CN117986204B - 一种盐酸达克罗宁的合成方法 - Google Patents
一种盐酸达克罗宁的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117986204B CN117986204B CN202410390457.1A CN202410390457A CN117986204B CN 117986204 B CN117986204 B CN 117986204B CN 202410390457 A CN202410390457 A CN 202410390457A CN 117986204 B CN117986204 B CN 117986204B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydrochloride
- reaction
- dyclonine hydrochloride
- dyclonine
- crude product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- KNZADIMHVBBPOA-UHFFFAOYSA-N dyclonine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCCCC)=CC=C1C(=O)CC[NH+]1CCCCC1 KNZADIMHVBBPOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 70
- 229960003462 dyclonine hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 69
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title claims description 7
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- XHWMNHADTZZHGI-UHFFFAOYSA-N 4-butoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C=O)C=C1 XHWMNHADTZZHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 31
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine Chemical compound ClCCN1CCCCC1 WNRWEBKEQARBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- -1 1- (4-butoxyphenyl) -3- (1-piperidinyl) 1-propanol hydrochloride Chemical compound 0.000 claims abstract description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims abstract description 18
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 9
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 41
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YYLCJWIQUFHYMY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-butoxyphenyl)ethanone Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 YYLCJWIQUFHYMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- YFNONBGXNFCTMM-UHFFFAOYSA-N butoxybenzene Chemical compound CCCCOC1=CC=CC=C1 YFNONBGXNFCTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/02—Magnesium compounds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/584—Recycling of catalysts
