которой азенапин в композиции матриксного слоя содержится в виде свободного основания.
7. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-6, в которой по меньшей мере 90 мол.% азенапина в матриксном слое содержится в виде свободного основания.
8. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-7, в которой количество азенапина в композиции матриксного слоя находится в диапазоне от 2 до 20 мас.% от композиции матриксного слоя.
9. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-8, в которой полимер представляет собой сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата, сополимер на основе метилакрилата, 2-этилгексилакрилата и трет-октилакриламида, или сополимер на основе 2-этилгексилакрилата и винилацетата.
10. Трансдермальная терапевтическая система по п. 9, где полимер представляет собой сополимер на основе винилацетата, 2-этилгексилакрилата, 2-гидроксиэтилакрилата и глицидилметакрилата.
11. Трансдермальная терапевтическая система по п. 10, где полимер сшит сшивающим агентом.
12. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-11, в которой количество полимера находится в диапазоне от 60 до 97 мас.% от композиции матриксного слоя.
13. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-12, в которой общее содержание полимера в композиции матриксного слоя находится в диапазоне от 75 до 97 мас.% от композиции матриксного слоя.
14. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-13, в которой композиция матриксного слоя также содержит эксципиенты или добавки, выбранные из группы, состоящей из сшивающих агентов, солюбилизаторов, наполнителей, веществ, придающих клейкость, пластификаторов, стабилизаторов, мягчителей, веществ для ухода за кожей, усилителей проницаемости, регуляторов pH и консервантов.
15. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-14, обеспечивающая скорость чрескожного проникновения азенапина при определении в диффузионной ячейке Франца с использованием дерматома для расщепления лоскута кожи человека
от 0 мкг/(см2 ч) до 10 мкг/(см2 ч) в первые 8 часов,
от 2 мкг/(см2 ч) до 20 мкг/(см2 ч) от часа 8 до часа 24,
от 3 мкг/(см2 ч) до 20 мкг/(см2 ч) от часа 24 до часа 32,
от 3 мкг/(см2 ч) до 20 мкг/(см2 ч) от часа 32 до часа 48,
от 2 мкг/(см2 ч) до 15 мкг/(см2 ч) от часа 48 до часа 72.
16. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп. 1-15, обеспечивающая кумулятивное проникшее количество азенапина по определению в диффузионной ячейке Франца с использованием расщеплённого дерматомом лоскута кожи человека, составляющее от 0.05 мг/ см2 до 1.0 мг/ см2 за период времени 48 часов.
17. Применение трансдермальной терапевтической системы по любому из пп. 1-16 для лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, и более предпочтительно для лечения биполярного расстройства, в частности острых маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства.
18. Способ лечения шизофрении и/или биполярного расстройства, включающий нанесение на кожу пациента трансдермальной терапевтической системы по любому из пп. 1-16.
19. Способ получения матриксного слоя для применения в трансдермальной терапевтической системе по любому из пп. 1-16, включающий стадии:
1) смешения по меньшей мере компонентов азенапина и полимера в растворителе с получением композиции для покрытия;
2) нанесения композиции для покрытия на подложку или на высвобождающую подложку, или на любую промежуточную подложку; и
3) сушки нанесённой композиции для покрытия с образованием матриксного слоя.
RU2019121492A 2016-12-20 2017-12-19 Трансдермальная терапевтическая система, содержащая азенапин RU2762896C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16205545.3 2016-12-20
EP16205545 2016-12-20
EP17178375.6 2017-06-28
EP17178375 2017-06-28
PCT/EP2017/083629 WO2018115001A1 (en) 2016-12-20 2017-12-19 Transdermal therapeutic system containing asenapine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019121492A RU2019121492A (ru) 2021-01-25
RU2019121492A3 RU2019121492A3 (ru) 2021-05-26
RU2762896C2 true RU2762896C2 (ru) 2021-12-23

Family

ID=60661874

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019121492A RU2762896C2 (ru) 2016-12-20 2017-12-19 Трансдермальная терапевтическая система, содержащая азенапин

Country Status (13)

Country Link
US (4) US20180193283A1 (ru)
EP (2) EP3338768B1 (ru)
JP (2) JP7236389B2 (ru)
KR (1) KR102506333B1 (ru)
CN (3) CN115813888A (ru)
AU (1) AU2017384526B2 (ru)
BR (1) BR112019010466A2 (ru)
CA (1) CA3047451A1 (ru)
ES (1) ES2769286T3 (ru)
MX (1) MX2019007391A (ru)
PL (1) PL3338768T3 (ru)
RU (1) RU2762896C2 (ru)
WO (1) WO2018115001A1 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3558276A1 (en) 2016-12-20 2019-10-30 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Transdermal therapeutic system containing asenapine and polysiloxane or polyisobutylene
CN115813888A (zh) 2016-12-20 2023-03-21 罗曼治疗系统股份公司 包含阿塞那平的透皮治疗系统
JP2020525545A (ja) 2017-06-26 2020-08-27 エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー アセナピンおよびシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含有する経皮治療システム
MX2020014286A (es) 2018-06-20 2021-03-25 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Sistema terapeutico transdermico que contiene asenapina.
US20210251914A1 (en) * 2018-06-20 2021-08-19 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine
KR20210053946A (ko) * 2018-08-31 2021-05-12 아틱 테라퓨틱스, 엘엘씨 피내 적용을 위한 신규한 국소 제형 및 그것의 용도
EP3861999A4 (en) * 2018-10-01 2022-06-22 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. ADHESIVE PAD CONTAINING ASENAPINE
JP7152500B2 (ja) * 2018-10-01 2022-10-12 久光製薬株式会社 アセナピン含有貼付剤
JP7410490B2 (ja) 2019-07-24 2024-01-10 株式会社リスニ 閉鎖型陸上養殖装置及びそれを用いた陸上養殖方法
AU2020370073A1 (en) * 2019-10-22 2022-05-12 Shinkei Therapeutics Llc Tetrabenazine transdermal delivery device
EP4052703A4 (en) 2019-10-28 2023-12-20 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. METHOD FOR SUPPRESSING THE PRODUCTION OF ASENAPINE N-OXIDE
US20230034383A1 (en) * 2021-07-21 2023-02-02 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Method for reducing skin sensitization of an asenapine-containing patch
DE102021128911A1 (de) 2021-11-05 2023-05-11 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag. Diclofenac enthaltendes tts mit dimethylpropylenharnstoff

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080020028A1 (en) * 2003-08-20 2008-01-24 Euro-Celtique S.A. Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent
WO2010127674A1 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Sunin K/S Transdermal compositions of asenapine for the treatment of psychiatric disorders
RU2450805C2 (ru) * 2005-12-01 2012-05-20 Новартис Аг Трансдермальная терапевтическая система
EP2878298A1 (en) * 2012-07-26 2015-06-03 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Adhesive patch and production method therefor
US20160199313A1 (en) * 2015-01-08 2016-07-14 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Transdermal patch
US20160317465A1 (en) * 2013-12-12 2016-11-03 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Cover material-equipped patch and cover material-equipped patch kit

Family Cites Families (300)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS531190B2 (ru) 1974-02-22 1978-01-17
US4154836A (en) 1976-05-24 1979-05-15 Akzona Incorporated Tension reducing 1,2,3,4,4a,13b-hexahydro-dibenz[2,3;6,7]oxepino[4,5-c]pyridines
NL7605526A (nl) 1976-05-24 1977-11-28 Akzo Nv Nieuwe tetracyclische derivaten.
