CN102627644B - 一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，该发明缩短了二盐酸沙丙蝶呤的合成路线，利用不对称合成的方式引入手性中心使用钐催化剂的四氢呋喃溶液为催化剂，选择性催化得到高对映体异构值的目标化合物，提高了收率，原料廉价易得，大大降低了成本，为二盐酸沙丙蝶呤的大规模工业化生产提供了一条行之有效的思路。

Description

一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法
(一)技术领域：
本发明涉及一种治疗苯丙酮尿症的药物的合成方法，特别是一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法。
(二)背景技术：
二盐酸沙丙蝶呤，化学名为(6R)-2-氨基-6-[(1R，2S)-1，2-二羟丙基]-5，6，7，8-四氢-4(1H)-蝶呤二盐酸盐，其分子式C9H15N5O3.2HCl，CAS登记号69056-38-28。二盐酸沙丙蝶呤为四氢生物蝶呤(BH4)二盐酸盐的合成产品。BH4是苯丙氨酸羟化酶(PAH)的辅因子，苯丙氨酸(Phe)在PAH的作用下发生羟基化反应而得到酪氨酸，PKU患者体内PAH活性弱甚至无活性，BH4则能激活PAH，促进其体内Phe的正常氧化代谢，并降低某些患者体内的Phe水平。美国FDA于2007年12月16日批准BioMarin制药公司的二盐酸沙丙蝶呤片上市，用于治疗苯丙酮尿症。由于二盐酸沙丙蝶呤的有效活性，因此选择一条适合工业化生产且产品纯度高的路线就显得非常必要。
目前文献报道的合成四氢生物蝶呤的方法主要有：
1、以4-羟基-2，5，6-三氨基嘧啶和5-脱氧-L-阿拉伯糖为原料制备请见文献E.L.Patterson et al.，J.Am.Chem.Soc.78，5868(1956)
2、以TAP和5-脱氧-L-阿拉伯糖苯腙为原料制备。请见文献Matsuura et al.，Bull.Chem.Soc.Jpn.，48，3767(1975)；
3、以羟基保护的TAP和4-乙酰-2，3-环氧戊醛为原料反应，经过碘的氧化和脱羟基保护基团制备。请见文献Matsuura etal.，Chemistry of Organic Synthesis，Ml/g.46.No.6，P570(1988)。
这些传统的制备四氢生物蝶呤的方法主要有如下缺点：原料价格昂贵，使用不容易得到的阿拉伯糖作为不对称合成的碳原子基团；多步反应产率低，且产品纯度不高，5-脱氧-L-阿拉伯糖在反应溶液中容易降解，且上述合成路线产品的立体选择性不高。综上所述，传统的合成方法不适合大规模的工业化生产。因此，亟待寻找一条适合工业化生产，且产品纯度高，收率高，立体选择性高的合成路线。
(三)发明内容：
本发明的目的在于提供一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，该发明缩短了二盐酸沙丙蝶呤的合成路线，利用不对称合成的方式引入手性中心使用钐催化剂的四氢呋喃溶液为催化剂，选择性催化得到高对映体异构值的目标化合物，提高了收率，原料廉价易得，大大降低了成本，为二盐酸沙丙蝶呤的大规模工业化生产提供了一条行之有效的思路。
本发明的技术方案：一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于具体步骤如下：
(1)在5％～10％的钐催化剂的四氢呋喃溶液存在下，加入R-联萘酚，三苯基氧磷，4A分子筛，搅拌均匀后，控制体系温度为0～25℃，加入氧化剂，加完后向体系中加入主原料化合物1
Figure BDA0000151843970000021
其中X＝NH或O，R＝C1～C6烷烃或苄基，保温反应20～36小时，向体系中加入柠檬酸终止反应，离心，浓缩，精馏，得到化合物2，结构式为
Figure BDA0000151843970000031
当X为NH时，化合物1为巴豆酸烷基或苄基酰胺，化合物2为(2S，3R)-2，3环氧-丁酸烷基酰胺；当X为氧时，化合物1为巴豆酸烷基酯或巴豆酸苄酯，化合物2为(2S，3R)-2，3环氧-丁酸烷基酯或(2S，3R)-2，3环氧-丁酸苄酯；
其中，
Figure BDA0000151843970000032
与钐催化剂的摩尔比为1∶0.05～0.5，
Figure BDA0000151843970000033
与R-联萘酚的摩尔比为1∶0.05～0.5，
Figure BDA0000151843970000034
与三苯基氧磷的摩尔比为1∶0.05～0.5，
Figure BDA0000151843970000035
与4A分子筛的质量比为1∶5～15，
Figure BDA0000151843970000036
与氧化剂的摩尔比为1∶0.5～3；
Figure BDA0000151843970000037
与柠檬酸的摩尔比为1∶0.05～0.5；
(2)在丙酮存在下，加入路易斯酸，控温10～30℃，加入化合物2，保温反应5～10小时，向体系中加入5～10％的无机碱水溶液，体系经过分液，萃取，浓缩，得到化合物3，结构式为
Figure BDA0000151843970000038
当X为NH时，化合物3为(4S，5S)-2，3-丙缩酮-烷基丁酰胺或(4S，5S)-2，3-丙缩酮-苄基丁酰胺；当X为氧时，化合物3为(4S，5S)-2，3-丙缩酮-丁酸烷基酯或(4S，5S)-2，3-丙缩酮-丁酸苄酯；
其中，化合物2与丙酮的摩尔比为1∶1～4；化合物2与路易斯酸的摩尔比为1∶0.1～1；化合物2与无机碱的摩尔比为1∶0.5～3；
(3)在极性溶剂存在下，加入化合物3，升温至25～40℃，加入纯水和碱性溶液，保温反应3～8小时，离心，滤饼用与反应用极性溶剂相同的极性溶剂溶解，加入拆分试剂，于15～30℃保温3～5小时，离心，干燥，得到化合物4，即(4S，5S)-2，3-丙缩酮-丁酸烷基苯乙胺盐，结构式为n＝0，1；
其中，化合物3与反应用极性溶剂的用量比为1g/3～10ml；化合物3与纯水的摩尔比为1∶0.5～3；化合物3与碱性溶液中的碱性物质的摩尔比为1∶0.5～2；化合物3与溶解滤饼的极性溶剂的用量比为1g/2～10ml；化合物3与拆分试剂摩尔比为1∶1～5；
(4)在醚类溶剂存在下，加入化合物4，再向体系中加入5～10％无机酸水溶液调节pH为1～3，控温-10～10℃，保温1小时，分液得到有机相，向有机相中加入N，N-二异丙基乙胺，体系浓缩得到化合物5，即(4S，5S)-2，2，5-三甲基1，3-二氧杂环戊烷-4-甲酸，结构式为
Figure BDA0000151843970000042
其中，化合物4与醚类溶剂的用量比为1g/3～10ml，化合物4与N，N-二异丙基乙胺的摩尔比为1∶0.8～3；
(5)在醚类溶剂存在下，加入化合物5，N，N-二异丙基乙胺，降温到-30～0℃，加入氯甲酸酯，保温反应1～2小时，通入重氮甲烷气体1～2小时，加入氯化氢乙醇溶液，反应1～2小时，加入碱性试剂调节pH值至7～9，萃取，分液，浓缩得到化合物6，即(4S，5S)-2，2，5-三甲基-5-氯乙酰基-1，3-二氧杂环戊烷，结构式为
Figure BDA0000151843970000051
其中，化合物5与醚类溶剂的用量比为1g/5～15ml；化合物5与N，N-二异丙基乙胺的摩尔比为1∶1～5；化合物5与氯甲酸酯的摩尔比为1∶1～3；化合物5与氯化氢乙醇溶液中的氯化氢的摩尔比为1∶1～5；
(6)在极性溶剂存在下，加入化合物6，叠氮物和催化剂，体系于15～40℃保温反应20～30小时后，过滤，浓缩，得到化合物7的溶液直接投下一步，化合物7为(4S，5S)-2，2，5-三甲基-5-(2-叠氮基乙酰基)-1，3-二氧杂环戊烷，结构式为
Figure BDA0000151843970000052
其中，化合物6与极性溶剂的用量比为1g/5～15ml；化合物6与叠氮物的摩尔比为1∶1～4；化合物6与催化剂的摩尔比为1∶0.05～0.8；
