MX2011001631A - Tratamiento de transtornos de ansiedad. - Google Patents

Tratamiento de transtornos de ansiedad.

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John Paul Redrobe
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Abstract

La invención se relaciona con el tratamiento de trastornos de ansiedad. La invención además se relaciona con composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto exo-7-(8-H-8-aza-biciclo [3.2.1]oct-3-iloxi)-cromen-2-ona, o una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto exo-7-(8-H-8-aza-biciclo [3.2.1]oct-3-iloxi)-cromen-2-ona y un fármaco de benzodiacepina.

Description

TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DE ANSIEDAD Campo de la Invención Esta invención se relaciona con el tratamiento de trastornos de ansiedad. La invención además se relaciona con composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectivas del compuesto exo-7- (S-H-S-aza-biciclo [3.2.1] oct-3 -iloxi) -cromen-2-ona, o una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto exo-?- (8-H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-iloxi) -cromen-2 -ona y un fármaco de benzodiacepina .
Antecedentes de la Invención Los trastornos de ansiedad representan un problema significativo de salud pública y los convierte en una carga económica sustancial en la sociedad. Diferentes fármacos se han desarrollado o están en desarrollo para el tratamiento de trastornos de ansiedad. Entre las medicinas preferidas están los fármacos de benzodiacepinas . Estos fármacos son efectivos en el rápido alivio de los síntomas de ansiedad. Sin embargo, el cuerpo rápidamente se vuelve tolerante a los efectos terapéuticos de estos fármacos y las dosis necesitan inducir el beneficio por lo , general mayor, originando efectos secundarios. De forma importante, el tratamiento a largo plazo con estos fármacos regularmente origina dependencia.
Ref.:217012 Como resultado, los fármacos de benzodiacepina son buenos como auxiliares a corto plazo, pero generalmente no debería usarse durante largos periodos. De esta forma existe una necesidad continua de compuestos o composiciones farmacéuticas con un perfil farmacológico optimizado. Además, existe una fuerte necesidad de encontrar compuestos efectivos o composiciones farmacéuticas sin efectos secundarios indeseables asociados con los fármacos actualmente disponibles .
El documento WO 2006/035034 (NeuroSearch A/S) revela derivados novedosos de cromen-2 -ona como inhibidores de reabsorción del neurotransmisor de monoamina. Uno de los compuestos revelados es la exo-l- (8-H-8-aza-biciclo[3.2.1] oct-3 - iloxi ) -cromen-2 -ona .
Breve Descripción de la Invención Ha sido sorprendente que el compuesto exo-l- (8-H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-iloxi) -cromen-2-ona pueda usarse para tratar trastornos de ansiedad.
En un primer aspecto la invención proporciona un método para tratar un trastorno de ansiedad administrando a un humano una composición que comprende el compuesto exo-l- (8-H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-iloxi) -cromen-2 -ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta en una cantidad terapéuticamente efectiva.
En otro aspecto la invención se relaciona con la composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de (i) el compuesto exo-7- (8-fí-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3- iloxi) -cromen-2 -ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y (ii) un fármaco de berizodiacepina; o una sal farmacéuticamente aceptable de este; junto con uno o más adyuvantes, excipientes, vehículos y/o diluyentes .
Otros objetivos de la invención serán aparentes para una persona con experiencia en la técnica con la siguiente descripción detallada y los ejemplos.
Breve Descripción de las Figuras La presente invención se ilustra más con referencia a las figuras acompañantes, en donde: Las Figs . 1 y 2 muestran el efecto del compuesto exo- 7 - (8-fí-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3- i lo i ) - cromen- 2 - ona (compuesto I o Cp I ) y diazepam, respetivamente, en la prueba de enterramiento de esferas con un ratón. El compuesto I (0.05-0.2 mg/kg) se administró oralmente 60 minutos antes de realizar la prueba. El diazepam (0.1-1 mg/kg) se inyectó vía la ruta intraperitoneal (i.p.) 30 minutos antes de iniciar la prueba. *P<0.05, ***P<0.0001 vs . grupo tratado con vehículo (prueba t de Student, n=8) .
