CN106810452B - 一种盐酸西那卡塞的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸西那卡塞的制备方法，该方法以商品化的间三氟甲基苯乙酮、甲醛和(R)‑1‑(1‑萘基)乙胺等为原料，通过多组分曼尼希反应制备中间体(R)‑3‑(1‑(萘‑1‑基)乙基氨基)‑1‑(3‑(三氟甲基)苯基)丙‑1‑酮，中间体通过还原反应制得西那卡塞，西那卡塞与盐酸反应，即可制成盐酸西那卡塞。本发明的制备方法合成路线较短，原料成本低，使用金属锌汞齐还原剂，价格低廉，常压反应操作安全，适合大规模生产，具有良好的社会和经济效益。实验证明，本发明的西那卡塞重结晶收率可达93.4％以上，纯度可达99.6％以上，盐酸西那卡塞收率可达94.2％以上，纯度可达99.7％以上。

Description

一种盐酸西那卡塞的制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸西那卡塞的制备方法，属于药物合成领域。
背景技术
盐酸西那卡塞(Cinacalcet Hydrochloride)，由美国NPS Pharmaceuticals公司研发的拟钙剂，化学名称为N-[1-(R)-(1-萘乙基)-N-[3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]胺盐酸盐，2004年首次在美国上市，临床用于治疗因慢性肾脏疾病接受透析而引起的继发性甲状旁腺功能亢进症及甲状旁腺肿瘤患者的高钙血症。盐酸西那卡塞的结构式如下所示：
盐酸西那卡塞合成方法主要有：
(1)酰胺键的还原：专利报道了3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸及其衍生物(混合酸酐、酰卤或烷氧酯)与(R)-1-(萘-1-基)乙胺通过缩合反应得到酰胺后再还原得到。该方法采用还原剂还原酰胺，酰胺键活性较低，需要活性较高的还原剂LiAH4等来还原，反应难度大，副产物多，生产成本高。(2)亚胺键的还原：3-(3-(三氟甲基)苯基)丙醛与(R)-1-(萘-1-基)乙胺进行还原胺化得到；所用还原剂通常为NaBH4及其衍生物。(3)羰基先还原：专利报道了3-(3-(三氟甲基)苯基)丙醇衍生物(卤代物或磺酸酯)等进行胺基取代反应得到。羰基化合物先还原，生成的取代烃或酯再和胺反应，制备盐酸西那卡塞。
上述反应路线通常用Pd等金属催化剂参与反应，通常使用LiAlH4、NaBH4等危险性金属化合物还原剂。化合物制备成本较高，反应较为剧烈。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的是提供一种盐酸西那卡塞的制备方法，该方法制备简单、原料成本低、安全性能高。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
一种盐酸西那卡塞的制备方法，以间三氟甲基苯乙酮、甲醛和(R)-1-(1-萘基)乙胺为原料，通过多组分曼尼希反应制备中间体(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮，中间体(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮通过还原反应制得西那卡塞，西那卡塞与盐酸反应，制得盐酸西那卡塞。
具体的，所述的盐酸西那卡塞的制备方法，包括以下步骤：
(1)将间三氟甲基苯乙酮、甲醛和(R)-1-(1-萘基)乙胺按照摩尔比1.1-1.2:1.5-2:1的比例加入至溶剂中溶解，再加入酸催化剂，搅拌反应，制得中间体(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮；
(2)将中间体(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮加入至溶剂中溶解，再加入锌汞齐，在酸性条件下还原，制得西那卡塞；
(3)将西那卡塞加入至溶剂中，加热溶解，滴加稀盐酸，再降温，有固体结晶析出，即为盐酸西那卡塞。
步骤(1)中的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、乙醇或甲醇；步骤(2)中的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；步骤(3)中的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或丙酮。