(7)在醚类溶剂存在下，加入三苯基磷和水，或钯碳和氢气，或雷尼镍和氢气，体系用酸类试剂调节pH至1～4，加入化合物7的溶液，保温10～30℃反应5～10小时，抽滤，浓缩，得到含有化合物8的滤液，直接投下一步或者分离出固体投下一步，化合物8为(3S，4S)-1-氨基-3，4-二羟基-2-戊酮，结构式为
Figure BDA0000151843970000053
其中，化合物7与醚类溶剂的用量比为1g/5～15ml；化合物7与三苯基磷的摩尔比为1∶0.1～3；化合物7与水的用量比为1∶0.1～3；化合物7与5％钯碳或10％钯碳或雷尼镍的质量比为1∶0.05～0.6，通入氢气至体系压力为0.4～0.9MPa；
(8)在醇类溶剂和纯水的存在下，加入催化剂，化合物A，即2-氨基-6-氯-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，结构式为
Figure BDA0000151843970000061
化合物8，碱性试剂，体系于30～80℃保温反应4～8小时后，加入缓冲溶液调节体系pH至6～8，体系经过滤得到化合物9，即2-乙酰氨基-5-硝基-6-((3S，4S)-3，3-二羟基-2-氧代-戊基氨基)-嘧啶-4-酮，结构式为
Figure BDA0000151843970000062
其中，化合物8与醇类溶剂的用量比为1g/5～15ml；化合物8与纯水的用量比为1g/1～5ml；化合物8与化合物A的摩尔比为1∶1～1.5；化合物8与催化剂的摩尔比为1∶0.05～0.5；化合物8与碱性试剂的摩尔比为1∶3～8；
(9)在化合物9与极性溶剂存在下，加入催化剂，通入氢气至反应体系压力为0.4～0.9MPa，体系控温15～30℃，压力0.4～0.9MPa，反应18～24小时，体系经过滤，用碱性试剂调节pH＝11～12得到化合物10的溶液，直接投下一步，化合物10为乙酰氨基-7，8-二氢蝶呤，结构式为
Figure BDA0000151843970000063
其中，化合物9与极性溶剂的用量比为1g/20～50ml，化合物9与催化剂的质量比为1∶0.05～0.6；
(10)在步骤(9)得到的化合物10的溶液存在下，加入催化剂，通入氢气至体系压力为0.4～0.9MPa，将体系控温10～30℃，控制压力为0.4～0.9MPa，反应72～84小时，反应完全后，淬灭到10％～20％的稀盐酸中，体系经抽滤，干燥，得到化合物11，即目标产物二盐酸沙丙蝶呤粗品，经进一步用醇类溶剂或酮类溶剂于0～40℃结晶纯化后得到二盐酸沙丙蝶呤纯品；
其中，化合物10与催化剂的质量比为1∶0.05～0.6；化合物10与盐酸的摩尔比为1∶3～10；化合物10与醇类溶剂或酮类溶剂的用量比为1g/5～25ml。
上述所说的步骤(1)中氧化剂为N-溴代丁二酰亚胺、间氯过氧苯甲酸、35％的双氧水或50％的叔丁基过氧化氢甲苯溶液，优选为N-溴代丁二酰亚胺、间氯过氧苯甲酸或50％的叔丁基过氧化氢甲苯溶液，最优为N-溴代丁二酰亚胺；
Figure BDA0000151843970000071
与钐催化剂的摩尔比为1∶0.05～0.4，优选为1∶0.05～0.3；
Figure BDA0000151843970000072
与R-联萘酚的摩尔比为1∶0.05～0.4，优选为1∶0.05～0.3；
Figure BDA0000151843970000073
与三苯基氧磷的摩尔比为1∶0.05～0.4，优选为1∶0.05～0.3；
Figure BDA0000151843970000074
与4A分子筛的质量比为1∶6～12，优选为1∶7～10；
Figure BDA0000151843970000075
与氧化剂的用量比为1∶0.5～2.5，优选为1∶0.5～2；
Figure BDA0000151843970000076
与柠檬酸的用量比为1∶0.05～0.4，优选为1∶0.05～0.6。
上述所说的步骤(2)中，路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、三氟化硼乙醚溶液、溴化锌或氯化锂，优选为三氯化铝，三氟化硼乙醚溶液，溴化锌或氯化锂，最优为三氟化硼乙醚溶液或溴化锌；无机碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾，优选为碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾或碳酸氢钾，最优为碳酸钠；化合物2与丙酮的用量比为1∶1～3.5，优选为1∶1～3；化合物2与路易斯酸的用量比为1∶0.1～0.8，优选为1∶0.1～0.6；化合物2与无机碱的用量比为1∶0.5～2.5，优选为1∶0.5～2。
上述所说的步骤(3)中，极性溶剂为四氢呋喃、甲醇或乙醇，优选为四氢呋喃或甲醇，最优为甲醇；拆分试剂为左旋a-苯乙胺或左旋a-苯丙胺，优选为左旋a-苯乙胺；碱性溶液为29％的甲醇钠的甲醇溶液、20％的氢氧化钾水溶液或20％的氢氧化钠水溶液，优选为29％的甲醇钠的甲醇溶液或20％的氢氧化钾水溶液，最优为29％的甲醇钠的甲醇溶液；化合物3与反应用极性溶剂的用量比为1g/3～8ml，优选为1g/4～8ml；化合物3与纯水的摩尔比为1∶0.5～1.8，优选为1∶0.5～1.5；化合物3与碱性水溶液中的碱性物质的摩尔比为1∶0.5～1.8，优选为1∶0.5～1.5；化合物3与溶解滤饼的极性溶剂的用量比为1g/3～8ml，优选为1g/3～7ml；化合物3与拆分试剂摩尔比为1∶1～4，优选为1∶1～3。
上述所说的步骤(4)中，醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧气六环或乙醚，优选为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1，4-二氧六环，最优为2-甲基四氢呋喃或1，4-二氧六环；无机酸为硫酸、盐酸或磷酸，优选为硫酸或盐酸，最优为硫酸；化合物4与醚类溶剂的用量比为1g/3～8ml，优选为1g/3～6ml；化合物4与N，N-二异丙基乙胺的摩尔比为1∶0.8～2.5，优选为1∶0.8～2。
上述所说的步骤(5)中，醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1，4-二氧六环或乙醚，优选为四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚，最优为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；氯甲酸酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸丙酯，优选为氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯，最优为氯甲酸乙酯；碱性试剂为三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾，优选为三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，最优为三乙胺；化合物5与醚类溶剂的用量比为1g/6～12ml，优选为1g/8～12ml；化合物5与N，N-二异丙基乙胺的摩尔比为1∶1.5～4，优选为1∶2～4；化合物5与氯甲酸酯的摩尔比为1∶1～2.5，优选为1∶1～2；化合物5与氯化氢乙醇溶液中的氯化氢的摩尔比为1∶1.5～4.5，优选为1∶2～4。
上述所说的步骤(6)中，极性溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、丙酮或四氢呋喃，优选为甲醇、乙醇或丙酮，最优为丙酮；催化剂为碘化钠或碘化钾，优选为碘化钠；叠氮物为叠氮钠或三甲基硅叠氮，优选为叠氮钠；化合物6与极性溶剂的用量比为1g/6～12ml，优选为1g/8～12ml；化合物6与叠氮物的摩尔比为1∶1～3，优选为1∶1～2.5；化合物6与催化剂的摩尔比为1∶0.05～0.6，优选为0.1～0.5。
