CN103664577A - 一种西那卡塞中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种西那卡塞中间体(Z)-3-氯-3-[3-（三氟甲基）苯基]-2-丙烯酸的制备方法，发明人以3-（三氟甲基）苯乙酮为起始原料，经缩合，还原等反应制备该中间体；本发明还涉及了两种由所述中间体制备西那卡塞的方法。

Description

一种西那卡塞中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及西那卡塞中间体的制备方法，具体涉及(Z)-3-氯-3-[3-（三氟甲基）苯基]-2-丙烯酸的制备方法及其用于制备西那卡塞的方法。
背景技术
继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）是慢性肾病的常见并发症。近年来对SHPT的发病机制在分子水平上有了新的认识，认为甲状旁腺钙敏感受体等发挥着重要的作用。SHPT以矿物质代谢紊乱、甲状旁腺激素分泌增多、甲状旁腺增生为特征，它可引起一系列后果，包括肾性骨营养不良、血管和心脏瓣膜钙化等。
西那卡塞是由美国NPS Pharmaceuticals公司研发的一种拟钙剂，2004年FDA批准Amgen公司生产的西那卡塞盐酸盐上市，用于治疗肾病透析患者的继发性甲状旁腺机能亢进，和甲状腺癌所致的高钙血症。该药可与甲状旁腺钙敏感受体结合，减少甲状旁腺素的分泌，进而导致血清钙及磷酸钙产物水平的降低。其化学名为N-[(1R)-1-（1-萘基）乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-胺，结构式如下：
Figure 2012103263137100002DEST_PATH_IMAGE001
US6211244公开了以1-萘乙酮为起始原料，与3-（三氟甲基）苯丙胺经四异丙醇钛缩合制备亚胺，经氰基硼氢化钠还原，拆分制备西那卡塞。此路线副反应多，使用的四异丙醇钛价格昂贵，反应成本高，氰基硼氢化钠有剧毒，不适合工业化生产。
Figure 864415DEST_PATH_IMAGE002
CN102307845公开了以3-（三氟甲基）苯乙酮为起始原料，与甲醛和（R）-（1-萘基）乙胺盐酸盐经Mannich、还原等反应制备西那卡塞。此路线Mannich反应容易发生聚合、脱氨等副反应，不利于分离纯化，所得产物产率低。
Figure 2012103263137100002DEST_PATH_IMAGE003
US7250533公开了以3-[3-（三氟甲基）苯基]丙醇为原料，将羟基转化成易离去基团，在碱存在下与（R）-（1-萘基）乙胺经缩合反应制备西那卡塞，其原料3-[3-（三氟甲基）苯基]丙醇通过3-溴三氟甲基苯与丙烯酸乙酯经Heck偶联、还原等反应制得。所述反应中用到的丙烯酸乙酯致癌，易燃且不稳定，不适合工业化生产。
Figure 321942DEST_PATH_IMAGE004
WO2007127445公开了直接以3-[3-（三氟甲基）苯基]-2-丙烯酸为起始原料，经还原、取代、缩合等反应制备西那卡塞。
Figure 2012103263137100002DEST_PATH_IMAGE005
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种西那卡塞中间体(Z)-3-氯-3-[3-（三氟甲基）苯基]-2-丙烯酸的制备方法。发明人以3-（三氟甲基）苯乙酮为起始原料，经缩合，脱胺，氧化等反应制备该中间体。
本发明的另一目的在于提供由所述中间体制备西那卡塞的方法。本发明以(Z)-3-氯-3-[3-（三氟甲基）苯基]-2-丙烯酸为原料，经两条路线制备西那卡塞。路线一：(Z)-3-氯-3-[3-（三氟甲基）苯基]-2-丙烯酸经选择性还原双键同时脱去氯原子，再与(1R)-1-(1-萘基)乙胺缩合，还原酰胺制备西那卡塞；路线二：(Z)-3-氯-3-[3-（三氟甲基）苯基]-2-丙烯酸与(1R)-1-(1-萘基)乙胺缩合，选择性还原双键同时脱去氯原子，再还原酰胺制备西那卡塞。
本发明具体的技术方案如下：
本发明一方面提供一种(Z)-3-氯-3-[3-（三氟甲基）苯基]-2-丙烯酸（式Ⅲ化合物）的制备方法，包括如下步骤：
a.  3-（三氟甲基）苯乙酮与N-取代缩醛反应，得式Ⅰ化合物；
b.  式Ⅰ化合物与氯化剂反应，得式Ⅱ化合物；
c.  式Ⅱ化合物与氧化剂反应，得式Ⅲ化合物。
进一步，所述方法步骤a中N-取代缩醛结构为：
Figure 2012103263137100002DEST_PATH_IMAGE007