步骤(1)中的酸催化剂为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、冰醋酸、三氟乙酸、三氯化铝、三氟化硼、三氯化铁或四氯化钛，酸催化剂和(R)-1-(1-萘基)乙胺的摩尔比为0.05-0.15:1。
步骤(1)中的搅拌反应温度为40-80℃。
步骤(2)中的酸性条件为加入盐酸、硫酸或硝酸，至溶液pH＜1.0。
步骤(2)中的锌汞齐的制备方法为：将锌粉35g、氯化汞35g、浓盐酸35ml和水700ml混合搅拌10min，静置；倾去水液，用水350ml和浓盐酸1750ml的混合液浸泡处理，并立即使用；
锌汞齐与中间体(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮的摩尔比为1.0-2.0:1。
步骤(3)中的加热溶解温度为45-60℃。
步骤(3)中稀盐酸的用量为盐酸和西那卡塞的摩尔比为2-4:1；降温的温度为0℃。
优选的，所述的盐酸西那卡塞的制备方法，包括以下步骤：
(1)中间体(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮的制备
将间三氟甲基苯乙酮113.0g(0.6mol)、甲醛22.5g(0.75mol)和(R)-1-(1-萘基)乙胺85.6g(0.5mol)加入无水乙醇300ml中搅拌溶解，再加入浓盐酸3ml(0.036mol)，在50℃条件下搅拌反应，TLC检测反应，直至(R)-1-(1-萘基)乙胺消失，停止反应；
在停止反应的反应液中滴加质量分数10％氢氧化钠调节pH值至9-10，再在60-70℃条件下浓缩反应液至无液滴流出，停止浓缩；
在浓缩的残留物中加入纯化水200ml、乙酸乙酯400ml，搅拌30min，再静置15min，分液，收集有机相，水相用乙酸乙酯400ml洗涤，静置，二次分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠100g干燥5h以上，抽滤，滤液浓缩至无溶剂流出，得到黄色油状物，即为中间体(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮；
(2)西那卡塞的制备
将步骤(1)的中间体(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮加入至甲醇400ml中，溶解后加入35g锌汞齐，并用盐酸调节pH＜1.0，室温搅拌，TLC检测反应，直至中间体(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮消失，停止反应；抽滤，滤液浓缩至干，加入甲苯400ml溶解，再用水洗涤2次，饱和氯化钠溶液洗涤2次，加入无水硫酸钠100g干燥5h以上，抽滤，滤液浓缩干燥，得到类白色固体；
将类白色固体加入至甲苯300ml中，加热至回流，固体溶解，滴加正己烷，正己烷与甲苯的体积比为1:1，滴加完毕后，降温至室温搅拌析晶10h以上，抽滤，固体在65℃条件下鼓风干燥12h以上，得到白色粉末状固体，即为西那卡塞；
(3)盐酸西那卡塞的制备
将步骤(2)的西那卡塞111.0g加入至甲醇330ml中，加热至45℃，搅拌溶解，然后滴加质量分数10％盐酸300ml，滴加完毕后，继续搅拌5h，降温至0℃，保温析晶12h，抽滤，滤饼在60℃条件下烘干，至水分小于0.5％，得到白色结晶性固体粉末，即为盐酸西那卡塞。
本发明所述的盐酸西那卡塞的合成工艺路线如下：
本发明的有益效果：
1、本发明采用商品化的间三氟甲基苯乙酮、甲醛和(R)-1-(1-萘基)乙胺等为原料，通过多组分曼尼希反应制备中间体(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮，中间体(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮通过还原反应制得N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺(西那卡塞)，西那卡塞与盐酸反应，即可制成盐酸西那卡塞。与现有技术相比，本发明制备西那卡塞的步骤简单，采用较强的还原剂一步还原，即得制备西那卡塞。