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种盐酸达克罗宁的合成方法。本发明所述的盐酸达克罗宁的合成方法是以对羟基苯甲醛和1‑溴丁烷为起始原料，在碱性催化剂条件下经过醚化反应得到4‑丁氧基苯甲醛；N‑（2氯乙基）哌啶与镁屑发生格氏反应，再与4‑丁氧基苯甲醛发生加成反应，然后在氯化铵条件下水解，再与盐酸乙醇成盐制备得到1‑(4‑丁氧基苯基)‑3‑(1‑哌啶基)1‑丙醇盐酸盐，最后经过双氧水氧化得到盐酸达克罗宁粗品，制备的盐酸达克罗宁粗品的收率达50%以上，纯度达99.0%以上；粗品在纯净水中进行重结晶得到盐酸达克罗宁，纯度可达99.9%以上。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种盐酸达克罗宁的合成方法。
背景技术
盐酸达克罗宁（Dyclonine Hydrochloride）化学名为： 1-(4-丁氧基苯基)-3-(1-哌啶基)-1-丙酮盐酸盐，是一种具有起效快、作用时间长、副作用小、安全性高等特点的局麻药。1982年经美国 FDA批准首次作为外用麻醉药上市，后有报道本品对男性勃起功能障碍有治疗作用。
盐酸达克罗宁现有的合成方法主要有以下几种：
（一）以苯酚为起始原料，在碱性催化剂下与1-溴丁烷反应得到苯丁醚，然后与醋酐反应得到对丁氧基苯乙酮，最后再与哌啶盐酸盐经过缩合得到盐酸达克罗宁。此合成方法收率较低，反应收率为44.2%。
（二）以对羟基苯乙酮和1-溴丁烷为原料在碱性条件下反应得到对丁氧基苯乙酮，然后再在氯化氢-异丙醇体系中与37%甲醛水溶液、哌啶经过加成反应得到盐酸达克罗宁。此方法中第一步反应1-溴丁烷难溶于水，整个体系属于两相反应，导致对丁氧基苯乙酮收率较低；另有专利采用相转移催化剂，提高醚化反应收率。第二步反应中需要单独制备氯化氢-异丙醇溶液，增加操作难度。
综上所述，需要一种新的盐酸达克罗宁的生产工艺，使得工艺新颖、操作方便、安全性高、收率高、质量好、“三废”易处理。
发明内容
本发明针对上述存在的问题提供了一种新的盐酸达克罗宁的合成方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种盐酸达克罗宁的合成方法，该方法以对羟基苯甲醛和1-溴丁烷为起始原料，在碱性催化剂条件下经过醚化反应得到4-丁氧基苯甲醛；N-（2氯乙基）哌啶与镁屑发生格氏反应，再与4-丁氧基苯甲醛发生加成反应，然后在氯化铵条件下水解，再与盐酸乙醇成盐制备得到1-(4-丁氧基苯基)-3-(1-哌啶基)1-丙醇盐酸盐，最后经过双氧水氧化得到盐酸达克罗宁粗品，粗品在纯净水中进行重结晶得到盐酸达克罗宁。
其反应方程式如下：
具体地，本发明所述的合成方法包括如下步骤：
（1）对羟基苯甲醛和1-溴丁烷在碱性催化剂条件下经过醚化反应得到4-丁氧基苯甲醛；
（2）镁屑与N-（2氯乙基）哌啶发生格氏反应，然后与4-丁氧基苯甲醛发生加成反应，在氯化铵水溶液中发生水解反应后，再与盐酸乙醇发生成盐反应，调节pH，析晶，得1-(4-丁氧基苯基)-3-(1-哌啶基)1-丙醇盐酸盐；
（3）1-(4-丁氧基苯基)-3-(1-哌啶基)1-丙醇盐酸盐与双氧水发生氧化反应得盐酸达克罗宁粗品。
所述步骤（1）中，对羟基苯甲醛与1-溴丁烷的摩尔比为1：1~3，优选摩尔比为1：2~2.5。
所述步骤（1）中，醚化反应的温度为40~80℃，优选反应温度为60~70℃。
醚化反应的时间为1~8h，优选反应时间为2~3h。
所述步骤（1）中，醚化反应的溶剂为无水乙醇。
所述步骤（1）中，碱性催化剂为无水碳酸钾、无水碳酸钠和无水碳酸氢钠中的一种，优选为无水碳酸钾。
所述步骤（1）中，碱性催化剂与对羟基苯甲醛的摩尔比为：1-1.2：1。
所述步骤（2）中，格氏反应中，N-（2氯乙基）哌啶与镁屑的摩尔比为1:0.95~1.05。
所述步骤（2）中，格氏反应温度为0~40℃，优选温度为30~40℃；反应时间为10~30min，优选时间为15~30min。
所述步骤（2）中，N-（2氯乙基）哌啶与4-丁氧基苯甲醛的摩尔比为1~1.25：1。
加成反应的温度为0~40℃，优选温度为30~40℃。
水解反应的时间为10~30min，优选时间为15~30min；反应温度为0~40℃，优选温度为10~30℃。
成盐反应温度为0~80℃，优选温度为40~60℃；反应的时间为10~30min，优选时间为15~30min。
所述步骤（2）中，所述盐酸乙醇的浓度为30~40%，pH值为3~4。