AU576884B2 (en) * 1984-07-23 1988-09-08 Schering Corporation Transdermal delivery of azatadine
US5656286A (en) 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5474783A (en) 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5446070A (en) 1991-02-27 1995-08-29 Nover Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
DE69009540T2 (de) 1989-03-15 1994-09-29 Nitto Denko Corp Arzneimittel enthaltendes Heftpflaster.
DE3937271A1 (de) 1989-11-09 1991-05-16 Boehringer Ingelheim Kg Transdermale applikation von 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol
EP0569096A1 (en) 1992-05-08 1993-11-10 Akzo Nobel N.V. Depot preparation
RU2139051C1 (ru) 1994-03-02 1999-10-10 Акцо Нобель Н.В. Сублингвальная или трансбуккальная фармацевтическая композиция
JP3274579B2 (ja) 1995-01-12 2002-04-15 住友製薬株式会社 脳血管障害に伴う精神症候治療剤
KR100213465B1 (ko) 1996-11-01 1999-08-02 최좌진 케토프로펜 패취 조성물
BR9809162A (pt) 1997-05-26 2000-08-01 Akzo Nobel Nv Sal de trans-5-cloro-2, 3, 3a, 12b-tetrahidro-2-metil-1h-dibenz [2,3:6,7] oxepino[4,5-c] pirrol e agente formador de sal, composto, composição farmacêutica, e, preparação de injeção armazenável
US7150881B2 (en) 1997-06-26 2006-12-19 Mylan Technologies, Inc. Adhesive mixture for transdermal delivery of highly plasticizing drugs
GB9714650D0 (en) 1997-07-11 1997-09-17 Strakan Ltd Block copolymer
WO1999032108A1 (en) 1997-12-19 1999-07-01 Akzo Nobel N.V. Org-5222 in the treatment of depression
DE19814083C2 (de) 1998-03-30 2002-02-07 Lohmann Therapie Syst Lts Verfahren zur Herstellung von transdermalen therapeutischen Systemen unter Verwendung von basischen Alkalimetallsalzen zur Umwandlung von Wirkstoffsalzen in die freien Basen
AU748591B2 (en) 1998-07-29 2002-06-06 Teijin Limited Pressure-sensitive adhesive composition and moisture-permeable pressure-sensitive adhesive tape, pressure-sensitive adhesive drug composition, and pressure-sensitive adhesive tape preparation each containing the composition
US20040142024A1 (en) 1999-07-27 2004-07-22 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Patch formulation for external use
US20020004065A1 (en) 2000-01-20 2002-01-10 David Kanios Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents
AU1436402A (en) 2000-11-06 2002-05-15 Samyang Corp Transdermal drug delivery system with improved water absorbability and adhesion properties
CA2431041A1 (en) 2001-01-02 2002-07-11 Pharmacia & Upjohn Company New drug combinations of norepinehrine reuptake inhibitors and neuroleptic agents
WO2002069942A1 (fr) 2001-03-07 2002-09-12 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Timbre adhesif
CA2445528A1 (en) 2001-04-26 2002-11-07 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Treatment of psychotic disorders comprising co-therapy with anticonvulsant derivatives and atypical antipsychotics
GB0119012D0 (en) 2001-08-03 2001-09-26 Strakan Group Plc Transdermal delivery of drugs
JP4323138B2 (ja) 2002-06-05 2009-09-02 日東電工株式会社 経皮吸収型製剤およびその製造方法
MXPA05000294A (es) 2002-07-30 2005-08-19 Peter Migaly Terapia combinada para la depresion, prevencion de suicidios y varias condiciones medicas y psiquiatricas.
DE60326354D1 (de) * 2002-08-20 2009-04-09 Euro Celtique Sa Transdermale dosierungsform enthaltend einen wirkstoff und einen antagonisten in freier base und in salz form
WO2004098472A1 (en) 2002-08-30 2004-11-18 Watson Pharmaceuticals, Inc. Transdermal delivery systems and methods
AU2003284899A1 (en) 2002-10-29 2004-05-25 Miicro, Inc. Novel combination therapy for schizophrenia focused on improved cognition: 5-ht-2a/d2 blockade with adjunctive blockade of prefrontal da reuptake
GB0302662D0 (en) 2003-02-05 2003-03-12 Strakan Ltd Transdermal granisetron
GB0306604D0 (en) 2003-03-21 2003-04-30 Curidium Ltd Second medical use
JP2006528676A (ja) 2003-05-16 2006-12-21 ファイザー・プロダクツ・インク 非定形型抗精神病薬と、ｇａｂａ調節薬及び／又は抗痙攣薬の治療上の組合せ
TWI327915B (en) 2003-06-12 2010-08-01 Organon Nv Pharmaceutical composition comprising antipsychotic agent and use of the antipsychotic agent for treating patients with overweight
AU2004283067A1 (en) 2003-10-10 2005-05-06 Oryxe Transdermal high and low molecular weight compounds
GEP20084561B (en) 2003-10-28 2008-12-10 Noven Pharma System and method for controlled drug release and transdermal drug delivery device
EP1684734A2 (en) 2003-11-18 2006-08-02 3M Innovative Properties Company Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions
CA2547639A1 (en) 2003-12-02 2005-06-16 B&B Beheer Nv Use of d4 and 5-ht2a antagonists, inverse agonists or partial agonists
EP1547650A1 (en) 2003-12-02 2005-06-29 B &amp; B Beheer NV Use of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
EP1576985A1 (en) 2004-03-18 2005-09-21 B&B Beheer NV Use of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
US7884096B2 (en) 2003-12-02 2011-02-08 Pharmaneuroboost N.V. Method of treating mental disorders using of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
EP1699488A2 (en) 2003-12-23 2006-09-13 Pfizer Products Incorporated Therapeutic combination for cognition enhancement and psychotic disorders
JP2007519705A (ja) 2004-01-29 2007-07-19 ファイザー・プロダクツ・インク Ｃｎｓ障害を治療するための非定型抗精神病薬とアミノメチルピリジルオキシメチル／ベンゾイソオキサゾールアザビシクロ誘導体の組合せ
KR20060110006A (ko) 2004-02-13 2006-10-23 화이자 프로덕츠 인크. 비전형 항정신병제와 코르티코트로핀 방출 인자 길항제의치료적 조합물
US7650848B2 (en) 2004-02-17 2010-01-26 University Of Florida Research Foundation, Inc. Surface topographies for non-toxic bioadhesion control
CA2556380A1 (en) 2004-03-02 2005-09-15 Pharmacia Corporation Methods and compositions for treating or preventing psychiatric disorders with cox-2 inhibitors alone and in combination with antidepressant agents
GB0405200D0 (en) 2004-03-08 2004-04-21 Pfizer Ltd Combinations comprising alpha-2-delta ligands
US9205062B2 (en) 2004-03-09 2015-12-08 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery
US20080226697A1 (en) 2004-04-21 2008-09-18 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Patch for External Use with Elevated Content of Absorption Promoter in Pressure-Sensitive Adhesive Base
KR20070014184A (ko) 2004-04-22 2007-01-31 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 성기능 장애 치료용 신규 약제학적 조성물 ⅱ
MXPA06013163A (es) 2004-05-11 2007-02-13 Pfizer Prod Inc Combinacion de antipsicoticos atipicos y antagonistas del receptor 5-ht1b.
