MX2011002177A - Metodo para combatir efectos adversos que surgen del tratamiento antipsicotico. - Google Patents

Metodo para combatir efectos adversos que surgen del tratamiento antipsicotico.

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Henrik Bjoerk Hansen
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Abstract

La presente invención se relaciona con un método para combatir los efectos adversos que surgen del tratamiento antipsicótico. La invención se relaciona además con nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I y un fármaco antipsicótico.

Description

METODO PARA COMBATIR EFECTOS ADVERSOS QUE SURGEN DEL TRATAMIENTO ANTIPSICOTICO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con un método para combatir los efectos adversos que surgen del tratamiento antipsicótico . La invención además se relaciona con nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I y un fármaco antipsicótico.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La olanzapina es un medicamento antipsicótico eficaz, pero como otros fármacos antipsicóticos usados en la actualidad, la olanzapina puede inducir una ganancia de peso significativa y otros efectos adversos. La ganancia de peso está entre los efectos adversos más frecuentes y también es relativamente común el aumento del apetito.
De esta manera, hay una motivación para crear tratamientos nuevos y alternativos para el control, es decir, la ganancia de peso asociada con el tratamiento antipsicótico .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En su primer aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento, prevención o alivio de un efecto adverso que surge del tratamiento antipsicótico de un cuerpo de animal REF.: 217444 viviente, incluyendo un humano, en donde el método comprende la etapa de administrar a tal cuerpo de animal viviente en necesidad de la misma, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento, prevención o alivio de un efecto adverso que surge del tratamiento antipsicótico de un mamífero, incluyendo un humano.
En un tercer aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención o alivio de un efecto adverso que surge del tratamiento antipsicótico.
En un cuarto aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un fármaco antipsicótico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más adyuvantes, excipientes, vehículos y/o diluyentes.
En un aspecto adicional, la invención se relaciona con el uso de una combinación de un compuesto de la fórmula I, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un fármaco antipsicótico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención o alivio de un efecto adverso que surge del tratamiento antipsicótico de un mamífero, incluyendo un humano.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un kit de partes que comprende por lo menos dos formas de dosificación separadas (A) y (B) , en donde (A) comprende un compuesto de la fórmula I, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (B) comprende un fármaco antipsicótico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y . opcionalmente (C) instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada del compuesto de (A) y el fármaco antipsicótico de (B) a un paciente en necesidad del mismo.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método de tratamiento, prevención o alivio de un efecto adverso que surge del tratamiento antipsicótico de un cuerpo de animal viviente, incluyendo un humano, en donde el método comprende la etapa de administrar a tal cuerpo de animal viviente en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un fármaco antipsicótico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otros objetivos de la invención serán evidentes para la persona experimentada en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada y los ejemplos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En su primer aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento, prevención o alivio de un efecto adverso que surge del tratamiento antipsicótico de un cuerpo de animal viviente, incluyendo un humano, en donde el método comprende la etapa de administrar a tal cuerpo de animal viviente en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I: en donde: Ra representa hidrógeno o alquilo; y Rb representa un grupo dihalofenilo ; cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuestos de la fórmula I Los compuestos de la fórmula I para el uso de acuerdo con la invención se describen en WO 97/30997 (NeuroSearch A/S) . Los compuestos pueden prepararse por los métodos convencionales de la síntesis química, por ejemplo, los descritos en WO 97/30997 y WO 2005/073228.
En una modalidad del compuesto de la fórmula I, Ra representa hidrógeno o metilo. En una modalidad especial, Ra representa hidrógeno. En una modalidad adicional, Ra representa metilo.
En una modalidad adicional de los compuestos de la fórmula I, Rb representa diclorofenilo . En una modalidad especial, Rb representa 3 , 4 -diclorofenilo .
En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I es : tesofensina [(lR,2R,3S,5S)-3-(3, 4 -diclorofenil) -2- (etoximetil) -8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] octano] ; o (1R,2R,3S,5S) -3- (3, 4-diclorofenil) -2- (etoximetil) -8-azabiciclo [3.2.1] octano; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad especial, el compuesto de la fórmula I es tesofensina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. "En una modalidad aún especial, el compuesto de la fórmula I es la sal de citrato de tesofensina.
Definición de sustituyentes En el contexto de esta invención halo representa flúor, cloro, bromo o yodo.
En el contexto de esta invención, un grupo alquilo significa una cadena lineal o una cadena ramificada de uno a seis átomos de carbono, que incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo; se prefieren los grupos metilo, etilo, propilo e isopropilo.
