CN103965092B - 一种合成2-溴-n-对甲基苯磺酰基吡咯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种合成2-溴-N-对甲基苯磺酰基吡咯的方法，涉及有机合成化学，属医药、化工技术领域。其特征在于：该方法首先进行吡咯氮的苯磺酰基化反应生成稳定的中间化合物，该化合物用叔丁基锂高选择性对N-对甲基苯磺酰基吡咯的邻位氢进行锂化反应，再与BrCN反应得到的目标化合物。其有益效果在于：目标化合物收率高，两步反应的总收率达50％以上，纯度好，反应易操作，性能好，容易实现工业化生产。

Description

一种合成2-溴-N-对甲基苯磺酰基吡咯的方法
技术领域
本发明涉及有机合成化学，属医药、化工技术领域，具体的说是一种合成2-溴-N-对甲基苯磺酰基吡咯的方法。
背景技术
2-溴-N-对甲基苯磺酸基吡咯广泛应用于化学试剂、精细化学品、医药中间体、材料中间体。通过2-位的溴可以进行其它官能化反应生成吡咯衍生物，也可以脱掉保护基对甲基苯磺酸基生成游离的吡咯。对于这个化合物的合成，有一些文献报道，其合成路线如下：
这个合成途径有一些问题，首先是用Br2-Me-hydantion进行吡咯的邻位溴化，这一步反应会发生吡咯不同位置的溴取代反应，生成的是一个多位置溴取代的吡咯混合物，而且2-溴吡咯在室温下极不稳定，无法分离提纯，直接加入对甲基苯磺酸氯进行下一步反应，再经后处理，提纯，所得的目标产物的收率只有20％，而且纯度只有85％。鉴于2-溴-N-对甲基苯磺酸基吡咯的重要用途和需求量，我们研发了合成这个化合物的新工艺，方法简单，产率高，产品纯度好，容易实现工业化大规模生产。
发明内容
本发明提出2-溴-N-对甲基苯磺酰基吡咯的合成，克服了现有技术制备过程中，所产生的2-溴吡咯在室温下极不稳定，无法分离提纯，所得的目标产物的收率只有20％，而且纯度只有85％。
为实现上述目的，本发明所述的一种合成2-溴-N-对甲基苯磺酰基吡咯的方法，包括N-对甲基苯磺酸基吡咯的制备和2-溴-N-对甲基苯磺酸基吡咯的合成；其实现方法如下：
一、N-对甲基苯磺酸基吡咯的制备：
惰性气体环境下，向3L反应瓶中加入100g，1.491mol吡咯和165.96g，1.64mol三乙基胺，再加入1500mL无水乙醚，冷却至0℃,缓慢滴加284.10g，1.491mol对甲基苯磺酸氯，反应体系升温至室温，在室温反应6h，加入饱和NH4Cl溶液，分离有机相，分别进行水洗与饱和食盐水洗各一次，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，得到白色固体化合物；
所述制备得到的白色固体化合物为N-对甲基苯磺酸基吡咯，其产率85％，GC>98％,1HNMR(CDCl3)：2.40ppm,单峰(3H)；6.21ppm,双峰(2H)；7.20ppm,双峰(2H)；7.25ppm,双峰(2H)；7.68ppm,双峰(2H)；
二、2-溴-N-对甲基苯磺酸基吡咯的合成：
惰性气体环境下，向3L反应瓶中加入100g，0.45molN-对甲基苯磺酸基吡咯和1000mL四氢呋喃，冷却至-78℃,缓慢滴加292mL，0.50mol,1.7Ninhexanes叔丁基锂，加毕，在78℃反应3h，再滴加47.88g，0.45molBrCN的100mL四氢呋喃溶液，让反应体系缓慢升温至室温，升温时间为12h，加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，分离有机相，分别进行水洗与饱和食盐水洗各一次，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，得到粗产品，用正己烷重结晶，即得2-溴-N-对甲基苯磺酸基吡咯。
所述制备得到的2-溴-N-对甲基苯磺酸基吡咯103.09g,收率76％,HPLC>98％,1HNMR(CDCl3)：2.40ppm,单峰(3H)；6.25ppm,双峰(2H)；7.21ppm,双峰(2H)；7.41ppm,双峰(1H)；7.82ppm,双峰(2H)。
所述水洗和饱和食盐水洗各一次，水洗是除去溶解在水中的杂质，饱和食盐水洗是减低有机相在水中的溶解度。
所述用用无水硫酸镁干燥为常规干燥方法。
所述步骤二中的惰性气体为氮气。
所述步骤一中的吡咯与对甲基苯磺酰氯和三乙基胺的摩尔比为：1：1：1.1；在所述步骤二中的N-对甲基苯磺酰基吡咯与叔丁基锂和BrCN的摩尔比为1:1.1:1。
所述步骤一中，反应终点通过GC监控，直到原料吡咯在反应体系中完全消失；在所述步骤二中，反应终点通过HPLC监控，中间产物N-对甲基苯磺酰基吡咯与最终产物的HPLC含量比值小于1％判断反应终点。
本发明所述的一种合成2-溴-N-对甲基苯磺酰基吡咯的方法，其有益效果在于：该方法首先进行吡咯氮的苯磺酰基化反应生成稳定的中间化合物，该中间化合物纯度高，不须进一步纯化，直接用于下一步反应；然后用叔丁基锂高选择性对N-对甲基苯磺酰基吡咯的邻位氢进行锂化反应，再与BrCN反应得到的目标化合物收率高，两步反应的总收率达50％以上，纯度好，反应易操作，性能好，容易实现工业化生产。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的其中一个实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一、N-对甲基苯磺酸基吡咯的制备：
