BRPI0919635B1 - processo para preparação de cinacalcet - Google Patents

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Johnny Foletto
Massimiliano FORCATO
Roberto Giovanetti
Giorgio Soriato
Massimo Verzini
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Abstract

PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE CINACALCET. Trata-se de um processo para a preparação de N- [ (1R) - 1- (1-naftil) etil] -3- [3 (trifluorometil) -fenil] propan-1- amina da fórmula (I), isto é, Cinacalcet, e seus intermediários das fórmulas (V), (Va) e (Vb).

Description

DESCRIÇÃO
A invenção referé-se a um processo para a preparação do ingrediente de produto ativo Cinacalcet, seus intermediários e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, especialmente, o sal de cloridrato.
Cinacalcet (CNC), ou seja, N-[(IR)-1-(1-naftil)etil]- 3-[3-(trifluorometil)- fenil]propan-l-amina da fórmula (I) é usado em terapia como sal de cloridrato.
Figure img0001
O sal de cloridrato de cinalcet (CNC HCL)comercializado como MIMPARA™ na união européia, consiste em um agente calcimimético que reduz a secreção de hormônio de paratireóide mediante a ativação de receptores de cálcio.
O MIMPARA™ é aprovado para o tratamento de hiperparatiroidismo secundário (SHPT) em pacientes com doença renal crônica que recebe diálise e para o tratamento de hiperparatiroidismo primário (PHPT) em pacientes em que a paratireoidectomia não é clinicamente adequada ou contra- indicada .
A patente U.S. n°. 6.011.068 apresenta uma classe de arilalquilaminas que compreende genericamente Cinacalcet e sais do mesmo.
A patente U.S. n2. 6.211.244 descreve especificamente o Cinacalcet ou um sal farmaceuticamente aceitável ou complexo do mesmo como o composto 22J. A patente U.S. n2. 6.211.244 também apresenta métodos sintéticos para a preparação de moléculas ativas de receptor de cálcio, tais como aquelas que têm estrutura análoga de Cinacalcet, por meio de uma abordagem de aminação redutiva que compreende a condensação da cetona ou aldeído aromático adequado com a aril amina adequada, seguida pela redução com cianoboroidreto de sódio (NaBH3CN) ou triacetoxiboroidreto de sódio, ou por meio de uma condensação mediada com hidreto de diisobutil alumínio (DIBAL-H) de uma amina aromática com um aril nitrila, seguida pela redução do complexo alumínio-imina intermediário com o cianoboroidreto de sódio ou boroidreto de sódio. O método para a condensação de uma nitrila com uma amina primária ou secundária na presença de hidreto de diisobutil alumínio para formar a imina correspondente foi genericamente apresentado na patente U.S. n2. 5.504.253.
A preparação de Cinacalcet, descrita em Scheme 1 of Drugs of the Future 2002, 27(9), 831-836, (2002), compreende a reação de 1(R)-(1-naftil)etilamina (R- NEA) com 3-[3-(trifluorometil)fenil]propionaldeído por meio de tetraisopropóxido de titânio (Ti(O-i-Pr)4) para proporcionar a imina correspondente, a qual é finalmente reduzida com cianoboroidreto de sódio em etanol, conforme representado no seguinte esquema 1:Esquema 1
Figure img0002
Tetrahedron letters, (45),8355-8388, (2004) nota de rodape12, apresenta a preparação do material de partida 3- [3-(trifluorometil)fenil]propionaldeído por meio da redução do ácido 3- (trifluorometil) cinâmico ao álcool correspondente, seguida pela oxidação para proporcionar o aldeído desejado, conforme representado no seguinte EsquemaEsquema 2
Figure img0003
De acordo com Synthetic Communications, 38: 1512-1517(2008), a síntese acima de Cinacalcet envolve o uso de reagentes, tais como Ti(O-i-Pr)4 e DIBAL-H, os quais têm quer ser manuseados em grandes volumes devido ao fato de que o Cinacalcet tem que ser preparado em escala comercial e o manuseio destes reagentes sensíveis à umidade e pirofóricos em uma grande escala torna a síntese mais trabalhosa.
O pedido de patente internacional sob o n2. WO 2008/035212 apresenta um processo alternativo para a preparação de 3-[3-(trifluorometil)fenil]propionaldeído, o qual compreende a oxidação de 3- [3- (trifluorometil)fenil]propan- 1 -ol.
A patente U.S. n2. 7.250.533 apresenta outro processo para a preparação de Cinacalcet, o qual compreende a conversão da porção hidroxila de 3- [3- (trifluorometil)fenil]propanol em um bom grupo de saída e a combinação do composto resultante com (R)-(1- naftil)etilamina, de preferência, na presença de uma base, de acordo com o seguinte esquema 3:
Figure img0004
Esquema 3X = bom grupo de saída
De acordo com a patente U.S. n2.7.2 94.735, ocarbamato de Cinacalcet pode ser formado em diversas quantidades, enquanto que se utiliza diferentes solventes durante a síntese de Cinacalcet, conforme descrito na patente U.S. n2.7.250.533 acima. A patente U.S. n2. 7.294.735 apresenta um processo para a preparação de cloridrato de Cinacalcet, que contém carbamato de Cinacalcet em uma quantidade de cerca de 0,03 por cento de área a cerca de 0,15 por cento de área, conforme medido por meio de um método cromatográfico, que compreende as etapas de (a) dissolver o Cinacalcet, que contém carbamato de Cinacalcet em uma quantidade de cerca de 3 por cento de área a cerca de 6 por cento de área, conforme determinado por um método cromatográfico, em acetona, um éter C2.8 de cadeia linear ou ramificada, misturas dos mesmos ou com água; (b) adicionar cloreto de hidrogênio para se obter um precipitado; e (c) recuperar o cloridrato de Cinacalcet.
