CN102159533A - 制备西那卡塞的方法 - Google Patents
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Abstract
式(I)的N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)-苯基]丙-1-胺，即西那卡塞及其式(V)、(Va)和(Vb)的中间体的制备方法。
Description
本发明涉及一种制备活性成分西那卡塞、其中间体及其药学可接受的盐，特别是盐酸盐的方法。
西那卡塞(CNC)，即式(I)的N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)-苯基]丙-1-胺
在治疗中以盐酸盐形式使用。
西那卡塞的盐酸盐(CNC.HCl)，在欧盟的商品名为MIMPARATM，是一种通过激活钙受体而减少甲状旁腺激素分泌的拟钙药物。
MIMPARATM被批准用于在患慢性肾脏疾病且接受透析的患者中治疗继发性甲状旁腺机能亢进(SHPT)，并用于在临床上不适合或禁止切除甲状旁腺的患者中治疗原发性甲状旁腺机能亢进(PHPT)。
US专利6,011,068披露了一类芳烷基胺，一般包含西那卡塞及其盐。
US专利6,211,244具体描述了作为化合物22J的西那卡塞或其药学可接受的盐或复合物。US专利6,211,244也披露了通过还原胺化途径制备具有与西那卡塞类似结构的钙受体激活性分子的合成方法，包括将适当的芳香醛或酮与适当的芳香胺缩合，然后用氰基硼氢化钠(NaBH3CN)或三乙酰氧硼氢化钠还原，或者包括在氢化二异丁基氢化铝(DIBAL-H)介导下，将芳香胺与芳基腈缩合，然后用氰基硼氢化钠或硼氢化钠还原该中间体铝-亚胺复合物。在US专利5,504,253中一般性地描述了在氢化二异丁基氢化铝存在下腈与伯胺或仲胺缩合以形成相应的亚胺的方法。
在Drugs of the Future 2002，27(9)，831-836，(2002)的合成路线1中描述了西那卡塞的制备，如下列合成路线1所述，包括通过四异丙氧钛(Ti(O-i-Pr)4)使1(R)-(1-萘基)乙胺(R-NEA)与3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醛反应，得到相应的亚胺，最后在乙醇中用氰基硼氢化钠还原：
合成路线1
Tetrahedron letters，(45)，8355-8358，(2004)footnote 12，如下列合成路线2所述，描述了原料3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醛的制备，包括还原3-(三氟甲基)肉桂酸为相应的醇，然后氧化，得到需要的醛：
合成路线2
根据Synthetic Communications，38：1512-1517(2008)，西那卡塞的上述合成包括，使用反应试剂例如Ti(O-i-Pr)4和DIBAL-H，它们必须以大体积操作，因为西那卡塞必须以商业规模制备，而对大规模的这种对湿敏感且易燃试剂的操作使得该合成更为紧张。
国际专利申请WO 2008/035212描述了制备3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醛的可替代方法，包括氧化3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-醇。
US专利7,250,533披露了另一种制备西那卡塞的方法，根据下列合成路线3，包括将3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醇的羟基部分转化为良好的离去基团，将所得化合物与(R)-(1-萘基)乙胺优选在碱存在下混合：
合成路线3
根据US专利7,294,735，在如上述US专利7,250,533所述的西那卡塞的合成期间使用不同的溶剂，可以形成不同量的氨基甲酸盐。US专利7,294,735披露了一种制备盐酸西那卡塞的方法，通过色谱法测定，所述盐酸西那卡塞包含约0.03％面积-约0.15％面积的氨基甲酸西那卡塞，该方法包括步骤(a)将通过色谱法测定包含约3％面积-约6％面积的氨基甲酸西那卡塞的西那卡塞溶于丙酮、直链或支链C2-8醚或它们的混合物或它们与水的混合物；(b)加入氯化氢，得到沉淀；和(c)回收盐酸西那卡塞。
US专利申请2007/259964提供了一种制备西那卡塞的方法，根据下列合成路线4，包括还原3-(三氟甲基)肉桂酸，得到3-(3-三氟甲基苯基)-丙酸，任选将3-(3-三氟甲基苯基)-丙酸转化为适当的酸衍生物，并将3-(3-三氟甲基苯基)-丙酸或在其他情况下为所述衍生物与(R)-(1-萘基)乙胺混合，得到(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺，还原(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺为西那卡塞：
合成路线4
Tetrahedron letters，(49)，13-15，(2008)披露了盐酸西那卡塞的合成顺序，根据下列合成路线5，包括在氢氧化钯存在下还原3-(三氟甲基)肉桂酸，得到3-(3-三氟甲基苯基)-丙酸，将其与(R)-1-(1-萘基)乙胺偶合成相应的酰胺。然后在三氟化硼-THF存在下且用硼氢化钠作为还原剂来还原该酰胺。在完全转化后，加入水来水解水解所得胺-硼烷复合物，将萃取到甲苯中的粗西那卡塞与盐酸反应，得到盐酸西那卡塞：