WO2006000222A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 H. Lundbeck A/S The combination of an antipsychotic and a glycine transporter type i inhibitor for the treatment of schizophrenia
US20060019969A1 (en) 2004-07-24 2006-01-26 Laboratorios Dr. Esteve S.A. Use of compounds active on the sigma receptor for the treatment of allodynia
ITMI20041628A1 (it) 2004-08-06 2004-11-06 Bouty S P A Sistema terapeutico a rilascio controllato per uso topico transdermico
GB0417702D0 (en) 2004-08-09 2004-09-08 Merck Sharp & Dohme New uses
US20060039869A1 (en) * 2004-08-17 2006-02-23 Daniel Wermeling Intranasal delivery of antipsychotic drugs
EP1807033B1 (en) 2004-10-08 2016-07-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal drug delivery device including an occlusive backing
US20060078602A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Noven Pharmaceuticals, Inc. Device for transdermal administration of drugs including acrylic polymers
WO2006040314A1 (en) 2004-10-15 2006-04-20 Pfizer Inc. Treatment of bipolar disorders and associated symptoms
US7744918B2 (en) 2004-11-22 2010-06-29 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Drug-containing patch
US20060150989A1 (en) 2005-01-12 2006-07-13 Peter Migaly Method of diagnosing, treating and educating individuals with and/or about depression
EA015566B1 (ru) 2005-01-28 2011-10-31 ЮСиБи ФАРМА ГМБХ Применение пептидного соединения для добавочной терапии к антагонисту дофамина и фармацевтическая композиция, его содержащая
WO2006082728A1 (ja) 2005-02-04 2006-08-10 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 経皮吸収貼付剤
MX2007010721A (es) 2005-03-01 2007-11-13 Pfizer Ltd Nuevo uso de inhibidores de fosfodiesterasa 7 para el tratamiento de dolor neuropatico.
WO2006096439A2 (en) 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases
GB0506139D0 (en) * 2005-03-24 2005-05-04 Transphase Ltd A transdermal topical composition and its uses
RU2405786C2 (ru) 2005-04-07 2010-12-10 Н.В. Органон Кристаллическая форма малеата азенапина
SI1710241T1 (sl) 2005-04-07 2010-02-26 Organon Nv Intermediatne spojine za pripravo trans-5-kloro-2-metil-2,3,3a, 12b-tetrahidro-1H-dibenz(2,3:6,7)oksepino(4,5-C)pirola
US7872147B2 (en) 2005-04-07 2011-01-18 N. V. Organon Intermediate compounds for the preparation of trans-5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole
US7741358B2 (en) 2005-04-14 2010-06-22 N.V. Organon Crystal form of asenapine maleate
CA2607524A1 (en) 2005-04-27 2006-11-09 Umn Pharma Inc. Agent for prophylaxis and treating of pancreatitis
CA2548864C (en) 2005-06-06 2012-12-11 Nitto Denko Corporation Percutaneous absorption-type pharmaceutical preparation
DE602006003813D1 (de) 2005-06-06 2009-01-08 Fujimoto Co Ltd Pharmazeutische Zusammensetzung zur perkutane Absorption unter Verwendung von einem Metalchlorid, vorzugsweise Natriumchlorid, zur Vorbeugung von Kohäsionsschwäche
JP5000932B2 (ja) 2005-06-21 2012-08-15 日東電工株式会社 ニコチン含有経皮吸収製剤
US20070015763A1 (en) 2005-07-12 2007-01-18 Pfizer Inc Treatment of psychosis associated with parkinson's disease and subcortical dementias using a combination of an atypical antipsychotic with a dopamine agonist
AR055111A1 (es) 2005-08-08 2007-08-08 Pfizer Prod Inc Sal benzoato de 4-(5-metiloxazolo (4,5-metiloxazolo (4,5- b]piridin -2-il) -1,4- diabiciclo (3.2.2) nonano
WO2007046554A1 (ja) 2005-10-21 2007-04-26 Sumitomo Chemical Company, Limited ジベンゾオキセピノピロール化合物の製造方法、その中間体及び該中間体の製造方法
DE102005050431A1 (de) 2005-10-21 2007-04-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System zur Verabreicherung lipophiler und/oder wenig hautpermeabler Wirkstoffe
US7888422B2 (en) 2005-11-09 2011-02-15 Mylan Technologies Inc. Long-wearing removable pressure sensitive adhesive
JP5037831B2 (ja) 2006-02-15 2012-10-03 久光製薬株式会社 凝集力向上及び徐放化の外用貼付剤
EA200870379A1 (ru) 2006-03-27 2009-04-28 Панацея Биотек Лтд. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением на основе системы высвобождения, включающей кислоторастворимый полимер и ph-зависимый полимер
US20070259952A1 (en) 2006-05-02 2007-11-08 H. Lundbeck A/S Uses of escitalopram
TW200812993A (en) 2006-05-02 2008-03-16 Lundbeck & Co As H New uses of escitalopram
WO2007137224A2 (en) 2006-05-22 2007-11-29 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment
AU2007255724B2 (en) 2006-06-09 2012-05-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel tape preparation
TW200817414A (en) 2006-07-05 2008-04-16 Organon Nv Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process
US7750167B2 (en) 2006-07-05 2010-07-06 N.V. Organon Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process
CA2657640A1 (en) 2006-07-14 2008-01-24 Pfizer Products Inc. Tartrate salt of (7s)-7-[(5-fluoro-2-methyl-benzyl)oxy]-2-[(2r)-2-methylpiperazin-1-yl]-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine
US20080045512A1 (en) 2006-08-09 2008-02-21 Pfizer Inc. Benzoate salt of 4-(5-methyl-oxazolo[4,5-b]-pyridin-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane
TW200831514A (en) 2006-10-06 2008-08-01 Organon Nv Amorphous asenapine and processes for preparing same
DE102006050558B4 (de) * 2006-10-26 2009-03-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System enthaltend Norelgestromin zur Kontrazeption und Hormonsubstitution
WO2008066185A1 (fr) 2006-12-01 2008-06-05 Nitto Denko Corporation Procédé destiné à prévenir la décoloration provoquée par le temps d'une préparation d'adhésif cutané contenant du donépézil
WO2008066180A1 (fr) 2006-12-01 2008-06-05 Nitto Denko Corporation Préparation d'adhésif cutané comprenant du donépézil stabilisé
CN101563312A (zh) 2006-12-22 2009-10-21 住友化学株式会社 阿塞那平合成中间体的制备方法
US7875729B2 (en) 2007-01-05 2011-01-25 Synthon Bv Process for making asenapine
MX2009007720A (es) 2007-01-16 2013-03-22 Ipintl Llc Nueva composicion para el tratamiento del sindrome metabolico.