La figura 3 muestra que el compuesto exo-? - (8-íí-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-iloxi) -cromen-2-ona (Compuesto I o Cp I) aumenta la actividad del diazepam en la prueba de enterramiento de esferas por el ratón. El Compuesto I (0.05 mg/kg) se administró oralmente 60 minutos antes de la prueba. Se inyectó diazepam (0.03-0.3 mg/kg) vía la ruta intraperitoneal (i.p.) 30 minutos antes de iniciar la prueba. La paraoxetina (10 mg/kg) i.p., 30 min) sirvió como un control positivo. *P<0.05, ***P<0.0001 vs . grupo tratado con vehículo (prueba t de Student, n=8) .
Descripción Detallada de la Invención En su primer aspecto la invención proporciona un método para el tratamiento de un trastorno de ansiedad que comprende administrar a un humano una composición que comprende el compuesto exo-7- ( 8 -Jí- 8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3 - iloxi) -cromen-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de este en una cantidad terapéuticamente efectiva .
En un segundo aspecto la invención se relaciona con una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno de ansiedad en un humano, la composición comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto exo-7- (8-H-8-aza-biciclo[3.2.1] oct-3-iloxi) -cromen-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de este en mezcla con uno más adyuvantes, excipientes, vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto la invención se relaciona con el uso del compuesto exo-7- (8-H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-iloxi) -cromen-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de este en una cantidad terapéuticamente efectiva para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno de ansiedad.
Aún en otro aspecto la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de (i) el compuesto exo-7- (8-H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3- iloxi) -cromen-2 -ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y (ii) un fármaco de benzodiacepina; o una sal farmacéuticamente aceptable de este; junto con uno o más adyuvantes, excipientes, vehículos y/o diluyentes.
Aún en otro aspecto la invención se relaciona con una combinación de (i) el compuesto exo-7- (8-H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3- iloxi) -cromen- 2 -ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y (ii) un fármaco de benzodiacepina ; o una sal farmacéuticamente aceptable de este; para la producción de un medicamento para el tratamiento, prevención o alivio de un trastorno de ansiedad.
Aún en otro aspecto la invención se relaciona con un kit de partes que comprende al menos dos formas de dosis unitarias separadas (A) y (B) : (A) el compuesto exo-7 - ( 8-H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3 - iloxi) -cromen-2 -ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta; y (B) un fármaco de benzodiacepina; o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y opcionalmente (C) instrucciones para la administración simultanea, secuencial o separada del compuesto de (A) y el fármaco de benzodiacepina de (B) a un paciente con necesidad de este.
En otro aspecto la invención se relaciona con un método de tratamiento, prevención o alivio de un trastorno de ansiedad de un cuerpo animal vivo, que incluye un humano, este método comprende el paso de administrar a un cuerpo animal vivo con necesidad de este, una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de (i) el compuesto exo-7- (8-H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3- iloxi) -cromen-2 -ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y (ii) un fármaco de benzodiacepina ; o una sal farmacéuticamente aceptable de este; En otro aspecto la invención se relaciona con una combinación de (i) el compuesto exo-7- (8-H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3- iloxi) -cromen-2 -ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y (ii) un fármaco de benzodiacepina; o una sal farmacéuticamente aceptable de este; para usar como un medicamento.
Aún en otro aspecto la invención se relaciona con una combinación de (i) el compuesto exo-7- (8-H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3- iloxi) -cromen-2 -ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y (ii) un fármaco de benzodiacepina; o una sal farmacéuticamente aceptable de este; para usar en el tratamiento, prevención o alivio de un trastorno de ansiedad de un cuerpo animal vivo, incluyendo un humano .
El compuesto exo-7- (8-fí-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-iloxi) -cromen-2 -ona El compuesto exo-7- (8-H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3- iloxi) -cromen-2 -ona que se usa de acuerdo con la invención se describe en el documento WO 2006/035034 (NeuroSearch A/S) . El compuesto puede prepararse por medio de métodos convencionales de síntesis química, p.ej., aquella que se describe en el documento WO 2006/035034 (Método D) . En una modalidad, se usa una sal del compuesto exo-1 - (8-H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-iloxi) -cromen-2-ona, tal como la sal del clorhidrato de exo-7- (8-H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-iloxi) -cromen-2-ona .