所述步骤（2）中，析晶温度为-20~20℃，优选温度为-5~5℃；析晶时间为1~5h，优选时间为1~3h。
所述步骤（3）中，1-(4-丁氧基苯基)-3-(1-哌啶基)1-丙醇盐酸盐与双氧水的摩尔比为1：1~3，优选摩尔比为1：2~3。
所述双氧水的浓度为30-50%。
氧化反应的温度为0~80℃，优选温度为10~40℃；氧化反应的时间为1~8h，优选时间为2~5h。
氧化反应的析晶温度为0~40℃，优选温度为10~30℃。
所述步骤（3）中，氧化反应的析晶时间为1~8h，优选时间为1~3h。
按照如上方法制备的盐酸达克罗宁粗品的收率达50%以上，纯度达99.0%以上；
当所述步骤（1）中，对羟基苯甲醛与1-溴丁烷的摩尔比为1：2~3，反应时间3-5h，所述步骤（2）中，格氏反应中，N-（2氯乙基）哌啶与镁屑的摩尔比为1：1，N-（2氯乙基）哌啶与4-丁氧基苯甲醛的摩尔比为1.1~1.25：1，所述步骤（3）中，1-(4-丁氧基苯基)-3-(1-哌啶基)1-丙醇盐酸盐与双氧水的摩尔比为1：2.5~3时，盐酸达克罗宁粗品的收率达80%以上，纯度达99.0%以上。
进一步地，盐酸达克罗宁粗品在纯净水中进行重结晶得到纯度达99.9%以上的盐酸达克罗宁。
重结晶中，盐酸达克罗宁粗品与纯净水的质量比为1：3~8，优选质量比为1：3~5，更优选为1：3~4。
重结晶反应温度为20~100℃，优选温度为60~90℃；重结晶反应时间为10~100min，优选时间为20~60min。
重结晶中析晶的温度为0~100℃，优选温度为10~30℃；析晶时间为1~8h，优选时间为2~6h。
本发明是以对羟基苯甲醛为起始原料，先与1-溴丁烷合成4-丁氧基苯甲醛，N-（2氯乙基）哌啶与镁屑进行格氏反应，再与4-丁氧基苯甲醛发生加成反应，后在氯化铵条件下水解，再与盐酸乙醇成盐得到1-(4-丁氧基苯基)-3-(1-哌啶基)1-丙醇盐酸盐，然后再经过双氧水氧化得到盐酸达克罗宁粗品，粗品再在纯净水中进行重结晶得到盐酸达克罗宁。与现有技术相比较，具有以下几个方面优势：
1、醚化反应以无水乙醇为溶剂，不仅反应温度低，时间短且产品收率和纯度均很高，且“三废”易处理，更适合工业化生产。相比现有技术，采用无水碳酸钾做催化剂，不仅方便易得，价格低廉且可以反复套用，更利于工业化生产。
2、加成反应采用连续反应，从格氏试剂制备到加成水解后再成盐制备得到1-(4-丁氧基苯基)-3-(1-哌啶基)1-丙醇盐酸盐，与现有技术相比，反应时间更短、杂质更少且产品收率和纯度均很高，更利于工业化生产。
3、氧化反应具有反应条件温和、反应时间更短、杂质更少且产品收率和纯度均很高等优势，更加符合工业化生产要求。
4、重结晶反应直接使用纯净水作为溶剂，与现有技术以无水乙醇做溶剂，具有更加易处理、价格低廉且产品收率和纯度更高等优势。
5、本发明直接以对羟基苯甲醛为起始原料，避免使用醋酐等毒性和刺激性试剂，整个反应主要以低毒廉价常见试剂为反应溶剂，更加适合环保和适应生态发展的要求。因此，本发明具有操作简单、收率高、纯度高且环保等优势。
具体实施方式
实施例1
步骤（1）中对羟基苯甲醛与1-溴丁烷的摩尔比对4-丁氧基苯甲醛收率和纯度的影响：
将（244g，2.0mol）对羟基苯甲醛和（304g，2.2mol）无水碳酸钾加入到500ml无水乙醇的反应瓶中，搅拌升温至40℃，滴加（274g，2.0mol）1-溴丁烷，滴加完毕后升温至60℃搅拌反应8h，降温、反应液过滤除去不溶物，滤液减压浓缩（0.1MP，80℃）得到4-丁氧基苯甲醛。
改变对羟基苯甲醛与1-溴丁烷的摩尔比，得到不同收率和纯度的4-丁氧基苯甲醛，结果如表1所示：
结果表明，当对羟基苯甲醛：1-溴丁烷为1：1-1：2时，制备得到的4-丁氧基苯甲醛收率大于70%，纯度大于99.0%，继续增加1-溴丁烷的用量，收率增加，纯度变化不大。当对羟基苯甲醛：1-溴丁烷从1：2.5增加至1：3时，其收率均大于 99% ，但收率的变化不明显，纯度也没有太大变化，因此，综合考虑优选对羟基苯甲醛：1-溴丁烷为1：2.5-1：3。
实施例2
步骤（1）中反应时间对4-丁氧基苯甲醛收率和纯度的影响：
在对羟基苯甲醛与1-溴丁烷不同的比例条件下，改变反应时间，获得不同收率和纯度的4-丁氧基苯甲醛，结果见表2：
结果表明：当1-溴丁烷用量增加时，减少反应时间，仍可实现较高的收率。当对羟基苯甲醛与1-溴丁烷的摩尔比为1：2.5-1：3，且反应时间为3-5小时时，即可实现4-丁氧基苯甲醛99%的高收率，进一步增加1-溴丁烷的用量或是增加反应时间，反应收率均无明显变化。综合考虑，优选对羟基苯甲醛与1-溴丁烷的摩尔比为1：2.5-1：3，反应时间为3-5小时。
实施例3