其中，R1、R2为C1-C3烷基。
所述方法步骤b中氯化剂选自三氯氧磷或五氯化磷中的一种；步骤c中氧化剂选自磷酸氢二钠一水合物/亚氯酸钠，碳酸钠/亚氯酸钠或碳酸氢钠/亚氯酸钠中的一种。
所述步骤a中3-（三氟甲基）苯乙酮与N-取代缩醛在加热条件下反应，可提高反应速率，缩短反应时间，所得产物产率高，且副产物少，优选在沸点为80-160℃的有机溶剂中回流反应，有机溶剂可以为乙腈、DMF、1，4-二氧六环或甲苯等。
本发明以3-（三氟甲基）苯乙酮为起始原料，经缩合，脱胺，氧化等反应制备西那卡塞中间体(Z)-3-氯-3-[3-（三氟甲基）苯基]-2-丙烯酸，该中间体是合成西那卡塞的关键中间体，通过此中间体制备的西那卡塞具有反应选择性高，合成路线简单，易于纯化，所用试剂简单易得，制备的西那卡塞纯度和产率高等优点，适合大规模工业化生产。
本发明另一方面提供由上述方法制得的式Ⅲ化合物制备西那卡塞的方法。
方法一：包括如下步骤：
Figure 650122DEST_PATH_IMAGE008
d.  式Ⅲ化合物与还原剂Y1反应，得式Ⅳ化合物；
e.  式Ⅳ化合物与卤化物反应，再与(1R)-1-(1-萘基)乙胺在碱催化下，反应得式Ⅴ化合物；
f.  式Ⅴ化合物与还原剂Y2反应，得西那卡塞。
进一步，所述方法步骤d中还原剂Y1选自钯-碳/H2，镍/H2或氢氧化钯-碳/H2中的一种，其目的是将式Ⅲ化合物的双键还原，并将氯原子取代，得式Ⅳ化合物；步骤e中卤化物选自二氯亚砜或草酰氯中的一种；碱选自三乙胺，吡啶或二异丙基乙胺中的一种，完成缩合反应；步骤f将式Ⅴ中的酰胺键还原，得西那卡塞目标化合物，还原剂Y2选自NaBH4/碘，NaBH4/BF3·乙醚，氢化铝锂或硼烷中的一种，优选NaBH4/碘。
所述步骤d中式Ⅲ化合物与还原剂Y1的反应压力为2-10kg/cm2，反应温度为10-30℃；步骤e中式Ⅳ化合物与卤化物的反应温度为70-90℃，待反应完全后，降低温度，与(1R)-1-(1-萘基)乙胺进行缩合反应，缩合反应温度为0-10℃。
方法二：包括如下步骤：
Figure 2012103263137100002DEST_PATH_IMAGE009
g.  式Ⅲ化合物与卤化物反应，再与(1R)-1-(1-萘基)乙胺在碱催化下，得式Ⅵ化合物；
h.  式Ⅵ化合物与还原剂Y3反应，得式Ⅴ化合物；
i.  式Ⅴ化合物与还原剂Y4反应，得西那卡塞。
进一步，所述方法步骤g中卤化物选自二氯亚砜或草酰氯中的一种；碱选自三乙胺，吡啶或二异丙基乙胺中的一种；步骤h中还原剂Y3选自钯-碳/H2，镍/H2或氢氧化钯-碳/H2中的一种；步骤i中还原剂Y4选自NaBH4/碘，NaBH4/BF3·乙醚，氢化铝锂或硼烷中的一种，优选NaBH4/碘。
所述步骤g中式Ⅲ化合物与卤化物的反应温度为70-90℃，与(1R)-1-(1-萘基)乙胺的反应温度为0-10℃；步骤h中式Ⅵ化合物与还原剂Y3的反应压力为2-10kg/cm2，反应温度为10-30℃。
本发明提供由中间体(Z)-3-氯-3-[3-（三氟甲基）苯基]-2-丙烯酸（式Ⅲ化合物）制备西那卡塞的两种方法，方法一，首先选择性还原式Ⅲ化合物的双键并脱去氯原子，本发明通过催化氢化的方法同时还原双键并脱去氯，进一步，本发明通过对催化氢化条件的优化，优选反应压力为2-10kg/cm2，反应温度为10-30℃，此条件下产物产率和纯度高，易于纯化。如果温度和压力继续增大，副产物的量随之增大，控制此条件，可有效降低副产物的产率，提高产物的产率；再与(1R)-1-(1-萘基)乙胺缩合制备式Ⅴ化合物，本发明采用高温法制备酰氯，缩短反应时间，再在低温下与(1R)-1-(1-萘基)乙胺缩合，能高产率的制备产物，降低生产成本；方法二，首先将式Ⅲ化合物与(1R)-1-(1-萘基)乙胺缩合，再选择性还原双键并脱去氯原子制备式Ⅴ化合物。本发明提供的两种方法的反应条件都能够高产率地制备式Ⅴ化合物。两种方法的最后一步都是酰胺的还原，本发明采用化学还原法还原酰胺为氨基，所用的还原剂为NaBH4/碘，NaBH4/BF3·乙醚，氢化铝锂或硼烷中的一种，所述还原剂均能有效还原所述化合物；优选NaBH4/碘，还原反应的产率进一步提高。本发明提供的两种方法均能够利用式Ⅲ化合物高产率地合成西那卡塞，均为合成西那卡塞的优选路线。
本发明提供了西那卡塞中间体(Z)-3-氯-3-[3-（三氟甲基）苯基]-2-丙烯酸的制备方法，所用原料来源方便，成本低，其制备方法简单，易操作，所制备的中间体产率高，纯化简单；本发明还提供由所述中间体制备西那卡塞的方法，该方法所得产物纯度和产率高，生产成本低，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