Fármacos de Benzodiazepina Los fármacos de benzodiacepina y las sales farmacéuticamente aceptables de este que se usan de acuerdo con la invención se conocen en la técnica y pueden estar comercialmente disponibles bajo diferentes marcas comerciales, o pueden obtenerse como se describe en la literatura.
Ejemplos de fármacos de benzodiacepina incluyen bromazepam, clordiazepoxido, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, flunitrazepam, lorazepam, lormetazepam, medazepam, nimetazepam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, y prazepam. Otros ejemplos de fármacos de benzodiazepam incluyen los derivados de benzodiacepina tricíclica alprazolam, midazolam, y triazolam.
Sales farmacéuticamente aceptables Los compuestos activos que se usan de acuerdo con la invención pueden proporcionarse en cualquier forma adecuada para la administración proyectada. Las formas adecuadas incluyen sales farmacéuticamente aceptables (es decir fisiológicamente), y formas de pre- o pro-fármacos del compuesto de fórmula I que se usan de acuerdo con la invención .
Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las sales de adición inorgánicas y orgánicas no tóxicas tal como clorhidrato, bromhidrato, nitrato, perclorato, fosfato, sulfato, formato, acetato, aconato, ascorbato, bencensulfonato , benzoato, cinamato, citrato, embonato, enantato, fumarato, glutamato, glicolato, lactato, maleato, malonato, mandelato, metansulfonato , naftalen- 2 -sulfonato , ftalato, salicilato, sorbato, estearato, succinato, tartrato, toluen-p- sulfonato y los similares. Estas sales pueden formarse por medio de procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula I que se usa de acuerdo con la invención incluye, sin limitación, sodio, potasio, calcio, magnesio, cinc, aluminio, litio, colina y lisina, y la sal de amonio y las similares, de un compuesto de fórmula I que se usa de acuerdo con la invención que contiene cualquier grupo aniónico. Estas sales catiónicas pueden formarse por medio de procedimientos bien conocidos y descritos en la técnic .
En el contexto de esta invención las "sales de onio" de compuestos que contienen N- también se contemplan como sales farmacéuticamente aceptables. Las "sales de onio" preferidas incluyen las sales de alquil-onio, sales de c icloalqui 1 -onio , y las sales de cicloalquilalquil -onio .
Ejemplos de formas pre- o pro- fármacos de los compuestos que se usan de acuerdo con la invención incluyen ejemplos de pro-fármacos adecuados de los compuestos modificados en uno o más grupos reactivos o derivables del compuesto de origen. De particular interés son los compuestos modificados con un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo, o un grupo amino . Ejemplos de derivados adecuados son los ésteres o amidas.
Los compuestos que se usan de acuerdo con la invención pueden proporcionarse en formas solubles o insolubles junto con un solvente farmacéuticamente aceptable, tal como agua, etanol, y los similares. Las formas solubles también pueden incluir las formas hidratadas como el monohidrato, el dihidrato, el hemihidrato, el trihidrato, el tetrahidrato , y los similares. En general, las formas solubles se consideran equivalentes a las formas insolubles para los propósitos de esta invención.
Dosis del compuesto exo- 7 - ( 8 -H- 8 -aza-biciclo [3.2.1 ] oct - 3 -iloxi) -cromen-2-ona La dosis del compuesto exo- 7 - ( 8 -H- 8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3-iloxi) -cromen-2 -ona se determina como el API (Ingrediente Farmacéutico Activo) , es decir, calculado como la base libre.
En los métodos de acuerdo con la invención el compuesto exo- 7- (8-H-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iloxi) -cromen- 2 -ona , una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra a un humano con necesidad del mismo en una cantidad terapéuticamente aceptable en el intervalo desde aproximadamente 0.1-2 mg de API diario.
La dosis actual de cada uno de los ingredientes activos depende de la naturaleza y severidad de la enfermedad que se trata, el modo exacto de administración, forma de administración y está dentro de la discreción del médico, y puede variar por la titulación de la dosis en circunstancias particulares de esta invención para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, una dosis diaria en el intervalo desde aproximadamente 0.1-2 mg de API diario, tal como desde aproximadamente 0.25-1 mg de API diario, tal como 0.25, 0.5 ó 0.75 ó 1.0 mg de API diario, es adecuado para los tratamientos terapéuticos.