合成路线5
在专利申请2007MU 00555和Synthetic Communications，38：1512-1517(2008)中，披露了另一种通过(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺制备盐酸西那卡塞的方法。
US专利7,393,967披露了一种制备西那卡塞的方法，根据下列合成路线6，在催化剂和至少一种碱存在下将3-溴三氟甲苯与烯丙胺(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)丙-2-烯-1-胺偶合，得到(R，E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺(CNC-烯)，还原该不饱和的西那卡塞，得到西那卡塞：
合成路线6
本发明提供了一种制备西那卡塞、其药学可接受的盐和中间体的新的且有效的方法，它适用于工业规模，并以良好的收率提供了所需产物。具体地，本发明人发现，由市售的、容易得到的、便宜且安全的原料开始，可以以一个或几个包含多组分Mannich-型反应的合成步骤构建西那卡塞的完整骨架。
因此，本发明的一个目的是提供一种制备西那卡塞及其盐、特别是盐酸盐、以及其中间体的方法，所述方法可以用于大量生产。
在一个实施方案中，本发明提供一种制备式(V)的西那卡塞中间体的方法，
包括步骤：
a)在甲醛存在下，将式(II)的3-(三氟甲基)苯乙酮
与式(III)的(R)-(1-萘基)乙胺反应
可替代地，本发明提供一种制备式(V)的化合物的方法，包括步骤：
b)将如上定义的式(II)的化合物
(i)在甲醛存在下，与下式的化合物反应
HNR1R2
其中R1和R2分别代表氢或C1-C5烷基，条件是当R1和R2中的一个是氢时，另一个不是氢；或
其中R1和R2一起形成C4-C7-烷撑桥，以将与它们相连的氮原子包括在内而形成杂环，其中C4-C7-烷撑桥的一个-CH2-基可以被-O-取代；或
(ii)与下式的N-甲基-N-methylenemethanaminium卤化物反应
+
(CH3)2N＝CH2Hal-
其中Hal是卤素原子，
得到式(IV)的化合物
其中R1和R2如上述定义；
c)用烷化剂烷化式(IV)的化合物，其中所述烷化剂选自下式的化合物：
R3-X、CO(OR3)2、SO2(OR3)2、PO(OR3)3、CH3PO(OR3)2和(4-NO2C6H4O)PO(OR3)2，其中R3是C1-C4烷基，X是I、Br、OSO2CF3或OSO2F，得到式(IVa)的化合物，
(IVa)
其中Y＝如上定义的X或R3OCO2、R3OSO3、(R3O)2PO2、CH3PO2OR3、(4-NO2-C6H4O)PO2OR3；和
d)将式(IVa)的化合物与式(III)的(R)-(1-萘基)乙胺偶合。
然后式(V)的化合物可以用于制备西那卡塞。
其中n可以具有1-5的数值的术语C1-Cn烷基代表具有1-n个碳原子的饱和、直链或支链烃链，其通过单键与分子的其余部分相连。这些基团的例子包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。
在本发明一个优选的方面，甲醛试剂是以多聚甲醛提供的。
在式HNR1R2的化合物中，当R1和R2分别代表氢或C1-C5烷基时，R1和R2不能同时为氢。
在式HNR1R2的化合物中，当R1和R2一起与和它们相连的氮原子形成杂环时，其中C4-C7-烷撑桥的一个-CH2-基可以被-O-取代，所形成的杂环是吡咯烷、哌啶、唑烷或吗啉，优选是吗啉。
卤素原子Hal是Cl、Br、F或I，优选是I。
根据本发明，Mannich-型反应优选用于通过亚甲基桥，实现式(II)的酮部分和式(III)的仲胺部分在甲醛介导下的缩合。典型地，当在上述步骤a)中进行所述偶合反应时，使用与游离胺平衡存在的式(III)的胺的盐酸盐。具体地，步骤a)中的Mannich-型反应可以在酸性介质例如选自HBr、硫酸、HCl和甲磺酸的酸，优选HCl或甲磺酸中进行，在溶剂中混合反应试剂，所述溶剂可以选自水，乙腈，直链或支链C1-C5醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇，甲基异丁基酮(MIBK)和二
烷；优选地，反应试剂在高沸点醇例如仲丁醇中混合，或在纯环境下混合，即不用溶剂。在所选溶剂的回流温度下反应约1-约90小时，所述回流温度可以是25°-150℃不等，这取决于溶剂。然后通过冷却或加入反溶剂使式(V)的化合物从反应介质中沉淀出来，所述反溶剂选自直链或环状C4-C8醚例如1，2-二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、甲基叔丁基醚，四氢呋喃(THF)或1，4-二
烷，直链或支链C5-C8环状或芳香烃例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、异辛烷、甲苯或二甲苯，优选是甲苯；或者用适当的有机溶剂萃取式(V)的化合物，所述有机溶剂是例如如上定义的C4-C8醚、乙酸乙酯(EtOAc)、DCM或甲苯，优选是甲苯。
可替代地，甲醛介导的Mannich-缩合可以用于形成式(IV)的Mannich碱，包括将式(II)的化合物与上述步骤b)的(i)中定义的式HNR1R2的适当化合物偶合，所述偶合在25°-120℃的温度下操作，这屈居于溶剂，所述溶剂可以选自水、乙腈、如上述定义的直链或支链C1-C5醇、MIBK和二