Isómeros estéricos Será apreciado por los experimentados en la técnica que los compuestos de la fórmula I pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas - que incluyen enantiómeros, diastereómeros e isómeros cis-trans.
La invención incluye todos estos isómeros y cualquiera de las mezclas de los mismos incluyendo mezclas racémicas. Fármacos antipsicóticos El fármaco antipsicótico para el uso de acuerdo con la invención se conoce en la técnica. De preferencia, el fármaco antipsicótico es un fármaco antipsicótico atípico, en donde tales fármacos son conocidos en la técnica y pueden estar comercialmente disponibles bajo diferentes nombres comerciales o pueden obtenerse como se describe en la literatura.
En una modalidad, el fármaco antipsicótico se selecciona del grupo que consiste de amisulprida, aripiprazol, asenapina, bifeprunox, clozapina, iloperidona, melperona, olanzapina, paliperidona, quetiapina, risperidona, sertindol, ziprasidona, zotepina y sus sales farmacéuticamente aceptables .
En una modalidad adicional, el fármaco antipsicótico se selecciona del grupo que consiste de clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, zotepina y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad adicional, el fármaco antipsicótico es olanzapina.
Combinaciones de compuestos de la fórmula I y tratamientos con fármacos antipsicóticos En una modalidad especial de la invención, el compuesto de la fórmula I es tesofensina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el fármaco antipsicótico se selecciona del grupo que consiste de: amisulprida, aripiprazol, asenapina, bifeprunox, clozapina, iloperidona, melperona, olanzapina, paliperidona, quetiapina, risperidona, sertindol, ziprasidona, zotepina y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I es tesofensina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el fármaco antipsicótico es amisulprida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad adicional especial, el compuesto de la fórmula I es tesofensina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el fármaco antipsicótico es aripiprazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad adicional especial, el compuesto de la fórmula I es tesofensina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el fármaco antipsicótico es asenapina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad adicional especial, el compuesto de la fórmula I es tesofensina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el fármaco antipsicótico es bifeprunox o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad adicional especial, el compuesto de la fórmula I es tesofensina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el fármaco antipsicótico es clozapina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad adicional especial, el compuesto de la fórmula I es tesofensina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el fármaco antipsicótico es iloperidona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad adicional especial, el compuesto de la fórmula I es tesofensina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el fármaco antipsicótico es melperona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad adicional especial, el compuesto de la fórmula I es tesofensina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el fármaco antipsicótico es olanzapina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad adicional especial, el compuesto de la fórmula I es tesofensina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el fármaco antipsicótico es paliperidona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad adicional especial, el compuesto de la fórmula I es tesofensina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el fármaco antipsicótico es quetiapina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad adicional especial, el compuesto de la fórmula I es tesofensina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el fármaco antipsicótico es risperidona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad adicional especial, el compuesto de la fórmula I es tesofensina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el fármaco antipsicótico es sertindol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad adicional especial, el compuesto de la fórmula I es tesofensina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el fármaco antipsicótico es ziprasidona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad adicional especial, el compuesto de la fórmula I es tesofensina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el fármaco antipsicótico es zotepina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Sales farmacéuticamente aceptables Los compuestos activos para el uso de acuerdo con la invención pueden proporcionarse en cualquier forma apropiara para la administración pretendida. Las formas apropiadas incluyen sales farmacéuticamente aceptables (es decir, fisiológicamente) y formas de pre- o profármacos del compuesto de la invención.
Ejemplos de las sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales de adición ácida inorgánicas y orgánicas no tóxicas, tales como clorhidrato, bromhidrato, nitrato, perclorato, fosfato, sulfato, formato, acetato, aconato, ascorbato, bencensulfonato, benzoato, cinamato, citrato, embonato, enantato, fumarato, glutamato, glicolato, lactato, maleato, malonato, mandelato, metansulfonato, naftalen-2-sulfonato, ftalato, salicilato, sorbato, estearato, succinato, tartrato, toluen-p-sulfonato y similares. Estas sales pueden formarse por los procedimientos conocidos y descritos en la técnica.
Ejemplos de las sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto químico de la invención incluyen, sin limitación, la sal de sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc, aluminio, litio, colina, lisinio y amonio, y similares, de un compuesto químico de la invención que contiene un grupo aniónico. Estas sales catiónicas pueden formarse por los procedimientos bien conocidos y descritos en la literatura.