O pedido de patente U.S. n2. 2007/259964 fornece um processo para a preparação de Cinacalcet que compreende a redução de ácido 3-(trifluorometil)cinâmico para se obter o ácido 3-(3- trifluorometilfenil)-propanóico, opcionalmente, a conversão de ácido 3-(3- trifluorometilfenil)-propanóico em um derivado de ácido adequado e a combinação do ácido 3- (3-trifluorometilfenil)-propanóico ou, se for o caso, do dito derivado com (R)-(1-naftil)etilamina para proporcionar (R)-N-(1-(naftalen-l-il)etil)-3- (3- (trifluorometil)fenil)propanamida e a redução de (R)-N-(1 - (naftalen-l-il)etil)-3-(3-(trifluorometil)fenil)propanamida a Cinacalcet, de acordo com o seguinte esquema 4:Esquema 4
Figure img0005
X = carboxil, alcóxi, halogênio ou sulfonil Tetrahedron letters, (49),13-15,(2008), apresenta uma seqüência sintética ao cloridrato de Cinacalcet que compreende a redução de ácido 3-(trifluorometil)cinâmico na presença de hidróxido de paládio para se obter o ácido 3- (3-trifluorometilfenil)-propanóico, o qual é acoplado com (R)-1-(1-naftil)etilamina à amida correspondente. A amida é, então, reduzida na presença de trifluoreto de boro-THF e boroidreto de sódio como agentes de redução. Após a conversão completa, o complexo amina-borano resultante é hidrolisado por meio da adição de água e o Cinacalcet bruto extraído em tolueno é reagido com ácido clorídrico para proporcionar o cloridrato de Cinacalcet, de acordo com o seguinte esquema 5:
Figure img0006
No pedido de patente nO 2007MU0055 e syntheticCommunications, 38: 1512- 1517 (2008) é apresentado outro processo para a preparação de cloridrato de Cinacalcet, através de (R)-N-(1-(naftalen- 1 -il)etil)-3-(3- (trifluorometil)fenil)propanamida.
A patente U.S. n2. 7.393.967 apresenta um processo para a preparação de Cinacalcet através do acoplamento de 3-bromotrifluorotolueno com alilamina (R)-N-(1 -(naftalen- 1-il)etil)prop-2-en-l-amina na presença de um catalisador e ao menos uma base para se obter (R,E)-N-(1- (naftalen- 1 - il)etil)-3 -(3 -(trifluorometil)fenil)prop-2-en- 1 -amina (CNC-eno) e da redução do Cinacalcet insaturado para se obter Cinacalcet, conforme representado no seguinte Esquema 6:Esquema 6
Figure img0007
A presente invenção fornece um novo e eficiente processo que conduz a Cinacalcet, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e intermediários do mesmo, o qual é conveniente para a escala industrial e fornece o produto desejado em bons rendimentos. Em particular, os inventores descobriram que o arcabouço principal completo de Cinacalcet pode ser construído em uma ou poucas etapas sintéticas, as quais compreendem uma reação do tipo Mannich de múltiplos componentes, que começa a partir de materiais de partida seguros e baratos, prontamente disponíveis e comerciais.
Conseqüentemente, consiste em um objetivo da presente invenção fornecer um método para a preparação de Cinacalcet e seus sais, particularmente, o sal de cloridrato, e intermediários do mesmo, os quais podem ser usados para a produção em massa.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece um processo para a preparação do intermediário de Cinacalcet da fórmula (V)
Figure img0008
que compreende a etapa de: a)reagir 3-(trifluorometil)acetofenona da fórmula (II)
Figure img0009
com (R)-(1-naftil)etilamina da fórmula (III)
Figure img0010
na presença de formaldeído. Alternativamente, a presente invenção fornece um processo para a preparação do composto da fórmula (V), que compreende as etapas de: b)reagir o composto da fórmula (V), conforme definido acima (i)com um composto da fórmulaHNRIR2 em que Ri e R2 representam, independentemente, hidrogênio ou alquil Ci-C5, desde que quando um dentre o Ri e R2 é hidrogênio, o outro não seja hidrogênio; ou em que Ri e R2 formam em conjunto uma ponte alquileno C4-C7, de modo que com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao qual são ligados, formem um heterociclo, em que um grupo -CH2- da ponte alquileno C4-C7 pode ser substituído por -O-, na presença de formaldeído; ou (ii)com um Haleto de N-metil-N-metilenometanamínio da fórmula+ (CH3)2X'H2 lid- em que Hal é um átomo de halogênio, para se obter o composto da fórmula (IV) em que Ri e R2 são conforme definido acima;
Figure img0011
c)alquilar o composto da fórmula (IV) com um agente de alquilação selecionado a partir do grupo de compostos dafórmula:
Figure img0012
R3-X, CO(OR3)2, SO2(OR3)2, PO(OR3)3, CH3PO(OR3)2 e (4- NO2C6H4O) PO (OR3) 2, em que R3 é alquil Ci-C4 e X é I, Br, OS02CF3 OU OSO2F, para se obter um composto da fórmula (IVa) em que Y=X conforme definido acima ou R3OCO2, R3OSO3, (R3O)2PO2, CH3PO2OR3, (4-NO2-C6H4O) PO2OR3; e d)acoplar um composto da fórmula (IVa) com (R)-(1- naftil)etilamina da fórmula (III).
O composto da fórmula (V) pode ser, então, usado para a preparação de Cinacalcet.
O termo alquil Ci~Cn, em que n pode ter um valor a partir de 1 a 5, representa uma cadeia de hidrocarboneto saturada, linear ou ramificada com 1 a n átomos de carbono e que é fixada ao restante da molécula por uma ligação simples. Os exemplos de tais grupos incluem metil, etil, n- propil, 1-metiletil (isopropil), n-butil, n-pentil, 1,1- dimetiletil (t-butil), e similares.
Em um aspecto preferido da presente invenção, o reagente de formaldeído é fornecido como paraformaldeído.
Quando, em um composto da fórmula HNRIR2, R3 e R2 representam, independentemente, hidrogênio ou alquil Ci-C5, Ri e R2 não podem ser hidrogênio ao mesmo tempo.
Quando, em um composto da fórmula HNR3R2, R4 e R2 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio, ao qual são ligados, para formar um heterociclo, em que um grupo -CH2- da ponte de alquileno C4-C7 pode ser substituído por -O-, o heterociclo formado consiste em pirrolidina, piperidina, oxazolidina ou morfolina, de preferência, morfolina.