烷，更优选所述溶剂是高沸点醇，例如仲丁醇。如步骤b)的(ii)中定义，也可以通过式(II)的化合物与N-甲基-N-methylenemethanaminium卤化物(Eschenmoser’s盐)，优选是碘化物反应来获得式(IV)的Mannich碱，所述反应在酸性介质中操作，酸性介质是例如选自HBr、硫酸、HCl和甲磺酸的酸，优选是HCl或甲磺酸，将反应试剂混合在溶剂中，所述溶剂可以选自水、乙腈、如上述定义的直链或支链C1-C5醇、MIBK和二烷；更优选地，反应试剂混合在高沸点醇，例如仲丁醇中，或在纯环境下混合，即不用溶剂。在所选溶剂的回流温度下反应约1-约90小时，所述回流温度可以是25°-150℃不等，这取决于溶剂。
步骤c)进行的烷化反应可以在0°～80℃的温度下进行。典型地，该反应是在25℃-40℃的温度下进行，在约1-48小时内反应至完成。优选地，烷化剂是如上述定义的式R3X的化合物，其中X优选是I，更优选式R3X的化合物是CH3I。
步骤d)进行的偶合反应可以在选自EtOAc、二甲基甲酰胺、乙腈和甲苯，优选是乙腈或甲苯，更优选是甲苯的有机溶剂中，任选在适当的有机碱存在下，在0-80℃的温度下进行约2-24小时，所述有机碱包括碱金属的碳酸盐或氢氧化物例如碳酸钙、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，优选是碳酸钠或钾，以及C1-C5烷基胺例如三乙胺或二异丙基乙胺。
出于清楚说明的缘故，上述方法可以通过下列合成路线7来描述：
合成路线7
在另一个实施方案中，本发明包括一种制备西那卡塞的方法，包括如上所述制备式(V)的化合物，并将其转化为西那卡塞。
在另一个实施方案中，本发明提供式(Va)的西那卡塞中间体的制备，
包括步骤：
e)在还原剂存在下或通过催化氢化法还原式(V)的化合物。
式(Va)的化合物是在步骤e)中以非对映体混合物形式得到的，即为(R)-和(S)-3-((R)-1-(萘-1-基)乙基氨基-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-醇的混合物。
适当的还原剂包括硼氢化钠、硼氢化锂、氢化二异丁基铝以及1，1，3，3-四甲基二硅氧烷和路易斯酸的组合。可以与气体氢使用的适当的还原催化剂包括Pd/C、PtO2(Adam′s催化剂)、兰尼镍或PdCl2。步骤e)的反应可以在选自例如水、如上述定义的C1-C4醇、如上述定义的C4-C8醚或其混合物溶剂中，在0°-40℃的温度下进行约0.5-10小时，所述溶剂选择取决于还原剂。当使用催化剂Pd/C、PtO2或PdCl2时，H2气压典型地是1个大气压。当使用兰尼镍时，H2气压适当提高(--1000psi)。典型地，氢化进行约5-约24小时。
当在催化转移氢化(CTH)条件下进行还原时，使用适当的具有氢的进料，例如，甲酸、甲酸铵或甲酸钠，优选甲酸铵或甲酸钠，为了激活作为氢供体的具有氢的物质，使用如上述定义的催化剂：催化剂促进氢从具有氢的进料转移到基质上。CTH可以通过本领域技术人员已知的方法来进行。具体地，当在步骤e)的反应中使用CTH技术时，在甲酸、甲酸铵或甲酸钠，优选甲酸铵或甲酸钠存在下，在所选择溶剂的回流温度下，将式(V)的化合物溶于选自甲苯、乙酸和如上述定义的C1-C5醇，优选乙醇的溶剂中约5-48小时。
然后式(Va)的化合物可以用于制备西那卡塞。
在另一个实施方案中，本发明包括一种制备西那卡塞的方法，包括如上所述制备式(Va)的化合物，并将其转化为西那卡塞。
在另一个实施方案中，本发明提供式(VI)的西那卡塞中间体的制备，
包括步骤：
f)用脱水剂将式(Va)的化合物脱水；或者可替代地，
g)在酸存在下，用Zn还原式(V)的化合物，以得到式(VI)的化合物，并混合有式(I)的西那卡塞。
步骤f)的反应可以用适当的脱水剂，在40°-130℃的温度下，用或不用溶剂来进行约1-48小时，其中所述脱水剂选自例如硫酸、磷酸、乙酸酐、PCl5、甲基苯甲酸、樟脑磺酸和对甲苯磺酸，所述溶剂选自例如甲苯、乙酸及其混合物。
步骤g)的还原可以在锌粉存在下，在酸性介质和溶剂中进行，其中所述酸是选自例如HBr和HCl，优选HCl的酸，所述溶剂选自例如水、如上述定义的C1-C5醇、甲苯和乙腈；优选地，所述还原时在甲醇和水的混合物中，在25°-80℃的温度下进行约1-48小时。式(I)的西那卡塞和式(VI)的西那卡塞的相应的不饱和衍生物是由步骤g)的反应得到的。典型地，式(VI)的化合物是以8∶1-1∶8的HPLC比例从反应中回收的。在一个优选的方面，式(VI)的化合物是用1∶1甲醇/水混合物，过量的锌，在25℃的温度下操作，以2∶1的比例从反应混合物中回收的。
然后式(VI)的化合物可以用于制备西那卡塞。
在另一个实施方案中，本发明包括一种制备西那卡塞的方法，包括如上所述制备式(VI)的化合物，并将其转化为西那卡塞。
本发明还提供如上述定义的式(I)的西那卡塞的制备，包括步骤：
h)还原式(VI)的化合物的双键，得到式(I)的化合物。
