CN101239938A - (s)-4-羟基吡咯烷酮及其衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种(S)－4－羟基吡咯烷酮及其衍生物的制备方法，以天然构型L－苹果酸为原料，首先与胺成环，再经过还原、脱保护等合成步骤，最终得到目标产物。本发明和原来的合成路线比合成步骤少，成本较低，工艺操作简单，适合于工业化生产。

Description

(S)-4-羟基吡咯烷酮及其衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种(S)-4-羟基吡咯烷酮及其衍生物的制备方法。
背景技术
(S)-4-羟基吡咯烷酮及其衍生物包括(S)-4-羟基吡咯烷酮、(S)-奥拉西坦((S)-4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺)等。
其中奥拉西坦为环GABOB衍生物，属促智药，可改善记忆以及智能障碍症患者的记忆和学习功能。市场上销售的一直是奥拉西坦的外消旋混合物，但专利WO9306826A1提出(S)-奥拉西坦具有比R构型及外消旋构型更高的药效。
文献(Tetrahedron：Asymmetry，1992.3(11)，1431-1440)报道了(S)-奥拉西坦的一种合成方法，以L-苹果酸为原料经环合、选择性还原酰胺成羟基、脱羟基等反应来制备，但此路线工艺复杂，脱羟基一步成本很高，总产率低，不能满足工业化生产的要求。
发明内容
本发明的目的是提供一种(S)-4-羟基吡咯烷酮及其衍生物的制备方法，其具有路线较短、成本较低、收率更高、操作简单等优点，更适合工业化生产的需要。
本发明的技术方案是：一种(S)-4-羟基吡咯烷酮及其衍生物的制备方法，所述(S)-4-羟基吡咯烷酮及其衍生物具有式(1)所示结构：
Figure S200810019901XD00011
包括以下步骤：
(1)将起始原料L-苹果酸与酰氯反应，进行羟基保护；
(2)将步骤(1)中得到的羟基保护的L-苹果酸在50～200℃温度下与胺成环，得到式(2)所示结构的中间体2：
Figure S200810019901XD00021
(3)将步骤(2)中得到的中间体2在适合的溶剂中且在酸或酰氯存在的条件下与金属硼氢化物在-20～20℃温度范围内反应，得到式(3)所示结构的中间体3：
Figure S200810019901XD00022
所述合适的溶剂可以为醚类，如乙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃等；可以为醇类，如甲醇、乙醇、叔丁醇等；可以为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；可以为水；还可以为上述溶剂的混合物；
(4)将步骤(3)中得到的中间体3与无机酸或碱在合适的溶剂中反应，得到式(1)所示的化合物；所述合适的溶剂可以是醇类，如甲醇、乙醇、叔丁醇等；也可以是水；还可以是上述溶剂的混合溶剂；
(5)对步骤(4)中得到的化合物进行氨解、氢化等操作，得到衍生物。
本发明进一步的技术方案是：
一种(S)-4-羟基吡咯烷酮及其衍生物的制备方法，所述(S)-4-羟基吡咯烷酮及其衍生物具有式(1)所示结构：
Figure S200810019901XD00023
其中R为H、CH3CHO-、PhCO-等；R1为H、-CH3、-CH2CH3、-CH2COOCH3、-CH2CONH2、-CH2Ph等；
包括以下步骤：
(1)将起始原料L-苹果酸与酰氯反应，将L-苹果酸的羟基保护起来；其中L-苹果酸具有如式(4)所示结构：
Figure S200810019901XD00031
其中酰氯可为乙酰氯、苯甲酰氯、对甲基苯磺酰氯等；
(2)将步骤(1)中得到的羟基保护的L-苹果酸在合适的溶剂中以及合适的温度下与胺成环，得到式(2)所示结构的中间体2：
