CN114736154A - N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯基）-2-氰基乙酰胺的制备方法 - Google Patents

N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯基）-2-氰基乙酰胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种医药中间体N‑(3‑氯‑4‑(2‑吡啶甲氧基)苯基)‑2‑氰基乙酰胺的制备方法，该方法以3‑氯‑4‑硝基苯和2‑吡啶苄醇为原料，在碱性条件下发生取代反应，生成N‑(3‑氯‑4‑(2‑吡啶甲氧基)硝基苯；然后在酸性条件下，用铁粉还原，生成N‑(3‑氯‑4‑(2‑吡啶甲氧基)苯胺；然后和氰基乙酸在缩合剂条件下发生缩合反应，生成N‑(3‑氯‑4‑(2‑吡啶甲氧基)苯基)‑2‑氰基乙酰胺。该方法操作简单，条件温和，适合大规模工业化生产。

Description

N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯基）-2-氰基乙酰胺的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种医药中间体N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的制备方法。
背景技术
N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺(CAS:915945-31-2)是 HER-2受体酪氨酸激酶抑制剂来那替尼和马来酸吡咯替尼的重要医药中间体。专利WO2006127205报道了3-氯-4-硝基苯和2-吡啶苄醇为原料进行取代反应，在锌粉条件下还原，生成N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺，然后和氰基乙酸乙酯在高温下缩合反应制备N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的合成路线，但该反应反应温度较高(120℃-125℃)，杂质较多，收率较低(<30％)，不利于工业生产。中国专利CN108084085A则公开了利用3-氯-4-氟苯胺和氰基乙酸发生缩合反应，然后和2-吡啶苄醇在强碱性条件下取代反应，制备N-(3- 氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的方法；但该反应3-氯-4-氟苯胺和氰基乙酸缩合反应易于发生，生成的中间体发生取代反应时活性大幅降低，且酰胺在碱性条件下易于水解，收率低。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的制备方法，该方法以3-氯-4-硝基苯和2-吡啶苄醇为原料，在碱性条件下发生取代反应，反应完成后，抽滤，滤饼在水溶液中打浆，抽滤后干燥，得高收率、高纯度N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)硝基苯；N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)硝基苯在乙醇和水的混合溶剂中，加入酸和还原铁粉，反应完成后，抽滤，舍弃滤饼，滤液减压浓缩除去乙醇，降至室温后，抽滤，滤饼干燥，得高收率和高纯度N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺；再利用N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基) 苯胺和氰基乙酸在缩合剂(DCC，EDCI，DCI等)作用下，发生缩合反应，反应完成后，趁热抽滤，浓缩溶剂后加水低温析晶，得目标产物N-(3-氯-4-(2- 吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺，该制备路线反应温和，收率高，易于工业化生产。
具体的说，本申请通过以下的技术路线来实现的：
一种N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺的制备方法，其制备步骤如下；
2)3-氯-4-硝基苯(I)和2-吡啶甲醇(II)溶解在溶剂I中，加入固体的无机碱，在碱性条件下，30-50℃发生取代反应后，抽滤，取滤饼在水溶液中打浆，再次抽滤，60℃鼓风干燥后获得N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)硝基苯(III)；
上述溶剂I包括四氢呋喃，甲基四氢呋喃，乙腈，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，甲苯中的至少一种，优选使用乙腈；
所用无机碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钠，碳酸钾中的至少一种，优选的使用氢氧化钾；
上述2-吡啶甲醇(II)与3-氯-4-硝基苯(I)的摩尔比为1.03～1.2:1；
上述无机碱与3-氯-4-硝基苯(I)的摩尔比1.1～1.4:1；
2)N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)硝基苯(III)溶解于乙醇水溶液中，20-40℃加入酸和还原铁粉反应，反应结束后抽滤，取滤液减压浓缩除去乙醇，降至室温后，再次抽滤，取滤饼干燥后，获得N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺；
所述的乙醇水溶液中乙醇与水的体积比为3～5：1。
所述酸包括市售盐酸，硫酸，磷酸，醋酸，甲酸中的至少一种，优选的使用盐酸；
所用酸与底物N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)硝基苯(III)摩尔比为2～4：1；
所述的还原铁粉与底物N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)硝基苯(III)摩尔比为3～6：1；
3)将N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺(IV)和氰基乙酸(V)溶解在溶剂II 中，加入缩合剂，40-70℃发生缩合反应，反应结束后趁热抽滤，除去固体不溶物，取滤液浓缩，获得浓缩物；浓缩物中物加适量水后，0-10℃析晶，即获得 N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺；