Composiciones farmacéuticas Aunque los compuestos que se usan de acuerdo con la invención pueden administrarse en forma de materias primas, se prefiere introducir los ingredientes activos, opcionalmente en forma de sales fisiológicamente aceptables, en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, vehículos, tampones, diluyentes, y/o auxiliares farmacéuticos acostumbrados.
Uno o más de los adyuvantes, excipientes, vehículos, tampones, diluyentes, y/o auxiliares farmacéuticos acostumbrados deben ser "aceptables" en el sentido que son compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no son dañinos para la receta de esta.
La composición farmacéutica de la invención puede administrarse por medio de una ruta conveniente, que se ajuste a la terapia deseada. Las rutas preferidas de administración incluyen la administración oral, en particular en tableta, cápsula, pildora, polvo, o en forma líquida, tópicamente tal como por inhalación, por parche, entéricamente, como por supositorio, y administración parenteral, en particular inyección cutánea, subcutánea, intramuscular, o intravenosa. La composición farmacéutica de la invención puede producirse por la persona con experiencia por el uso de métodos estandarizados y técnicas convencionales apropiadas para la formulación deseada. Cuando se desee, pueden emplearse composiciones que se adaptan para proporcionar la liberación continua del ingrediente activo.
Otro detalle de las técnicas para la formulación y administración puede encontrarse al menos en la última edición de Remington's Pharmaceut ical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA) .
Actividad Biológica El compuesto exo- 7 - ( 8 -H- 8 -aza-biciclo [3.2.1 ] oct - 3 -iloxi) -cromen- 2 -ona puede usarse - solo o en combinación con un fármaco de benzodiacepina - para tratar la ansiedad, en particular la ansiedad seleccionada del grupo que consiste de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, ataque de pánico, trastorno de pánico con agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, trastorno fóbico, fobia, fobia específica, agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, trastorno de ansiedad social, fobia social, fobia social generalizada, fobia social específica, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno d estrés post-traumático, síndrome de estrés post-traumático y trastorno de ansiedad por separación.
Ej emplos La invención se ilustra más con referencia a los siguientes ejemplos, los cuales no intentan limitar de ninguna forma el alcance de la invención como se reclama .
Ejemplo 1 La Prueba de Enterramiento de Esferas Se colocaron ratones durante 30 minutos en jaulas nuevas (un ratón por jaula, 20x30 cm) en donde había 20 esferas de vidrio (15 mm de diámetro) colocadas en cuatro filas de cinco colocadas sobre la parte superior de 5 cm de aserrín en polvo. El número promedio de esferas de vidrio enterradas ± S.E.M. durante la sesión de prueba de 30 minutos se tomó como un índice de "ansiedad", es decir, entre más esferas de vidrio enterradas más ansiedad presentó el ratón con las esferas, se clasificó como enterradas cuando al menos dos tercios se cubrieron con aserrín en polvo (Broekkamp CL, Rijk HW, Joly-Gelouin D, y Lloyd KL (1986) Más tranquilizadores pueden distinguirse de los tranquilizadores menores en base a los efectos del enterrado de las esferas y acicalado inducido por el baño en los ratones. Eur . J. Pharmacol 126: 223-229) . La persona con experiencia no estuvo al tanto de los tratamientos dados a los animales en todos los estudios .
Los resultados obtenidos de estudiar la combinación del compuesto exo-7- (8-H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct - 3 - iloxi ) -cromen- 2 -ona (Compuesto I o Cp I) solo y en combinación con el diazepam en la prueba de enterramiento de esferas se ven en las Figuras 1-3.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Método para tratar un trastorno de ansiedad, caracterizado porque comprende administrar a un humano una composición que comprende el compuesto exo-7- (8-H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-iloxi) -cromen-2 -ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de este en una cantidad terapéuticamente efectiva.
2. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el trastorno de ansiedad se selecciona del grupo que consiste de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, ataque de pánico, trastorno de pánico con agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, trastorno fóbico, fobia, fobia específica, agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, trastorno de ansiedad social, fobia social, fobia social generalizada, fobia social específica, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, síndrome de estrés post-traumático y trastorno de ansiedad por separación.