步骤（2）中镁屑与N-（2氯乙基）哌啶的摩尔比对1-(4-丁氧基苯基)-3-(1-哌啶基)1-丙醇盐酸盐收率和纯度的影响：
将（24g，1.0mol）镁屑加入到500ml无水乙醚的反应瓶中，于20℃加入一粒碘再滴加3~5滴N-（2氯乙基）哌啶，待反应发生后于34℃下滴加N-（2氯乙基）哌啶，N-（2氯乙基）哌啶共147g（1.0mol），滴加完毕后于34℃反应20min，再于34℃下滴加（178g，1.0mol）4-丁氧基苯甲醛反应3h。反应毕，于20℃搅拌下滴加（20g/80ml）饱和氯化铵水溶液反应20min，静置分相、水相用（80ml×2次）无水乙醚萃取两次后合并有机相，浓缩溶液得到1-(4-丁氧基苯基)-3-(1-哌啶基)1-丙醇（260g，0.89mol）。然后将1-(4-丁氧基苯基)-3-(1-哌啶基)1-丙醇加到1000mol无水乙醇的反应瓶中，于20℃搅拌下滴加35%（103g，0.98mol）盐酸乙醇溶液，加毕于50℃搅拌反应20min，调pH值3~4之间，再于0℃搅拌析晶2h，过滤得到1-(4-丁氧基苯基)-3-(1-哌啶基)1-丙醇盐酸盐。
固定镁屑与N-（2氯乙基）哌啶的摩尔比为1：1，改变N-（2氯乙基）哌啶与4-丁氧基苯甲醛的摩尔比，得到不同收率和纯度的1-(4-丁氧基苯基)-3-(1-哌啶基)1-丙醇盐酸盐，结果见表3：
结果表明：当镁屑与N-（2氯乙基）哌啶的摩尔比为1：1，且N-（2氯乙基）哌啶：4-丁氧基苯甲醛的摩尔比为1-1.25：1时，1-(4-丁氧基苯基)-3-(1-哌啶基)1-丙醇盐酸盐的收率为85%以上，纯度达99%以上，尤其当N-（2氯乙基）哌啶：4-丁氧基苯甲醛为1.2-1.25：1时，收率可达90%以上，纯度无明显变化。
实施例4
步骤（3）中1-(4-丁氧基苯基)-3-(1-哌啶基)1-丙醇盐酸盐与双氧水的摩尔比对盐酸达克罗宁粗品收率和纯度的影响：
将纯度为99.3%（200g，0.61mol）1-(4-丁氧基苯基)-3-(1-哌啶基)1-丙醇盐酸盐加入到700ml无水乙醇的反应瓶中，于25℃搅拌下加入30%（144ml，1.22mol）双氧水反应3h，反应毕于20℃搅拌析晶2h，过滤、滤饼用少量无水乙醇清洗后于105℃干燥4h得到盐酸达克罗宁粗品。
改变1-(4-丁氧基苯基)-3-(1-哌啶基)1-丙醇盐酸盐与双氧水的比例，得到不同收率和纯度的盐酸达克罗宁粗品。
结果表明：1-(4-丁氧基苯基)-3-(1-哌啶基)1-丙醇盐酸盐：双氧水的摩尔比为1：1-3时，盐酸达克罗宁的收率达80%以上，纯度为99%以上，当摩尔比为1：2-3时，盐酸达克罗宁的收率达90%以上，且纯度在99.5%以上。
实施例5：盐酸达克罗宁的精制
将100g盐酸达克罗宁粗品和500g纯净水加入反应瓶中，于70℃搅拌反应30min，趁热过滤除去不溶物。滤液降至20℃搅拌析晶3h，过滤、滤饼用纯净水清洗，再于105℃干燥6h得盐酸达克罗宁。
改变盐酸达克罗宁粗品与纯净水的质量比，得到不同收率和纯度的盐酸达克罗宁。
结果表明：当盐酸达克罗宁粗品与纯净水的质量比为1：3-8时，盐酸达克罗宁的收率可达50%以上，纯度大于99.9%；当盐酸达克罗宁粗品与纯净水的质量比为1：3-5时，盐酸达克罗宁的收率可达80%以上；当盐酸达克罗宁粗品与纯净水的质量比为1：3-4时，盐酸达克罗宁的收率达90%以上，且纯度均无变化。增加纯净水的用量，收率继续降低。当盐酸达克罗宁粗品与纯净水质量比为1：2.5时，大量盐酸达克罗宁粗品无法溶解。因此，过多或过少的纯净水均无法获得较高收率的盐酸达克罗宁。
实施例6
（1）4-丁氧基苯甲醛的制备：将（244g，2.0mol）对羟基苯甲醛和（304g，2.2mol）无水碳酸钾加入到500ml无水乙醇的反应瓶中，搅拌升温至40℃，滴加（274g，2.0mol）1-溴丁烷，滴加完毕后升温至60℃搅拌反应8h，降温、反应液过滤除去不溶物，滤液减压浓缩（0.1MP,80℃）得到4-丁氧基苯甲醛259g，收率72.7%，纯度99.2%。
（2）1-(4-丁氧基苯基)-3-(1-哌啶基)1-丙醇盐酸盐的制备：将（24g，1.0mol）镁屑加入到500ml无水乙醚的反应瓶中，于20℃加入一粒碘再滴加3~5滴N-（2氯乙基）哌啶，待反应发生后于34℃下滴加（147g，1.0mol）N-（2氯乙基）哌啶，滴加完毕后于34℃反应20min，再于34℃下滴加（178g，1.0mol）4-丁氧基苯甲醛反应3h。反应毕，于20℃搅拌下滴加（20g/80ml）饱和氯化铵水溶液反应20min，静置分相、水相用（80ml×2次）无水乙醚萃取两次后合并有机相，浓缩溶液得到1-(4-丁氧基苯基)-3-(1-哌啶基)1-丙醇（260g，0.89mol）。然后将1-(4-丁氧基苯基)-3-(1-哌啶基)1-丙醇加到1000mol无水乙醇的反应瓶中，于20℃搅拌下滴加35%（103g，0.98mol）盐酸乙醇溶液，加毕于50℃搅拌反应20min，调pH值3~4之间，再于0℃搅拌析晶2h，过滤得到1-(4-丁氧基苯基)-3-(1-哌啶基)1-丙醇盐酸盐278g，收率85%，纯度99.3%。
