CN107417643A - 一种盐酸达克罗宁的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸达克罗宁的合成工艺,以苯酚为起始原料,先和溴代正丁烷合成苯丁醚,再在氯化物催化作用下和3‑氯丙酰氯反应得到3‑氯‑4`‑丁氧基苯丙酮,再和哌啶盐酸盐在三乙胺作用下得到盐酸达克罗宁。该工艺用有机溶剂做溶剂,反应时间短,温度低,杂质少,收率高;同时具有工艺简单优势,不用蒸馏,直接得到高纯度的苯丁醚,未使用有毒醋酐试剂,有利于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域,特别是涉及一种盐酸达克罗宁的合成工艺。
背景技术
盐酸达克罗宁(Dyclonine hydrochloride)化学名为4-丁氧基-β-哌啶基苯丙酮盐酸盐,为一种起效快,作用时间长,副作用小,安全性高的局部麻醉药;也用于治疗男性早泄。
盐酸达克罗宁现有的合成路线见于报道的有两条,一条是Babu,B.Ramesh在印度专利IN172270A(公开日1993年5月29日,CA124:289276)中报道,以对羟基苯乙酮为起始原料,先和溴丁烷反应合成对丁氧基苯乙酮,再和哌啶,甲醛水溶液,在浓盐酸催化作用下合成盐酸达克罗宁。另外一条合成路线是由扬子江药业集团有限公司专利(CN200810087761.X)公开的合成路线,是以苯酚为起始原料,和溴代正丁烷反应生成苯丁醚,再在氯化锌的催化下和醋酐反应生成对丁氧基苯乙酮,最后和哌啶盐酸盐和多聚甲醛缩合得到盐酸达克罗宁。该工艺虽然对原合成工艺进行了提高改进,仍然存在工艺反应时间长,使用试剂毒性大,纯化时进行蒸馏时间长,收率低等技术问题。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明所要解决的技术问题是提供一种盐酸达克罗宁的合成工艺。
具体地,本发明是由以下技术方案实现的:
本发明提供了一种盐酸达克罗宁的合成工艺,包括以下步骤:
(1)苯丁醚的制备:将催化剂NaOH和苯酚加入到反应瓶中,加入无有机溶剂,搅拌溶解,加入溴代正丁烷,加热至40~80℃反应2~5h得反应液,将反应液减压旋干,分出有机层,分别用水和饱和NaCl溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压旋干溶剂,得到苯丁醚。
(2)3-氯-4`-丁氧基-苯丙酮的制备:将有机溶剂加入反应瓶中,加入3-氯丙酰氯和苯丁醚,加入催化剂,3~50℃下搅拌反应1~5h,加入水,分出有机层,水层用有机溶剂萃取,合并有机层,分别用水和饱和碳酸氢钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸干溶剂,用正己烷重结晶,得到白色固体3-氯-4`-丁氧基-苯丙酮。
(3)盐酸达克罗宁的制备:将3-氯-4`-丁氧基-苯丙酮,哌啶盐酸盐加入反应瓶中,加入催化剂,用有机溶剂溶解,加热至60~120℃反应1~5h,将反应液减压旋干,用无水醇重结晶,得到白色固体即为盐酸达克罗宁粗品。
本发明所述的合成工艺,还包括盐酸达克罗宁的精制方法。
本发明所述精制步骤为:将盐酸达克罗宁粗品加入有机溶剂溶解,加入活性炭回流脱色1~5h,趁热过滤,冷却重结晶,过滤,滤饼用有机溶剂洗涤,得到白色晶体。
优选地,本发明所述精制步骤为:将盐酸达克罗宁粗品加入无水醇溶解,加入活性炭回流脱色2h,趁热过滤,冷却重结晶,过滤,滤饼用乙醇洗涤,得到白色晶体。
本发明上述步骤(2)所述催化剂为氯化铝、氯化镁和氯化铁中任意一种。
本发明上述步骤(3)所述催化剂为碳酸钾、碳酸钠、二乙胺、三乙胺、三丙胺或者DBU中任意一种。
本发明上述步骤(2)所述氯丙酰氯与催化剂重量比为1:0.5~3。
本发明上述步骤(3)所述盐酸哌啶与催化剂重量比为1:0.5~3。
本发明上述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1-4二氧六环、DMF、乙腈、石油醚中任意一种。
优选地,本发明所述的合成工艺,包括以下步骤:
(1)苯丁醚的制备:将催化剂NaOH和苯酚加入到反应瓶中,加入乙醇溶剂,搅拌溶解,加入溴代正丁烷,加热至70℃反应4h得反应液,将反应液减压旋干,分出有机层,分别用水和饱和NaCl溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压旋干溶剂,得到苯丁醚。