En el contexto de esta invención las "sales de onio" de los compuestos que contienen N también se contemplan como sales farmacéuticamente aceptables. Las "sales de onio" preferidas incluyen sal sales de alquil-onio, las sales de cicloalquil -onio y las sales de cicloalquilalquil -onio .
Ejemplos de las formas de pre- o profármacos del compuesto químico para el uso de acuerdo con la invención incluyen ejemplos de los profármacos apropiados de las sustancias para el uso de acuerdo con la invención, incluyen compuestos modificados en uno o más grupos reactivos o capaces de derivarse del compuesto padre. De interés particular son los compuestos modificados en un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo o un grupo amino. Ejemplos de los derivados apropiados son los esteres o amidas.
Los compuestos químicos para el uso de acuerdo con la invención pueden proporcionarse en las formas disolubles o indisolubles junto con un solvente farmacéuticamente aceptable, tal como agua, etanol y similares. Las formas disolubles también pueden incluir formas hidratadas, tales como monohidrato, dihidrato, hemihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares. En general, las formas disolubles se consideran equivalentes a las formas indisolubles para los propósitos de esta invención.
Actividad biológica La enfermedad, trastorno o afección a ser tratada, prevenida o aliviada de acuerdo con la presente invención es un efecto adverso que surge del tratamiento antipsicótico .
En una modalidad, La enfermedad, trastorno o afección a ser tratada, prevenida o aliviada es un efecto adverso que surge del tratamiento con fármacos antipsicóticos .
En una modalidad adicional, La enfermedad, trastorno o afección a ser tratada, prevenida o aliviada es un efecto adverso que surge del tratamiento con un fármaco antipsicótico seleccionado del grupo que consiste de amisulprida, aripiprazol, asenapina, bifeprunox, clozapina, iloperidona, melperona, olanzapina, paliperidona, quetiapina, risperidona, sertindol, ziprasidona, zotepina y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad adicional, La enfermedad, trastorno o afección a ser tratada, prevenida o aliviada es un efecto adverso que surge del tratamiento con un fármaco antipsicótico seleccionado del grupo que consiste de clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, zotepina y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En aún otra modalidad, La enfermedad, trastorno o afección a ser tratada, prevenida o aliviada es un efecto adverso que surge del tratamiento con olanzapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En una modalidad adicional, La enfermedad, trastorno o afección a ser tratada, prevenida o aliviada se selecciona del grupo que consiste de ganancia de peso, obesidad, dislipidemia, tolerancia a la glucosa dañada, hiperglucemia, sensibilidad disminuida a la insulina y metabolismo de lípidos dañado.
En aún otra modalidad, La enfermedad, trastorno o afección a ser tratada, prevenida o aliviada es ganancia de peso. En una modalidad especial, La enfermedad, trastorno o afección a ser tratada, prevenida o aliviada es ganancia de peso que surge del tratamiento con olanzapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En aún otra modalidad, La enfermedad, trastorno o afección a ser tratada, prevenida o aliviada es obesidad. En una modalidad especial, La enfermedad, trastorno o afección a ser tratada, prevenida o aliviada es obesidad que surge del tratamiento con olanzapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En aún otra modalidad, La enfermedad, trastorno o afección a ser tratada, prevenida o aliviada es dislipidemia. En una modalidad especial, La enfermedad, trastorno o afección a ser tratada, prevenida o aliviada es dislipidemia que surge del tratamiento con olanzapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En aún otra modalidad, La enfermedad, trastorno o afección a ser tratada, prevenida o aliviada es tolerancia dañada a la glucosa. En una modalidad especial, La enfermedad, trastorno o afección a ser tratada, prevenida o aliviada es tolerancia dañada a la glucosa que surge del tratamiento con olanzapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En aún otra modalidad, La enfermedad, trastorno o afección a ser tratada, prevenida o aliviada es hiperglucemia . En una modalidad especial, La enfermedad, trastorno o afección a ser tratada, prevenida o aliviada es hiperglucemia que surge del tratamiento con olanzapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En aún otra modalidad, La enfermedad, trastorno o afección a ser tratada, prevenida o aliviada es sensibilidad disminuida a la insulina. En una modalidad especial, La enfermedad, trastorno o afección a ser tratada, prevenida o aliviada es sensibilidad disminuida a la insulina que surge del tratamiento con olanzapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En aún otra modalidad, La enfermedad, trastorno o afección a ser tratada, prevenida o aliviada es metabolismo de lípidos dañado. En una modalidad especial, La enfermedad, trastorno o afección a ser tratada, prevenida o aliviada es metabolismo de lípidos dañado que surge del tratamiento con olanzapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Actividad biológica de la combinación En una modalidad adicional - además de las anteriores -La enfermedad, trastorno o afección a ser tratada, prevenida o aliviada con la combinación de acuerdo con la presente invención se selecciona de esquizof enia, trastorno bipolar, trastorno bipolar I y trastorno bipolar II.