上述所说的步骤(7)中，醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1，4-二氧六环或乙醚，优选为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1，4-二氧六环，最优为四氢呋喃；酸类试剂为柠檬酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸或磷酸，优选为柠檬酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、盐酸或硫酸，最优为柠檬酸或盐酸；化合物7与醚类溶剂的用量比为1g/5～12ml，优选为1g/6～12ml；化合物7与三苯基磷的摩尔比为1∶0.6～2，优选为1∶0.8～2；化合物7与水的用量比为1∶0.6～2，优选为1∶0.8～2；化合物7与5％钯碳或10％钯碳或雷尼镍的质量比为1∶0.05～0.4，优选为1∶0.05～0.3；通入氢气至体系压力为0.5～0.8MPa，优选为0.6～0.8MPa。
上述所说的步骤(8)中，醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，优选为甲醇、乙醇或异丙醇，最优为异丙醇或乙醇；催化剂为碘化钠或碘化钾，优选为碘化钠；碱性试剂为三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，优选为三乙胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾，最优为三乙胺；缓冲溶液为磷酸二氢钠-磷酸氢二钠水溶液、磷酸二氢钾-磷酸氢二钾水溶液或甲酸铵-氨水水溶液，优选为磷酸二氢钠-磷酸氢二钠水溶液或磷酸二氢钾-磷酸氢二钾水溶液，最优为磷酸二氢钾-磷酸氢二钾水溶液；化合物8与醇类溶剂的用量比为1g/6～12ml，优选为1g/6～10ml；化合物8与纯水的用量比为1g/1～4ml，优选为1g/1～3ml，化合物8与化合物A的摩尔比为1∶1～1.4，优选为1∶1～1.2，化合物8与催化剂的摩尔比为1∶0.1～0.4，优选为1∶0.1～0.3，化合物8与碱性试剂的摩尔比为1∶4～7，优选为1∶4～6。
上述所说的步骤(9)中，催化剂为雷尼镍、5％钯碳、10％钯碳、二氧化铂或20％钯碳；优选为雷尼镍、5％钯碳或10％钯碳，最优为雷尼镍；极性溶剂为纯水、甲醇或乙醇，优选为纯水或甲醇，最优为纯水；碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，优选为氢氧化钠或碳酸钠，最优为氢氧化钠；化合物9与极性溶剂的用量比为1g/25～45ml，优选为1g/30～40ml；化合物9与催化剂的质量比为1∶0.05～0.5，优选为1∶0.1～0.4。
上述所说的步骤(10)中，催化剂为雷尼镍、5％钯碳、10％钯碳、二氧化铂或20％钯碳，优选为雷尼镍、二氧化铂或20％钯碳，最优为20％钯碳；醇类溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇或正丁醇，优选为甲醇、乙醇或异丙醇，最优为甲醇；酮类溶剂为丙酮或丁酮，优选为丙酮；化合物10与催化剂的质量比为1∶0.05～0.5，优选为1∶0.1～0.4；化合物10与盐酸的摩尔比为1∶4～9，优选为1∶5～8；化合物10与醇类溶剂或酮类溶剂的用量比为1g/5～20ml，优选为1g/10～20ml。
本发明的优越性：1、合成方法采用的原料易得，与现行工艺相比，成本大大降低；2、本发明路线简洁，大大缩短了二盐酸沙丙蝶呤的合成路线；3、工艺条件稳定，整个操作过程简单，三废产量少，污染小，为二盐酸沙丙蝶呤的大规模工业化生产提供了一条行之有效的思路；4、本发明利用不对称合成的方式引入手性中心，使用钐催化剂的四氢呋喃溶液为催化剂，选择性催化得到高对映体异构值的目标化合物，提高了收率，简化了消旋路线中的拆分操作；5、发明可以得到纯度大于98％，对映体过量值可以达到98％以上的目标产物。
(四)附图说明：
图1为本发明所涉一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法过程流程图。
(五)具体实施方式：
对于实施方式中出现的区间范围，是由于在一次试验中温度和pH值随反应过程的进行会出现一定的浮动
实施例1：主原料是巴豆酸甲酯
Figure BDA0000151843970000121
R＝Me，X＝O
(1)向3000L反应釜中加入610.4kg(0.14eq)的6％的钐催化剂的四氢呋喃溶液，45.8kg的R-联萘酚(0.2eq)，44.5kg的三苯基氧磷(0.2eq)，640kg(8kg/kg)的4A分子筛，搅拌均匀后，控制体系温度为15±5℃，加入213.3kg(1.5eq)的N-溴代丁二酰亚胺，加完后向体系中加入80kg(1eq)的巴豆酸甲酯
Figure BDA0000151843970000122
保温反应30小时，向体系中加入53.2kg(0.28eq)的柠檬酸终止反应，体系离心，浓缩，精馏得到60.3kg的(2S，3R)-2，3-环氧-丁酸甲酯
Figure BDA0000151843970000123
收率65％；
(2)向500L搪瓷釜中，加入60kg(2eq)的丙酮，14.7kg(0.2eq)的三氟化硼乙醚，控温20±5℃，加入60kg(1eq)的(2S，3R)-2，3-环氧-丁酸甲酯
Figure BDA0000151843970000124
保温反应7小时，向体系中加入780kg(1eq)的7％的碳酸钠水溶液，体系经分液，萃取，浓缩，得到76.6kg的(4S，5S)-2，3-丙缩酮-丁酸甲酯
Figure BDA0000151843970000131
收率85％；
(3)向1000L反应釜中，加入515L(6.7ml/g)的四氢呋喃，76.6kg(1eq)的(4S，5S)-2，3-丙缩酮-丁酸甲酯升温至30±5℃，加入9.1kg(1.1eq)的纯水和96kg(1eq)的29％的甲醇钠的甲醇溶液，保温反应5小时，离心，滤饼用461L(6ml/g)的甲醇溶解，加入107kg(2eq)左旋a-苯乙胺，于25±5℃保温4小时，离心，干燥，得到80.4kg的(4S，5S)-2，3-丙缩酮-丁酸苯乙胺盐
Figure BDA0000151843970000133
收率65％；
(4)向72L反应瓶中加28L(5ml/g)的2-甲基四氢呋喃，5.6kg(1eq)(4S，5S)-2，3-丙缩酮-丁酸苯乙胺盐再向体系中加入8％稀盐酸水溶液调节pH为2±0.5，控温0±5℃，保温反应1小时，分液得到有机相，向有机相中加入4.5kg的(1eq)N，N-二异丙基乙胺，体系浓缩得到3.0kg的(4S，5S)-2，2，5-三甲基1，3-二氧杂环戊烷-4-甲酸
Figure BDA0000151843970000135
收率95％；
(5)向72L反应瓶中加入30L(10ml/g)的2-甲基四氢呋喃，加入3.0kg的(4S，5S)-2，2，5-三甲基1，3-二氧杂环戊烷-4-甲酸
Figure BDA0000151843970000141
4.3kg(2eq)的N，N-二异丙基乙胺，降温到-20±5℃，加入2.7kg(1.3eq)的氯甲酸酯，保温反应1.5小时，通入重氮甲烷气体1.5小时，加入10.3kg(3eq)的20％氯化氢乙醇溶液，反应1.5小时，加入三乙胺调节PH值为8±0.5，萃取，分液，浓缩的得到3.1kg的(4S，5S)-2，2，5-三甲基-5-氯乙酰基-1，3-二氧杂环戊烷
Figure BDA0000151843970000142
收率85％；
(6)向72L瓶中加31L(10ml/g)的丙酮溶剂，3.1kg的(4S，5S)-2，2，5-三甲基-5-氯乙酰基-1，3-二氧杂环戊烷1.9kg(1.8eq)的叠氮钠，和0.5kg(0.2eq)的碘化钠，体系于30±5℃保温反应25小时后，过滤，浓缩，得到含3.05kg的(4S，5S)-2，2，5-三甲基-5-(2-叠氮基乙酰基)-1，3-二氧杂环戊烷
Figure BDA0000151843970000144
丙酮溶液，收率95％；