US20080226698A1 (en) 2007-03-16 2008-09-18 Mylan Technologies, Inc. Amorphous drug transdermal systems, manufacturing methods, and stabilization
FR2913882B1 (fr) 2007-03-20 2009-05-01 Oreal Utilisation pour la coloration des fibres keratiniques d'une composition comprenant un compose halochromique et/ou le colorant correspondant a ce compose
WO2008141438A1 (en) 2007-05-17 2008-11-27 Sunnybrook Health Sciences Centre Gabaergic modulators for treating airway conditions
EP2170399A1 (en) 2007-06-05 2010-04-07 Synthon B.V. Intranasal administration of asenapine and pharmaceutical compositions therefor
WO2009000890A2 (en) 2007-06-27 2008-12-31 N.V. Organon Medication container
JP5245428B2 (ja) 2007-07-06 2013-07-24 住友化学株式会社 トランス−ジベンゾオキセノピロール化合物の製造方法およびその中間体
US20100178323A1 (en) 2007-07-10 2010-07-15 Agis Kydonieus Dermal Delivery Device
JP5224163B2 (ja) 2007-07-24 2013-07-03 コスメディ製薬株式会社 経皮吸収テープ製剤
WO2009017453A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Astrazeneca Ab New therapeutic combination of an antipsychotic and a gsk3 inhibitor 958
CA2719824A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Medivation Neurology, Inc. Methods and compositions for treating schizophrenia using antipsychotic combination therapy
US20090209608A1 (en) 2007-08-29 2009-08-20 Protia, Llc Deuterium-enriched asenapine
EP2198048A2 (en) 2007-09-10 2010-06-23 Vanda Pharmaceuticals Inc. Prediction of qt prolongation based on snp genotype
WO2009036056A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Antipsychotic treatment based on snp genotype
US8318813B2 (en) 2007-09-13 2012-11-27 Lcs Group, Llc Method of treating binge eating disorder
US20100297181A1 (en) 2007-12-26 2010-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. AMPA Receptor Antagonists for Epilepsy, Mental Disorders or Deficits in Sensory Organ
GB2456183A (en) 2008-01-04 2009-07-08 Gw Pharma Ltd Anti-psychotic composition comprising cannabinoids and anti-psychotic medicament
WO2009087058A1 (en) 2008-01-04 2009-07-16 N.V. Organon Process for the preparation of asenapine and intermediate products used in said process
US8529441B2 (en) * 2008-02-12 2013-09-10 Innurvation, Inc. Ingestible endoscopic optical scanning device
NZ587312A (en) 2008-02-13 2011-12-22 Targacept Inc Combination of alpha 7 nicotinic agonists and antipsychotics
WO2009107477A1 (ja) 2008-02-27 2009-09-03 久光製薬株式会社 貼付製剤
WO2009121031A1 (en) 2008-03-27 2009-10-01 Vascular Biosciences, Inc. Methods of novel therapeutic candidate identification through gene expression analysis in vascular-related diseases
JP5301190B2 (ja) 2008-03-31 2013-09-25 積水メディカル株式会社 貼付剤
WO2009135091A1 (en) 2008-04-30 2009-11-05 Medivation Technologies, Inc. Use of asenapine and related compounds for the treatment of neuronal or non-neuronal diseases or conditions
CA2726136C (en) 2008-05-30 2016-11-01 Mylan Laboratories, Inc. Stabilized transdermal drug delivery system
AU2008359725A1 (en) 2008-07-24 2010-01-28 Handa Pharmaceuticals, Llc Stabilized atypical antipsychotic formulation
ES2546732T3 (es) 2008-08-20 2015-09-28 Brainco Biopharma, S.L. STXBP1 como biomarcador psiquiátrico en un sistema de modelo murino y sus usos
MX2011002177A (es) 2008-09-04 2011-04-12 Neurosearch As Metodo para combatir efectos adversos que surgen del tratamiento antipsicotico.