Composiciones farmacéuticas A pesar de que los compuestos para el uso de acuerdo con la invención pueden administrarse en la forma de un compuesto en bruto, se prefiere introducir los ingredientes activos, opcionalmente en la forma de sales fisiológicamente aceptables, en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, vehículos, amortiguadores, diluyentes y/u otros auxiliares farmacéuticos acostumbrados.
En una modalidad preferida, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos o sales farmacéuticamente aceptables o derivados de los mismos, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, por lo tanto, y opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos, conocidos y usados en la técnica. El o los vehículos pueden ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación e inocuos para el destinatario de los mismos.
La composición farmacéutica de la invención puede administrarse por cualquier ruta conveniente, que sea conveniente a la terapia deseada. Las rutas de administración preferidas incluyen administración oral, en particular en la forma de comprimidos, cápsulas, grageas, polvos o líquidos y la administración parenteral , en particular cutánea, subcutánea, intramuscular o intravenosa. La composición farmacéutica de la invención puede fabricarse por la persona experimentada mediante el uso de los métodos estándares y las técnicas convenciones apropiadas para la formulación deseada. Cuando se desee, pueden emplearse las composiciones adaptadas para dar una liberación prolongada del ingrediente activo.
Los detalles adicionales sobre las técnicas para la formulación y administración pueden encontrarse en la última edición de Remington' s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA) .
Dosificaciones La dosificación real de cada uno de los ingredientes activos depende de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad que es tratada, el modo de administración exacto, la forma de administración y está dentro de la discreción del médico y puede variarse por titulación de la dosificación a las circunstancias particulares de esta invención para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, se consideran apropiadas dosificaciones menores para el compuesto de la fórmula I y el fármaco antipsicótico.
La dosificación del compuesto de la fórmula I se determina como el API (Ingrediente Farmacéutico Activo) , es decir, calculada como la base libre. Una dosificación diaria en el intervalo de aproximadamente 0.1-2 mg de API por día, de preferencia de aproximadamente 0.25-1 mg de API por día, especialmente de 0.25, 0.5 ó 1.0 mg de API por día, es apropiado para los tratamientos terapéuticos. La dosificación diaria del compuesto de la fórmula I puede administrarse en una o varias dosis, tal como dos, por día. En una modalidad, la dosis diaria se administra en una dosis.
La dosificación diaria del fármaco antipsicótico se contempla actualmente para estar en el intervalo de aproximadamente 0.1-500 mg de ingrediente activo, dependiendo del compuesto real. Los intervalos de dosificación más específicos pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0.1-2 mg, aproximadamente 1-10 mg, aproximadamente 10-50 mg, aproximadamente 25-100 mg, aproximadamente 50-200 mg y aproximadamente 100-500 mg por día. La dosificación diaria del fármaco antipsicótico puede administrarse en una o varias dosis, tal como dos, por día. En una modalidad, la dosificación diaria se administra en una dosis.
Kit de partes farmacéuticas De acuerdo con la invención también se proporciona un kit de partes que comprende por lo menos dos formas de dosificación separadas (A) y (B) : (A) un compuesto de la fórmula I: en donde : Ra representa hidrógeno o alquilo; y Rb representa un grupo dihalofenilo ,- cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (B) un fármaco antipsicótico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente (C) instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada del compuesto de (A) y el fármaco antipsicótico o (B) a un paciente en necesidad del mismo.
El compuesto de la fórmula I para el uso de acuerdo con la invención y el fármaco antipsicótico para el uso de acuerdo con la invención, pueden proporcionarse de preferencia en una forma que es apropiada para la administración en conjunto con el otro. Esto se destina para incluir los casos en donde una o la otra de dos formulaciones, pueden administrarse (opcionalmente en forma repetida) antes, después y/o al mismo tiempo que la administración con el otro componente.