(7)100L反应釜中，加入30.5L(10ml/g)四氢呋喃，4.4kg(1.1eq)的三苯基磷，0.3kg(1.1eq)水，体系用柠檬酸调至pH为3±0.5，加入含3.05kg(1eq)的(4S，5S)-2，2，5-三甲基-5-(2-叠氮基乙酰基)-1，3-二氧杂环戊烷
Figure BDA0000151843970000151
丙酮溶液，保温20±5℃反应8小时，抽滤，浓缩，得到含1.8kg的(3S，4S)-1-氨基-3，4-二羟基-2-戊酮的滤液，直接投下一步，收率为90％；
(8)向50L反应瓶中，加入18.9L(9ml/g)异丙醇，2.3L(1.1ml/g)纯水，0.1kg的(0.1eq)碘化钠，1.76kg(1.1eq)的化合物A(2-氨基-6-氯-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮)，0.92kg(1eq)的(3S，4S)-1-氨基-3，4-二羟基-2-戊酮
Figure BDA0000151843970000153
加入3.5kg(5eq)三乙胺，体系于50±5℃保温反应6小时后，加入磷酸二氢钾-磷酸氢二钾水溶液调节体系pH至7±0.5；体系经过滤得到1.02kg的2-乙酰氨基-5-硝基-6-((3S，4S)-3，3-二羟基-2-氧代-戊基氨基)-嘧啶-4-酮
Figure BDA0000151843970000154
收率45％；
(9)向100L高压釜中，加入2.0kg(1eq)的2-乙酰氨基-5-硝基-6-((3S，4S)-3，3-二羟基-2-氧代-戊基氨基)-嘧啶-4-酮
Figure BDA0000151843970000155
70L(35ml/g)纯水，0.6kg(0.3g/g)雷尼镍，通入氢气至反应体系压力为0.6±0.05MPa，体系控温20±5℃，压力0.6±0.05MPa，反应20小时，体系经过滤，调节pH＝11.5±0.5得到含1.7kg乙酰氨基-7，8-二氢蝶呤
Figure BDA0000151843970000161
的水溶液，直接投下一步；
(10)在步骤(9)得到的含1.7kg乙酰氨基-7，8-二氢蝶呤
Figure BDA0000151843970000162
的水溶液存在下，加入0.255kg(0.15g/g)的20％钯碳，通入氢气至反应釜压力为0.6±0.05MPa，将体系控温20±5℃，压力0.6±0.05MPa，反应80小时，反应完全后，淬灭到10.29kg(7eq)15％的稀盐酸中，体系经抽滤，干燥，得到目标产物二盐酸沙丙蝶呤
Figure BDA0000151843970000163
的粗品，粗品用25L(14.7ml/g)甲醇于20±5℃重结晶纯化，得到0.95kg的纯品，收率50％，纯度98.5％，对映体过量值为99.2％。
实施例2：主原料是
Figure BDA0000151843970000164
R＝Et，X＝NH
(1)向3000L反应釜中加入1638kg(1eq)的10％的钐催化剂的四氢呋喃溶液，143.2kg的R-联萘酚(0.5eq)，139kg的三苯基氧磷(0.5eq)，1698kg(15kg/kg)的4A分子筛，搅拌均匀后控制体系温度为25±5℃，加入518kg(3eq)的间氯过氧苯甲酸，加完后向体系中加入113.2kg(1eq)的巴豆酸乙酰胺
Figure BDA0000151843970000165
保温反应36小时，向体系中加入96kg(0.5eq)的柠檬酸终止反应，体系离心，浓缩，精馏得到78.8kg的(2S，3R)-2，3-环氧-丁酸乙酰胺
Figure BDA0000151843970000166
收率61％；
(2)向1000L搪瓷釜中，加入141.7kg(4eq)的丙酮，98.8kg(1eq)的三氯化铁，控温30±5℃，加入78.8kg(1eq)的(2S，3R)-2，3-环氧-丁酸乙酰胺
Figure BDA0000151843970000171
保温反应10小时，向体系中加入732kg(3eq)的10％的氢氧化钠水溶液，体系经分液，萃取，浓缩，得到93.1kg的(4S，5S)-2，3-丙缩酮-乙基丁酰胺收率81.5％；
(3)向2000L反应釜中，加入931L(10ml/g)的甲醇，93.1kg(1eq)的(4S，5S)-2，3-丙缩酮-乙基丁酰胺
Figure BDA0000151843970000173
升温至40±5℃，加入26.9kg(3eq)的纯水和199kg(2eq)的20％的氢氧化钠水溶液，保温反应8小时，离心，滤饼用931L(10ml/g)的四氢呋喃溶解，加入300kg(5eq)左旋a-苯乙胺，于30±5℃保温5小时，离心，干燥，得到85.3kg的(4S，5R)-2，2，5-三甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸苯乙胺盐
Figure BDA0000151843970000174
收率61％；
(4)向72L反应瓶中加26L(10ml/g)的四氢呋喃，2.6kg(1eq)的(4S，5R)-2，2，5-三甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸苯乙胺盐
Figure BDA0000151843970000175
再向体系中加入10％稀硫酸水溶液调节pH为3±0.5，控温10℃±5℃，反应1小时，分液得到有机相，向有机相中加入6.1kg的(3eq)N，N-二异丙基乙胺，体系浓缩得到1.3kg的(4S，5S)-2，2，5-三甲基1，3-二氧杂环戊烷-4-甲酸
Figure BDA0000151843970000181
收率90％；
(5)向72L反应瓶中加入20L(15ml/g)的四氢呋喃，加入1.3kg的(4S，5S)-2，2，5-三甲基1，3-二氧杂环戊烷-4-甲酸
Figure BDA0000151843970000182
8kg(5eq)的N，N-二异丙基乙胺，降温到0±5℃，加入4.5kg(3eq)的氯甲酸酯，保温反应1～2小时，通入重氮甲烷气体2小时，加入12.7kg(5eq)的20％氯化氢乙醇溶液，反应2小时，加入碳酸钠调节pH值为9±0.5，萃取，分液，浓缩的得到1.3kg的(4S，5S)-2，2，5-三甲基-5-氯乙酰基-1，3-二氧杂环戊烷
Figure BDA0000151843970000183
收率82％；
(6)向72L瓶中加入19.5L(15ml/g)的乙腈溶剂，1.3kg的(4S，5S)-2，2，5-三甲基-5-氯乙酰基-1，3-二氧杂环戊烷
Figure BDA0000151843970000184
3.1kg(4eq)的三甲基硅叠氮和0.8kg(0.8eq)的碘化钠，体系于40±5℃保温反应30小时后，过滤，浓缩，得到含1.21kg的
Figure BDA0000151843970000185
的乙腈溶液，收率90％；
(7)在50L反应釜中，加入18.2L(15ml/g)1，4-二氧六环，0.73kg(0.6g/g)的雷尼镍，通入氢气至体系压力为0.9±0.1MPa体系用浓盐酸调至pH为1±0.5，加入含1.21kg(1eq)的(4S，5S)-2，2，5-三甲基-5-(2-叠氮基乙酰基)-1，3-二氧杂环戊烷乙腈溶液，保温30±5℃反应8小时，抽滤，浓缩，分离，得到0.71kg的(3S，4S)-1-氨基-3，4-二羟基-2-戊酮
Figure BDA0000151843970000192
收率为87.5％；
(8)向100L反应釜中，加入47.5L(15ml/g)甲醇，15.8L(5ml/g)纯水，1.28kg的(0.5eq)碘化钾，3.6kg(1.5eq)的化合物A(2-氨基-6-氯-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮)，1.4kg(1eq)的(3S，4S)-1-氨基-3，4-二羟基-2-戊酮
Figure BDA0000151843970000193