在步骤h)进行式(VI)的化合物的还原，包括催化氢化，即在催化剂存在下用分子氢，或者可替代地，包括进行催化转移氢化(CTH)，即使用在催化剂存在下由具有氢的物质中释放的氢。CTH可以通过本领域技术人员已知的任何方法来进行。例如，可以在催化剂，例如Pd/C、PtO2(Adam′s催化剂)、兰尼镍或PdCl2存在下，将式(VI)的不饱和西那卡塞溶于如上述定义的C1-C5醇，并暴露于H2气压。当使用Pd/C、PtO2或PdCl2时，H2气压典型地是1个大气压。当使用兰尼镍时，H2气压适当提高(--1000psi)。典型地，氢化进行约5-约24小时。当进行CTH反应条件时，在甲酸、甲酸铵或甲酸钠，优选甲酸铵或甲酸钠存在下，在所选择溶剂的回流温度下，将式(VI)的化合物溶于选自例如甲苯、乙酸和如上述定义的C1-C5醇的溶剂中约5-48小时。
可以合并上述步骤，以得到以式(I)的西那卡塞为终点的连续方法。
当使用上述步骤a)，e)，f)和h)时，该方法包括制备式(I)的西那卡塞，
其包括步骤：
a)在甲醛存在下，将式(II)的3-(三氟甲基)苯乙酮
与式(III)的(R)-(1-萘基)乙胺反应，
得到式(V)的化合物；
e)在还原剂存在下或通过催化氢化法还原式(V)的化合物，得到式(Va)的化合物；
f)用脱水剂将式(Va)的化合物脱水，得到式(VI)的化合物；
和
h)还原式(VI)的化合物，得到式(I)的西那卡塞。
当使用上述步骤a)，g)和h)时，该方法包括制备式(I)的西那卡塞，
其包括步骤：
a)在甲醛存在下，将式(II)的3-(三氟甲基)苯乙酮
与式(III)的(R)-(1-萘基)乙胺反应，
得到式(V)的化合物；
g)在酸存在下，用Zn还原式(V)的化合物，以得到式(VI)的化合物，
并混合有式(I)的西那卡塞；和
h)还原式(VI)的化合物，得到式(I)的西那卡塞。
当使用上述步骤b)，c)，d)，e)，f)和h)时，该方法包括制备式(I)的西那卡塞，
其包括步骤：
b)将如上述定义的式(II)的化合物
(i)在甲醛存在下，与下式的化合物反应
HNR1R2
其中R1和R2分别代表氢或C1-C5烷基，条件是当R1和R2中的一个是氢时，另一个不是氢；或
其中R1和R2一起形成C4-C7-烷撑桥，以将与它们相连的氮原子包括在内而形成杂环，其中C4-C7-烷撑桥的一个-CH2-基可以被-O-取代；或
(ii)与下式的N-甲基-N-methylenemethanaminium卤化物反应
+
(CH3)2N＝CH2Hal-
其中Hal是卤素原子，
得到式(IV)的化合物
其中R1和R2如上述定义；
c)用烷化剂烷化式(IV)的化合物，其中所述烷化剂选自下式的化合物：
R3-X、CO(OR3)2、SO2(OR3)2、PO(OR3)3、CH3PO(OR3)2和(4-NO2C6H4O)PO(OR3)2，其中R3是C1-C4烷基，X是I、Br、OSO2CF3或OSO2F，得到式(IVa)的化合物，
其中Y＝如上定义的X或R3OCO2、R3OSO3、(R3O)2PO2、CH3PO2OR3、(4-NO2-C6H4O)PO2OR3；
d)将式(IVa)的化合物与式(III)的(R)-(1-萘基)乙胺偶合，得到式(V)的化合物；
e)在还原剂存在下或通过催化氢化法还原式(V)的化合物，得到式(Va)的化合物；
f)用脱水剂将式(Va)的化合物脱水，得到式(VI)的化合物
和
h)还原式(VI)的化合物，得到式(I)的西那卡塞。
当使用上述步骤b)，c)，d)，g)和h)时，该方法包括制备式(I)的西那卡塞，
其包括步骤：
b)将如上述定义的式(II)的化合物
(i)在甲醛存在下，与下式的化合物反应
HNR1R2
其中R1和R2分别代表氢或C1-C5烷基，条件是当R1和R2中的一个是氢时，另一个不是氢；或
其中R1和R2一起形成C4-C7-烷撑桥，以将与它们相连的氮原子包括在内而形成杂环，其中C4-C7-烷撑桥的一个-CH2-基可以被-O-取代；或
(ii)与下式的N-甲基-N-methylenemethanaminium卤化物反应
+
(CH3)2N＝CH2Hal-
其中Hal是卤素原子，
得到式(IV)的化合物
其中R1和R2如上述定义；
c)用烷化剂烷化式(IV)的化合物，其中所述烷化剂选自下式的化合物：
R3-X、CO(OR3)2、SO2(OR3)2、PO(OR3)3、CH3PO(OR3)2和(4-NO2C6H4O)PO(OR3)2，其中R3是C1-C4烷基，X是I、Br、OSO2CF3或OSO2F，得到式(IVa)的化合物，
其中Y＝如上定义的X或R3OCO2、R3OSO3、(R3O)2PO2、CH3PO2OR3、(4-NO2-C6H4O)PO2OR3；
d)将式(IVa)的化合物与式(III)的(R)-(1-萘基)乙胺偶合，得到式(V)的化合物；
g)在酸存在下，用Zn还原如上所定义的式(V)的化合物，以得到式(VI)的化合物，
并混合有式(I)的西那卡塞；和
h)还原式(VI)的化合物的双键，得到式(I)的化合物。
如果需要，式(I)的化合物与适当的药学可接受的酸反应，形成其药学可接受的盐。
可以用于形成西那卡塞盐的适当的药学可接受的酸可以是例如，HCl、HBr、H2SO4、马来酸和延胡索酸，优选是HCl。
可以通过本领域技术人员已知的任何方法将西那卡塞转化为药学可接受的西那卡塞盐。优选的药学可接受的盐是盐酸盐。例如，可以通过下列方法制备所述盐酸盐，包括将西那卡塞与氯化氢反应。典型地，将西那卡塞碱溶于有机溶剂，并与氯化氢水溶液或气体混合，得到盐酸西那卡塞。优选地，所述有机溶剂是甲苯、乙酸乙酯或MTBE。
式(II)和(III)的原料是市售的化合物，或者可以根据现有技术中可用的文献来制备。例如可以根据US专利6,420,608所述的方法来制备式(II)的3-(三氟甲基)苯乙酮。
本发明的另一个目的是式(V)的西那卡塞中间体。
本发明的另一个目的是式(Va)的西那卡塞中间体，