实施例1 
(Z)-3-氯-3-[3-（三氟甲基）苯基]-2-丙烯酸的制备
将8.46g 3-(三氟甲基)苯乙酮和21.3g N,N-二甲氨基甲缩醛溶于100mL DMF中，反应混合液于153℃回流搅拌，TLC监测反应完全，蒸除溶剂得10.28g (E)-3-(N,N-二甲氨基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯-1-酮（式Ⅰ化合物），产率94.0%。
将2.67g式Ⅰ化合物和3.34g三氯氧磷溶于25mL 二氯甲烷中，反应混合液于回流温度搅拌，TLC监测反应完全，除去溶剂，得粗品，将其溶于50mL水和四氢呋喃的混合液（体积比=1：1）中，室温搅拌24h，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得2.52g (Z)-3-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯醛（式Ⅱ化合物），产率97.9%。
将0.98g式Ⅱ化合物溶于35mL二甲亚砜中，加入10mL 含0.88g磷酸氢二钠一水合物的水溶液，反应混合液冰浴冷却至0℃，滴入1.51g亚氯酸钠的10mL水溶液，TLC监测反应完全，反应混合液于冰浴下，调pH至2，加入盐水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得0.94g (Z)-3-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸（式Ⅲ化合物），产率89.5%。
实施例2
(Z)-3-氯-3-[3-（三氟甲基）苯基]-2-丙烯酸的制备
将8.46g 3-(三氟甲基)苯乙酮和15.75g N,N-二甲氨基丙缩醛溶于100mL 二氧六环中，反应混合液于101℃回流搅拌，TLC监测反应完全，蒸除溶剂得10.01g (E)-3-(二甲氨基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-酮（式Ⅰ化合物），产率91.5%。
将2.67g式Ⅰ化合物和6.86g五氯化磷溶于50mL四氢呋喃中，60℃搅拌，TLC监测反应完全，除去溶剂，得粗品，将粗品溶于50mL水和丙酮的混合液（体积比=1：1）中，室温搅拌24h，加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得2.38g (Z)-3-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯醛（式Ⅱ化合物），产率92.5%。
将0.98g式Ⅱ化合物溶于35mL DMF中，加入10mL含0.89g碳酸钠的水溶液，反应混合液冰浴冷却至0℃，滴入0.76g亚氯酸钠的10mL水溶液，TLC监测反应完全，反应混合液于冰浴下，调pH至2，加入盐水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得0.91g (Z)-3-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸（式Ⅲ化合物），产率86.7%。
实施例3
(Z)-3-氯-3-[3-（三氟甲基）苯基]-2-丙烯酸的制备
将8.46g 3-(三氟甲基)苯乙酮和19.84g N,N-二甲氨基乙缩醛溶于100mL 乙腈中， 反应混合液于80℃回流搅拌，TLC监测反应完全，蒸除溶剂得10.09g (E)-3-(二甲氨基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-酮（式Ⅰ化合物），产率92.3%。
将2.67g式Ⅰ化合物和6.69g三氯氧磷溶于50mL甲苯中，80℃搅拌，TLC监测反应完全，除去溶剂，得粗品，将粗品溶于50mL水和乙腈的混合液（体积比=2：1）中，室温搅拌，加入水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得2.41g (Z)-3-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯醛（式Ⅱ化合物），产率93.6%。
将0.98g式Ⅱ化合物溶于35mL四氢呋喃中，加入10mL含0.88g碳酸氢钠的水溶液，反应混合液冰浴冷却至0℃，滴入1.13g亚氯酸钠的10mL水溶液，TLC监测反应完全，反应混合液于冰浴下，调pH至2，加入盐水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得0.89g (Z)-3-氯-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酸（式Ⅲ化合物），产率84.8%。