Um átomo de halogênio Hal é Cl, Br, F ou I, de preferência, I.De acordo com a invenção, a Reação do tipo Mannich é empregada, de preferência, para se alcançar a condensação mediada por formaldeído da porção cetona da fórmula (II) e a amina secundária da fórmula (III) por meio de uma ponte de metileno. Tipicamente, na execução da dita reação de acoplamento sob a etapa acima a), é usado o sal de cloridrato da amina da fórmula (III), o qual existe em equilíbrio com a amina livre. Particularmente, a reação do tipo Mannich sob a etapa a) pode ser realizada em meio ácido, por exemplo, com um ácido selecionado a partir de HBr, ácido sulfúrico, HC1 e ácido metanossulfônico, de preferência, HC1 ou ácido metanossulfônico, misturando os reagentes em um solvente que pode ser selecionado a partir de água, acetonitrila, um álcool Ci-C5 linear ou ramificado, tal como, por exemplo, álcool metílico, etílico, n-propílico, iso-propílico, n-butílico, sec- butílico ou terc-butílico, metil isobutil cetona (MIBK) e dioxano; de preferência, os reagentes são misturados em um álcool com alto ponto de ebulição, por exemplo, álcool sec- butílico, ou um condições puras, isto é, sem solvente. A reação é realizada em temperatura de refluxo do solvente selecionado que pode variar a partir de 25° a 150°C, por cerca de 1 a cerca de 90 horas, dependendo do solvente. O composto da fórmula (V) é, então, precipitado a partir do meio de reação mediante o resfriamento ou por meio de adição de um anti- solvente escolhido a partir de um éter C4-C8 linear ou cíclico, tal como, por exemplo, 1,2- dimetoxietano, 2-metoxietil éter, diisopropil éter, dibutil éter, metil terc-butil éter, tetrahidrofurano (THF) ou 1,4- dioxano, um hidrocarboneto cíclico ou aromático, C5-C8 linear ou ramificado, tal como, por exemplo, pentano, hexano, heptano, ciclohexano, isooctano, tolueno ou xileno, de preferência, tolueno; ou o composto da fórmula (V) é extraído com um solvente orgânico adequado, tal como, por exemplo, um éter C4-C8 conforme definido acima, acetato de etila (EtOAc), DCM ou tolueno, de preferência, tolueno.
Alternativamente, a condensação de Mannich mediada por formaldeído pode ser empregada para formar a base Mannich da fórmula (IV), mediante o acoplamento do composto da fórmula (II) com um composto adequado da fórmula HNRxR2 conforme definido sob (i) na etapa acima b) , operando em uma temperatura entre 25° e 120°C, dependendo do solvente que pode ser selecionado a partir de água, acetonitrila, um álcool C1-C5 linear ou ramificado, conforme definido acima, MIBK e dioxano, com mais preferência, o solvente consiste em um álcool com alto ponto de ebulição, por exemplo, álcool sec-butílico. A base Mannich da fórmula (IV) também pode ser obtida mediante a reação do composto da fórmula (II) com haleto de N-metil-N-metilenometanamínio (sal de Eschenmoser), de preferência, iodeto, conforme definido sob (ii) na etapa b) , operando em meio ácido, por exemplo, com um ácido selecionado a partir de HBr, ácido sulfúrico, HC1 e ácido metanossulfônico, de preferência, HC1 ou ácido metanossulfônico, com a mistura dos reagentes em um solvente que pode ser selecionado a partir de água, acetonitrila, um álcool Ci-C5 linear ou ramificado, conforme definido acima, MIBK e dioxano; com mais preferência, os reagentes são misturados em um álcool com alto ponto de ebulição, por exemplo, álcool sec-butílico, ou em condições puras, isto é, sem solvente. A reação é realizada em temperatura de refluxo do solvente selecionado que ode variar a partir de 25° a 150°C, por cerca de 1 a cerca de 90 horas, dependendo do solvente.
A reação de alquilação executada sob a etapa c) pode ser realizada em uma temperatura entre 0 o e 8 0 °C. Tipicamente, a reação ocorre em uma temperatura entre 25°C a 40 °C e prossegue até a completação dentro de cerca de 1 a 48 horas. Prefere-se que o agente de alquilação seja um composto da fórmula R3X, conforme definido acima, em que X é, de preferência, I, com mais preferência, o composto da fórmula R3X consiste em CH3I.
A reação de acoplamento executada sob a etapa d) pode ser realizada em um solvente orgânico selecionado a partir de EtOAc, dimetilformamida, acetonitrila e tolueno, de preferência acetonitrila ou tolueno e, com mais preferência, tolueno, opcionalmente, na presença de uma base orgânica adequada que inclui um hidróxido ou carbonato de metal alcalino, por exemplo, carbonato de cálcio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, de preferência, carbonato de potássio ou sódio, e uma alquilamina Ci-C5, por exemplo, trietilamina ou diisopropiletilamina, em uma temperatura entre 0 a 8 0°C, durante um período de cerca de 2 a 24 horas.
Figure img0013
acima, e convertendo-o a Cinacalcet.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece a preparação de um intermediário de Cinacalcet da fórmula
Figure img0014
o qual compreende a etapa de:e)reduzir o composto da fórmula (V) na presença de um agente de redução ou por meio de um processo de hidrogenação catalítica.
O composto da fórmula (Va) é obtido sob a etapa e) como uma mistura diastereoisomérica, isto é, como uma mistura de (R)- e (S)- 3-((R)-1-(naftalen-l-il)etilamino-1- (3- (trifluorometil)fenil)propan- 1 -ol.
Os agentes de redução adequados incluem boroidreto de sódio, boroidreto de lítio, hidreto de diisobutil alumínio e 1,1,3,3-tetrametildisiloxano em combinação com um ácido Lewis. Os catalisadores de redução adequados a serem usados com hidrogênio gasoso incluem Pd/C, PtO2 (catalisadores de Adam), níquel Raney ou PdCl2. A reação sob a etapa e) pode ser realizada em um solvente selecionado a partir de, por exemplo, água, um álcool Ci-C4, conforme definido acima, um éter C4-C8, conforme definido acima, ou uma mistura dos mesmos, dependendo do agente de redução, em uma temperatura entre 0o a 40°C, durante um período de cerca de 0,5 a 10 horas. Quando o catalisador Pd/C, PtO2 ou PdCl2 é usado, a pressão de H2 é tipicamente de 1 atmosfera. Quando o níquel Raney é usado, a pressão de H2 é moderadamente alta (-1000 psi) . Tipicamente, a hidrogenação é realizada durante um período de cerca de 5 a cerca de 24 horas.
Quando a redução é realizada sob condições de hidrogenação de transferência catalítica (CTH), os materiais de alimentação contendo hidrogênio, tais como, por exemplo, ácido fórmico, formiato de amónio ou formiato de sódio, de preferência, formiato de amónio ou formiato de sódio, são empregados. Com a finalidade de ativar o material contendo hidrogênio como doador de hidrogênio, é empregado um catalisador conforme definido acima: o catalisador promove a transferência de hidrogênio a partir do material de alimentação contendo hidrogênio para o substrato. O CTH pode ser executado por meio de qualquer método conhecido por um versado na técnica. Em particular, quando as técnicas de CTH são usadas na reação sob a etapa e) , o composto da fórmula (V) é dissolvido em um solvente selecionado a partir de, por exemplo, tolueno, ácido acético e um álcool Cx-Cs, conforme definido acima, de preferência, álcool etílico, na presença de ácido fórmico, formiato de amónio ou formiato de sódio, de preferência, formiato de amónio ou formiato de sódio, em temperatura de refluxo do solvente selecionado, durante um período de cerca de 5 a 48 horas.