其是(R)-和(S)-3-((R)-1-(萘-1-基)乙基氨基-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-醇的非对映异构体混合物。
根据本发明的其他方面，提供式(Vb)的西那卡塞中间体的制备，
其中Bn是苄基，包括步骤：
j)将如上述定义的式(IVa)的化合物与式(IIIa)的(R)-N-苄基-1-(1-萘基)乙胺偶合，
其中Bn如上述定义。
然后式(Vb)的化合物可以用于制备西那卡塞。
在另一个实施方案中，本发明包括一种制备西那卡塞的方法，包括如上所述制备式(Vb)的化合物，并将其转化为西那卡塞。
在另一个实施方案中，本发明提供式(I)的西那卡塞的制备，包括步骤：
k)还原式(Vb)的化合物为式(I)的西那卡塞，以及如果需要，将式(I)的西那卡塞与适当的药学可接受的酸反应，以与式(I)的化合物形成盐。
根据本发明的这个方面，在步骤j)中，在与前述步骤d)报告的所述烷化Mannich碱(IVa)与式(III)的(R)-(1-萘基)乙胺偶合类似的条件下，将烷化Mannich碱与式(IIIa)的N-苄基-(R)-NEA偶合。该反应可以在碱存在或不存在下在选自EtOAc、二甲基甲酰胺、乙腈和甲苯，优选乙腈或甲苯，更优选甲苯的溶剂中，在0°-80℃的温度下，进行约2-24小时，其中所述碱可以是例如碳酸钙、碳酸钾或三乙胺，优选是碳酸钠。
本发明的另一个目的是式(Vb)的西那卡塞中间体
其中Bn是苄基。
将式(IIIa)的盐酸N-苄基-(R)-NEA(是购自商业来源或者是通过日常的合成步骤特意制备的)转化为游离碱，然后与式(IVa)的烷化Mannich碱反应，包括在10°-40℃的温度范围，优选25℃下，用选自氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钙的碱性水溶液，优选氢氧化钠水溶液中和，并用与水可混溶的有机溶剂萃取，其中所述有机溶剂选自如上述定义的C4-C8直链或环状脂肪醚、如上述定义的脂肪或芳香烃，优选是甲苯。
步骤k)中的式(Vb)的化合物的还原可以通过在标准催化氢化条件下，即在催化剂存在下用分子氢进行的联合羰基脱氧/N-去苄基化来实现，以得到式(I)的西那卡塞。所述催化氢化可以通过本领域技术人员已知的任何方法来进行。例如，可以将式(Va)的中间体溶于如上述定义的C1-C4醇，在催化剂例如Pd/C或PtO2存在下使用H2气压。当使用Pd/C或PtO2时，H2气压典型地是1个大气压。典型地，氢化进行约5-约24小时。
通过下列实施例举例说明本发明，它们仅是用于解释，而不应当解释为限制本发明的范围。
实施例1
(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮盐酸盐(V)的合成
方法A
将(R)-(1-萘基)乙胺盐酸盐(III)(100.0g)、多聚甲醛(15.9g)、3-(三氟甲基)苯乙酮(II)(135.7g)、30％w/w盐酸水溶液(5.6g)、乙醇(150.0g)和水(10.0g)装入反应器中，并在回流下搅拌14小时，直至通过HPLC观察到满意的转化。然后加入水(300.0g)和甲苯(305.0g)，并在25℃下搅拌该混合物。分离有机和水层，再加入水(200.0g)到有机相上，以促进沉淀。室温下过滤分离，用水和甲基叔丁基醚洗涤，并在50℃下干燥，得到标题化合物(95.6g)。
(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)-苯基)-丙-1-酮盐酸盐(V)的NMR
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm，TMS)：10.00(1H，br s；-NH2 +-)，9.24(1H，br s；-NH2 +-)，8.31(1H，d，J＝8.4；ArH)，8.23(1H，d，J＝8.0Hz；ArH)，8.16(1H，br s；ArH)，8.08-7.96(4H，m；ArH)，7.82(1H，t，J＝8.0Hz；ArH)，7.69-7.58(3H，m；ArH)，5.47-5.36(1H，m；-CH(CH3)-)，3.70-3.54(2H，m；-CH2-)，3.41-3.26(2H，m；-CH2-)，1.72(3H，m，J＝6.4Hz；-CH(CH 3)-)。
方法B
搅拌下将(R)-(1-萘基)乙胺盐酸盐(III)(1.5g)、多聚甲醛(0.3g)，3-(三氟甲基)苯乙酮(II)(1.8g)，30％w/w盐酸水溶液(0.1g)、乙醇(4.5g)和水(1.5g)装入反应器中，并在微波辐射(最大250W)下反应5分钟，直至通过HPLC观察到满意的转化。然后加入水(10.0g)和甲苯(3.0g)，在25℃下搅拌所得混悬液。室温下过滤分离，用水和甲基2-丙醇洗涤，并在50℃下干燥，得到标题化合物(1.6g)。
实施例2
3-(二甲基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮盐酸盐(IV)的合成
在回流温度下，将1-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮(25.0g)(II)、盐酸二甲胺(13.0g)、多聚甲醛(4.8g)、31％w/w盐酸水溶液(0.5mL)的混合物在乙醇(70mL)中搅拌24小时，然后冷却，用甲苯(50mL)冲洗溶剂。然后过滤沉淀的淡黄色固体，用甲苯洗涤并干燥，得到标题化合物(IV)(28.0g)。