实施例4
西那卡塞的制备
将57.75g式Ⅲ化合物和2.5g 10%钯-碳溶于250mL甲醇中，在压力为4 kg/cm2，通入氢气，20℃搅拌，TLC监测反应完全，反应混合液用硅藻土过滤, 滤液浓缩得粗品，用环己烷溶解粗品，过滤，浓缩得47.9g 3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙酸（式Ⅳ化合物），产率95.1%。
将41.6g式Ⅳ化合物溶于250mL甲苯中，室温下，滴入20.3mL二氯亚砜，氮气保护，反应混合液于70-75℃搅拌2h，蒸除甲苯，加入100mL二氯甲烷溶解粗品，在0-5℃下，滴入32.7g (1R)-1-(1-萘基)乙胺和57.8g三乙胺的250mL二氯甲烷溶液，氮气保护，维持温度在0-5℃搅拌，TLC监测反应完全，加入水，分离有机层，有机层用水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，环己烷和乙酸乙酯重结晶，得58.6g N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺（式Ⅴ化合物），产率82.7%。
将167.5g碘溶于500mL无水四氢呋喃中，在0-5℃下，加入49.7g式Ⅴ化合物和49.9g硼氢化钠的100mL无水四氢呋喃溶液，氮气保护，慢慢加热至室温搅拌1h，回流搅拌，TLC监测反应完全，反应混合液冷却至0-5℃, 加入100mL 3N 盐酸溶液，用3N氢氧化钠水溶液调pH至8-9，分离有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩，得西那卡塞粗品。将西那卡塞粗品溶于150mL环己烷中, 室温下，加入200mL 10%盐酸溶液，搅拌1h， 过滤固体，用环己烷洗，干燥浓缩得粗品，乙腈重结晶得西那卡塞盐酸盐，1N氢氧化钠调节pH至7-8，乙酸乙酯萃取，浓缩得43.1g西那卡塞，产率90.1%。
实施例5
西那卡塞的制备
将57.75g式Ⅲ化合物和4.5g 10%氢氧化钯-碳溶于250mL乙腈中，在压力为10kg/cm2，通入氢气，10℃搅拌，TLC监测反应完全，反应混合液过滤, 滤液浓缩得粗品，用二氯甲烷溶解粗品，过滤，浓缩得46.2g 3-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙酸（式Ⅳ化合物），产率91.7%。
将41.6g式Ⅳ化合物溶于250mL甲苯中，室温下，滴入36.3mL草酰氯，反应混合液于85-90℃搅拌0.5h，蒸除甲苯，加入乙腈溶解粗品，在5-10℃下，滴入39.2g (1R)-1-(1-萘基)乙胺和60.3g吡啶的250mL乙腈溶液，维持温度在5-10℃搅拌，TLC监测反应完全，蒸除溶剂，加入水，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，环己烷和乙酸乙酯重结晶得57.8g N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺（式Ⅴ化合物），产率81.6%。
将10.2g氢化铝锂溶于100mL无水DMF中，在0-5℃下，加入49.7g式Ⅴ化合物的100mL无水DMF溶液，慢慢加热至室温搅拌2h，回流搅拌，TLC监测反应完全，反应混合液冷却至0-5℃, 加入100mL 3N盐酸溶液，用3N氢氧化钾水溶液调pH至8-9，分离有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩，得西那卡塞粗品。将西那卡塞粗品溶于150mL乙醚中, 室温下，通入氯化氢气体，搅拌，过滤固体，用乙醚洗，乙腈重结晶得西那卡塞盐酸盐，再用1N氢氧化钠调pH至7-8，二氯甲烷萃取，浓缩得42.4g西那卡塞，产率88.6%。
实施例6
西那卡塞的制备
57.75g式Ⅲ化合物与0.95g还原剂镍/H2按实施例4所述步骤反应，反应压力为2kg/cm2，反应温度为28℃，得46.5g式Ⅳ化合物，产率92.3%。
41.6g式Ⅳ化合物与20.3mL二氯亚砜按实施例4所述步骤反应，反应温度为75-80℃，再与39.2g (1R)-1-(1-萘基)乙胺反应，反应温度为2-6℃，碱为44.3g二异丙基乙胺，得57.6g式Ⅴ化合物，产率81.3%。