O composto da fórmula (Va) pode ser, então, usado para a preparação de Cinacalcet.
Em outra modalidade, a presente invenção abrange um processo para a preparação de Cinacalcet, por meio da preparação de um composto da fórmula (Va), conforme descrito acima, e convertendo-o a Cinacalcet.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece a preparação de um intermediário de Cinacalcet da fórmula (VI)
Figure img0015
o qual compreende a etapa de: f)desidratar um composto da fórmula (Va) com um agente de desidratação; ou, alternativamente, g)reduzir o composto da fórmula (V) , conforme definido acima, com Zn, na presença de um ácido, obtendo, assim, o composto da fórmula (VI), em uma mistura com Cinacalcet da fórmula (I).
A reação sob a etapa f) pode ser realizada com agentes de desidratação adequados selecionados a partir de, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, anidrido acético, PC15, ácido toluico, ácido canforsulfônico e ácido tosílico, em uma temperatura entre 40° a 130°C, com ou sem um solvente selecionado a partir de, por exemplo, tolueno, ácido acético e mistura dos mesmos, durante um período de cerca de 1 a 48 horas.
A redução sob a etapa g) pode ser realizada na presença de pó de zinco, em um meio ácido, com o ácido selecionado a partir de, por exemplo, HBr e HC1, de preferência, HC1, em um solvente selecionado a partir de, por exemplo, água, um álcool Ci-C5, conforme definido acima, tolueno e acetonitrila; prefere-se que a redução seja realizada em uma mistura de metanol e água, em uma temperatura entre 25° a 80°C, durante um período de cerca de 1 a 48 horas. Tanto o Cinacalcet da fórmula (I) como o derivado insaturado correspondente da fórmula (VI) são obtidos a partir da reação sob a etapa g) . Tipicamente, o composto da fórmula (VI) é recuperado a partir da reação pela razão de HPLC de 8:1 a 1:8. Em um aspecto preferido, o composto da fórmula (VI) é recuperado a partir da mistura de reação em razão 2 para 1, com o uso de uma mistura de 1:1 de metanol/água com um excesso de zinco, operando a uma temperatura de 25°C.
O composto da fórmula (VI) pode ser, então, usado para a preparação de Cinacalcet.
Em outra modalidade, a presente invenção abrange um processo para a preparação de Cinacalcet, por meio da preparação de um composto da fórmula (VI) conforme descrito acima e convertendo-o a Cinacalcet.
A presente invenção fornece, adicionalmente, a preparação de Cinacalcet da fórmula (I) conforme definido acima, a qual compreende a etapa de: h)reduzir a ligação dupla do composto da fórmula (VI) para se obter o composto da fórmula (I).
A redução do composto da fórmula (VI) sob a etapa h) pode ser realizada por meio de hidrogenação catalítica, isto é, com hidrogênio molecular na presença de um catalisador ou, alternativamente, por meio de hidrogenação de transferência catalítica (CTH), isto é, com o hidrogênio liberado por um material contendo hidrogênio na presença de um catalisador. O CTH pode ser executado por meio de qualquer método conhecido por um versado na técnica. Por exemplo, o Cinacalcet insaturado da fórmula (VI) pode ser dissolvido em um álcool Ci-C5, conforme definido acima, e exposto à pressão de H2, na presença de um catalisador, tal como, por exemplo, Pd/C, PtO2 (catalisadores de Adam), níquel Raney ou PdCl2. Quando Pd/C, PtO2 ou PdCl2 é usado, a pressão de H2 é tipicamente de 1 atmosfera. Quando o níquel Raney é usado, a pressão de H2 é moderadamente alta (-1000 psi) . Tipicamente, a hidrogenação é realizada durante um período de cerca de 5 a cerca de 24 horas. Quando as condições de reação de CTH são executadas, o composto da fórmula (VI) é dissolvido em um solvente selecionado a partir de, por exemplo, tolueno, ácido acético e um álcool Ci-C5, conforme definido acima, na presença de ácido fórmico, formiato de amónio ou formiato de sódio, de preferência, formiato de amónio ou formiato de sódio, em temperatura de refluxo do solvente selecionado, durante um período de cerca de 5 a 48 horas.
As etapas acima podem ser combinadas para se obter um processo contínuo que termina em Cinacalcet da fórmula (I).
Este processo, quando se utiliza as etapas acima a) , e) , f) e h) , compreende a preparação de Cinacalcet da fórmula (I)
Figure img0016
o qual compreende as etapas de:a) reagir 3-(trifluorometil)acetofenona da fórmula (II)
Figure img0017
com (R)-(1-naftil)etilamina da fórmula (III)
Figure img0018
na presença de formaldeído, para proporcionar o composto da fórmula (V)
Figure img0019
e)reduzir o composto da fórmula (V) na presença de um agente de redução ou por meio de um processo de hidrogenação catalítica, para proporcionar um composto da fórmula (Va)
Figure img0020
f)desidratar um composto da fórmula (Va) com um agente de desidratação para proporcionar um composto da fórmula (VI)
Figure img0021
h) reduzir o composto da fórmula (VI) para proporcionar o Cinacalcet da fórmula (I).
Este processo, quando se utiliza as etapas acima a) , g) eh), compreende a preparação de Cinacalcet da fórmula (I)
Figure img0022
o qual compreende as etapas de:a)reagir 3-(trifluorometil)acetofenona da fórmula (II)
Figure img0023
com (R)-(1-naftil)etilamina da fórmula (III)
Figure img0024
na presença de formaldeído, para proporcionar o composto da fórmula (V)
Figure img0025
g)reduzir o composto da fórmula (V) , conforme definido acima, com Zn, na presença de um ácido, obtendo, assim, o composto da fórmula (VI)
Figure img0026
em mistura com o Cinacalcet da fórmula (I); eh)reduzir o composto da fórmula (VI) para proporcionar o Cinacalcet da fórmula (I).
Este processo, quando se utiliza as etapas acima b) , c) d), e) f) eh), compreende a preparação de Cinacalcet da fórmula (I).