所述溶剂II包括四氢呋喃，甲基四氢呋喃，乙腈，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，甲苯中的至少一种，优选使用四氢呋喃；
上述步骤所用溶剂与底物N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺(IV)体积质量比 (m/v)为5～12：1。
所述的反应氰基乙酸(V)与N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺(IV)的摩尔比为1.1～1.6：1；
缩合剂与底物N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺(IV)的摩尔比为1.1～1.6： 1；
所用缩合剂包括二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC)中的至少一种；所用缩合剂及其缩合后生成的脲可溶于水，优选的使用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)。
以上反应涉及的化学方程式如下：
Figure BDA0003547189750000031
与现有N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺制备方法相比，本申请所提供的制备方法具有以下有益效果：
1)本申请反应路线以3-氯-4-硝基苯和2-吡啶苄醇为原料，在碱性条件下发生取代反应，反应完成后，抽滤，滤饼中产品纯度较高，滤液为单一溶剂，易于回收利用；滤饼用水打浆后除去产品中的无机盐和稍许过量碱；由于N-(3-氯-4- (2-吡啶甲氧基)硝基苯在有机溶剂和水中溶解度均较小，在有机溶剂和水混合溶剂中溶解度较大，反应收率较WO2006127205报导的3-氯-4-硝基苯和2-吡啶苄醇取代反应完成后，加水析晶收率明显较高，且母液易于回收。
2)N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)硝基苯所用还原剂为还原铁粉，较锌粉价格低廉，易得，安全性好；所用溶剂为水和乙醇混合溶剂，还原温度温和；反应完成后，抽滤，滤液浓缩乙醇后，抽滤，滤饼干燥得N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺，纯度高，达96％以上；
3)缩合反应所用缩合剂为DCC，EDCI，DCI等，缩合完成，抽滤除去不溶物，浓缩除去溶剂加入水析晶，得N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺；较专利WO2006127205所公开的高温制备路线反应温和，析晶出固体纯度较高，收率较高。
附图说明
附图1为实施例1中制备中间体III高效液相色谱图；
附图2为实施例2中制备中间体IV高效液相色谱图；
附图3为实施例3中制备的目标产物VI高效液相色谱图；
附图4为实施例3制备的目标产物中间体VI的1H-NMR图；
附图5为实施例4制备的目标产物VI的高效液相色谱图。
具体实施方式
除非特别说明，以下实施例使用的原料和试剂均为市售。
原料3-氯-4-硝基苯(I)和2-吡啶甲醇(II)购自上海毕得医药科技有限公司；氰基乙酸(V)购自上海麦克林生化科技有限公司；还原铁粉购自西陇科学股份有限公司。
实施例1
3000ml反应瓶中加入1000ml乙腈，34.3g(0.314mol)2-吡啶甲醇(II)，搅拌，加入21.0g(0.375mol)氢氧化钾，52.7g(0.30mol)3-氯-4-氟硝基苯(I)，升温至40℃，保温反应24h以上，TLC检测(乙酸乙酯：正己烷＝1：1，原料3-氯-4-氟硝基苯几乎无剩余)，反应完毕后，降温至5℃，保温搅拌(100转/分钟，下同)2h 以上，抽滤，滤饼用200ml水打浆后再次抽滤，滤饼60℃鼓风干燥12h以上，得淡黄色固体N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)硝基苯76.2g，收率为96.0％，高效液相检测其纯度96.47％。(液相色谱条件：Agilent 1260 infinity II，WondaSil C18 Superb(4.6×250mm，5um)，流动相：磷酸二氢钠缓冲液，三乙胺调节pH6.1,波长233nm，柱温35℃，流速1.0ml/min,下同)，其液相色谱图如图1所示。
实施例2
2000ml反应瓶中加入616ml乙醇，154ml水，搅拌后获得乙醇水溶液，加入77g实施例1制备的(0.29mol)N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)硝基苯，29ml浓度为37％的盐酸，升温至30℃，缓慢加入81.4g(1.45mol)还原铁粉，保温搅拌1h 后，TLC检测(乙酸乙酯：正己烷＝1：1，本步骤原料N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)硝基苯(III)几乎无剩余)，反应完毕后，降温至室温，抽滤，滤饼用稍许乙醇洗涤，舍弃滤饼，滤液旋转蒸发仪50℃减压基本无液体流出，浓缩成粘稠状，然后加入300ml水，5℃搅拌析晶1h以上，抽滤，滤饼60℃鼓风干燥12h 以上，得棕褐色固体N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺(IV)61.8g，收率为90.9％，纯度为97.08％。所获得3-氯-4-(吡啶甲氧基)苯胺的液相色谱图如图2所示 (色谱参数同实施例1)。
实施例3
250ml反应瓶中加入70ml四氢呋喃，7.0g(0.03mol)实施例2制备的N-(3- 氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺(IV)，3.0g(0.035mol)氰基乙酸，7.2g(0.035mol)二环己基碳二亚胺，升温至66℃保温反应1h后，TLC检测(乙酸乙酯：正己烷＝1：1，本步骤原料3-氯-4-(吡啶甲氧基)苯胺(IV)几乎无剩余，下同)，反应完毕后，趁热抽滤，滤液降温至室温，旋转蒸发仪40℃减压浓缩至基本无液体流出，向浓缩物中加入140ml水溶液，5℃保温搅拌析晶2h以上，抽滤，滤饼用稍许乙酸乙酯洗涤，取样品核磁检测，滤饼60℃鼓风干燥12h以上，得棕色固体N-(3- 氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺(VI)4.5g，收率为52.1％，纯度为96.60％。其液相色谱如图3所示，1H-NMR图如图4所示，核磁图谱确认为目标产物N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺(VI)。