49.7g式Ⅴ化合物与3.75g硼烷按实施例4所述步骤，在7-10℃反应，得42.4g西那卡塞，产率88.6%。
实施例7
西那卡塞的制备
根据实施例4所述步骤制备式Ⅴ化合物。
49.7g式Ⅴ化合物与7.64g NaBH4和38.1gBF3·乙醚按实施例4所述步骤，在5-7℃反应，得42.8g西那卡塞，产率89.5%。
实施例8
西那卡塞的制备
将57.75g式Ⅲ化合物溶于200mL甲苯中，室温下，滴入41.0mL二氯亚砜，反应混合液于80-85℃搅拌1h，蒸除甲苯，加入100mL二氯甲烷溶解粗品，反应温度降温到0-10℃，滴入59.2g (1R)-1-(1-萘基)乙胺和59.6g二异丙基乙胺的250mL二氯甲烷溶液，维持温度在0-10℃搅拌，TLC监测反应完全，加入水，分离有机层，有机层用水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，环己烷和乙酸乙酯重结晶，得77.6g N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-氯-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酰胺（式Ⅵ化合物），产率83.4%。
将60.4g式Ⅵ化合物和3.2g 10%钯-碳溶于250mL乙腈中，在压力为2kg/cm2，通入氢气，30℃搅拌，TLC监测反应完全，反应混合液过滤, 滤液浓缩得粗品，用二氯甲烷溶解粗品，过滤，浓缩得50.3g N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺（式Ⅴ化合物），产率90.4%。
在0-5℃下，将49.7g式Ⅴ化合物溶于200mL无水二氧六环中，加入20.4g硼氢化钠和28.5g三氟化硼乙醚的100mL无水二氧六环溶液，慢慢加热至室温搅拌2h，回流搅拌，TLC监测反应完全，反应混合液冷却至0-5℃, 加入100mL 3N 盐酸溶液，用3N氢氧化钠水溶液调pH至8-9，分离有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩，得西那卡塞粗品，柱层析得41.7g西那卡塞，产率87.2%。
实施例9 
西那卡塞的制备
将57.75gⅢ化合物溶于甲苯中，室温下，滴入65.9mL草酰氯，反应混合液于70-75℃搅拌2h，蒸除甲苯，加入100mL二氯甲烷溶解粗品，反应温度降低到0-10℃，滴入79.0g (1R)-1-(1-萘基)乙胺和58.3g三乙胺的250mL二氯甲烷溶液，维持温度在0-10℃搅拌，TLC监测反应完全，加入水，分离有机层，有机层水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗品，环己烷和乙酸乙酯重结晶，得76.3g N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-氯-[3-(三氟甲基)苯基]-2-丙烯酰胺（式Ⅵ化合物），产率81.9%。
将60.4g式Ⅵ化合物和0.71g镍溶于250mL醋酸中，在压力为7kg/cm2，通入氢气，25℃搅拌，TLC监测反应完全，反应混合液过滤, 滤液浓缩得粗品，用乙酸乙酯溶解粗品，过滤，浓缩得49.8g N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙酰胺（式Ⅴ化合物），产率89.5%。
在0-5℃下，将49.7g式Ⅴ化合物和5.63g硼烷溶于150mL无水四氢呋喃溶液中，慢慢加热至室温搅拌1h，回流搅拌，TLC监测反应完全，反应混合液冷却至0-5℃, 加入100mL 3N 盐酸溶液，用3N氢氧化钠水溶液调pH至8-9，分离有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩，得粗品，柱层析得40.3g西那卡塞，产率84.2%。
实施例10 
西那卡塞的制备
57.75g式Ⅲ化合物与41.0mL二氯亚砜按实施例8所述步骤反应，反应温度为85-90℃，再与59.2g (1R)-1-(1-萘基)乙胺反应，反应温度为4-6℃，碱为43.7g吡啶,得76.6g式Ⅵ化合物，产率82.3%。
60.4g式Ⅵ化合物和4.0g 10%氢氧化钯-碳/H2按实施例8所述步骤反应，反应压力为10kg/cm2，反应温度为30℃，得50.0g式Ⅴ化合物，产率89.8%。
49.7g式Ⅴ化合物与15.3g硼氢化钠和34.0g碘按实施例8所述步骤反应，反应温度为5-10℃，得42.1g西那卡塞，产率88.0%。
实施例11 
西那卡塞的制备