Figure img0027
a qual compreende as etapas de: b) reagir o composto da fórmula (II), conforme definido acima (i) com um composto da fórmulaHNRIR2 , em que Ri e R2 representam, independentemente, hidrogênio ou alquil Ci-C5, desde que, quando um dentre R± e R2 é hidrogênio, o outro não seja hidrogênio; ou em que Ri e R2 formam em conjunto uma ponte de alquileno C4-C7, de modo que, com a inclusão do átomo de nitrogênio, ao são ligados, um heterociclo seja formado, em que um grupo -CH2- da ponte de alquileno C4-C7 pode ser substituído por -0-, na presença de formaldeído; ou (ii) com um haleto de N-metil-N-metilenometanamínio da fórmula_|_ (CH3)2N=CH2 HaT em que Hal é um átomo de halogênio,fórmula (IV)
Figure img0028
em que Ri e R2 são conforme definido acima; c) alquilar o composto da fórmula (IV) com um agente de alquilação selecionado a partir do grupo de compostos da fórmula:R3-X, CO(OR3)2, SO2(OR3)2,PO(OR3)3, CH3PO(OR3)2 e (4-NO2C6H4O) PO (0R3)2, em que R3 é alquil Ci-C4 e X é I, Br, OSO2CF3 OU OSO2F, para se obter um composto da fórmula (IVa)
Figure img0029
composto da fórmula (V)
Figure img0030
hidrogenação catalítica, para proporcionar um composto da
Figure img0031
f) desidratar um composto da fórmula (Va) com um agente de desidratação para proporcionar um composto da fórmula (VI)
Figure img0032
h) reduzir o composto da fórmula (VI) para proporcionar o Cinacalcet da fórmula (I).
Este processo, quando se utiliza as etapas acima b) , c) d) , g) eh), compreende a preparação de Cinacalcet da fórmula (I)
Figure img0033
a qual compreende as etapas de:b)reagir o composto da fórmula (II) conforme definido acima(1)com um composto da fórmulaHNRÍR2 ,em que Rx e R2 representam, independentemente, hidrogênio ou alquil Ci-C5, desde que, quando um dentre Rx e R2 é hidrogênio, o outro não seja hidrogênio; ouem que Rx e R2 formam em conjunto uma ponte de alquileno C4-C7, de modo que, com a inclusão do átomo de nitrogênio ao qual são ligados, um heterociclo seja formado, em que um grupo -CH2- da ponte de alquileno C4-C7 pode ser substituído por -O-, na presença de formaldeído; (ií) com um haleto de N-metil-N-metilenometanamínio da fórmula(CH3)2N=CH2 Hal'em que Hal é um átomo de halogênio, para se obter o composto da fórmula (IV) em que Ri e R2 são conforme definido acima;c)alquilar o composto da fórmula (IV) com um agente de alquilação selecionado a partir do grupo de compostos da fórmula:
Figure img0034
R3-X, CO(OR3)2, SO2(OR3)2, PO(OR3)3, CH3PO(OR3)2 e (4- NO2C6H4O) PO (0R3) 2, em que R3 é alquil Ci-C4 e X é I, Br, OSO2CF3 OU OSO2F, para se obter um composto da fórmula (IVa)
Figure img0035
em que Y=X conforme definido acima, R3OCO2, R3OSO3, (R3O)2PO2, CH3PO2OR3 OU (4-NO2-C6H4O) PO2OR3;d)acoplar um composto da fórmula (IVa) com (R)-(1- naftil)etilamina da fórmula (III) para proporcionar ocomposto da fórmula (V)
Figure img0036
g) reduzir o composto da fórmula (V), conforme definido acima, com Zn, na presença de um ácido, obtendo,assim, o composto da fórmula (VI)
Figure img0037
em mistura com Cinacalcet da fórmula (I); eh) reduzir a ligação dupla do composto da fórmula (VI) para se obter o composto da fórmula (I).
Se desejado, o composto da fórmula (I) é reagido com um ácido farmaceuticamente aceitável adequado para formar um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os ácidos farmaceuticamente aceitáveis adequados, os quais podem ser usados para formar os sais de Cinacalcet, podem consistir em, por exemplo, HC1, HBr, H2SO4, ácido maléico e ácido fumárico, de preferência, HC1.
O Cinacalcet pode ser convertido em um sal de Cinacalcet farmaceuticamente aceitável por meio de qualquer método conhecido por um versado na técnica. Um sal farmaceuticamente aceitável preferido consiste no sal de cloridrato. Por exemplo, o sal de cloridrato pode ser preparado por um método que compreende reagir o Cinacalcet com cloreto de hidrogênio. Tipicamente, a base de Cinacalcet é dissolvida em um solvente orgânico e combinada com cloreto de hidrogênio gasoso ou aquoso para se obter o cloridrato de Cinacalcet. Prefere-se que o solvente orgânico seja tolueno, acetato de etila ou MTBE.
Os materiais de partida da fórmula (II) e (III) consistem em compostos comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com a literatura disponível na técnica anterior. Por exemplo, 3- (trifluorometil)acetofenona da fórmula (II) pode ser preparado acompanhando o procedimento apresentado na patente U.S. n2. 6.420.608.Consiste em outro objetivo da presente invenção o intermediario de Cinalcet da formula(V)
Figure img0038
Consiste em mais outro objetivo da presente invenção um intermediário de Cinacalcet da fórmula (Va)
Figure img0039
o qual é uma mistura diastereoisomérica de (R)- e (S)- 3 -((R)-1-(naftalen-l-il)etilamino-1 -(3- (trifluorometil)fenil)propan- 1 -ol.
De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, é fornecida a preparação de um intermediário de Cinacalcet da fórmula (Vb)
Figure img0040
Em que Bn e benzil , a qual compreende a etapa dej)acoplar o composto da fórmula (IVa), conforme definido acima, com (R)-N-benzil-1-(1- naftil)etilamina da fórmula (Ilia)
Figure img0041
em que Bn é conforme definido acima.
O composto da fórmula (Vb) pode ser, então, usado para a preparação de Cinacalcet.
Em outra modalidade, a presente invenção abrange um processo para a preparação de Cinacalcet, por meio da preparação de um composto da fórmula (Vb), conforme descrito acima, e convertendo-o a Cinacalcet.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece a preparação de Cinacalcet da fórmula (I), a qual compreende k)reduzir o composto da fórmula (Vb) a Cinacalcet da fórmula (I) e, se desejado, reagir o Cinacalcet da fórmula (I) com um ácido farmaceuticamente aceitável adequado para formar um sal com o composto da fórmula (I).