实施例3
3-(二甲基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮氢碘化物(IV)的合成
在回流温度下，将1-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮(5.0g)(II)、N-甲基-N-methylenemethanaminium碘化物(5.4g)、31％w/w盐酸水溶液(0.1mL)的混合物在乙醇(7mL)中搅拌24小时，然后冷却，用甲苯(50mL)冲洗溶剂。然后过滤沉淀的淡黄色固体，用甲苯洗涤并干燥，得到标题化合物(IV)(7.1g)。
实施例4
N，N，N-三甲基-3-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-铵碘化物(IVa)的合成
室温下，在1小时里向剧烈搅拌的3-(二甲基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮(IV)(15.0g)的1∶1水/甲苯混合物(50mL)的二相溶液中加入30％w/w氢氧化钠水溶液，直至pH 14。然后分离有机层，用无水Na2SO4干燥，并过滤。然后将母液装入反应器中，在剧烈搅拌下在30分钟里加入甲基碘(22.6g)。然后将该混合物在室温下保持18小时，得到甲基化的Mannich碱碘化物盐的黄色固体(18.0g)，化合物(IVa)，过滤，干燥，无需进一步精制即可用于下列合成步骤。
实施例5
(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮盐酸盐(V)的合成
将剧烈搅拌的甲基化Mannich碱碘化物盐、化合物(IVa)(20.5g)、(R)-(1-萘基)乙胺(11.0g)和碳酸钾(14.7g)的乙腈(50mL)混悬液在回流温度下保持8小时，然后冷却至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(25mL)萃取2次。然后干燥并浓缩合并的有机相，得到呈黄色油状的粗制标题化合物(V)(20.8g)。将该化合物(V)转化为其盐酸盐并在MTBE中重结晶，可以实现进一步精制。
实施例6
(R，E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺(VI)和(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺(I)的混合物的合成
室温下，在5小时里向化合物(V)的盐酸盐(3.0g)和锌粉(1.42g)的1∶1甲醇/水混合物(20mL)的混悬液中滴加31％w/w盐酸水溶液。然后部分浓缩该反应混合物，用甲苯(50mL)稀释，分离各相。然后用30％w/w氢氧化钠水溶液中和有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，得到化合物(VI)和西那卡塞化合物(I)的混合物(2∶1)，呈黄色油状(2.5g)，其无需进一步精制即可用于其他合成步骤。
实施例7
(R)-和(S)-3-((R)-1-(萘-1-基)乙基氨基-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-醇(Va)的合成
在5℃下将(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮盐酸盐(V)(20.0g)悬浮于甲醇(61.9g)中，在15分钟里滴加30％w/w氢氧化钠水溶液(6.8g)。将该反应混合物搅拌15分钟，然后缓慢加入硼氢化钠(2.2g)和苏打水(30％w/w；0.7g)的水(6.1g)溶液。将该混悬液在25℃下搅拌0.5小时，一旦反应要完成(I PC，通过HPLC)，装入甲苯(84.9g)和甲醇(28.6g)。在25°-30℃下减压蒸馏出溶剂至约一半体积，分离有机相并用盐水洗涤。用甲苯(84.3g)萃取合并的水层，在50℃(80-100mbar)下蒸馏出有机相以减小体积。所得溶液可以就这样用于下一步骤或者通过进一步蒸馏溶剂至残渣来分离粗标题产物(Va)。
实施例8
(R，E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺(VI)的合成
将(R)和(S)-3-((R)-1-(萘-1-基)乙基氨基-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-醇的非对映异构体混合物装入反应器中，成为甲苯溶液(33.7g)。然后在25℃下缓慢加入乙酸(76.9g)和浓硫酸(96％w/w；49.0g)，将反应混合物在110℃下加热1小时，然后冷却至5℃。加入甲苯(85.0g)来稀释该物质，滴加水(50.0g)，然后在25℃下搅拌数分钟。分离有机和水相，将甲苯层冷却至5℃，加入氨水(28％w/w；40.0g)中和至pH 10。一旦达到室温，加入水(30.0g)来溶解盐，分离各相，减压蒸馏除去有机层中的溶剂。得到呈淡黄色油状的粗制标题化合物(VI)(17.7g)。
(R，E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺(VI)的NMR：