2、本发明通过优化制备方法中的各个步骤和技术参数，能够提高西那卡塞及盐酸西那卡塞的纯度和收率，实验证明，本发明的西那卡塞重结晶收率可达93.4％以上，纯度可达99.6％以上，盐酸西那卡塞收率可达94.2％以上，纯度可达99.7％以上。
3、本发明的制备方法合成路线较短，原料成本低，避免使用了贵重的Pd金属化合物，也避免使用LiAlH4，NaBH4等危险性金属化合物还原剂，使用金属锌汞齐还原剂，价格低廉，常压反应操作安全，适合大规模生产，具有良好的社会和经济效益。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
实施例1
本实施例的盐酸西那卡塞的制备方法，包括以下步骤：
(1)中间体(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮的制备
将间三氟甲基苯乙酮113.0g(0.6mol)、甲醛22.5g(0.75mol)和(R)-1-(1-萘基)乙胺85.6g(0.5mol)加入无水乙醇300ml中搅拌溶解，再加入浓盐酸3ml(0.036mol)，在50℃条件下搅拌反应，TLC检测反应，直至(R)-1-(1-萘基)乙胺消失，停止反应；
在停止反应的反应液中滴加10％氢氧化钠(质量分数)调节pH值至9，再在65℃条件下浓缩反应液至无液滴流出，停止浓缩；
在浓缩的残留物中加入纯化水200ml、乙酸乙酯400ml，搅拌30min，再静置15min，分液，收集有机相，水相用乙酸乙酯400ml洗涤，静置，二次分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠100g干燥5h，抽滤，滤液浓缩至无溶剂流出，得到黄色油状物144.8g，即为中间体(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮，收率78.0％；
(2)西那卡塞的制备
将步骤(1)的中间体(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮加入甲醇400ml中，溶解后加入35g锌汞齐，并用盐酸调节pH＜1.0，室温搅拌，TLC检测反应，直至中间体(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮消失，停止反应；抽滤，滤液浓缩至干，加入甲苯400ml溶解，再用水洗涤2次，饱和氯化钠溶液洗涤2次，加入无水硫酸钠100g干燥5h，抽滤，滤液浓缩干燥，得到类白色固体119.3g，收率为85.6％；
将类白色固体加入至甲苯300ml中，加热至回流，固体溶解，滴加正己烷300ml，滴加完毕后，降温至室温搅拌析晶10h，抽滤，固体在65℃条件下鼓风干燥12h，得到白色粉末状固体112.0g，即为西那卡塞，重结晶收率为94.1％，纯度99.62％(面积归一法)；
(3)盐酸西那卡塞的制备
将步骤(2)的西那卡塞111.0g加入至甲醇330ml中，加热至45℃，搅拌溶解，然后滴加10％盐酸(质量分数)300ml，滴加完毕后，继续搅拌5h，降温至0℃，保温析晶12h，抽滤，滤饼在60℃条件下烘干，至水分小于0.5％，得到白色结晶性固体粉末115.2g，即为盐酸西那卡塞，收率为94.2％，纯度99.87％(面积归一法)。
实施例2
本实施例的盐酸西那卡塞的制备方法，包括以下步骤：
(1)中间体(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮的制备
将间三氟甲基苯乙酮103.4g(0.55mol)、甲醛30.0g(1.0mol)和(R)-1-(1-萘基)乙胺85.6g(0.5mol)加入无水乙醇300ml中搅拌溶解，再加入浓盐酸2.5ml(0.030mol)，在40℃条件下搅拌反应，TLC检测反应，直至(R)-1-(1-萘基)乙胺消失，停止反应；
在停止反应的反应液中滴加10％氢氧化钠调节pH值至9，再在60℃条件下浓缩反应液至无液滴流出，停止浓缩；
在浓缩的残留物中加入纯化水200ml、乙酸乙酯400ml，搅拌30min，再静置15min，分液，收集有机相，水相用乙酸乙酯400ml洗涤，静置，二次分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠100g干燥5h，抽滤，滤液浓缩至无溶剂(乙酸乙酯)流出，得到黄色油状物141.2g，即为中间体(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮，收率76.1％；
(2)西那卡塞的制备