También, el compuesto de la fórmula I para el uso de acuerdo con la invención y el fármaco antipsicótico para el uso de acuerdo con la invención pueden administrarse en una forma combinada, o separadamente o separada y secuencialmente, en donde la administración secuencial es de un tiempo cercano o de un tiempo remoto. En particular, esto puede incluir que dos formulaciones se administran (opcionalmente en forma repetida) suficientemente en un tiempo cercano para ser un efecto benéfico para el paciente, que es mayor durante el transcurso del tratamiento de la afección relevante que si cualquiera de las dos formulaciones se administrara sola (opcionalmente en forma repetida) , en ausencia de la otra formulación, durante el mismo curso de tratamiento. La determinación de si una combinación proporciona un mayor efecto benéfico en respuesta de, y durante el transcurso del tratamiento de, una afección particular, dependerá de la afección a ser tratada o prevenida, pero puede lograrse de manera rutinaria por la persona experimentada en la técnica.
Cuando se usan en este contexto, los términos "administrado simultáneamente" y "administrado al mismo tiempo que" incluyen tales dosis individuales del compuesto de la fórmula I y el fármaco antipsicótico se administran dentro de 48 horas, por ejemplo, 24 horas entre sí.
Poniendo los dos componentes en asociación entre sí, incluye que los componentes (A) y (B) puedan proporcionarse como formulaciones separadas (es decir, independientemente entre sí) , que se ponen subsecuentemente entre sí para el uso en conjunto entre sí en la terapia de combinación; o empaquetarse y presentarse juntos como componentes separados de un "empaque de combinación" para el uso en conjunto entre sí en la terapia de combinación.
Métodos de terapia Las indicaciones preferidas contempladas de acuerdo con la invención son las establecidas anteriormente.
Cuando se administran en combinación con los compuestos adicionales conocidos en la técnica para el tratamiento de las enfermedades, puede reducirse el régimen de dosificación.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La presente invención se ilustra además con referencia a las figuras anexas, en donde: La Figura 1 muestra la ganancia de peso corporal (g/día) en ratas SPRD hembra sin grasa, durante los días de tratamiento 0-22 (tres meses de estudio) , siguiendo el tratamiento con vehículo; olanzapina (2.0 mg/kg) + vehículo; y olanzapina (2.0 mg/kg) + tesofensina (2.0 mg/kg); y La Figura 2 muestra la ganancia de peso total (g) siguiendo el tratamiento con vehículo; olanzapina (2.0 mg/kg) + vehículo; y olanzapina (2.0 mg/kg) + tesofensina (2.0 mg/kg) .
EJEMPLOS La invención se ilustra además con referencia a los siguientes ejemplos, que no se pretende que sean de ninguna manera limitantes para el alcance de la invención como se reivindica.
Ejemplo 1 En este ejemplo se determinó el efecto de tesofensina en la ganancia de peso inducida por olanzapina en un modelo de rata (tres semanas de estudio) de obesidad inducida por el fármaco antipsicótico . Los resultados se presentan en las Figuras 1-2.
Diseño de estudio Se colocaron ratas Sprague-Dawley hembras (SPRD) con un alimento de 10% de kcal de grasa. Las ratas se marcaron subcutáneamente con un microcircuito en el cuello y se colocaron en un sistema de monitoreo de toma de alimento automatizado. Una vez que se habituaron (5 días) las ratas se repartieron ya sea al tratamiento con vehículo (ácido láctico al 2%, n=12) u olanzapina (2.0 mg/kg, p.o., n=12) durante 14 días consecutivos. En el día 15, el grupo de vehículo recibió el co- tratamiento con vehículo (NaCl al 0.9%, s.c, n=6) o tesofensina (2.0 mg/kg, s.c., n=6) , mientras que las ratas tratadas con olanzapina se asignaron a la administración combinada de olanzapina+vehículo u olanzapina-tesofensina . La co-administración de vehículo + tesofensina continuó durante 7 días en total. El peso corporal y la toma de alimentos se midieron sobre una base diaria y se calculó la ganancia de peso corporal y la toma de alimentos acumulada. Los datos se evaluaron usando ANOVA de dos sentidos con la prueba post-hoc de Bonferroni (ganancia de peso corporal y toma de alimentos al día) o ANOVA de un sentido con la prueba post-hoc de Tukey.
Resultados Las ratas tratadas con olanzapina ganaron 5-7% (p<0.05) de peso corporal durante el estudio de tres semanas, lo que se reflejó por una toma de alimentos que aumentó significativamente (p<0.05) del día 11. El co-tratamiento con olanzepina-tesofensina del día 15 y adelante, evitó completamente la ganancia de peso corporal y la respuesta hipofágica a olanzapina.