上述的胺是指甲胺、乙胺、甘氨酸甲酯、苄胺等；合适的溶剂是指乙酰氯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯乙烷其中的一种或几种的混合物；合适的温度为50～200℃；胺与苹果酸的摩尔比为1∶1～1.5∶1；
(3)将步骤(2)中得到的中间体2在酸或酰氯存在以及合适的温度条件下与金属硼氢化物在合适的溶剂中反应，一步得到式(3)所示结构的中间体3：
Figure S200810019901XD00033
所述的酸为LiCl、AlCl3、I2、硫酸、三氟乙酸等，酰氯为氯化亚砜、三氯氧磷或甲基氯化亚砜等；所述的金属硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾；合适的温度为-20～20℃；合适的溶剂可以为醚类，如乙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃等；可以为醇类，如甲醇、乙醇、叔丁醇等；可以为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；可以为水；还可以为上述溶剂的混合物。
(4)将步骤(3)中得到的中间体3与无机酸或碱在合适的溶剂中反应，得到式(1)所示的化合物；其中酸可为醋酸或盐酸等；碱可为甲醇钠、氢氧化钠或氨气等；合适的溶剂可以是醇类，如甲醇、乙醇、叔丁醇等；也可以是水；还可以是上述溶剂的混合溶剂；
(5)对步骤(4)中得到的化合物进行氨解、氢化等操作，得到衍生物。
(S)-4-羟基吡咯烷酮及其衍生物制备过程的反应方程式如下所示：
Figure S200810019901XD00041
本发明优点是：
1.本发明所使用的原料价格低廉，生产材料成本较低。
2.本发明与现有技术相比，其步骤减少，总产率更高，操作简单，更适合工业化生产。
具体实施方式
实施例：
本实施例主要分为三个步骤：
1、(S)-4-乙酰氧基-二吡咯烷酮-2-乙酸乙酯2的合成
将L-苹果酸(13g，97mmol)溶于乙酰氯30ml中，升温至回流。反应结束后浓缩掉乙酰氯及可能生成的乙酸，并将其溶于四氢呋喃50ml中，加入甘氨酸甲酯(10.0g，97mmol)的四氢呋喃溶液。搅拌0.5～2h后浓缩掉四氢呋喃，加入乙酰氯20ml，升温至回流。浓缩掉溶剂后得到中间体2粗品：25.8g，提纯后得到纯品19.8g，收率89.2％。
2、(S)-4-乙酰氧基吡咯烷酮-2-乙酸乙酯3的合成
将上述合成的(S)-4-乙酰氧基二吡咯烷酮-2-乙酸乙酯(10.0g，43.6mmol)加入三氯氧磷(45ml)中，在室温下搅拌0.5h，然后减压浓缩。加入溶剂乙二醇二甲醚150ml，反应体系冷却到0℃左右，分批加入硼氢化钠(1.7g，45mmol)，再升到室温，搅拌1h。用浓盐酸淬灭反应，浓缩掉溶剂，加入水150ml，加热回流0.5h。用乙酸乙酯萃取水层，浓缩掉乙酸乙酯后得到3的粗品8.8g，提纯后得纯品7.1g，收率75.5％。
3、(S)-4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰氯的合成
将上述合成的(S)-4-乙酰氧基吡咯烷酮-2-乙酸乙酯(10.0g，46.5mmol)溶于甲醇100ml中，加入甲醇钠，调节pH至8以上，室温下搅拌0.5～2h后用酸调成中性，浓缩掉溶剂。再加入无水甲醇50ml，通入氨气使饱和，在室温中搅拌。反应结束后浓缩掉溶剂，得到(S)-4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰氯6.0g，提纯后得到白色固体5.2g，收率71％。
上述实施例仅为更加详细的说明本发明，本发明的范围不仅局限于此。
本发明与现有技术相比具有路线较短、成本较低、收率更高、操作简单等优点，更适合工业化生产的需要。