1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm，TMS)：8.21-8.17(1H，m；ArH)，7.92-7.86(1H，m；ArH)，7.78(1H，d，J＝8.0Hz；ArH)，7.72(1H，d，J＝7.2Hz；ArH)，7.58-7.45(6H，m；ArH)，7.43-7.37(1H，m；ArH)，6.48(1H，d，J＝16.0Hz；-ArCH＝CHCH2-)，6.39(1H，dt，J＝16.0，6.0Hz；-ArCH＝CHCH2-)，4.76(1H，q，J＝6.6Hz；-CH(CH3)-)，3.46-3.33(2H，m；-CH2-)，1.57(3H，d，J＝6.6；-CH(CH3)-)。
实施例9
西那卡塞游离碱(I)的合成
将化合物(VI)(3.0g)、PdCl2(0.01g)的混合物在乙醇(10mL)中加热至回流温度，在5小时里加入甲酸(0.3g)。然后冷却该混合物，用甲苯稀释，并用30％w/w氢氧化钠水溶液洗涤至中性。干燥并浓缩有机层，得到西那卡塞游离碱，化合物(I)(2.0g)。
实施例10
西那卡塞游离碱(I)的合成
用1bar氢向在甲醇(10mL)中的化合物(VI)(3.0g)，PdCl2(0.01g)的混合物加压，并在+25℃下搅拌10小时。然后通过垫过滤该混合物并浓缩，得到西那卡塞游离碱，化合物(I)(2.0g)。
实施例11
((R)-3-(苄基(1-(萘-1-基)乙基)氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮(Vb)的合成
将(R)-N-苄基-1-(1-萘基)乙胺盐酸盐(8.0g)、甲苯(51.6g)、30％w/w氢氧化钠水溶液(20.4g)和水(14.5g)装入反应器中，并在室温下搅拌0.5小时。分离有机相，并加入到反应器中的碳酸钾(6.2g)上。然后将该混合物加热至80℃，在20分钟里滴加甲基化的Mannich碱碘化物盐(IVa，其中Alk＝R1＝R2＝Me，Y＝I)(7.0g)的乙腈(76.4g)混悬液。将该物质在80℃下搅拌14小时，然后加入水(60.0g)，分离两层。用10％w/w盐酸水溶液(50.0g)洗涤有机层，减压除去溶剂，得到呈灰白色粉末状的盐酸盐形式的粗制标题化合物(7.1g)。将所述盐酸盐(7.1g)在室温下悬浮于甲苯(85.0g)和水(46.0g)中，并用30％w/w氢氧化钠水溶液(27.6g)处理，可以得到游离碱。相分离和除去溶剂，得到呈黄色油状的粗制标题化合物(6.5g)。
((R)-3-(苄基(1-(萘-1-基)乙基)氨基)-1-(3-三氟甲基)-苯基)丙-1-酮(Vb)的NMR
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm，TMS)：8.19(1H，d，J＝8.4Hz；ArH)，7.92-7.86(3H，m；ArH)，7.86-7.83(1H，m；ArH)，7.74(1H，d，J＝8.4Hz；ArH)，7.64-7.56(2H，m；ArH)，7.45-7.36(3H，m；ArH)，7.20-7.19(4H，m；ArH)，7.19-7.11(1H，m；ArH)，4.69(1H，q，J＝6.8；-CH(CH3)-)，3.73(1H，d，J＝14.0Hz；PhCH2-)，3.58(1H，d，J＝14.0Hz；PhCH2-)，3.24-3.01(2H，m；-CH2-)，3.00-2.89(2H，m；-CH2-)，1.48(3H，d，J＝6.8；-CH(CH3)-)。
Claims (17)
1.具有下式(V)的西那卡塞中间体
2.具有下式(Va)的西那卡塞中间体，
其是(R)-和(S)-3-((R)-1-(萘-1-基)乙基氨基-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-醇的非对映异构体混合物。
3.具有下式(Vb)的西那卡塞中间体
其中Bn是苄基。
4.一种制备如权利要求1定义的式(V)的西那卡塞中间体的方法，包括步骤：
a)在甲醛存在下，将式(II)的3-(三氟甲基)苯乙酮
与式(III)的(R)-(1-萘基)乙胺反应，
得到式(V)的化合物。
5.一种制备如权利要求1定义的式(V)的西那卡塞中间体的方法，包括步骤：
b)将式(II)的3-(三氟甲基)苯乙酮
(i)在甲醛存在下，与下式的化合物反应
HNR1R2
其中R1和R2分别代表氢或C1-C5烷基，条件是当R1和R2中的一个是氢时，另一个不是氢；或
其中R1和R2一起形成C4-C7-烷撑桥，以将与它们相连的氮原子包括在内而形成杂环，其中C4-C7-烷撑桥的一个-CH2-基可以被-O-取代；或
(ii)与下式的N-甲基-N-methylenemethanaminium卤化物反应
+
(CH3)2N＝CH2Hal-
其中Hal是卤素原子，
得到式(IV)的化合物
其中R1和R2如上述定义；
c)用烷化剂烷化式(IV)的化合物，其中所述烷化剂选自下式的化合物：
R3-X、CO(OR3)2、SO2(OR3)2、PO(OR3)3、CH3PO(OR3)2和(4-NO2C6H4O)PO(OR3)2，其中R3是C1-C4烷基，X是I、Br、OSO2CF3或OSO2F，得到式(IVa)的化合物，
其中Y＝如上定义的X或R3OCO2、R3OSO3、(R3O)2PO2、CH3PO2OR3、(4-NO2-C6H4O)PO2OR3；和
d)将式(IVa)的化合物与式(III)的(R)-(1-萘基)乙胺偶合，
得到式(V)的化合物。
6.一种制备式(I)的西那卡塞的方法
包括根据权利要求4或5制备式(V)的西那卡塞中间体，并将其转化为式(I)的西那卡塞。