De acordo com este aspecto da invenção, a base Mannich alquilada (IVa) é acoplada com N-benzil-(R)-NEA da fórmula (Illa) sob a etapa j), sob condições análogas usadas para o acoplamento da dita base Mannich alquilada com (R)-(l- naftil)etilamina da fórmula (III), anteriormente mencionada sob a etapa d). A reação pode ser realizada na presença ou não de uma base que pode consistir, por exemplo, em carbonato de cálcio, carbonato de potássio ou trietilamina, de preferência, carbonato de sódio, em um solvente selecionado a partir de EtOAc, dimetilformamida, acetonitrila e tolueno, de preferência, acetonitrila ou tolueno e, com mais preferência, tolueno, em uma temperatura entre 0o a 80°C, durante um período de cerca de 2 a 24 horas.
Consiste em outro objetivo da presente invenção o intermediário de Cinacalcet da fórmula (Vb)
Figure img0042
em que Bn é benzil.
O cloridrato de N-benzil-(R)-NEA da fórmula (Ilia), adquirido junto a fontes comerciais ou preparado intencionalmente através de etapas sintéticas trivial, é convertido na base livre antes de ser acoplado à base Mannich alquilada da fórmula (IVa) por meio de neutralização com uma base aquosa selecionada entre hidróxido de sódio, carbonato de cálcio ou potássio, de preferência, com hidróxido de sódio aquoso, e extraído com um solvente orgânico imiscível em água escolhido a partir de um éter alifático cíclico ou linear C4-C8, conforme definido acima, hidrocarbonetos aromático ou alifáticos, conforme definido acima, de preferência, tolueno, em uma temperatura que se situa na faixa a partir de 10° a 4 0°C, de preferência, 25°C.
Uma redução do composto da fórmula (Vb) sob a etapa k) pode ser alcançada através de uma desoxigenação de carbonil/N-debenzilação combinada realizada sob condição de hidrogenação catalítica padrão, isto é, com hidrogênio molecular na presença de catalisador, para se obter o Cinacalcet da fórmula (I) . A hidrogenação catalítica pode ser executada por meio de qualquer método conhecido por um versado na técnica. Por exemplo, o intermediário da fórmula (Va) pode ser dissolvido em um álcool Ci-C4, conforme definido acima, e submetido à pressão de H2 na presença de um catalisador, tal como Pd/C ou PtO2. Quando Pd/C ou PtO2 é usado, a pressão de H2 é tipicamente de 1 atmosfera. Tipicamente, a hidrogenação é realizada durante um período de cerca de 5 a cerca de 24 horas.
A presente invenção é exemplificada pelos seguintes exemplos, os quais são fornecidos somente para ilustração e não devem ser construídos como limitação para o escopo da invenção.
Síntese de sal de cloridrato de (R)-3 -(1-(naftalen-1- il)etilamino)-1-(3- (trifluorometil)fenil)propan-l-ona (V) Método A
Figure img0043
O cloridrato de (R)-(1-naftil)etilamina (III) (100,0 g) , paraformaldeido (15,9 g), 3-(trifluorometil)acetofenona (II) (135,7 g) , 30%, em peso, de ácido clorídrico aquoso (5,6 g), etanol (150,0 g) e água (10,0 g) foram carregados no reator e agitados em refluxo por 14 horas, até que a conversão satisfatória fosse observada através de HPLC. Então, a água (300,0 g) e o tolueno (305,0 g) foram adicionados e a mistura foi agitada a 25°C. As camadas aquosas e orgânicas foram separadas e água adicional (200,0 g) foi carregada sobre a fase orgânica a fim de favorecer a precipitação. O composto titular (95,6 g) foi isolado sob filtragem em temperatura ambiente, lavando com água e metil terc-butil éter e dessecação a 50°C.
NMR de sal de cloridrato de R)-3-(1-(naftalen-1- il)etilamino)-1-(3-(trifluorometil)-fenil)- propan-l-ona (V) XH NMR (400 MHz, DMSO-de) , δ (ppm, TMS) : 10,00 (1H, br S; -NH2+-), 9,24 (1H, br S; -NH2+-), 8,31 (1H, d, J = 8,4; ArH), 8,23 (1H, d, J = 8,0 Hz; ArH), 8,16 (1H, br s; ArH), 8,08-7,96 (4H, m; ArH), 7,82 (1H, t, J = 8,0 Hz; ArH), 7,69-7,58 (3H, m; ArH), 5,47-5,36 (1H, m; -CH(CH3)-), 3,70- 3,54 (2H, m; -CH2-), 3,41-3,26 (2H, m; -CH2-), 1,72 (3H, m, J = 6,4 Hz; -CH(CH3) -) .
Método B
O cloridrato de (R)-(1-naftil)etilamina (III) (1,5 g) , paraformaldeido (0,3 g), 3-(trifluorometil)acetofenona (II) (1,8 g), 30%, em peso, de ácido clorídrico aquoso (0,1 g), etanol (4,5 g) e água (1,5 g) foram carregados no reator sob agitação e reagido por 5 minutos sob irradiação de microondas (máx. 250W), até que a conversão satisfatória fosse observada através de HPLC. Então, a água (10,0 g) e o tolueno (3,0 g) foram adicionados e a suspensão resultante foi agitada a 25°C. O composto titular (1,6 g) foi isolado sob filtragem em temperatura ambiente, lavando com água e metil 2- propanol e dessecação a 50°C.Exemplo 2Síntese de cloridrato de 3-(dimetilamino)-1-(3- (trifluorometil)fenil)propan-l-ona (IV)
Figure img0044
Uma mistura de 1-(3-(trifluorometil)fenil)etanona (25,0 g) (II), cloridrato de dimetilamina (13,0 g), paraformaldeido (4,8 g) , 31%, em peso, de ácido clorídrico aquoso (0,5 mL) em etanol (70 mL) foi agitada em temperatura de refluxo por 24 horas, então, resfriada e o solvente lavado com tolueno (50 mL) . O sólido amarelo pálido precipitado foi, então, filtrado, lavado com tolueno e seco para proporcionar o composto titular (IV) (28,0 g) .