Claims (7)

1.一种(S)-4-羟基吡咯烷酮及其衍生物的制备方法，所述(S)-4-羟基吡咯烷酮及其衍生物具有式(1)所示结构：
Figure S200810019901XC00011
其特征在于：包括以下步骤：
(1)将起始原料L-苹果酸与酰氯反应，进行羟基保护；
(2)将步骤(1)中得到的羟基保护的L-苹果酸在50～200℃温度下与胺成环，得到式(2)所示结构的中间体2：
Figure S200810019901XC00012
(3)将步骤(2)中得到的中间体2在适合的溶剂中且在酸或酰氯存在的条件下与金属硼氢化物在-20～20℃温度范围内反应，得到式(3)所示结构的中间体3：
Figure S200810019901XC00013
所述合适的溶剂可以为醚类，如乙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃等；可以为醇类，如甲醇、乙醇、叔丁醇等；可以为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；可以为水；还可以为上述溶剂的混合物；
(4)将步骤(3)中得到的中间体3与无机酸或碱在合适的溶剂中反应，得到式(1)所示的化合物；所述合适的溶剂可以是醇类，如甲醇、乙醇、叔丁醇等；也可以是水；还可以是上述溶剂的混合溶剂；
(5)对步骤(4)中得到的化合物进行氨解、氢化等操作，得到衍生物。
2.根据权利要求1所述的(S)-4-羟基吡咯烷酮及其衍生物的制备方法，其特征在于：式(1)中的R为H、CH3CHO-或PhCO-；R1为H、-CH3、-CH2CH3、-CH2COOCH3、-CH2CONH2-CH2Ph。
3.根据权利要求1所述的(S)-4-羟基吡咯烷酮及其衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的酰氯可为乙酰氯、苯甲酰氯或对甲基苯磺酰氯。
4.根据权利要求1所述的(S)-4-羟基吡咯烷酮及其衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的胺可为甲胺、乙胺、甘氨酸甲酯或苄胺。
5.根据权利要求1所述的(S)-4-羟基吡咯烷酮及其衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的酸可为LiCl、AlCl3、I2、硫酸或三氟乙酸；酰氯可为氯化亚砜、三氯氧磷或甲基氯化亚砜。
6.根据权利要求1所述的(S)-4-羟基吡咯烷酮及其衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的金属硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾。
7.根据权利要求1所述的(S)-4-羟基吡咯烷酮及其衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述的酸可为醋酸或盐酸；步骤(4)中所述的碱可为甲醇钠、氢氧化钠或氨气。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102204904A (zh) * 2010-03-31 2011-10-05 重庆润泽医疗器械有限公司 左旋奥拉西坦在制备预防或治疗认知功能障碍药物中的应用
CN102432516A (zh) * 2011-12-14 2012-05-02 山东阿如拉药物研究开发有限公司 奥拉西坦的精制方法
CN102603601A (zh) * 2011-01-21 2012-07-25 重庆润泽医疗器械有限公司 （s）-奥拉西坦的制备方法
CN103965092A (zh) * 2014-04-24 2014-08-06 成都安斯利生物医药有限公司 一种合成2-溴-n-对甲基苯磺酰基吡咯的方法

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102204904A (zh) * 2010-03-31 2011-10-05 重庆润泽医疗器械有限公司 左旋奥拉西坦在制备预防或治疗认知功能障碍药物中的应用
CN102204904B (zh) * 2010-03-31 2014-10-01 重庆润泽医药有限公司 左旋奥拉西坦在制备预防或治疗认知功能障碍药物中的应用
CN102603601A (zh) * 2011-01-21 2012-07-25 重庆润泽医疗器械有限公司 （s）-奥拉西坦的制备方法
CN103739538A (zh) * 2011-01-21 2014-04-23 重庆润泽医药有限公司 一种（s）-奥拉西坦的制备方法
CN103739538B (zh) * 2011-01-21 2016-03-16 温州智创科技有限公司 一种（s）-奥拉西坦的制备方法
CN102432516A (zh) * 2011-12-14 2012-05-02 山东阿如拉药物研究开发有限公司 奥拉西坦的精制方法
CN103965092A (zh) * 2014-04-24 2014-08-06 成都安斯利生物医药有限公司 一种合成2-溴-n-对甲基苯磺酰基吡咯的方法
CN103965092B (zh) * 2014-04-24 2015-12-02 成都安斯利生物医药有限公司 一种合成2-溴-n-对甲基苯磺酰基吡咯的方法

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