WO2010060742A1 (en) 2008-11-03 2010-06-03 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination of bifeprunox and an antipsychotic drug with d2/5-ht2a receptor antagonistic activity for treating cns disorders
WO2010073326A1 (ja) 2008-12-24 2010-07-01 ニチバン株式会社 経皮吸収型製剤
WO2010080757A2 (en) 2009-01-07 2010-07-15 Astrazeneca Ab Combinations with an alpha-4beta-2 nicotinic agonist
ES2731228T3 (es) 2009-01-20 2019-11-14 Los Angeles Biomedical Res Inst Harbor Ucla Medical Ct Acido benzoico o sales del mismo para mejorar la actividad de un producto farmacéutico
ES2838012T3 (es) 2009-03-12 2021-07-01 Delpor Inc Dispositivo implantable durante un período largo de tiempo de fármacos
CA2755779C (en) 2009-03-20 2015-11-10 Antares Pharma, Inc. Hazardous agent injection system
US20120010242A1 (en) 2009-03-20 2012-01-12 Alkerstraat 30 A Low dose pipamperone in treating mood disorders
WO2010110914A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Zirus, Inc. Mammalian genes involved in infection
EP2236138A1 (en) 2009-03-30 2010-10-06 PharmaNeuroBoost N.V. Low dose pipamperone in treating mood and anxiety disorders
EP2236157A1 (en) 2009-03-30 2010-10-06 PharmaNeuroBoost N.V. Pipamperone and a second agent in treating mood and anxiety disorders
WO2010119455A2 (en) 2009-04-15 2010-10-21 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. An injectable sustained release pharmaceutical composition
CA2759481A1 (en) 2009-04-21 2010-10-28 Sanomune Inc. Tissue kallikrein for the treatment of schizophrenia and bipolar disorder
TWI471127B (zh) 2009-04-29 2015-02-01 Intervet Int Bv 供人類使用之口服崩解錠劑的製備方法、所製得之口服崩解錠劑、以及含有該口服崩解錠劑的包裝物
CN102413821A (zh) 2009-05-01 2012-04-11 久光制药株式会社 经皮吸收型制剂
US8658687B2 (en) 2009-06-24 2014-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Injectable formulations containing asenapine and method of treatment using same
US20110306596A1 (en) 2009-07-27 2011-12-15 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine inhibitors of gamma-secretase
TW201118102A (en) 2009-07-29 2011-06-01 Organon Nv Hydroxyasenapine compounds, derivatives thereof and pharmaceutical compositions comprising same
EP2473166A2 (en) 2009-08-31 2012-07-11 Eric B. Schneider Treatment and prevention of secondary injury after trauma or damage to the central nervous system
US9180191B2 (en) 2009-10-16 2015-11-10 University Of South Florida Treatment of suicidal ideation or behavior using inhibitors of nicotinic acetylcholine receptors
WO2011057199A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Adenios, Inc. Compositions for treating cns disorders
AU2010330750B2 (en) 2009-12-18 2015-10-01 Exodos Life Sciences Limited Partnership Methods and compositions for stable liquid drug formulations
US8202525B2 (en) 2009-12-22 2012-06-19 Pondera Biotechnologies, LLC Methods and compositions for treating distress dysfunction and enhancing safety and efficacy of specific medications
AR079814A1 (es) 2009-12-31 2012-02-22 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos heterociclicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y sus usos
AU2010339689B2 (en) 2010-01-07 2015-02-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Quaternary ammonium salt prodrugs
WO2011085188A1 (en) 2010-01-07 2011-07-14 Eurand, Inc. Pharmaceutical compositions comprising anti-psychotic drugs
WO2011084851A1 (en) 2010-01-07 2011-07-14 Alkermes, Inc. Asenapine produrugs
ITMI20100260A1 (it) 2010-02-19 2011-08-20 Giulio Scigliano Composizione farmaceutica contenente un farmaco per ridurre gli effetti collaterali dei farmaci antipsicotici
JP5615899B2 (ja) 2010-02-24 2014-10-29 久光製薬株式会社 経皮吸収製剤
JP5615898B2 (ja) 2010-02-24 2014-10-29 久光製薬株式会社 貼付剤
WO2011107855A2 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Torrent Pharmaceuticals Limited Sustained release oral liquid suspension dosage form
US20130245253A1 (en) 2010-03-26 2013-09-19 Department Of Veterans Affairs Conjugated Neuroactive Steroid Compositions And Methods Of Use
US20130053357A1 (en) 2010-04-28 2013-02-28 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Skin irritation suppressant and transdermal preparation
WO2011143755A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Serdar Dursun Compositions and methods of treating schizophrenia
CN101851242B (zh) 2010-05-25 2013-07-24 上海皓元生物医药科技有限公司 阿塞那平中间体的制备方法
US8779161B2 (en) 2010-06-18 2014-07-15 Dr. Reddy's Laboratories Limited Asenapine maleate
KR101810717B1 (ko) 2010-07-29 2017-12-19 라보라토리오스 레스비, 에스.엘. 아세나핀을 제조하는 신규한 방법
EP2616538A4 (en) 2010-09-16 2014-03-05 Univ Cornell USE OF ADENOSINE RECEPTOR SIGNALS FOR MODULATING THE PERMEABILITY OF THE BLOOD-BRAIN BARRIER
WO2012038975A2 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of (3ars,12brs)-5-chloro-2-methyl-2,3,3a12b-tetrahydro-1hdibenzo[2,3:6,7] oxepino [4,5-c]pyrrole maleate and it's pharmaceutical composition thereof
US20130274466A1 (en) 2010-09-27 2013-10-17 Alphora Research Inc. Process for the preparation of tetracyclic derivatives and intermediate products used in the process
US8624052B2 (en) 2010-11-12 2014-01-07 Promentis Pharmaceuticals, Inc. S-t-butyl protected cysteine di-peptide analogs and related compounds
WO2012065110A2 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Promentis Pharmaceuticals, Inc. S-protected cysteine analogs and related compounds
WO2012066565A2 (en) 2010-11-16 2012-05-24 Cadila Healthcare Limited Asenapine maleate amorphous and crystalline form and process for preparation thereof
ES2528650T3 (es) 2010-11-17 2015-02-11 Hexal Ag Sistema terapéutico transdérmico que comprende buprenorfina
WO2012070034A1 (en) 2010-11-26 2012-05-31 University Of The Witwatersrand, Johannesburg A drug delivery device
US20130217681A1 (en) 2010-11-26 2013-08-22 Technion Research And Development Foundation Ltd. Method and composition for weight-gain management
EP2468750A1 (en) 2010-12-13 2012-06-27 Chemo Ibérica, S.A. Polymorphic forms of asenapine maleate and processes for their preparation
WO2012088441A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 Alkermes, Inc. Multi- api loading prodrugs
EP2468751B1 (en) 2010-12-24 2016-03-16 Medichem, S.A. Processes for the preparation of 5-chloro-2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole
US9737531B2 (en) 2012-07-12 2017-08-22 Glytech, Llc Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans
WO2012114325A1 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Mapi Pharma Limited Polymorphs of asenapine maleate
WO2012123325A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 Medichem S.A. NEW CRYSTAL FORMS OF THE SALT OF TRANS-5-CHLORO-2-METHYL-2,3,3A,12b-TETRAHYDRO-1H-DIBENZO[2,3:6,7]OXEPINO[4,5-c]PYRROLE WITH MALEIC ACID
ES2776146T3 (es) 2011-04-18 2020-07-29 Hisamitsu Pharmaceutical Co Método para producir un parche adhesivo y parche adhesivo
ITMI20110734A1 (it) 2011-05-02 2012-11-03 Olon Spa Sali cristallini di asenapina
EP2524921A1 (en) 2011-05-17 2012-11-21 Sandoz AG Novel Crystalline Salts of Asenapine
EP2524919A1 (en) 2011-05-17 2012-11-21 Sandoz AG Novel crystalline salts of Asenapine with organic Di-acids and Tri-acids
EP2524920A1 (en) 2011-05-17 2012-11-21 Sandoz AG Novel Crystalline Asenapine Hydrochloride Salt Forms
JP6014656B2 (ja) 2011-05-18 2016-10-25 ラビラトリオス レスビ エス エレ 化合物の多形体
US9533994B2 (en) 2011-05-18 2017-01-03 Laboratorios Lesvi S.L. Monoclinic crystalline form of asenapine maleate with a specific particle size distribution
DE102011076653A1 (de) 2011-05-27 2012-11-29 Acino Ag Transdermales therapeutisches System enthaltend Buprenorphin und eine alpha-Hydroxysäure
EP2727473A4 (en) 2011-06-28 2015-05-06 Vivozon Inc COMBINATION OF EFFICIENT SUBSTANCES WITH SYNERGISTIC EFFECTS OF MULTIPLE TARGETING AND USE THEREOF
MX2013015204A (es) 2011-06-29 2014-02-17 Otsuka Pharma Co Ltd Quinazolinas como compuestos terapeuticos, y metodos de uso relacionados.