（3）盐酸达克罗宁粗品的制备 ：将99.3%（200g，0.61mol）1-(4-丁氧基苯基)-3-(1-哌啶基)1-丙醇盐酸盐加入到700ml无水乙醇的反应瓶中，于25℃搅拌下加入30%（144ml,1.2mol）双氧水反应3h，反应毕于20℃搅拌析晶2h，过滤、滤饼用少量无水乙醇清洗后于105℃干燥4h得到盐酸达克罗宁粗品179g，收率90.2%，纯度：99.5%。
（4）盐酸达克罗宁的制备：将100g盐酸达克罗宁粗品和500g纯净水加入反应瓶中，于70℃搅拌反应30min，趁热过滤除去不溶物。滤液降至20℃搅拌析晶3h，过滤、滤饼用纯净水清洗，再于105℃干燥6h得盐酸达克罗宁80g，收率80%，纯度：99.94%。
实施例7
步骤（1）反应1-溴丁烷投料量为（411g，3.0mol），反应时间5h，得4-丁氧基苯甲醛322.6g，其收率为90.5%，纯度为99.1%。
步骤（2）反应镁屑投料量为（25.2g，1.05mol）、N-（2氯乙基）哌啶投料量为（154.5g, 1.05mol），得1-(4-丁氧基苯基)-3-(1-哌啶基)1-丙醇盐酸盐283g，其收率为86.5%，纯度为99.2%。
步骤（3）反应双氧水投料量为（110ml，0.92mol），得盐酸达克罗宁粗品，164g，其收率为82.5%，纯度为99.6%。
步骤（4）反应纯净水投料量为400g，得盐酸达克罗宁90.1g，其收率为90.1%，成难度为99.97%。
其他条件同实施例6。
实施例8
步骤（1）反应1-溴丁烷投料量为（548g，4.0mol），反应时间5h，得4-丁氧基苯甲醛339.5g，其收率为95.3%，纯度为99.4%。
步骤（2）反应镁屑投料量为（26.4g，1.1mol）、N-（2氯乙基）哌啶投料量为（161.7g,1.1mol），得1-(4-丁氧基苯基)-3-(1-哌啶基)1-丙醇盐酸盐292g，其收率为89.1%，纯度为99.6%。
步骤（3）反应双氧水投料量为（220ml，1.83mol），得盐酸达克罗宁粗品188g，其收率为94.5%，纯度为99.5%。
步骤（4）反应纯净水投料量为300g，得盐酸达克罗宁94.4g，其收率为94.4%，纯度为99.98%。
其他条件同实施例6。
实施例9
步骤（1）反应1-溴丁烷投料量为（685g，5.0mol），反应时间3h，得4-丁氧基苯甲醛，353.7g，其收率为99.0%，纯度为99.3%。
步骤（2）反应镁屑投料量为（28.8g，1.2mol）、N-（2氯乙基）哌啶投料量为（176.4g,1.2mol），得1-(4-丁氧基苯基)-3-(1-哌啶基)1-丙醇盐酸盐300g，其收率为91.7%，纯度为99.8%。
步骤（3）反应双氧水投料量为（184ml，1.53ol），得盐酸达克罗宁粗品189.6g，其收率为95.5%，纯度为99.5%。
步骤（4）反应纯净水投料量为300g，得盐酸达克罗宁94.5g，其收率为94.5%，其纯度为99.97%。
其他条件同实施例6。
实施例10
步骤（1）反应1-溴丁烷投料量为（822g，6.0mol），反应时间3h，得4-丁氧基苯甲醛，353.3g，其收率为99.0%，纯度为99.2%。
步骤（2）反应镁屑投料量为（30g，1.25mol）、N-（2氯乙基）哌啶投料量为（188.8g,1.25mol），得1-(4-丁氧基苯基)-3-(1-哌啶基)1-丙醇盐酸盐305.6g，其收率为93.4%，纯度为99.9%。
步骤（3）反应双氧水投料量为（184ml，1.53ol），得盐酸达克罗宁粗品189.6g，其收率为95.5%，纯度为99.5%。
步骤（4）反应纯净水投料量为300g，得盐酸达克罗宁94.2g，其收率为94.2%，其纯度为99.96%。
其他条件同实施例6。
虽然，上文中已经用了一般性说明、具体实施方式，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上。可以对之作出一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求的保护范围。
Claims (8)