加入6.4kg(8eq)吡啶，体系于80±5℃保温反应8小时后，加入甲酸铵-氨水水溶液调节体系pH至8±0.5；体系经过滤得到1.47kg的2-乙酰氨基-5-硝基-6-((3S，4S)-3，3-二羟基-2-氧代-戊基氨基)-嘧啶-4-酮
Figure BDA0000151843970000194
收率43.2％；
(9)向200L高压釜中，加入2.94kg(1eq)的2-乙酰氨基-5-硝基-6-((3S，4S)-3，3-二羟基-2-氧代-戊基氨基)-嘧啶-4-酮147L(50ml/g)甲醇，1.76kg(0.6g/g)5％钯碳，通入氢气至体系压力为0.9±0.05MPa，体系控温30±5℃，压力0.9±0.05MPa，反应24小时，体系经过滤，调节pH＝12±0.5得到含2.5kg乙酰氨基-7，8-二氢蝶呤的甲醇溶液，直接投下一步；
(10)在步骤(9)得到的含2.5kg乙酰氨基-7，8-二氢蝶呤
Figure BDA0000151843970000201
的甲醇溶液存在下，加入1.5kg(0.6g/g)的雷尼镍，通入氢气至体系压力为0.9±0.05MPa，将体系控温30±5℃，压力0.9±0.05MPa，反应84小时，反应完全后，淬灭到16.2kg(10eq)20％的稀盐酸中，体系经抽滤，干燥，得到目标产物二盐酸沙丙蝶呤
Figure BDA0000151843970000202
的粗品，粗品用62.5L(25ml/g)丙酮于40±5℃重结晶纯化，得到1.31kg的纯品，收率47％，纯度98.1％，对映体过量值为98.9％。
实施例3：主原料是
Figure BDA0000151843970000203
R＝Ph，X＝O
(1)向2000L反应釜中加入327.6kg(0.05eq)的5％的钐催化剂的四氢呋喃溶液，14.3kg(0.05eq)的R-联萘酚，13.9kg(0.05eq)的三苯基氧磷，811kg(5kg/kg)的4A分子筛，搅拌均匀后，控制体系温度为0±5℃，加入20kg(0.5eq)的35％的双氧水，加完后向体系中加入162.2kg(1eq)的巴豆酸苯酯
Figure BDA0000151843970000204
保温反应20小时，向体系中加入9.6kg(0.05eq)的柠檬酸终止反应，体系离心，浓缩，精馏得到94.4kg的2，3环氧-丁酸苯酯
Figure BDA0000151843970000205
收率53％；
(2)向500L搪瓷釜中，加入22kg(1eq)的丙酮，11.8kg(0.1eq)的溴化锌，控温10±5℃，加入94.4kg(1eq)的2，3环氧-丁酸苯酯保温反应5小时，向体系中加入296kg(0.5eq)的5％的氢氧化钾水溶液，体系经分液，萃取，浓缩，得到96kg的2，3-丙缩酮-丁酸苯酯
Figure BDA0000151843970000212
收率77％；
(3)向2000L反应釜中，加入288L(3ml/g)的乙醇，96kg(1eq)的2，3-丙缩酮-丁酸苯酯
Figure BDA0000151843970000213
升温至25±5℃，加入7.3kg(0.5eq)的纯水和57kg(0.5eq)的20％的氢氧化钾水溶液，保温反应3小时，离心，滤饼用192L(2ml/g)的乙醇溶解，加入61kg(1eq)左旋a-苯丙胺，于15±5℃保温3小时，离心，干燥，得到69.3kg的(4S，5R)-2，2，5-三甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸苯丙胺盐
Figure BDA0000151843970000214
收率57.5％；
(4)向72L反应瓶中加30L(3ml/g)的1，4-二氧六环，10kg(1eq)(4S，5R)-2，2，5-三甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸苯丙胺盐再向体系中加入5％稀磷酸水溶液调节pH为1±0.5，控温-10±5℃反应1小时，分液得到有机相，向有机相中加入3.3kg的(0.8eq)N，N-二异丙基乙胺，体系浓缩得到5.2kg的(4S，5S)-2，2，5-三甲基1，3-二氧杂环戊烷-4-甲酸
Figure BDA0000151843970000216
收率91％；
(5)向72L反应瓶中加入26L(5ml/g)的1，4-二氧六环，加入5.2kg(1eq)的(4S，5S)-2，2，5-三甲基1，3-二氧杂环戊烷-4-甲酸
Figure BDA0000151843970000221
3.7kg(1eq)的N，N-二异丙基乙胺，降温到-30±5℃，加入3.5kg(1eq)的氯甲酸酯，保温反应1，通入重氮甲烷气体1小时，加入2kg(1eq)的20％氯化氢乙醇溶液，反应1小时，加入碳酸氢钾条件pH值为7±0.5，萃取，分液，浓缩的得到5kg的(4S，5S)-2，2，5-三甲基-5-氯乙酰基-1，3-二氧杂环戊烷
Figure BDA0000151843970000222
收率81％；
(6)向72L瓶中加入25L(5ml/g)的甲醇，5kg的(4S，5S)-2，2，5-三甲基-5-氯乙酰基-1，3-二氧杂环戊烷
Figure BDA0000151843970000223
1.7kg(1eq)的叠氮钠，和0.22kg(0.05eq)的碘化钾，体系于15±5℃保温反应20小时后，过滤，浓缩，得到含4.5kg的(4S，5S)-2，2，5-三甲基-5-(2-叠氮基乙酰基)-1，3-二氧杂环戊烷
Figure BDA0000151843970000224
的甲醇溶液直接用于下一步，收率87％；
(7)在100L反应釜中，加入22.5L(5ml/g)甲基叔丁基醚，0.3kg(0.05g/g)的10％钯碳，通入氢气至体系压力为0.4±0.1MPa体系用苯磺酸调至pH为4±0.5，含4.5kg(1eq)的(4S，5S)-2，2，5-三甲基-5-(2-叠氮基乙酰基)-1，3-二氧杂环戊烷
Figure BDA0000151843970000231
甲醇溶液，保温10±5℃反应5小时，抽滤，浓缩，得到含2.6kg的(3S，4S)-1-氨基-3，4-二羟基-2-戊酮
Figure BDA0000151843970000232
的滤液，直接投下一步，收率为86％；
(8)向50L反应瓶中，加入21L(5ml/g)乙醇，4.2L(1ml/g)纯水，0.1kg的(0.05eq)碘化钠，3.2kg(1eq)的化合物A(2-氨基-6-氯-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮)，1.83kg(1eq)的(3S，4S)-1-氨基-3，4-二羟基-2-戊酮
Figure BDA0000151843970000233
加入4.4kg(3eq)碳酸钠，体系于30±5℃保温反应4小时后，加入磷酸二氢钠-磷酸氢二钠水溶液体系调节pH至6±0.5；体系经过滤得到1.9kg的2-乙酰氨基-5-硝基-6-((3S，4S)-3，3-二羟基-2-氧代-戊基氨基)-嘧啶-4-酮收率42％；
(9)向100L高压釜中，加入3.8kg(1eq)2-乙酰氨基-5-硝基-6-((3S，4S)-3，3-二羟基-2-氧代-戊基氨基)-嘧啶-4-酮
Figure BDA0000151843970000235
76L(20ml/g)乙醇，0.2kg(0.05g/g)20％钯碳，通入氢气至体系压力为0.4±0.05MPa，体系控温15±5℃，压力0.4±0.05MPa，反应18小时，体系经过滤，调节pH＝11±0.5得到含3.25kg乙酰氨基-7，8-二氢蝶呤
Figure BDA0000151843970000241
的乙醇溶液，直接投下一步；
(10)在步骤(9)得到的含3.25kg的乙酰氨基-7，8-二氢蝶呤
Figure BDA0000151843970000242
的乙醇溶液存在下，加入0.16kg(0.05g/g)的二氧化铂，通入氢气至体系压力为0.4±0.05MPa，将体系控温10±5℃，压力0.4±0.05MPa，反应72小时，反应完全后，淬灭到12.6kg(3eq)10％的稀盐酸中，体系经抽滤，干燥，得到目标产物二盐酸沙丙蝶呤
Figure BDA0000151843970000243