WO2013024492A2 (en) 2011-07-01 2013-02-21 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for the preparation of asenapine and novel salts thereof
WO2013011461A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of asenapine maleate
WO2013016727A1 (en) 2011-07-28 2013-01-31 Promentis Pharmaceuticals, Inc. Cysteine prodrugs
AR082640A1 (es) * 2011-08-25 2012-12-19 Amarin Technologies S A Un dispositivo para la administracion transdermal de compuestos alcalinos susceptibles a la degradacion en su forma no salificada
WO2013035109A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Mylan Laboratories Ltd Improved process for the preparation of asenapine maleate
US20150224120A1 (en) 2011-09-14 2015-08-13 Catherine Clelland Compositions and methods for treating hyperprolinemia-associated mental disorders
WO2013041604A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Sandoz Ag Crystal form of asenapine maleate
EP2572703A1 (en) 2011-09-21 2013-03-27 Hexal AG Compressed oral dosage form for asenapine maleate
WO2013061247A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel process for the preparation of asenapine
US8980298B2 (en) 2011-10-24 2015-03-17 Braeburn Pharmaceuticals Bvba Sprl Implantable tizanidine compositions and methods of treatment thereof
US20140350081A1 (en) 2011-11-04 2014-11-27 Purdue Research Foundation Insect g-coupled receptors useful as targets for insecticides and compounds and reagents identified using the same
AU2012346880A1 (en) 2011-11-28 2014-06-19 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of asenapine intermediate
US20130143867A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Sychroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
WO2013114400A2 (en) 2012-01-20 2013-08-08 Rubicon Research Private Limited Compressed pharmaceutical compositions of atypical antipsychotics
CN103254201B (zh) 2012-02-21 2016-04-13 四川科伦药物研究有限公司 一种阿塞那平的制备方法
SG10201705725XA (en) 2012-03-14 2017-08-30 Levicept Ltd Therapeutic use of p75ntr neurotrophin binding protein
DE102012205493A1 (de) 2012-04-03 2013-10-10 Acino Ag Einen Dopamin-Agonisten enthaltendes transdermales Applikationssystem
EP2844733B1 (en) 2012-04-18 2020-07-15 Hemoshear, LLC In vitro model for pathological or physiologic conditions
KR20130120648A (ko) 2012-04-26 2013-11-05 에스에프씨 주식회사 벤조사이클로플루오렌계 화합물 및 이를 포함하는 유기전계발광소자
WO2013170000A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 The Rockfeller University Methods and compositions for activity dependent transcriptome profiling
WO2013190481A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Alembic Pharmaceuticals Limited Process for preparing asenapine and salts of intermediates thereof
US8986677B2 (en) 2012-07-30 2015-03-24 Pop Test Cortisol Llc Therapeutic compositions and methods
CA2885941A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Delpor, Inc. Device and method for sustained release of antipsychotic medications
ITMI20121810A1 (it) 2012-10-24 2014-04-25 Chemo Iberica Sa Poliformi di maleato di asenapina e processo per la loro preparazione
JOP20210047A1 (ar) 2012-10-25 2017-06-16 Otsuka Pharma Co Ltd عامل وقائي و/أو علاجي للأعراض السلوكية والنفسية المصحوبة بمرض تنكسي عصبي أو الأعراض الإندفاعية المصحوبة بمرض ذهني، يحتوي على بريكسبيرازول أو ملحه
WO2014078377A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Agenebio, Inc. Methods and compositions for treating schizophrenia
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2014080378A1 (en) 2012-11-26 2014-05-30 University Of Cape Town Phenothiazine derivatives and their use against tuberculosis
JP2014105205A (ja) 2012-11-30 2014-06-09 Medical Front Co Ltd 医用貼付剤
US9597291B2 (en) 2012-12-11 2017-03-21 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Orally disintegrating tablet containing asenapine
EP2938608B1 (en) 2012-12-20 2021-08-04 Sanford-Burnham Medical Research Institute Small molecule agonists of neurotensin receptor 1
CN103893139B (zh) 2012-12-28 2018-06-08 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种阿塞那平组合物及其制备方法
ES2864327T3 (es) 2012-12-28 2021-10-13 Noven Pharma Composiciones de múltiples polímeros para la administración transdérmica de fármacos
TWI646091B (zh) 2012-12-28 2019-01-01 日商衛斯克慧特股份有限公司 鹽類及晶形
CN103965206A (zh) 2013-01-29 2014-08-06 北京京卫燕康药物研究所有限公司 一种阿色纳品马来酸盐的新晶型及制备方法
WO2014121332A1 (en) 2013-02-06 2014-08-14 Sillender Mark Therapeutic substance transfer catheter and method
WO2014127786A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Zentiva, K.S. Orally disintegrating pharmaceutical composition comprising asenapine
WO2014165136A1 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Antares Pharma, Inc. Constant volume prefilled syringes and kits thereof
WO2014160167A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. Implantable drug delivery compositions comprising aromatic polyurethanes and methods of treatment thereof
US20140271923A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Christopher Brian Reid Compositions & formulations for preventing and treating chronic diseases that cluster in patients such as cardiovascular disease, diabetes, obesity, polycystic ovary syndrome, hyperlipidemia and hypertension, as well as for preventing and treating other diseases and conditions
WO2014160026A2 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. Implantable drug delivery compositions comprising sugar-based sorption enhancers and methods of treatment thereof
US20140276479A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal drug delivery system with overlay