1.一种盐酸达克罗宁的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）对羟基苯甲醛和1-溴丁烷在碱性催化剂条件下经过醚化反应得到4-丁氧基苯甲醛；
（2）镁屑与N-（2氯乙基）哌啶发生格氏反应，然后与4-丁氧基苯甲醛发生加成反应，在氯化铵水溶液中发生水解反应后，再与盐酸乙醇发生成盐反应，调节pH，析晶，得1-(4-丁氧基苯基)-3-(1-哌啶基)1-丙醇盐酸盐；
（3）1-(4-丁氧基苯基)-3-(1-哌啶基)1-丙醇盐酸盐与双氧水发生氧化反应得盐酸达克罗宁粗品；
（4）盐酸达克罗宁粗品在纯净水中进行重结晶，盐酸达克罗宁粗品与纯净水的质量比为1：3~5。
2.如权利要求1所述的盐酸达克罗宁的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中，对羟基苯甲醛与1-溴丁烷摩尔比为1：1~3。
3.如权利要求1所述的盐酸达克罗宁的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中，醚化反应的温度为40~80℃；醚化反应时间为1~8h。
4.如权利要求1所述的盐酸达克罗宁的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）的格氏反应中，N-（2氯乙基）哌啶与镁屑的摩尔比为1:0.95~1.05。
5.如权利要求1所述的盐酸达克罗宁的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）的格氏反应中，N-（2氯乙基）哌啶与4-丁氧基苯甲醛的摩尔比为1~1.25: 1。
6.如权利要求1所述的盐酸达克罗宁的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中，所述盐酸乙醇的浓度为30~40%，pH值为3~4。
7.如权利要求1所述的盐酸达克罗宁的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中，1-(4-丁氧基苯基)-3-(1-哌啶基)1-丙醇盐酸盐与双氧水的摩尔比为1：1~3。
8.权利要求1-7任何一项所述的盐酸达克罗宁的合成方法在制备盐酸达克罗宁中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410390457.1A CN117986204B (zh) | 2024-04-02 | 2024-04-02 | 一种盐酸达克罗宁的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410390457.1A CN117986204B (zh) | 2024-04-02 | 2024-04-02 | 一种盐酸达克罗宁的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117986204A CN117986204A (zh) | 2024-05-07 |
| CN117986204B true CN117986204B (zh) | 2024-06-04 |
Family
ID=90894449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202410390457.1A Active CN117986204B (zh) | 2024-04-02 | 2024-04-02 | 一种盐酸达克罗宁的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117986204B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107235930A (zh) * | 2017-06-12 | 2017-10-10 | 常州市天华制药有限公司 | 一种盐酸达克罗宁的合成方法 |
| CN107417643A (zh) * | 2017-06-21 | 2017-12-01 | 贵州神奇药业有限公司 | 一种盐酸达克罗宁的合成工艺 |
| CN113735799A (zh) * | 2020-05-29 | 2021-12-03 | 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 | 一种盐酸达克罗宁的合成方法 |
| WO2022078483A1 (zh) * | 2020-10-15 | 2022-04-21 | 江苏恩华络康药物研发有限公司 | 甾体季铵化合物及其制备方法、制剂和用途 |