实施例4
1000ml反应瓶中加入470ml四氢呋喃，搅拌，向反应瓶中加入46.9g (0.20mol)实施例2制备的N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯胺(IV)，23.8g(0.28mol) 氰基乙酸，53.7g(0.28mol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，加毕，升温至66℃保温反应1h，TLC检测，反应完毕后，趁热抽滤，滤液降温至室温，滤液旋转蒸发仪40℃减压浓缩至基本无液体流出，加入470ml水，5℃搅拌2h 以上，抽滤，滤饼用稍许乙醇洗涤，滤饼60℃鼓风干燥12h以上，得棕色固体 N-(3-氯-4-(2-吡啶甲氧基)苯基)-2-氰基乙酰胺(VI)42.3g，收率为73.5％，纯度为99.25％。其液相色谱如图5所示。可见，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)为缩合剂较二环己基碳二亚胺(DCC)收率和纯度均显著提高。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯基）-2-氰基乙酰胺的制备方法，其特征在于，步骤如下；
1) 将3-氯-4-硝基苯 和2-吡啶甲醇 溶解在溶剂I中，加入无机碱， 30-50℃反应后，抽滤；取滤饼打浆后再次抽滤，干燥后获得N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）硝基苯；
所述溶剂I包括四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯中的至少一种；
所用无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾中的至少一种；
2）将步骤1）获得的N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）硝基苯溶解于乙醇水溶液中，加入酸和还原铁粉，反应结束后抽滤，取滤液减压浓缩除去乙醇，再次抽滤，取滤饼干燥后，获得N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯胺；
所述酸包括盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲酸中的至少一种；
3）将步骤2）获得的N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯胺和氰基乙酸溶解在溶剂II中，加入缩合剂，反应结束后抽滤，取滤液浓缩；去浓缩物加水后于残0-10℃析晶，即获得N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯基）-2-氰基乙酰胺；
所述溶剂II包括四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯中的至少一种；
所述缩合剂包括二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1，3-二异丙基碳二亚胺（DIC）中的至少一种。
2.根据权利要求1所述N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯基）-2-氰基乙酰胺的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所加入的无机碱与3-氯-4-硝基苯（I）的摩尔比1.1～1.4:1。
3.根据权利要求1所述N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯基）-2-氰基乙酰胺的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所加入的2-吡啶甲醇与3-氯-4-硝基苯的摩尔比为1.03～1.2:1。
4.根据权利要求1所述N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯基）-2-氰基乙酰胺的制备方法，其特征在于，步骤2）中，所述乙醇水溶液中，乙醇与水的体积比为3～5：1。
5.根据权利要求1所述N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯基）-2-氰基乙酰胺的制备方法，其特征在于，步骤2）中，酸与N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）硝基苯的摩尔比为2～4：1。
6.根据权利要求1所述N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯基）-2-氰基乙酰胺的制备方法，其特征在于，步骤2）中，所述还原铁粉与N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）硝基苯的摩尔比为3～6：1。
7.根据权利要求1所述N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯基）-2-氰基乙酰胺的制备方法，其特征在于，步骤3）中，溶剂II与N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯胺的体积质量比为5～12：1，质量体积比单位是ml/g。
8.根据权利要求1所述N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯基）-2-氰基乙酰胺的制备方法，其特征在于，步骤3）中，氰基乙酸与N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯胺的摩尔比为1.1～1.6：1。
9.根据权利要求1所述N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯基）-2-氰基乙酰胺的制备方法，其特征在于，步骤3）中，缩合剂与N-（3-氯-4-（2-吡啶甲氧基）苯胺的摩尔比为1.1～1.6：1。
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