US20160022571A1 (en) 2013-03-14 2016-01-28 Braeburn Pharmaceuticals Bvba Sprl Implantable drug delivery compositions comprising non-polymeric sorption enhancers and methods of treatment thereof
WO2014152965A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 The Children's Hospital Of Philadelphia Schizophrenia-associated genetic loci identified in genome wide association studies and use thereof as novel therapeutic targets
AR095259A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Noven Pharma Composiciones y métodos para la administración transdérmica de fármacos de amina terciaria
US20140274764A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Pathway Genomics Corporation Method and system to predict response to treatments for mental disorders
EP2983473A4 (en) 2013-03-15 2016-11-23 Als Mountain Llc PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING AN AMPK ACTIVATOR AND A SEROTONINERGIC AGENT AND METHODS OF USING SAME
AU2014232758A1 (en) 2013-03-15 2015-10-08 Ameritox, Ltd. Methods of normalizing measured drug concentrations and testing for potential non-compliance with a drug treatment regimen
KR20160005024A (ko) * 2013-03-15 2016-01-13 엔에이엘 파마슈티칼즈 엘티디. 리바스티그민을 포함하는 경피 약물 전달체
JP6129632B2 (ja) 2013-04-24 2017-05-17 帝國製薬株式会社 貼付剤
GB2529789A (en) * 2013-06-04 2016-03-02 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermal Delivery system
EP3003297A4 (en) 2013-06-05 2017-04-19 Synchroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
IN2013MU02206A (ru) 2013-06-28 2015-06-12 Alembic Pharmaceuticals Ltd
WO2015027342A1 (en) 2013-08-30 2015-03-05 Mcmaster University Microgel compositions for delivery of substances to the brain
CN104447770A (zh) 2013-09-12 2015-03-25 天津市汉康医药生物技术有限公司 阿塞那平化合物
CN104447771A (zh) 2013-09-12 2015-03-25 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种稳定的马来酸阿塞那平化合物
US10098893B2 (en) 2013-10-03 2018-10-16 Northwestern University Methods of administering a trace amine-associated receptor 1 (TAAR1) agonist to patients having the minor allele of the single nucleotide polymorphism rs2237457
US9757330B2 (en) 2013-10-18 2017-09-12 Industrial Technology Research Institute Recipe for in-situ gel, and implant, drug delivery system formed thereby
WO2015071831A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Piramal Enterprises Limited An improved process for minimising the formation of dehalogenated byproducts
KR102495941B1 (ko) 2013-12-03 2023-02-06 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 신규한 방법
KR20160093611A (ko) 2013-12-05 2016-08-08 알라이즈 바이오시스템즈 게엠베하 경구 투여를 위한 약물 제제의 제조 방법
CN103772401A (zh) 2014-01-07 2014-05-07 万特制药(海南)有限公司 11-氯-2,3,3a,12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯-1-酮的一种新精制方法
CN103772400A (zh) 2014-01-07 2014-05-07 万特制药(海南)有限公司 反式-5-氯-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯的制备方法
CN103772402A (zh) 2014-01-07 2014-05-07 万特制药(海南)有限公司 一种新的阿塞那平马来酸盐粗品精制方法
CN103760280A (zh) 2014-01-10 2014-04-30 万特制药(海南)有限公司 一种用液相色谱法分离测定阿塞那平中间体有关物质的方法
RU2757221C2 (ru) 2014-02-07 2021-10-12 Ньюрокрайн Байосайенсиз, Инк. Фармацевтические композиции, содержащие антипсихотическое лекарственное средство и ингибитор vmat2, и их применение
US20170007537A1 (en) 2014-02-18 2017-01-12 Hetero Research Foundation Pharmaceutical compositions of asenapine
EP3110427A4 (en) 2014-02-24 2018-05-30 Urigen Pharmaceuticals, Inc. Compositions of pentosan polysulfate salts for oral administration and methods of use
WO2015127558A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 UNIVERSITé LAVAL Methods and uses for inducing or facilitating micturition in a patient in need thereof
WO2015127556A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 UNIVERSITé LAVAL Methods and uses for inducing or facilitating defecation in a patient in need thereof
EP3111352A4 (en) 2014-02-28 2017-08-30 Centre For Addiction And Mental Health Compositions and methods for the treatment and prevention of antipsychotic medication-induced weight gain
CN103864802B (zh) 2014-03-31 2016-08-17 四川科伦药业股份有限公司 马来酸阿塞那平的制备方法
CN104974168B (zh) 2014-04-02 2019-01-04 洋浦慧谷医药有限公司 阿塞那平的制备方法以及用于制备阿塞那平的中间体
CN104974167B (zh) 2014-04-02 2019-01-04 洋浦慧谷医药有限公司 阿塞那平的制备方法以及用于制备阿塞那平的中间体
BR112016023162B1 (pt) 2014-04-04 2022-11-29 Intra-Cellular Therapies, Inc Compostos orgânicos gama-carbolinas, composições farmacêuticas compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos no tratamento ou na profilaxia de transtornos de sistema nervoso central
MX2016013046A (es) 2014-04-04 2017-02-15 Intra-Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
CN104000800A (zh) 2014-04-28 2014-08-27 万特制药(海南)有限公司 马来酸阿塞那平口腔速溶膜剂及其制备方法
EP3145503A1 (en) 2014-05-20 2017-03-29 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Method for adjusting the release of active agent in a transdermal delivery system
CA2948221C (en) 2014-05-20 2022-11-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal delivery system including an interface mediator
US9878138B2 (en) 2014-06-03 2018-01-30 Pop Test Abuse Deterrent Technology Llc Drug device configured for wireless communication
US10179776B2 (en) 2014-06-09 2019-01-15 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compounds and methods of use to treat schizophrenia
CN104133010B (zh) 2014-07-01 2019-11-29 北京万全德众医药生物技术有限公司 高效液相色谱法分离分析阿西马朵林中间体及光学异构体
CN104133012B (zh) 2014-07-02 2020-01-07 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种高效液相色谱法测定马来酸阿塞那平消旋体的方法
ES2784756T3 (es) * 2014-07-18 2020-09-30 Buzzz Pharmaceuticals Ltd Parche transdérmico opioide/antagonista de opioides disuasivo del abuso
CN104098580B (zh) 2014-07-22 2016-04-13 成都百裕科技制药有限公司 一种阿塞那平关键中间体的制备方法
TWI682790B (zh) 2014-07-31 2020-01-21 美商諾芬藥品公司 用於經皮藥物遞送組合物之含聚矽氧之丙烯酸聚合物
ES2562684B1 (es) 2014-08-04 2017-02-06 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Método de monitorización de tratamiento antipsicótico
EP3193837A1 (en) 2014-08-14 2017-07-26 Alrise Biosystems GmbH Injectable formulations of asenapine
JP2016056142A (ja) 2014-09-11 2016-04-21 第一三共株式会社 Ｐｄｅ１０ａ阻害薬と抗精神病薬の組み合わせ
CN104297366A (zh) 2014-09-24 2015-01-21 万特制药(海南)有限公司 马来酸阿塞那平及其杂质的液相分析方法
EA201790693A1 (ru) 2014-10-14 2017-09-29 Скюлпт Б.В. Коррекция фигуры
WO2016062278A1 (zh) 2014-10-24 2016-04-28 朗齐生物医学股份有限公司 内分泌疾病用药在制备抑制癌症的医药组合物中的应用
EP3020782B1 (en) 2014-11-11 2018-08-01 SFC Co., Ltd. An electroluminescent compound and an electroluminescent device comprising the same
AU2015353413A1 (en) 2014-11-25 2017-05-11 Nanocopoeia, Llc Amorphous nanoparticles prepared by electrospraying
EP3227678A4 (en) 2014-12-01 2018-07-11 The Feinstein Institute for Medical Research Use of striatal connectivity patterns for evaluating antipsychotic agents
EP3227680A4 (en) 2014-12-05 2018-05-16 Myriad Genetics, Inc. Biomarkers for distinguishing mood disorders
EP3031458A1 (en) 2014-12-09 2016-06-15 Iproteos S.L. Use of 1-[(2-phenylcycloprop-1-yl)carbonyl]-2-[(1,3-thiazolidin-3-yl)carbonyl]perhydroindole in the treatment of schizophrenia-associated cognitive deficits
WO2016114655A1 (en) 2015-01-12 2016-07-21 Ry Pharma B.V. Treating neuromuscular or neurologic disease through reducing gabaergic and/or glycinergic inhibitory neurotransmitter overstimulation
EP3251663A1 (en) 2015-01-30 2017-12-06 Toyo Ink Sc Holdings Co., Ltd. Adhesive patch
PT3261640T (pt) 2015-02-25 2022-07-06 Univ California Agonistas de 5ht para tratamento de distúrbios de epilepsia
CN107427472B (zh) * 2015-03-02 2021-04-30 久光制药株式会社 贴附剂
KR20160107610A (ko) 2015-03-04 2016-09-19 한국과학기술원 대사 질환의 예방 또는 치료용 조성물
ITUB20150635A1 (it) 2015-04-14 2016-10-14 Giuseppe Lotito Uso di un inibitore dell’aceticolinesterasi e composizioni farmaceutiche contenenti detto inibitore.
WO2016170102A1 (en) 2015-04-22 2016-10-27 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Combination of an antiandrogen with a vitamin k antagonist or with a gamma -glutamyl carboxylase inhibitor for the therapy of androgen receptor positive cancer
US20190055603A1 (en) 2015-04-28 2019-02-21 Proove Biosciences, Inc. System and method for processing genotype information relating to drug metabolism
ES2598248B1 (es) 2015-06-26 2017-12-18 Centro De Investigación Biomédica En Red Método in vitro y kit para el pronóstico o predicción de la respuesta al tratamiento con agentes antipsicóticos por parte de pacientes que han sufrido un primer episodio psicótico
US10806705B2 (en) 2015-07-27 2020-10-20 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Asenapine-containing patch
WO2017018321A1 (ja) 2015-07-27 2017-02-02 久光製薬株式会社 アセナピン含有貼付剤の製造方法
CN105566336A (zh) 2016-01-08 2016-05-11 万特制药(海南)有限公司 一种制备阿塞那平去甲基杂质的新方法
CN105693735A (zh) 2016-01-15 2016-06-22 万特制药(海南)有限公司 马来酸阿塞那平一种制备方法
JP6556873B2 (ja) 2016-01-28 2019-08-07 久光製薬株式会社 経皮吸収製剤
JP6658201B2 (ja) 2016-03-28 2020-03-04 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 貼付剤
KR20160108258A (ko) 2016-06-20 2016-09-19 한국과학기술원 대사 질환의 예방 또는 치료용 조성물
KR102424270B1 (ko) 2016-07-27 2022-07-25 코리움, 인크. 경구 전달과 생물학적으로 동등한 약물동역학을 가진 경피 전달 시스템
CN115813888A (zh) 2016-12-20 2023-03-21 罗曼治疗系统股份公司 包含阿塞那平的透皮治疗系统

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080020028A1 (en) * 2003-08-20 2008-01-24 Euro-Celtique S.A. Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent
RU2450805C2 (ru) * 2005-12-01 2012-05-20 Новартис Аг Трансдермальная терапевтическая система
WO2010127674A1 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Sunin K/S Transdermal compositions of asenapine for the treatment of psychiatric disorders
EP2878298A1 (en) * 2012-07-26 2015-06-03 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Adhesive patch and production method therefor
US20160317465A1 (en) * 2013-12-12 2016-11-03 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Cover material-equipped patch and cover material-equipped patch kit
US20160199313A1 (en) * 2015-01-08 2016-07-14 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Transdermal patch

Also Published As

Publication number Publication date
US20180193283A1 (en) 2018-07-12
BR112019010466A2 (pt) 2019-09-10
US20210330601A1 (en) 2021-10-28
JP2020503381A (ja) 2020-01-30
RU2019121492A (ru) 2021-01-25
ES2769286T3 (es) 2020-06-25
PL3338768T3 (pl) 2020-05-18
AU2017384526A1 (en) 2019-08-08
EP3338768A1 (en) 2018-06-27
CA3047451A1 (en) 2018-06-28
US10898449B2 (en) 2021-01-26
US20200188317A1 (en) 2020-06-18
MX2019007391A (es) 2019-08-16
JP2023022245A (ja) 2023-02-14
WO2018115001A1 (en) 2018-06-28
EP3338768B1 (en) 2019-10-30
RU2019121492A3 (ru) 2021-05-26
US20190336454A1 (en) 2019-11-07
US10980753B2 (en) 2021-04-20
AU2017384526B2 (en) 2023-11-02
KR20190099231A (ko) 2019-08-26
CN110087640A (zh) 2019-08-02
JP7236389B2 (ja) 2023-03-09
CN115813888A (zh) 2023-03-21
CN115813887A (zh) 2023-03-21
EP3558275A1 (en) 2019-10-30
KR102506333B1 (ko) 2023-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2762896C2 (ru) Трансдермальная терапевтическая система, содержащая азенапин
AU2012327247B2 (en) Transdermal delivery system
RU2764443C2 (ru) Трансдермальная терапевтическая система, содержащая азенапин и полисилоксан или полиизобутилен
AU2013205080B2 (en) Transdermal Delivery System
CN110958876B (zh) 含有阿塞那平的透皮治疗系统
US20210251914A1 (en) Transdermal therapeutic system containing asenapine
RU2798017C2 (ru) Трансдермальная терапевтическая система, содержащая азенапин