| CN116925093A (zh) * | 2023-07-25 | 2023-10-24 | 连云港众维生物医药有限公司 | 一种盐酸伊立替康的合成方法 |
-
2024
- 2024-04-02 CN CN202410390457.1A patent/CN117986204B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107235930A (zh) * | 2017-06-12 | 2017-10-10 | 常州市天华制药有限公司 | 一种盐酸达克罗宁的合成方法 |
| CN107417643A (zh) * | 2017-06-21 | 2017-12-01 | 贵州神奇药业有限公司 | 一种盐酸达克罗宁的合成工艺 |
| CN113735799A (zh) * | 2020-05-29 | 2021-12-03 | 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 | 一种盐酸达克罗宁的合成方法 |
| WO2022078483A1 (zh) * | 2020-10-15 | 2022-04-21 | 江苏恩华络康药物研发有限公司 | 甾体季铵化合物及其制备方法、制剂和用途 |
| CN116925093A (zh) * | 2023-07-25 | 2023-10-24 | 连云港众维生物医药有限公司 | 一种盐酸伊立替康的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117986204A (zh) | 2024-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113698320A (zh) | 一种l-卡内腈的制备方法 | |
| CN107325015B (zh) | 一种羟基乙腈连续化制备甘氨酸的方法 | |
| CN108440409B (zh) | 一种瑞巴匹特的绿色高效制备方法 | |
| CN117986204B (zh) | 一种盐酸达克罗宁的合成方法 | |
| CN111533746A (zh) | 一种枸橼酸托法替布的合成方法 | |
| CN113278021B (zh) | 1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯及其草酸盐的制备方法 | |
| CN115557928A (zh) | 一种2-氯噻吩-5-甲酸的合成方法 | |
| CN113444004B (zh) | 3,5-二溴邻氨基苯甲醛生产工艺 | |
| CN113461508B (zh) | 一种α-酮苯丙氨酸钙的制备方法 | |
| CN110903211B (zh) | L-茶氨酸的制备方法 | |
| CN111057121B (zh) | 一种左炔诺孕酮母液的回收处理方法及其应用 | |
| CN109627190B (zh) | 一种肼基甲酸苄酯的合成方法 | |
| CN111961077A (zh) | 一种含结晶水β甘油磷酸钠的制备方法 | |
| CN113480588A (zh) | 一种甲丙雌二醚的制备方法 | |
| CN110938036A (zh) | 一种4-碘-1h-咪唑的制备方法 | |
| CN112375003A (zh) | 一种高纯度氨基乙醛缩二甲醇生产工艺 | |
| CN113233972B (zh) | (r)-2-苄氧基丙酸及其中间体的合成方法 | |
| CN110724098A (zh) | 一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸盐酸盐的合成方法 | |
| CN110643659B (zh) | 一种合成地西他滨的方法 | |
| CN109535025B (zh) | 一种艾伏尼布中间体3,3-二氟环丁胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN114605336B (zh) | 一种合成4,6-二羟基嘧啶的后处理及其废水资源化利用的方法 | |
| CN113214181A (zh) | 一种莫沙必利的新制备方法 | |
| CN118084740A (zh) | 一种乙酰胍的制备方法 | |
| CN116410056A (zh) | 一种9-蒽甲酸和9-蒽甲醇的制备分离方法 | |
| CN108794558B (zh) | 一种反应条件温和的奥贝胆酸制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |