CN105693735A - 马来酸阿塞那平一种制备方法 - Google Patents

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赵国磊
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

<b>本发明涉及抗精神病药阿塞那平（</b><b>asenapine</b><b>）的一个适合工业化的合成工艺。其包含下述步骤：在有机溶剂中，化合物Ⅰ在酸性条件下关环得到中间体Ⅱ；中间体Ⅱ在强还原剂作用下进行还原反应，再与马来酸成盐，得到目标化合物马来酸阿塞那平。</b>

Description

马来酸阿塞那平一种制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种新型非典型抗精神病药物阿塞那平马来酸盐的合成工艺技研究。
技术背景
马来酸阿塞那平(英文名asenapine，商品名SAPHRIS，化学名：反式-5-氯-2,3,3a,12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧嗪[4,5-c]吡咯马来酸盐)，由OrganonBioSciences公司研发、ScheringPlough公司生产。2009年8月14日FDA批准该药用于成年人精神分裂症、狂躁症或与I型双向情感障碍混合发作的紧急治疗。
目前其主要制备方法如下：
该制备方法反应步骤较长，异构体拆分困难，总收率低，约38%，后处理条件剧烈，反应难以工业化生产。
美国专利US4145434公布一条生产阿塞那平的通用方法，合成路线如下：
该方法以ASP-0为起始原料，在甲醇中以镁为还原剂制备成ASP-1,经氢氧化钾乙醇水解，在甲苯乙酸钠下环化，LiAlH4/AlCl3还原，与马来酸成盐得到目标产品。改路线收率极低，产品品质也不好，没有生产价值。
因此，一个成本低廉，纯度高，不使用剧毒溶剂，易于工业化的合成工艺是非常必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种马来酸阿塞那平的制备方法，该方法能明显改进马来酸阿塞那平的收率和质量。
本发明Asenapine及其药学上可接受的盐的生产工艺具体包括以下步骤：
(1)8-氯-11-((甲胺基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f]氧嗪-10-羧酸在酸性条件下经乙酸钠作用，发生关环反应得到中间体Ⅱ(3aS,12bS)-11-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧嗪[4,5-c]吡咯-1-酮；
(2)中间体Ⅱ在强还原剂作用下进行还原反应，还原产物与马来酸成盐，得到目标化合物马来酸阿塞那平。
本发明的特点：
(1)步骤(1)、步骤(2)的反应温度为0～120℃；
(2)步骤(1)、步骤(2)中的有机溶剂为甲苯、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、无水乙醇、丙酮、异丙醇中的一种或多种；
(3)步骤(1)中化合物Ⅰ与乙酸钠的当量比为1:1.0～1:2.0；
(4)步骤(2)中化合物Ⅱ与还原剂的摩尔比为1:1.0～1:2.0；
(5)步骤(2)中还原反应的还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠、四甲基氯硅氮烷、红铝、氯化铝、三甲基氯硅烷中一种或多种；
(6)本发明的制备方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。
本发明所用的试剂和原料均市售可得。
本发明的有益效果在于提供了一种马来酸阿塞那平新的制备方法，该制备方法能明显提高产品的纯度和收率。
具体实施实例
以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。
实施实例一：(3aS,12bS)-11-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧嗪[4,5-c]吡咯-1-酮(化合物Ⅱ)的制备。
35.4g化合物Ⅰ(0.1mol)、12.3g乙酸钠（0.15mol）、25.2g乙酸(0.42mol)，350ml无水乙醇加入500ml三口烧瓶中，回流搅拌，反应4h，TLC点样检测，显示反应完毕。常压蒸馏去除溶剂175ml，自然降温，得到化合物Ⅱ的乙醇浑浊液。加入175ml水，继续降温，5℃保温3h，减压过滤，大量水洗滤饼，得到浅黄色固体28.4g，收率：95.0%。MS(+1)：300.1。1HNMR：δ(ppm,DMSO),7.790(dd,1H),7.139-7.784(m,6H)，4.059-4.089(m,1H)，3.865-3.885(m,1H)，3.524-3.849(m,2H)，2.894(s,3H)。
实施实例二：马来酸阿塞那平的制备
于500ml三口烧瓶中加入10g化合物Ⅱ(33.43mmol)、100ml二氯甲烷，在0-5℃下，氮气保护10-15分钟，加入5.1ml三乙基氯硅烷(40.12mmol)，继续搅拌10-15分钟，在0-10℃下滴加氢化铝锂四氢呋喃溶液19.5ml(46.81mmol)，室温搅拌12h，TLC点样检测至反应完毕。2M氢氧化钠溶液30ml缓慢淬灭，25ml二氯甲烷萃取，收集有机相，20%氯化钠溶液洗涤，减压蒸馏得到残留物，溶解在50ml异丙醇中，加入马来酸5.0g(43.46mmol)室温搅拌2-3h，降至0–10℃继续搅拌2-3h.减压过滤，10ml异丙醇洗涤，在50–55℃干燥，得到白色固体11.5g，收率：85.0%。MS(+1)：402.1。
1HNMR：δ(ppm,CDCl3),7.305-7.377(5H,m),7.209-7.221(2H,m),6.075(2H,s),4.036-4.060(2H,m),3.867-3.897(2H,m),3.724-3.751(2H,m),3.044(3H,s)。

Claims (6)

1.一种制备阿塞那平马来酸盐的新方法，其特征在于包括以下几个步骤：
(1)化合物Ⅰ在酸性条件下经乙酸钠作用，发生关环反应得到中间体Ⅱ；
(2)化合物Ⅱ经还原再与马来酸成盐，得到目标化合物马来酸阿塞那平。
2.根据权利要求1所述，步骤(1)、步骤(2)的反应温度为0～120℃。
3.根据权利要求1所述，步骤(1)、步骤(2)中的有机溶剂为甲苯、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、无水乙醇、丙酮、异丙醇中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述，化合物Ⅰ与乙酸钠的当量比为1:1.0～1:2.0。
5.根据权利要求1所述，化合物Ⅱ与还原剂的摩尔比为1:1.0～1:2.0。
6.根据权利要求1所述，还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠、四甲基二硅氮烷、红铝、氯化铝、三甲基氯硅烷中一种或多种，优选氢化铝锂和三甲基氯硅烷的组合。
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