将步骤(1)的中间体(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮加入甲醇400ml中，溶解后加入35g锌汞齐，并用盐酸调节pH＜1.0，室温搅拌，TLC检测反应，直至中间体(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮消失，停止反应；抽滤，滤液浓缩至干，加入甲苯400ml溶解，再用水洗涤2次，饱和氯化钠溶液洗涤2次，加入无水硫酸钠100g干燥5h，抽滤，滤液浓缩干燥，得到类白色固体108.2g，收率为79.6％；
将类白色固体加入至甲苯300ml中，加热至回流，固体溶解，滴加正己烷300ml，滴加完毕后，降温至室温搅拌析晶10h，抽滤，固体在65℃条件下鼓风干燥12h，得到白色粉末状固体101.1g，即为西那卡塞；重结晶收率为93.4％，纯度99.66％(面积归一法)；
(3)盐酸西那卡塞的制备
将步骤(2)的西那卡塞100.0g加入至甲醇300ml中，加热至50℃，搅拌溶解，然后滴加10％盐酸300ml，滴加完毕后，继续搅拌5h，降温至0℃，保温析晶12h，抽滤，滤饼在60℃条件下烘干，至水分小于0.5％，得到白色结晶性固体粉末104.4g，即为盐酸西那卡塞，收率为94.7％，纯度99.72％(面积归一法)。
实施例3
本实施例的盐酸西那卡塞的制备方法，包括以下步骤：
(1)中间体(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮的制备
将间三氟甲基苯乙酮113.0g(0.6mol)、甲醛27.0g(0.9mol)和(R)-1-(1-萘基)乙胺85.6g(0.5mol)加入无水乙醇300ml中搅拌溶解，再加入浓盐酸4.2ml(0.050mol)，在80℃条件下搅拌反应，TLC检测反应，直至(R)-1-(1-萘基)乙胺消失，停止反应；
在停止反应的反应液中滴加10％氢氧化钠调节pH值至10，再在70℃条件下浓缩反应液至无液滴流出，停止浓缩；
在浓缩的残留物中加入纯化水200ml、乙酸乙酯400ml，搅拌30min，再静置15min，分液，收集有机相，水相用乙酸乙酯400ml洗涤，静置，二次分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠100g干燥5h以上，抽滤，滤液浓缩至无溶剂流出，得到黄色油状物152.1g，即为中间体(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮，收率为82.0％；
(2)西那卡塞的制备
将步骤(1)的中间体(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮加入甲醇400ml中，溶解后加入35g锌汞齐，并用盐酸调节pH＜1.0，室温搅拌，TLC检测反应，直至中间体(R)-3-(1-(萘-1-基)乙基氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮消失，停止反应；抽滤，滤液浓缩至干，加入甲苯400ml溶解，再用水洗涤2次，饱和氯化钠溶液洗涤2次，加入无水硫酸钠100g干燥5h以上，抽滤，滤液浓缩干燥，得到类白色固体122.4g，收率为83.6％；
将类白色固体加入至甲苯300ml中，加热至回流，固体溶解，滴加正己烷300ml，滴加完毕后，降温至室温搅拌析晶10h以上，抽滤，固体在65℃条件下鼓风干燥12h以上，得到白色粉末状固体114.4g，即为西那卡塞，收率为93.5％，纯度为99.63％(面积归一法)；
(3)盐酸西那卡塞的制备
将步骤(2)的西那卡塞112.0g加入至甲醇330ml中，加热至55℃，搅拌溶解，然后滴加10％盐酸300ml，滴加完毕后，继续搅拌5h，降温至0℃，保温析晶12h，抽滤，滤饼在60℃条件下烘干，至水分小于0.5％，得到白色结晶性固体粉末116.5g，即为盐酸西那卡塞，收率为94.3％，纯度99.81％(面积归一法)。

Claims (6)

1.一种盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将间三氟甲基苯乙酮、甲醛和（R）-1-（1-萘基）乙胺按照摩尔比1.1-1.2:1.5-2:1的比例加入至溶剂中溶解，再加入酸催化剂，搅拌反应，制得中间体（R）-3-（1-（萘-1-基）乙基氨基）-1-（3-（三氟甲基）苯基）丙-1-酮；