根据实施例8所述步骤制备式Ⅴ化合物。
49.7g式Ⅴ化合物与7.64g氢化铝锂按实施例8所述步骤，在0-5℃反应，得40.1g西那卡塞，产率83.8%。

Claims (14)

1.一种式Ⅲ化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure 2012103263137100001DEST_PATH_IMAGE001
a.3-（三氟甲基）苯乙酮与N-取代缩醛反应，得式Ⅰ化合物；
b.式Ⅰ化合物与氯化剂反应，得式Ⅱ化合物；
c.式Ⅱ化合物与氧化剂反应，得式Ⅲ化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法步骤a中N-取代缩醛结构为：
Figure 66738DEST_PATH_IMAGE002
其中，R1、R2为C1-C3烷基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法步骤a中3-（三氟甲基）苯乙酮与N-取代缩醛在沸点为80-160℃的有机溶剂中回流反应。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法步骤b中氯化剂选自三氯氧磷或五氯化磷中的一种；步骤c中氧化剂选自磷酸氢二钠一水合物/亚氯酸钠，碳酸钠/亚氯酸钠或碳酸氢钠/亚氯酸钠中的一种。
5.一种式Ⅲ化合物制备西那卡塞的方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure 2012103263137100001DEST_PATH_IMAGE003
d.式Ⅲ化合物与还原剂Y1反应，得式Ⅳ化合物；
e.式Ⅳ化合物与卤化物反应，再与(1R)-1-(1-萘基)乙胺在碱催化下，反应得式Ⅴ化合物；
f.式Ⅴ化合物与还原剂Y2反应，得西那卡塞。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述方法步骤d中还原剂Y1选自钯-碳/H2，镍/H2或氢氧化钯-碳/H2中的一种；步骤e中卤化物选自二氯亚砜或草酰氯中的一种；碱选自三乙胺，吡啶或二异丙基乙胺中的一种；步骤f中还原剂Y2选自NaBH4/碘，NaBH4/BF3·乙醚，氢化铝锂或硼烷中的一种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述方法步骤f中还原剂Y2为NaBH4/碘。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述方法步骤d中式Ⅲ化合物与还原剂Y1的反应压力为2-10kg/cm2，反应温度为10-30℃。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述方法步骤e中式Ⅳ化合物与卤化物的反应温度为70-90℃，与(1R)-1-(1-萘基)乙胺的反应温度为0-10℃。
10.一种式Ⅲ化合物制备西那卡塞的方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure 46196DEST_PATH_IMAGE004
g.式Ⅲ化合物与卤化物反应，再与(1R)-1-(1-萘基)乙胺在碱催化下，反应得式Ⅵ化合物；
h.式Ⅵ化合物与还原剂Y3反应，得式Ⅴ化合物；
i.式Ⅴ化合物与还原剂Y4反应，得西那卡塞。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述方法步骤g中卤化物选自二氯亚砜或草酰氯中的一种；碱选自三乙胺，吡啶或二异丙基乙胺中的一种；步骤h中还原剂Y3选自钯-碳/H2，镍/H2或氢氧化钯-碳/H2中的一种；步骤i中还原剂Y4选自NaBH4/碘，NaBH4/BF3·乙醚，氢化铝锂或硼烷中的一种。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述方法步骤i中还原剂Y4为NaBH4/碘。
13.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述方法步骤g中式Ⅲ化合物与卤化物的反应温度为70-90℃，与(1R)-1-(1-萘基)乙胺的反应温度为0-10℃。
14.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述方法步骤h中式Ⅵ化合物与还原剂Y3的反应压力为2-10kg/cm2，反应温度为10-30℃。
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