7.一种制备如权利要求2定义的式(Va)的西那卡塞中间体的方法，其包括步骤：
e)在还原剂存在下或通过催化氢化法还原如权利要求1定义的式(V)的化合物，得到式(Va)的化合物。
8.根据权利要求7的制备式(Va)的西那卡塞中间体的方法，包括根据权利要求4或5制备式(V)的化合物。
9.一种制备式(I)的西那卡塞的方法，
包括根据权利要求7或8制备式(Va)的西那卡塞中间体，并将其转化为式(I)的西那卡塞。
10.一种制备式(VI)的西那卡塞中间体的方法，
其包括步骤：
f)用脱水剂将权利要求2定义的式(Va)的化合物脱水，以得到式(VI)的化合物；或者，可替代地，
g)在酸存在下，用Zn还原权利要求1定义的式(V)的化合物，以得到式(VI)的化合物，并混合有式(I)的西那卡塞。
11.根据权利要求10的制备式(VI)的西那卡塞中间体的方法，包括根据权利要求7或8制备式(Va)的化合物。
12.根据权利要求10的制备式(VI)的西那卡塞中间体的方法，包括根据权利要求4或5制备式(V)的化合物。
13.一种制备式(I)的西那卡塞的方法，
包括根据权利要求10，11或12制备式(VI)的西那卡塞中间体，并将其转化为式(I)的西那卡塞，通过还原式(VI)的化合物的双键，
得到式(I)的西那卡塞。
14.一种制备式(I)的西那卡塞的方法，
其包括步骤：
a)在甲醛存在下，将式(II)的3-(三氟甲基)苯乙酮
与式(III)的(R)-(1-萘基)乙胺反应，
得到式(V)的化合物；
e)在还原剂存在下或通过催化氢化法还原式(V)的化合物，得到式(Va)的化合物；
f)用脱水剂将式(Va)的化合物脱水，以得到式(VI)的化合物；
h)还原式(VI)的化合物，得到式(I)的西那卡塞，以及如果需要，将西那卡塞转化为药学可接受的盐。
15.一种制备式(I)的西那卡塞的方法
其包括步骤：
a)在甲醛存在下，将式(I I)的3-(三氟甲基)苯乙酮
与式(III)的(R)-(1-萘基)乙胺反应，
得到式(V)的化合物；
g)在酸存在下，用Zn还原如上定义的式(V)的化合物，以得到式(VI)的化合物，
并混合有式(I)的西那卡塞；
h)还原式(VI)的化合物，得到式(I)的西那卡塞，以及如果需要，将西那卡塞转化为药学可接受的盐。
16.一种制备式(I)的西那卡塞的方法
其包括步骤：
b)将式(II)的化合物
(i)在甲醛存在下，与下式的化合物反应
HNR1R2
其中R1和R2分别代表氢或C1-C5烷基，条件是当R1和R2中的一个是氢时，另一个不是氢；或
其中R1和R2一起形成C4-C7-烷撑桥，以将与它们相连的氮原子包括在内而形成杂环，其中C4-C7-烷撑桥的一个-CH2-基可以被-O-取代；或
(ii)与下式的N-甲基-N-methylenemethanaminium卤化物反应
+
(CH3)2N＝CH2Hal-
其中Hal是卤素原子，
得到式(IV)的化合物
其中R1和R2如上述定义；
c)用烷化剂烷化式(IV)的化合物，其中所述烷化剂选自下式的化合物：
R3-X、CO(OR3)2、SO2(OR3)2、PO(OR3)3、CH3PO(OR3)2和(4-NO2C6H4O)PO(OR3)2，其中R3是C1-C4烷基，X是I、Br、OSO2CF3或OSO2F，得到式(IVa)的化合物，
其中Y＝如上定义的X、R3OCO2、R3OSO3、(R3O)2PO2、CH3PO2OR3或(4-NO2-C6H4O)PO2OR3；
d)将式(IVa)的化合物与式(III)的(R)-(1-萘基)乙胺偶合，得到式(V)的化合物；
e)在还原剂存在下或通过催化氢化法还原式(V)的化合物，得到式(Va)的化合物；
f)用脱水剂将式(Va)的化合物脱水，得到式(VI)的化合物；
h)还原式(VI)的化合物，得到式(I)的西那卡塞，以及如果需要，将西那卡塞转化为药学可接受的盐。
17.一种制备式(I)的西那卡塞的方法
包括步骤：
b)将如上述定义的式(II)的化合物
(i)在甲醛存在下，与下式的化合物反应
HNR1R2
其中R1和R2分别代表氢或C1-C5烷基，条件是当R1和R2中的一个是氢时，另一个不是氢；或
其中R1和R2一起形成C4-C7-烷撑桥，以将与它们相连的氮原子包括在内而形成杂环，其中C4-C7-烷撑桥的一个-CH2-基可以被-O-取代；或
(ii)与下式的N-甲基-N-methylenemethanaminium卤化物反应
+
(CH3)2N＝CH2Hal-
其中Hal是卤素原子，
得到式(IV)的化合物
其中R1和R2如上述定义；
c)用烷化剂烷化式(IV)的化合物，其中所述烷化剂选自下式的化合物：
R3-X、CO(OR3)2、SO2(OR3)2、PO(OR3)3、CH3PO(OR3)2和(4-NO2C6H4O)PO(OR3)2，其中R3是C1-C4烷基，X是I、Br、OSO2CF3或OSO2F，得到式(IVa)的化合物，
其中Y＝如上定义的X、R3OCO2、R3OSO3、(R3O)2PO2、CH3PO2OR3或(4-NO2-C6H4O)PO2OR3；
d)将式(IVa)的化合物与式(III)的(R)-(1-萘基)乙胺偶合，得到式(V)的化合物；
g)在酸存在下，用Zn还原式(V)的化合物，以得到式(VI)的化合物
并混合有式(I)的西那卡塞；
h)还原式(VI)的化合物的双键，得到式(I)的西那卡塞，以及如果需要，将西那卡塞转化成药学可接受的盐。
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