Síntese de hidroiodeto de 3-(dimetilamino)-1-(3- (trifluorometil)fenil)propan-l-ona (IV)
Figure img0045
Uma mistura de 1-(3-(trifluorometil)fenil)etanona (5,0 g) (II), iodeto de N-metil-N-metilenometanamínio (5,4 g) , 31%, em peso, de ácido clorídrico aquoso (0,1 mL) em etanol (7 mL) foi agitada em temperatura de refluxo por 24 horas, então, resfriada e o solvente lavado com tolueno (50 mL). O sólido amarelo pálido precipitado foi, então, filtrado, lavado com tolueno e seco para proporcionar o composto titular (IV) (7,1 g) .Exemplo 4Síntese de iodeto de N,N,N-trimetil-3-oxo-3-(3- (trifluorometil)fenil)propan-l-amínio (IVa)
Figure img0046
Uma solução bifásica vigorosamente agitada de 3- (dimetilamino)-1-(3 - (trifluorometil)fenil)propan-l-ona (IV) (15,0 g) em uma mistura de 1:1 de água/tolueno (50 mL) foi adicionada durante 1 hora em r.t. com 30%, em peso, de hidróxido de sódio aquoso até pH 14. A camada orgânica foi, então, separada, seca com Na2SO4 anidro e filtrada. A solução-mãe foi, então, carregada em um reator e adicionada, sob forte agitação, com iodeto de metila (22,6 g) em 30 min. A mistura foi, então, mantida em r.t. por 18 horas para produzir um sólido amarelo do sal de iodeto de base Mannich metilada (18,0 g) , o composto (IVa), que foi filtrado, seco e usado na seguinte etapa sintética sem purificação adicional.Exemplo 5Síntese de sal de cloridrato de (R)-3-(1-(naftalen-l- il) etilamino) -1- (3- (trifluorometil)fenil)propan-l-ona (V)
Figure img0047
Uma suspensão vigorosamente agitada do sal de iodeto de base Mannich metilada, o composto (IVa) (20,5 g), (R)-(1 -naftil)etilamina (11,0 g) e carbonato de potássio (14,7 g) em acetonitrila (50 mL) foi mantida em temperatura de refluxo por 8 horas, então, resfriada até r.t., adicionada com água (20 mL) e extraída duas vezes com acetato de etila (25 mL). As fases orgânicas combinadas foram, então, secas e concentradas para proporcionar o composto titular bruto (V) (20,8 g) como óleo amarelo. A purificação adicional poderia ser alcançada sob a conversão do composto (V) em seu sal de cloridrato e recristalização a partir de MTBE.Exemplo 6Síntese de uma mistura de (R,E)-N-(1-(naftalen-l- il) etil)-3-(3-(trifluorometil)fenil)prop-2-en-1-amina (VI) e (R)-N-(1-(naftalen-l-il)etil)-3- (3- (trifluorometil)fenil)propan-1-amina (I)
Figure img0048
Uma suspensão do composto (V) como seu sal de cloridrato (3,0 g) e pó de zinco (1,42 g) em uma mistura de 1:1 de metanol/água (20 mL) em r.t., foi adicionada por gotejamento em 5 horas com uma solução de ácido clorídrico a 31%, em peso, em água. A mistura de reação foi, então, parcialmente concentrada, diluída com tolueno (50 mL) e as fases separadas. A camada orgânica foi, então, neutralizada com 30%, em peso, de hidróxido de sódio aquoso, seca sobre Na2SO4 anidro e filtrada para se obter um óleo amarelo (2,5 g) como uma mistura (2:1) do composto (VI) e composto de Cinacalcet (I), que pode ser usada em outras etapas sintéticas sem purificação adicional.Exemplo 7Síntese de (R) - e (S)-3-((R)-1-(naftalen-1- il)etilamino-1-(3 - (trifluorometil)fenil)propan-l-ol (Va)
Figure img0049
O sal de cloridrato de (R)-3 -(1-(naftalen-1- il)etilamino)-1-(3-(trifluorometil)fenil)propan- 1 -ona (V) (20,0 g) foi suspenso em metanol (61,9 g) a 5°C e 30%, em peso, de hidróxido de sódio aquoso (6,8 g) foi carregado por gotejamento durante 15 min. A mistura de reação foi agitada por 15 min., então, uma solução de boroidreto de sódio (2,2 g) e soda aquosa (30%, em peso,; 0,7 g) em água (6,1 g) foi lentamente adicionada. A suspensão foi agitada a 25°C por 0,5 horas, e, uma vez que a reação chegou à completação (IPC através de HPLC), tolueno (84,9 g) e metanol (28,6 g) foram carregados. Os solventes foram destilados para aproximadamente metade do volume em 25° a 30°C, sob pressão reduzida, a fase orgânica foi separada e lavada com salmoura. As camadas aquosas combinadas foram extraídas com tolueno (84,3 g) e as fases orgânicas foram destiladas ao volume reduzido a 50°C (80 a 100 mbar) . A solução resultante foi usada como tal na etapa seguinte ou o produto titular bruto (Va) foi isolado mediante a destilação adicional do solvente ao resíduo.Exemplo 8Síntese de (R,E)-N-(1-(naftalen-1-il)etil)-3-(3- (trifluorometil)fenil)prop-2-en-1-amina (VI)
Figure img0050
A mistura diastereoisomérica de (R) e (S)-3 -((R)-1- (naftalen-l-il)etilamino-1-(3-(trifluorometil)fenil)propan- l-ol foi carregada no reator como uma solução de tolueno (33,7 g) . O ácido acético (76,9 g) e ácido sulfúrico concentrado (96%, em peso,; 49,0 g) foram, então, lentamente adicionados a 25°C, a mistura de reação foi aquecida a 110°C por 1 hora, então, resfriada a 5°C. A massa foi diluída por meio da adição de tolueno (85,0 g) e, por gotejamento, água (50,0 g) , então, agitada a 25°C por alguns minutos. As fases aquosa e orgânica foram separadas e a camada de tolueno foi resfriada a 5°C e neutralizada mediante a adição de amónia aquosa (28%, em peso,; 40,0g) até o pH 10. Uma vez que a temperatura ambiente foi alcançada, a água (30,0 g) foi adicionada a fim de solubilizar os sais, as fases foram separadas e o solvente foi removido da camada orgânica através de destilação de pressão reduzida. O composto titular bruto (VI) foi obtido como um óleo amarelo pálido (17,7g).