的粗品，粗品用16.3L(5ml/g)异丙醇于0±5℃重结晶纯化得到1.52kg的纯品，收率42％，纯度98.0％，对映体过量值为98.7％。
由此可见，本发明公开的一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，可以得到高纯度，高对映体过量值的目标产物，且产物收率高。合成方法采用的原料易得，大大缩短了二盐酸沙丙蝶呤的合成路线，工艺条件稳定，整个操作过程污染较少，为二盐酸沙丙蝶呤的大规模工业化生产提供了一条行之有效的思路。

Claims (31)

1.一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于具体步骤如下：
（1）在5%～10%的钐催化剂的四氢呋喃溶液存在下，加入R-联萘酚，三苯基氧磷，4A分子筛，搅拌均匀后，控制体系温度为0～25C，加入氧化剂，加完后向体系中加入主原料化合物
Figure FDA0000395433860000011
其中X=NH或O，R=C1～C6烷基或苄基，保温反应20～36小时，向体系中加入柠檬酸终止反应，离心，浓缩，精馏，得到化合物2，结构式为
Figure FDA0000395433860000012
当X为NH时，化合物1为巴豆酸烷基或苄基酰胺，化合物2为（2S,3R）-2,3环氧-丁酸烷基酰胺或（2S,3R）-2,3环氧-丁酸苄基酰胺；当X为氧时，化合物1为巴豆酸烷基酯或巴豆酸苄酯，化合物2为（2S,3R）-2,3环氧-丁酸烷基酯或（2S,3R）-2,3环氧-丁酸苄酯；
其中，
Figure FDA0000395433860000013
与钐催化剂的摩尔比为1：0.05～0.5，
Figure FDA0000395433860000014
与R-联萘酚的摩尔比为1：0.05～0.5，
Figure FDA0000395433860000015
与三苯基氧磷的摩尔比为1：0.05～0.5，
Figure FDA0000395433860000016
与4A分子筛的质量比为1：5～15，
Figure FDA0000395433860000017
与氧化剂的摩尔比为1：0.5～3；
Figure FDA0000395433860000018
与柠檬酸的摩尔比为1：0.05～0.5；
（2）在丙酮存在下，加入路易斯酸，控温10～30℃，加入化合物2，保温反应5～10小时，向体系中加入5～10%的无机碱水溶液，体系经过分液，萃取，浓缩，得到化合物3，结构式为
Figure FDA0000395433860000021
当X为NH时，化合物3为(4S,5S)-2,3-丙缩酮-烷基丁酰胺或(4S,5S)-2,3-丙缩酮-苄基丁酰胺；当X为氧时，化合物3为(4S,5S)-2,3-丙缩酮-丁酸烷基酯或(4S,5S)-2,3-丙缩酮-丁酸苄酯；
其中，化合物2与丙酮的摩尔比为1：1～4；化合物2与路易斯酸的摩尔比为1：0.1～1；化合物2与无机碱的摩尔比为1：0.5～3；
（3）在极性溶剂存在下，加入化合物3，升温至25～40℃，加入纯水和碱性溶液，保温反应3～8小时，离心，滤饼用与反应用极性溶剂相同的极性溶剂溶解，加入拆分试剂，于15～30℃保温3～5小时，离心，干燥，得到化合物4，即(4S,5S)-2,3-丙缩酮-丁酸苯乙胺盐或(4S,5S)-2,3-丙缩酮-丁酸苯丙胺盐，结构式为n=0,1；
其中，化合物3与反应用极性溶剂的用量比为1g/3～10ml；化合物3与纯水的摩尔比为1：0.5～3；化合物3与碱性溶液中的碱性物质的摩尔比为1：0.5～2；化合物3与溶解滤饼的极性溶剂的用量比为1g/2～10ml；化合物3与拆分试剂摩尔比为1：1～5；
（4）在醚类溶剂存在下，加入化合物4，再向体系中加入5～10%无机酸水溶液调节pH为1～3，控温-10～10℃，保温1小时，分液得到有机相，向有机相中加入N,N-二异丙基乙胺，体系浓缩得到化合物5，即(4S,5S)-2,2,5-三甲基1,3-二氧杂环戊烷-4-甲酸，结构式为
Figure FDA0000395433860000031
其中，化合物4与醚类溶剂的用量比为1g/3～10ml，化合物4与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1：0.8～3；
（5）在醚类溶剂存在下，加入化合物5，N,N-二异丙基乙胺，降温到-30～0℃，加入氯甲酸酯，保温反应1～2小时，通入重氮甲烷气体1～2小时，加入氯化氢乙醇溶液，反应1～2小时，加入碱性试剂调节pH值至7～9，萃取，分液，浓缩得到化合物6，即(4S,5S)-2,2,5-三甲基-5-氯乙酰基-1,3-二氧杂环戊烷，结构式为
Figure FDA0000395433860000032
其中，化合物5与醚类溶剂的用量比为1g/5～15ml；化合物5与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1：1～5；化合物5与氯甲酸酯的摩尔比为1：1～3；化合物5与氯化氢乙醇溶液中的氯化氢的摩尔比为1：1～5；
（6）在极性溶剂存在下，加入化合物6，叠氮物和催化剂，体系于15～40℃保温反应20～30小时后,过滤，浓缩，得到化合物7的溶液直接投下一步，化合物7为(4S,5S)-2,2,5-三甲基-5-（2-叠氮基乙酰基）-1,3-二氧杂环戊烷，结构式为
其中，化合物6与极性溶剂的用量比为1g/5～15ml；化合物6与叠氮物的摩尔比为1：1～4；化合物6与催化剂的摩尔比为1：0.05～0.8；
（7）在醚类溶剂存在下，加入三苯基磷和水，或钯碳和氢气，或雷尼镍和氢气，体系用酸类试剂调节pH至1～4，加入化合物7的溶液，保温10～30℃反应5～10小时,抽滤，浓缩，得到含有化合物8的滤液，直接投下一步或者分离出固体投下一步，化合物8为(3S,4S)-1-氨基-3,4-二羟基-2-戊酮，结构式为
Figure FDA0000395433860000041
其中，化合物7与醚类溶剂的用量比为1g/5～15ml；化合物7与三苯基磷的摩尔比为1：0.1～3；化合物7与水的用量比为1：0.1～3；化合物7与5%钯碳或10%钯碳或雷尼镍的质量比为1：0.05～0.6，通入氢气至体系压力为0.4～0.9MPa；
（8）在醇类溶剂和纯水的存在下，加入催化剂，化合物A，即2-乙酰氨基-6-氯-5-硝基-3H-嘧啶-4-酮，结构式为
Figure FDA0000395433860000042
化合物8，碱性试剂，体系于30～80℃保温反应4～8小时后，加入缓冲溶液调节体系pH至6～8，体系经过滤得到化合物9，即2-乙酰氨基-5-硝基-6-((3S,4S)-3,3-二羟基-2-氧代-戊基氨基)-嘧啶-4-酮，结构式为
Figure FDA0000395433860000043
其中，化合物8与醇类溶剂的用量比为1g/5～15ml；化合物8与纯水的用量比为1g/1～5ml；化合物8与化合物A的摩尔比为1：1～1.5；化合物8与催化剂的摩尔比为1：0.05～0.5；化合物8与碱性试剂的摩尔比为1：3～8；
（9）在化合物9与极性溶剂存在下，加入催化剂，通入氢气至反应体系压力为0.4～0.9MPa，体系控温15～30℃，压力0.4～0.9MPa，反应18～24小时,体系经过滤，用碱性试剂调节pH=11～12得到化合物10的溶液,直接投下一步，化合物10为2-乙酰氨基-6-[(1R,2S)-1,2-二羟丙基]-7,8-二氢蝶呤，结构式为
Figure FDA0000395433860000051
其中，化合物9与极性溶剂的用量比为1g/20～50ml，化合物9与催化剂的质量比为1：0.05～0.6；
（10）在步骤（9）得到的化合物10的溶液存在下，加入催化剂，通入氢气至体系压力为0.4～0.9MPa，将体系控温10～30℃，控制压力为0.4～0.9MPa，反应72～84小时，反应完全后，淬灭到10%～20%的稀盐酸中，体系经抽滤，干燥，得到化合物11，即目标产物二盐酸沙丙蝶呤粗品，经进一步用醇类溶剂或酮类溶剂于0～40℃结晶纯化后得到二盐酸沙丙蝶呤纯品；