(2)3-氯-4`-丁氧基-苯丙酮的制备:将二氯甲烷加入反应瓶中,加入3-氯丙酰氯和苯丁醚,加入氯化铝,15℃下搅拌反应2h,加入水,分出有机层,水层用二氯甲烷萃取,合并有机层,分别用水和饱和碳酸氢钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸干溶剂,用正己烷重结晶,得到白色固体3-氯-4`-丁氧基-苯丙酮。
(3)盐酸达克罗宁的制备:将3-氯-4`-丁氧基-苯丙酮,哌啶盐酸盐加入反应瓶中,加入三乙胺,用DMF溶解,加热至90℃反应3h,将反应液减压旋干,用无水乙醇重结晶,得到白色固体即为盐酸达克罗宁粗品。
(4)将盐酸达克罗宁粗品加入无水乙醇溶解,加入活性炭回流脱色2h,趁热过滤、冷却重结晶,过滤,滤饼用乙醇洗涤,得到白色晶体
本发明是以苯酚为起始原料,先和溴代正丁烷合成苯丁醚,再在氯化物催化作用下和3-氯丙酰氯反应得到3-氯-4`-丁氧基苯丙酮,再和哌啶盐酸盐在三乙胺作用下得到盐酸达克罗宁。与现有技术相对比,具有以下几个方面有益效果:
1、用无水乙醇做溶剂,反应时间短,温度低,杂质少,可以不用蒸馏,直接得到高纯度的苯丁醚,有利于工业化生产。相较于现有技术采用纯化水作溶剂,可大大缩短反应时间,温度降低使反应更加温和;同时也考虑到苯丁醚沸点高、粘度大、很难蒸馏的特点,去掉蒸馏步骤,更有利于反应的质量和效率。
2、制备用价格低廉、容易得到的3-氯丙酰氯为丙酰化剂,得到关键中间体为3-氯-4`丁氧基苯丙酮,该产物为固体,直接用精制的方法纯化,简便容易操作,有利于工业化生产。
3、本工艺未使用甲醛试剂,关键中间体和哌啶盐酸盐直接在碱催化下合成,反应时间短,步骤简单。
4、本发明在工艺过程中避免使用了醋酐、甲醛等毒性和刺激性试剂,更加环保和适应生态发展的要求;各步骤的纯化环节避免了减压蒸馏而导致产物收率低的缺陷,因此具有收率高、杂质少、反应快、操作简便、环保等优点。
具体实施方式
实施例1
(1)苯丁醚的制备:将150gNaOH和180g苯酚加入到反应瓶中,加入无水乙醇溶剂,搅拌溶解,加入280g溴代正丁烷,加热至40℃反应2h得反应液,将反应液减压旋干,分出有机层,分别用水和饱和NaCl溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压旋干溶剂,得到苯丁醚258g,收率90%,含量96%。
(2)3-氯-4`-丁氧基-苯丙酮的制备:将二氯甲烷加入反应瓶中,加入134g 3-氯丙酰氯和160g苯丁醚,加入240g氯化铝,3℃下搅拌反应1h,加入水,分出有机层,水层用二氯甲烷萃取,合并有机层,分别用水和饱和碳酸氢钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸干溶剂,用正己烷重结晶,得到白色固体3-氯-4`-丁氧基-苯丙酮210g,收率82%。
(3)盐酸达克罗宁的制备:将280g 3-氯-4`-丁氧基-苯丙酮,142g哌啶盐酸盐加入反应瓶中,加入三乙胺300g,用DMF溶解,加热至60℃反应1h,将反应液减压旋干,用无水乙醇重结晶,得到白色固体即为盐酸达克罗宁粗品340g。
(4)将盐酸达克罗宁粗品加入无水乙醇溶解,加入活性炭回流脱色1h,趁热过滤,冷却重结晶,过滤,滤饼用乙醇洗涤,得到白色晶体盐酸达克罗宁精品230g,含量99.4%,收率70%。
实施例2
步骤(1)反应温度为80℃,反应时间5h,得苯丁醚的重量为255g,其收率为88.9%。
步骤(2)反应温度为50℃,反应时间5h,得3-氯-4`-丁氧基-苯丙酮205g,其收率为80%。
步骤(3)反应温度为120℃,反应时间5h,得盐酸达克罗宁粗品346g。
步骤(4)加入活性炭回流脱色5h,得到白色晶体盐酸达克罗宁精品251g,含量99.3%,收率75%
其他步骤同实施例1。
实施例3
步骤(1)反应温度为70℃,反应时间4h,得苯丁醚的重量为261g,其收率为90.9%。
步骤(2)反应温度为15℃,反应时间2h,得3-氯-4`-丁氧基-苯丙酮215g,其收率为83.9%。
步骤(3)反应温度为90℃,反应时间3h,得盐酸达克罗宁粗品350g。
步骤(4)加入活性炭回流脱色2h,得到白色晶体盐酸达克罗宁精品263g,含量99.3%,收率79%
其他步骤同实施例1。
实施例4
步骤(2)中催化剂加入氯化铁402g(氯丙酰氯与催化剂比为1:3),得3-氯-4`-丁氧基-苯丙酮205g,其收率为80%。
其他步骤同实施例2
实施例5
步骤(2)中催化剂加入氯化镁67g(氯丙酰氯与催化剂比为1:0.5),得3-氯-4`-丁氧基-苯丙酮200g,其收率为78%。
其他步骤同实施例3
实施例6