向3L反应瓶中加入100g，1.491mol吡咯和165.96g，1.64mol三乙基胺，再加入1500mL无水乙醚，冷却至0℃,缓慢滴加284.10g，1.491mol对甲基苯磺酰氯，反应体系升温至室温，在室温反应6h，加入饱和NH4Cl溶液，分离有机相，水洗，饱和食盐水洗，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，得到白色固体化合物；
二、2-溴-N-对甲基苯磺酸基吡咯的合成：
氮气保护下，向3L反应瓶中加入100g，0.45molN-对甲基苯磺酸基吡咯和1000mL四氢呋喃，冷却至-78℃,缓慢滴加292mL，0.50mol,1.7Ninhexanes叔丁基锂，加毕，在78℃反应3h，再滴加47.88g，0.45molBrCN的100mL四氢呋喃溶液，让反应体系缓慢升温至室温，升温时间为12h，加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，分离有机相，水洗，饱和食盐水洗，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，得到粗产品，用正己烷重结晶，即得2-溴-N-对甲基苯磺酸基吡咯。
所述制备得到的白色固体化合物为N-对甲基苯磺酸基吡咯，其产率85％，GC>98％,1HNMR(CDCl3)：2.40ppm,单峰(3H)；6.21ppm,双峰(2H)；7.20ppm,双峰(2H)；7.25ppm,双峰(2H)；7.68ppm,双峰(2H)；
所述制备得到的2-溴-N-对甲基苯磺酸基吡咯103.09g,收率76％,HPLC>98％,1HNMR(CDCl3)：2.40ppm,单峰(3H)；6.25ppm,双峰(2H)；7.21ppm,双峰(2H)；7.41ppm,双峰(1H)；7.82ppm,双峰(2H)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种合成2-溴-N-对甲基苯磺酰基吡咯的方法，包括N-对甲基苯磺酰基吡咯的制备和2-溴-N-对甲基苯磺酰基吡咯的合成；其特征在于：
①N-对甲基苯磺酰基吡咯的制备：
向3L反应瓶中加入100g，1.491mol吡咯和165.96g，1.64mol三乙基胺，再加入1500mL无水乙醚，冷却至0℃,缓慢滴加284.10g，1.491mol对甲基苯磺酰氯，反应体系升温至室温，在室温反应6h，加入饱和NH4Cl溶液，分离有机相，分别进行水洗与饱和食盐水洗各一次，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，得到白色固体化合物；
②2-溴-N-对甲基苯磺酰基吡咯的合成：
惰性气体保护下，向3L反应瓶中加入100g，0.45molN-对甲基苯磺酰基吡咯和1000mL四氢呋喃，冷却至-78℃,缓慢滴加292mL，0.50mol,1.7N叔丁基锂正己烷溶液，加毕，在78℃反应3h，再滴加47.88g，0.45molBrCN的100mL四氢呋喃溶液，让反应体系缓慢升温至室温，升温时间为12h，加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，分离有机相，分别进行水洗与饱和食盐水洗各一次，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，得到粗产品，用正己烷重结晶，即得2-溴-N-对甲基苯磺酰基吡咯。
2.如权利要求1所述一种合成2-溴-N-对甲基苯磺酰基吡咯的方法，其特征在于：所述制备得到的N-对甲基苯磺酰基吡咯，GC>98％,1HNMR(CDCl3)：2.40ppm,单峰(3H)；6.21ppm,双峰(2H)；7.20ppm,双峰(2H)；7.25ppm,双峰(2H)；7.68ppm,双峰(2H)。
3.如权利要求1所述一种合成2-溴-N-对甲基苯磺酰基吡咯的方法，其特征在于：所述制备得到的2-溴-N-对甲基苯磺酰基吡咯103.09g,HPLC>98％,1HNMR(CDCl3)：2.40ppm,单峰(3H)；6.25ppm,双峰(2H)；7.21ppm,双峰(2H)；7.41ppm,双峰(1H)；7.82ppm,双峰(2H)。
4.如权利要求1所述一种合成2-溴-N-对甲基苯磺酰基吡咯的方法，其特征在于：所述步骤②中的惰性气体为氮气。
5.如权利要求1所述一种合成2-溴-N-对甲基苯磺酰基吡咯的方法，其特征是：所述步骤①中的吡咯与对甲基苯磺酰氯和三乙基胺的摩尔比为：1：1：1.1；在所述步骤②中的N-对甲基苯磺酰基吡咯与叔丁基锂和BrCN的摩尔比为1:1.1:1。
6.如权利要求1所述一种合成2-溴-N-对甲基苯磺酰基吡咯的方法，其特征是：所述步骤①中，反应终点通过GC监控，直到原料吡咯在反应体系中完全消失；在所述步骤②中，反应终点通过HPLC监控，中间产物N-对甲基苯磺酰基吡咯与最终产物的HPLC含量比值小于1％判断反应终点。
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