其中，化合物10与催化剂的质量比为1：0.05～0.6；化合物10与盐酸的摩尔比为1：3～10；化合物10与醇类溶剂或酮类溶剂的用量比为1g/5～25ml。
2.根据权利要求1所说的一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤（1）中氧化剂为N-溴代丁二酰亚胺、间氯过氧苯甲酸、35%的双氧水或50%的叔丁基过氧化氢甲苯溶液；
Figure FDA0000395433860000052
与钐催化剂的摩尔比为1：0.05～0.4，
Figure FDA0000395433860000061
与R-联萘酚的摩尔比为1：0.05～0.4，
Figure FDA0000395433860000062
与三苯基氧磷的摩尔比为1：0.05～0.4，
Figure FDA0000395433860000063
与4A分子筛的质量比为1：6～12，
Figure FDA0000395433860000064
与氧化剂的用量比为1：0.5～2.5，
Figure FDA0000395433860000065
与柠檬酸的用量比为1：0.05～0.4。
3.根据权利要求1所说的一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤（2）中，路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、三氟化硼乙醚溶液、溴化锌或氯化锂，无机碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾；化合物2与丙酮的用量比为1：1～3.5，化合物2与路易斯酸的用量比为1：0.1～0.8，化合物2与无机碱的用量比为1：0.5～2.5。
4.根据权利要求1所说的一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤（3）中，极性溶剂为四氢呋喃、甲醇或乙醇，拆分试剂为左旋a-苯乙胺或左旋a-苯丙胺，碱性溶液为29%的甲醇钠的甲醇溶液、20%的氢氧化钾水溶液或20%的氢氧化钠水溶液；化合物3与反应用极性溶剂的用量比为1g/3～8ml，化合物3与纯水的摩尔比为1：0.5～1.8，化合物3与碱性水溶液中的碱性物质的摩尔比为1：0.5～1.8，化合物3与溶解滤饼的极性溶剂的用量比为1g/3～8ml，化合物3与拆分试剂摩尔比为1：1～4。
5.根据权利要求1所说的一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤（4）中，醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧气六环或乙醚，无机酸为硫酸、盐酸或磷酸；化合物4与醚类溶剂的用量比为1g/3～8ml，化合物4与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1：0.8～2.5。
6.根据权利要求1所说的一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤（5）中，醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环或乙醚，氯甲酸酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸丙酯，碱性试剂为三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾；化合物5与醚类溶剂的用量比为1g/6～12ml，化合物5与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1：1.5～4，化合物5与氯甲酸酯的摩尔比为1：1～2.5，化合物5与氯化氢乙醇溶液中的氯化氢的摩尔比为1：1.5～4.5。
7.根据权利要求1所说的一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤（6）中，极性溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、丙酮或四氢呋喃，催化剂为碘化钠或碘化钾，叠氮物为叠氮钠或三甲基硅叠氮；化合物6与极性溶剂的用量比为1g/6～12ml，化合物6与叠氮物的摩尔比为1：1～3，化合物6与催化剂的摩尔比为1：0.05～0.6。
8.根据权利要求1所说的一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤（7）中，醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环或乙醚，酸类试剂为柠檬酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸或磷酸；化合物7与醚类溶剂的用量比为1g/5～12ml，化合物7与三苯基磷的摩尔比为1：0.6～2，化合物7与水的用量比为1：0.6～2，化合物7与5%钯碳或10%钯碳或雷尼镍的质量比为1：0.05～0.4，通入氢气至体系压力为0.5～0.8MPa。
9.根据权利要求1所说的一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤（8）中，醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，催化剂为碘化钠或碘化钾，碱性试剂为三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，缓冲溶液为磷酸二氢钠-磷酸氢二钠水溶液、磷酸二氢钾-磷酸氢二钾水溶液或甲酸铵-氨水水溶液；化合物8与醇类溶剂的用量比为1g/6～12ml，化合物8与纯水的用量比为1g/1～4ml，化合物8与化合物A的摩尔比为1：1～1.4，化合物8与催化剂的摩尔比为1：0.1～0.4，化合物8与碱性试剂的摩尔比为1：4～7。
10.根据权利要求1所说的一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤（9）中，催化剂为雷尼镍、5%钯碳、10%钯碳、二氧化铂或20%钯碳，极性溶剂为纯水、甲醇或乙醇，碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；化合物9与极性溶剂的用量比为1g/25～45ml，化合物9与催化剂的质量比为1：0.05～0.5。
11.根据权利要求1所说的一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤（10）中，催化剂为雷尼镍、5%钯碳、10%钯碳、二氧化铂或20%钯碳，醇类溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇或正丁醇，酮类溶剂为丙酮或丁酮；化合物10与催化剂的质量比为1：0.05～0.5，化合物10与盐酸的摩尔比为1：4～9，化合物10与醇类溶剂或酮类溶剂的用量比为1g/5～20ml。
12.根据权利要求1或2所说的一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤（1）中，氧化剂优选为N-溴代丁二酰亚胺、间氯过氧苯甲酸或50%的叔丁基过氧化氢甲苯溶液；
Figure FDA0000395433860000091
与钐催化剂的摩尔比优选为1：0.05～0.3，
Figure FDA0000395433860000092
与R-联萘酚的摩尔比优选为1：0.05～0.3，
Figure FDA0000395433860000093
与三苯基氧磷的摩尔比优选为1：0.05～0.3，
Figure FDA0000395433860000094
与4A分子筛的质量比优选为1：7～10，
Figure FDA0000395433860000095
与氧化剂的用量比优选为1：0.5～2，
Figure FDA0000395433860000096
与柠檬酸的用量比优选为1：0.05～0.6。