（2）将中间体（R）-3-（1-（萘-1-基）乙基氨基）-1-（3-（三氟甲基）苯基）丙-1-酮加入至溶剂中溶解，再加入锌汞齐，在酸性条件下还原，制得西那卡塞；
（3）将西那卡塞加入至溶剂中，加热溶解，滴加稀盐酸，盐酸和西那卡塞的摩尔比为2-4:1，再降温至0℃，有固体结晶析出，即为盐酸西那卡塞；
步骤（1）中的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、乙醇或甲醇；步骤（2）中的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；步骤（3）中的溶剂为甲醇；
步骤（2）中的酸性条件为加入盐酸、硫酸或硝酸，至溶液pH＜1.0。
2.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，步骤（1）中的酸催化剂为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、冰醋酸、三氟乙酸、三氯化铝、三氟化硼、三氯化铁或四氯化钛，酸催化剂和（R）-1-（1-萘基）乙胺的摩尔比为0.05-0.15:1。
3.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，步骤（1）中的搅拌反应温度为40-80℃。
4.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，步骤（2）中的锌汞齐的制备方法为：将锌粉35g、氯化汞35g、浓盐酸35ml和水700ml混合搅拌10min，静置；倾去水液，用水350ml和浓盐酸1750ml的混合液浸泡处理，并立即使用；
锌汞齐与中间体（R）-3-（1-（萘-1-基）乙基氨基）-1-（3-（三氟甲基）苯基）丙-1-酮的摩尔比为1.0-2.0:1。
5.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，步骤（3）中的加热溶解温度为45-60℃。
6.根据权利要求1-5任一项所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）中间体（R）-3-（1-（萘-1-基）乙基氨基）-1-（3-（三氟甲基）苯基）丙-1-酮的制备
将间三氟甲基苯乙酮0.6mol、甲醛0.75mol和（R）-1-（1-萘基）乙胺0.5mol加入无水乙醇300ml中搅拌溶解，再加入盐酸0.036mol，在50℃条件下搅拌反应，TLC检测反应，直至（R）-1-（1-萘基）乙胺消失，停止反应；
在停止反应的反应液中滴加质量分数10%氢氧化钠调节pH值至9-10，再在60-70℃条件下浓缩反应液至无液滴流出，停止浓缩；
在浓缩的残留物中加入纯化水200ml、乙酸乙酯400ml，搅拌30min，再静置15min，分液，收集有机相，水相用乙酸乙酯400ml洗涤，静置，二次分液，合并有机相，有机相用无水硫酸钠100g干燥5h以上，抽滤，滤液浓缩至无溶剂流出，得到黄色油状物，即为中间体（R）-3-（1-（萘-1-基）乙基氨基）-1-（3-（三氟甲基）苯基）丙-1-酮；
（2）西那卡塞的制备
将步骤（1）的中间体（R）-3-（1-（萘-1-基）乙基氨基）-1-（3-（三氟甲基）苯基）丙-1-酮加入至甲醇400ml中，溶解后加入35g锌汞齐，并用盐酸调节pH＜1.0，室温搅拌，TLC检测反应，直至中间体（R）-3-（1-（萘-1-基）乙基氨基）-1-（3-（三氟甲基）苯基）丙-1-酮消失，停止反应；抽滤，滤液浓缩至干，加入甲苯400ml溶解，再用水洗涤2次，饱和氯化钠溶液洗涤2次，加入无水硫酸钠100g干燥5h以上，抽滤，滤液浓缩干燥，得到类白色固体；
将类白色固体加入至甲苯300ml中，加热至回流，固体溶解，滴加正己烷，正己烷与甲苯的体积比为1:1，滴加完毕后，降温至室温搅拌析晶10h以上，抽滤，固体在65℃条件下鼓风干燥12h以上，得到白色粉末状固体，即为西那卡塞；
（3）盐酸西那卡塞的制备
将步骤（2）的西那卡塞111.0g加入至甲醇330ml中，加热至45℃，搅拌溶解，然后滴加质量分数10%盐酸300ml，滴加完毕后，继续搅拌5h，降温至0℃，保温析晶12h，抽滤，滤饼在60℃条件下烘干，至水分小于0.5%，得到白色结晶性固体粉末，即为盐酸西那卡塞。
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