3. Método de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la composición se administra oral, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal , subcutánea, intramuscular, inhalante, tópica, por parche, por supositorio .
4. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el compuesto, se administra en el intervalo de aproximadamente 0.1-2 mg de API diario .
5. Composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno de ansiedad en un humano, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto exo-7- (8-tf-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-iloxi) -cromen-2-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de este con uno o más adyuvantes, excipientes, vehículos, y/o diluyentes farmacéut camente aceptables.
6. Composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el trastorno de ansiedad se selecciona del grupo que consiste de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, ataque de pánico, trastorno de pánico con agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, trastorno fóbico, fobia, fobia específica, agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, trastorno de ansiedad social, fobia social, fobia social generalizada, fpbia social especifica, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, síndrome de estrés post- traumático y trastorno de ansiedad por separación.
7. Composición de conformidad con las reivindicaciones 5 ó 6, caracterizada porque se administra oral, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal , subcutánea, intramuscular, inhalante, tópica, por parche, por supositorio.
8. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-7, caracterizada porque la dosis del compuesto de fórmula I es de 0.1-2 mg de API.
9. Uso del compuesto exo-7- (8-H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-iloxi) -cromen- 2 -ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de este en una cantidad terapéuticamente efectiva para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno de ansiedad.
10. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de (i) el compuesto exo-7- (8-íí-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3- iloxi) -cromen- 2 -ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y (ii) un fármaco de benzodiacepina ; o una sal farmacéuticamente aceptable de este; junto con uno o más adyuvantes, excipientes, vehículos y/o diluyentes .
11. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el fármaco de benzodiacepina se selecciona del grupo que consiste de bromazepam, clordiazepoxido, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, flunitrazepam, lorazepam, lormetazepam, medazepam, nimetazepam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, prazepam alprazolam, midazolam, y triazolam; y sales farmacéuticamente aceptables de estas.
12. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el fármaco de benzodiacepina es diazepam; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
13. Uso de una combinación de (i) el compuesto exo-7- (8-H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3- iloxi) -cromen-2 -ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y (ii) un fármaco de benzodiacepina; o una sal farmacéuticamente aceptable de este; para la manufactura de un medicamento para el tratamiento, prevención o alivio de un trastorno de ansiedad.
14. Uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde el trastorno de ansiedad es un trastorno o padecimiento seleccionado del grupo que consiste de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, ataque de pánico, trastorno de pánico con agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, trastorno fóbico, fobia, fobia específica, agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, trastorno de ansiedad social, fobia social, fobia social generalizada, fobia social específica, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, síndrome de estrés post-traumático y trastorno de ansiedad por separación.
15. Kit de partes, caracterizado porque comprende al menos dos formas de dosis unitarias separadas (A) y (B) : (A) el compuesto exo-7- (8-fl-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3- iloxi) -cromen-2 -ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta; y (B) un fármaco de benzodiacepina; o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y opcionalmente (C) instrucciones para la administración simultanea, secuencial o separada del compuesto de (A) y el fármaco de benzodiacepina de (B) a un paciente con necesidad de este.
16. Método de tratamiento, prevención o alivio de un trastorno de ansiedad de un cuerpo de animal vivo, que incluye un humano, caracterizado porque comprende el paso de administrar a un cuerpo animal vivo con necesidad de este, una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de (i) el compuesto exo-7- (8-H-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3- iloxi) -cromen-2 -ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y (ii) un fármaco de benzodiacepina; o una sal farmacéuticamente aceptable de este;
17. Combinación de (i) el compuesto exo-7- (8-fí-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3- iloxi) -cromen-2 -ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y (ii) un fármaco de benzodiacepina; o una sal farmacéuticamente aceptable de este; caracterizada porque se usa como un medicamento.
18. Combinación de (i) el compuesto exo-7- ( 8 -?-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3 - iloxi) -cromen-2 -ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y (ii) un fármaco de benzodiacepina; o una sal farmacéuticamente aceptable de este; caracterizada porque se usa en el tratamiento, prevención o alivio de un trastorno de ansiedad de un cuerpo de animal vivo, que incluye un humano.
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