Conclusión La tesofensina evita la ganancia de peso inducida por olanzapina y la hiperfagia en un modelo de rata de la obesidad inducida por fármacos antipsicóticos . Esto sugiere que la tesofensina puede reducir los factores de riesgo para el desarrollo de enfermedades metabólicas, incluyendo diabetes, durante el tratamiento con fármacos antipsicóticos .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Método de tratamiento, prevención o alivio de un efecto adverso que surge del tratamiento antipsicótico de un cuerpo de animal viviente, incluyendo un humano, caracterizado porque comprende la etapa de administrar a tal cuerpo de animal viviente en necesidad de la misma, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I : en donde : Ra representa hidrógeno o alquilo; y Rb representa un grupo dihalofenilo cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ra representa hidrógeno o metilo.
3. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque Rb representa 3 , 4-diclorofenilo .
4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula I es: tesofensina [(lR,2R,3S,5S)-3-(3 , 4 -diclorofenil) -2-(etoximetil) -8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] octano] ; o (IR, 2R, 3S, 5S) -3- (3 , 4 -diclorofenil) -2- (etoximetil) -8-azabiciclo [3.2.1] octano ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque el efecto adverso que surge del tratamiento antipsicótico con un fármaco antipsicótico se selecciona del grupo que consiste de: amisulprida, aripiprazol, asenapina, bifeprunox, clozapina, iloperidona, melperona, olanzapina, paliperidona, quetiapina, risperidona, sertindol, ziprasidona, zotepina y sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque el efecto adverso que surge del tratamiento antipsicótico se selecciona del grupo que consiste de ganancia de peso, obesidad, dislipidemia, tolerancia dañada a la glucosa, hiperglucemia, sensibilidad disminuida a la insulina y metabolismo de lípidos dañado.
7. Compuesto de la fórmula I: caracterizado porque: Ra representa hidrógeno o alquilo; y representa un grupo dihalofenilo; cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para el uso en el tratamiento, prevención o alivio de un efecto adverso que surge del tratamiento antipsicótico de un mamífero, incluyendo un humano.
8. Uso de un compuesto de la fórmula I: en donde : Ra representa hidrógeno o alquilo; y representa un grupo dihalofenilo ; cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención o alivio de un efecto adverso que surge del tratamiento antipsicótico.
9. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: (i) un compuesto de la fórmula I en donde: Ra representa hidrógeno o alquilo; y Rb representa un grupo dihalofenilo; cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un fármaco antipsicótico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; junto con uno o más adyuvantes, excipientes, vehículos y/o diluyentes.
10. Uso de una combinación de: (a) un compuesto de la fórmula I en donde : Ra representa hidrógeno o alquilo; y Rb representa un grupo dihalofenilo ; cualquiera de sus estereoisótneros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un fármaco antipsicótico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención o alivio de un efecto adverso que surge del tratamiento antipsicótico.
11. Kit de partes, caracterizado porque comprende por lo menos dos formas de dosificación unitaria separadas (A) y (B) : (A) un compuesto de la fórmula I: en donde: Ra representa hidrógeno o alquilo; y Rb representa un grupo dihalofenilo ; cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (B) un fármaco antipsicótico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y opcionalmente (C) instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada del compuesto de (A) y el fármaco antipsicótico de (B) a un paciente en necesidad del mismo.
12. Método de tratamiento, prevención o alivio de un efecto adverso que surge del tratamiento antipsicótico de un cuerpo de animal viviente, incluyendo un humano, caracterizado porque comprende la etapa de administrar a tal cuerpo de animal viviente en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de: (i) un compuesto de la fórmula I: en donde : Ra representa hidrógeno o alquilo; y Rb representa un grupo dihalofenilo; cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un fármaco antipsicótico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Combinación de: (i) un compuesto de la fórmula I: caracterizada porque: Ra representa hidrógeno o alquilo; y Rb representa un grupo dihalofenilo; cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un fármaco antipsicótico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para el uso como un medicamento.
14. Combinación de: (i) un compuesto de la fórmula I: caracterizada porque: Ra representa hidrógeno o alquilo; y Rb representa un grupo dihalofenilo; cualquiera de sus estereoisómeros o cualquier mezcla de sus estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un fármaco antipsicótico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para el uso en el tratamiento, prevención o alivio de un efecto adverso que surge del tratamiento antipsicótico de un cuerpo de animal viviente, incluyendo un humano.
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