13.根据权利要求12所说的一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤（1）中氧化剂最优为N-溴代丁二酰亚胺。
14.根据权利要求1或3所说的一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤（2）中，路易斯酸优选为三氯化铝、三氟化硼乙醚溶液、溴化锌或氯化锂，无机碱优选为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钾，化合物2与丙酮的用量比优选为1：1～3，化合物2与路易斯酸的用量比优选为1：0.1～0.6，化合物2与无机碱的用量比优选为1：0.5～2。
15.根据权利要求14所说的一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤（2）中，路易斯酸最优为三氟化硼乙醚溶液或溴化锌，无机碱最优为碳酸钠。
16.根据权利要求1或4所说的一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤（3）中，极性溶剂优选为四氢呋喃或甲醇，拆分试剂优选为左旋a-苯乙胺，碱性溶液优选为29%的甲醇钠的甲醇溶液或20%的氢氧化钾水溶液；化合物3与反应用极性溶剂的用量比优选为1g/4～8ml，化合物3与纯水的摩尔比优选为1：0.5～1.5，化合物3与碱性水溶液中的碱性物质的摩尔比优选为1：0.5～1.5，化合物3与溶解滤饼的极性溶剂的用量比优选为1g/3～7ml，化合物3与拆分试剂摩尔比优选为1：1～3。
17.根据权利要求16所说的一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤（3）中，极性溶剂最优为甲醇，碱性溶液最优为29%的甲醇钠的甲醇溶液。
18.根据权利要求1或5所说的一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤（4）中，醚类溶剂优选为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1，4-二氧六环，无机酸优选为硫酸或盐酸；化合物4与醚类溶剂的用量比优选为1g/3～6ml，化合物4与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比优选为1：0.8～2。
19.根据权利要求18所说的一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤（4）中，醚类溶剂最优为2-甲基四氢呋喃或1，4-二氧六环，无机酸最优为硫酸。
20.根据权利要求1或6所说的一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤（5）中，醚类溶剂优选为四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚，氯甲酸酯优选为氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯，碱性试剂优选为三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；化合物5与醚类溶剂的用量比优选为1g/8～12ml，化合物5与N,N-二异丙基乙胺的摩尔比优选为1：2～4，化合物5与氯甲酸酯的摩尔比优选为1：1～2，化合物5与氯化氢乙醇溶液中的氯化氢的摩尔比优选为1：2～4。
21.根据权利要求20所说的一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤（5）中，醚类溶剂最优为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，氯甲酸酯最优为氯甲酸乙酯，碱性试剂最优为三乙胺。
22.据权利要求1或7所说的一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤（6）中，极性溶剂优选为甲醇、乙醇或丙酮，催化剂优选为碘化钠，叠氮物优选为叠氮钠；化合物6与极性溶剂的用量比优选为1g/8～12ml，化合物6与叠氮物的摩尔比优选为1：1～2.5，化合物6与催化剂的摩尔比优选为0.1～0.5。
23.据权利要求22所说的一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤（6）中，极性溶剂最优为丙酮。
24.根据权利要求1所说的一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤（7）中，醚类溶剂优选为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1，4-二氧六环，酸类试剂优选为柠檬酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、盐酸或硫酸；化合物7与醚类溶剂的用量比优选为1g/6～12ml，化合物7与三苯基磷的摩尔比优选为1：0.8～2，化合物7与水的用量比优选为1：0.8～2，化合物7与5%钯碳或10%钯碳或雷尼镍的质量比优选为1：0.05～0.3，通入氢气至体系压力优选为0.6～0.8MPa。
25.根据权利要求1所说的一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤（7）中，醚类溶剂最优为四氢呋喃，酸类试剂最优为柠檬酸或盐酸。
26.根据权利要求1或9所说的一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤（8）中，醇类溶剂优选为甲醇、乙醇或异丙醇，催化剂优选为碘化钠，碱性试剂优选为三乙胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾，缓冲溶液优选为磷酸二氢钠-磷酸氢二钠水溶液或磷酸二氢钾-磷酸氢二钾水溶液；化合物8与醇类溶剂的用量比优选为1g/6～10ml，化合物8与纯水的用量比优选为1g/1～3ml，化合物8与化合物A的摩尔比优选为1：1～1.2，化合物8与催化剂的摩尔比优选为1：0.1～0.3，化合物8与碱性试剂的摩尔比优选为1：4～6。
27.根据权利要求26所说的一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤（8）中，醇类溶剂最优为异丙醇或乙醇；催化剂最优为三乙胺；缓冲溶液最优为磷酸二氢钾-磷酸氢二钾水溶液。
28.根据权利要求1或10所说的一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤（9）中，催化剂优选为雷尼镍、5%钯碳或10%钯碳，极性溶剂优选为纯水或甲醇，碱性试剂优选为氢氧化钠或碳酸钠；化合物9与极性溶剂的用量比优选为1g/30～40ml，化合物9与催化剂的质量比优选为1：0.1～0.4。
29.根据权利要求28所说的一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤（9）中，催化剂最优为雷尼镍，极性溶剂最优为纯水，碱性试剂最优为氢氧化钠。
30.根据权利要求1所说的一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤（10）中，催化剂优选为雷尼镍、二氧化铂或20%钯碳，醇类溶剂优选为甲醇、乙醇或异丙醇，酮类溶剂优选为丙酮；化合物10与催化剂的质量比优选为1：0.1～0.4，化合物10与盐酸的摩尔比优选为1：5～8，化合物10与醇类溶剂或酮类溶剂的用量比优选为1g/10～20ml。
31.根据权利要求1所说的一种通过直接手性合成方法制备二盐酸沙丙蝶呤的方法，其特征在于所说的步骤（10）中，催化剂最优为20%钯碳，醇类溶剂最优为甲醇。
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