NMR de(R,E)-N-(1-(naftalen-l-il)etil)-3-(3-(trifluorometil)fenil)prop-2-en-l-amina (VI):NMR (400 MHz, CDC13) , δ (ppm, TMS) : 8,21-8,17 (1H, m; ArH) , 7,92-7,86 (1H, m; ArH) , 7,78 (1H, d, J = 8,0 Hz; ArH) , 7,72 (1H, d, J = 7,2 Hz; ArH), 7,58-7,45 (6H, m; ArH), 7,43-7,37 (1H, m; ArH), 6,48 (1H, d, J = 16,0 Hz; - ArCH=CHCH2-) , 6,39 (1H, dt, J = 16,0, 6,0 Hz; -ArCH=CHCH2- ), 4,76 (1H, q, J = 6,6 Hz; -CH(CH3)-), 3,46-3,33 (2H, m; - CH2-), 1,57 (3H, d, J = 6,6; -CH(CH3)-).Exemplo 9Síntese de base livre de Cinacalcet (I)
Figure img0051
Uma mistura do composto (VI) (3,0 g) , PdCl2 (0,01 g) em etanol (10 mL) foi aquecida até a temperatura de refluxo e adicionada em 5 horas com ácido fórmico (0,3 g) . A mistura foi, então, resfriada, diluída com tolueno e lavada com 3 0%, em peso, de hidróxido de sódio aquoso até neutralidade. A camada orgânica foi seca e concentrada para proporcionar a base livre de Cinacalcet, o composto (I) (2,0 g).Exemplo 10Síntese de base livre de Cinacalcet (I)
Figure img0052
Uma mistura do composto (VI) (3,0 g), PdCl2 (0,01 g) , em metanol (10 mL) foi pressurizada com hidrogênio de 1 bar e agitada por 10 horas a +25°C. A mistura foi, então, filtrada através de uma camada de Celite® e concentrada para proporcionar a base livre de Cinacalcet, o composto (I) (2,0 g).Exemplo 11Síntesede((R)-3-(benzil(1-(naftalen-1- sódio aquoso (20,4 g) e água (14.5 g) foram carregados no reator e agitados em r.t. por 0,5 horas. A fase orgânica foi separada e carregada no reator sobre carbonato de potássio (6,2 g). A mistura foi, então, aquecida até 80°C e uma suspensão de sal de iodeto de base Mannich metilada (IVa, onde Alk=Ri=R2=Me, Y=I) (7,0 g) em acetonitrila (76,4 g) foi adicionada por gotejamento durante um período de 20 min. A massa foi agitada a 80°C por 14 horas, então, a água (60,0 g) foi adicionada e as duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com 10%, em peso, de ácido clorídrico aquoso (50,0 g) e o composto titular bruto (7,1 g) foi obtido na forma de cloridrato como um pó quase branco sob a remoção de solvente de reduzida pressão. A base livre foi obtida mediante a suspensão do sal de cloridrato (7,1 g) em tolueno (85,0 g) e água (46,0 g) e o tratamento com 30%, em peso, de hidróxido de sódio aquoso (27,6 g) em r.t. A separação de fase e a remoção de solvente produziu o composto titular bruto (6,5 g) como um óleo amarelo.NMR de ((R)-3-(benzil(1-(naftalen-l-il)etil)amino)-1- (3-trifluorometil)- fenil)propan-1-ona (Vb)
Figure img0053
NMR (400 MHz, DMSO-d6) , d (ppm, TMS) : 8,19 (1H, d, J = 8,4 Hz; ArH), 7,92- 7,86 (3H, m; ArH), 7,86-7,83 (1H, m; ArH), 7,74 (1H, d, J = 8,4 Hz; ArH), 7,64-7,56 (2H, m; ArH), 7,45-7,36 (3H, m; ArH), 7,20-7,19 (4H, m; ArH), 7,19- 7,11 (1H, m; ArH), 4,69 (1H, q, J = 6,8; -CH(CH3)-), 3,73 (1H, d, J = 14,0 Hz; PhCH2-), 3,58 (1H, d, J = 14,0 Hz; PhCH2-), 3,24-3,01 (2H, m; -CH2-), 3,00-2,89 (2H, m; -CH2-), 1,48 (3H, d, J = 6,8; -CH(CH3)-)

Claims (3)

1.Processo para a preparação do intermediário de Cinacalcet da fórmula (V):
Figure img0054
(i) com um composto da fórmula HNR1R2 em queR1e R2 representam metila; para proporcionar o composto da fórmula (IV)
Figure img0055
em queR1e R2 são conforme definidos acima; c) alquilar o composto da fórmula (IV) com um agente de alquilação selecionado a partir do grupo de compostos da fórmula:
Figure img0056
R3-X,CO(OR3)2, SO2(OR3)2, PO(OR3)3, CH3PO(OR3)2 e (4- NO2C6H4O)PO(OR3)2, em que R3 é alquil C1-C4 e X é I, Br, OSO2CF3ou OSO2F, para proporcionar um composto da (IVa)
Figure img0057
em que Y=X, conforme definido acima, ou R3OCO2, R3OSO3, (R3O)2PO2, CH3PO2OR3,(4-NO2-C6H4O)PO2OR3;e d) acoplar um composto da fórmula (IVa) com (R)-(1- naftil)etilamina da fórmula (III)
Figure img0058
para proporcionar o composto da fórmula (V).
2. Processo para a preparação de um intermediário de Cinacalcet da fórmula (VI)
Figure img0059
CARACTERIZADO por compreender a etapa de: f) desidratar o composto da fórmula (Va)
Figure img0060
o qual é uma mistura diastereoisomérica de (R)- e (S)- 3-((R)-1-(naftalen-1-il)etilamino-1-(3- (trifluorometil)fenil)propan-1-ol, com um agente de desidratação, obtendo, assim, o composto da fórmula (VI).
3. Processo para a preparação de Cinacalcet da fórmula
Figure img0061
b) reagir o composto da fórmula (II)
Figure img0062
com um composto da fórmulaHNR1R2, em queR1 eR2representam metila; ou (ii) com um haleto de N-metil-N-metilenometanamínio da fórmula (CH.Oj N CH; Hal em que Hal é um átomo de halogênio, para proporcionar o composto da fórmula (IV)
Figure img0063
em que R1 e R2 são conforme definidos acima; c) alquilar o composto da fórmula (IV) com um agente de alquilação selecionado a partir do grupo de compostos da fórmula: R3-X, CO(OR3)2, SO2(OR3)2, PO(OR3)3, CH3PO(OR3)2 e (4- NO2C6H4O)PO(OR3)2, em que R3 é alquil C1-C4 e X é I, Br, OSO2CF3 ou OSO2F, para se obter um composto da fórmula (IVa)
Figure img0064
em que Y=X conforme definido acima, R3OCO2, R3OSO3, (R3O)2PO2, CH3PO2OR3 ou (4-NO2-C6H4O)PO2OR3; d) acoplar um composto da fórmula (IVa) com (R)-(1- naftil)etilamina da fórmula (III) para proporcionar o composto da fórmula (V)
Figure img0065
e) reduzir o composto da fórmula (V) na presença de um agente de redução ou por meio de um processo de hidrogenação catalítica, para proporcionar um composto da fórmula (Va)
Figure img0066
f) desidratar um composto da fórmula (Va) com umagente de desidratação para proporcionar um composto da proporcionar o Cinacalcet da fórmula (I) e, se desejado,formula()
Figure img0067
converter o Cinacalcet em um sal farmaceuticamente aceitável.
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