步骤(3)中加入催化剂三丙胺71g,得盐酸达克罗宁粗品345g。
其他步骤同实施例1
实施例7
步骤(3)中加入催化剂三乙胺426g,得盐酸达克罗宁粗品365g。
其他步骤同实施例1
另外,本发明针对所描述的催化剂、有机溶剂和反应温度、时间随机进行有限次的搭配,结果显示获得盐酸达克罗宁粗品的重量在335-350g之间,精品收率范围为70-82%。
虽然,上文中已经用一般性说明、具体实施方式,对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作出一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种盐酸达克罗宁的合成工艺,其特征在于:包括以下步骤:
(1)苯丁醚的制备:将催化剂NaOH和苯酚加入到反应瓶中,加入无水乙醇,搅拌溶解,加入溴代正丁烷,加热至40~80℃反应2~5h得反应液,将反应液减压旋干,加入无水乙醇1.5~3倍体积的水,分出有机层,然后用水和饱和NaCl溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压旋干溶剂,得到苯丁醚。
(2)3-氯-4`-丁氧基-苯丙酮的制备:将有机溶剂加入反应瓶中,加入3-氯丙酰氯和苯丁醚,加入催化剂,3~50℃下搅拌反应1~5h,加入水,分出有机层,水层用有机溶剂萃取,合并有机层,分别用水和饱和碳酸氢钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸干溶剂,用正己烷重结晶,得到白色固体3-氯-4`-丁氧基-苯丙酮。
(3)盐酸达克罗宁的制备:将3-氯-4`-丁氧基-苯丙酮,哌啶盐酸盐加入反应瓶中,加入催化剂,用有机溶剂溶解,加热至60~120℃反应1~5h,将反应液减压旋干,用无水乙醇重结晶,得到白色固体即为盐酸达克罗宁粗品。
2.根据权利要求1所述的合成工艺,其特征在于:还包括盐酸达克罗宁的精制方法。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:所述精制步骤为:将盐酸达克罗宁粗品加入有机溶剂溶解,加入活性炭回流脱色1~5h,趁热过滤,冷却重结晶,过滤,滤饼用乙醇洗涤,得到白色晶体。
4.根据权利要求3所述的方法,其特征在于:所述精制步骤为:将盐酸达克罗宁粗品加入有机溶剂溶解,加入活性炭回流脱色2h,趁热过滤,冷却重结晶,过滤,滤饼用乙醇洗涤,得到白色晶体。
5.根据权利要求1所述的合成工艺,其特征在于:步骤(2)所述催化剂为氯化铝、氯化镁和氯化铁中任意一种。
6.根据权利要求1所述的合成工艺,其特征在于:步骤(3)所述催化剂为碳酸钾、碳酸钠、二乙胺、三乙胺、三丙胺或者DBU中任意一种。
7.根据权利要求1所述的合成工艺,其特征在于:步骤(2)所述氯丙酰氯与催化剂重量比为1:0.5~3。
8.根据权利要求1所述的合成工艺,其特征在于:步骤(3)盐酸哌啶与催化剂重量比为1:0.5~3。
9.根据权利要求1-4任一项所述的合成工艺,其特征在于:所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1-4二氧六环、DMF、乙腈、石油醚中任意一种。
10.根据权利要求1所述的合成工艺,其特征在于:
(1)苯丁醚的制备:将催化剂NaOH和苯酚加入到反应瓶中,加入乙醇溶剂,搅拌溶解,加入溴代正丁烷,加热至70℃反应4h得反应液,将反应液减压旋干,分出有机层,分别用水和饱和NaCl溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压旋干溶剂,得到苯丁醚。
(2)3-氯-4`-丁氧基-苯丙酮的制备:将二氯甲烷加入反应瓶中,加入3-氯丙酰氯和苯丁醚,加入氯化铁,15℃下搅拌反应2h,加入水,分出有机层,水层用二氯甲烷萃取,合并有机层,分别用水和饱和碳酸氢钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸干溶剂,用正己烷重结晶,得到白色固体3-氯-4`-丁氧基-苯丙酮。
(3)盐酸达克罗宁的制备:将3-氯-4`-丁氧基-苯丙酮,哌啶盐酸盐加入反应瓶中,加入三乙胺,用DMF溶解,加热至90℃反应3h,将反应液减压旋干,用无水乙醇重结晶,得到白色固体即为盐酸达克罗宁粗品;
(4)将盐酸达克罗宁粗品加入无水乙醇溶解,加入活性炭回流脱色2h,趁热过滤,冷却重结晶,过滤,滤饼用乙醇洗涤,得到白色晶体。
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