CN114634428A - 6-苯胺基/对甲苯胺基-2-萘磺酸的微波条件制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了6‑苯胺基/对甲苯胺基‑2‑萘磺酸的微波条件制备方法。本发明提供了制备式(I)所示化合物的方法：以式(Ⅱ)所示的化合物A、式(Ⅲ)所示的化合物B和式(Ⅳ)所示的化合物C为原料，在微波条件下进行反应，得到式(I)所示化合物。式(Ⅰ)式(Ⅱ)和式(Ⅲ)中，R为H或CH3。现有技术中已报道的方法相比，本发明提供的方法具有反应时间更短、过程更安全、成本更低且收率相对更高的优点，具有良好的工业价值。
Description
技术领域
本发明属于化合物制备领域，具体涉及一种全新的制备6-苯胺基/对甲苯胺基-2-萘磺酸的方法，即微波条件制备方法。
背景技术
6-苯胺基/对甲苯胺基-2-萘磺酸，如式(Ⅰ)所示，是一类非常重要的荧光探针分子，其中，6-苯胺基-2-萘磺酸(又名2-苯胺萘-6-磺酸)简称为2,6-ANS(CAS号:20096-53-1)，6-对甲苯胺基-2-萘磺酸简称为TNS(CAS:7724-15-4)，均被广泛应用于医药卫生领域(Bull.Chem.Soc.Jpn.2015,88,729-735；Mol.Ther.Nucleic.Acids,2019,15,1-11)，市场需求量较大。
目前，已报道的6-苯胺基/对甲苯胺基-2-萘磺酸的合成路线如图1所示，化合物A、化合物B和化合物C在150-180℃反应20-24小时(Biochemistry,1966,5(6):1908-1919；专利DE70349C)。由于苯胺和对甲苯胺在150-180℃的高温下具有一定的挥发性，导致该反应中苯胺和对甲苯胺的投料量需要大大过量到10倍摩尔当量以上，因此该反应原料消耗大，成本高。此外，长时间的高温反应有安全风险，且能耗高，不环保。因此，开发更为节能环保、经济实惠的合成方法对于6-苯胺基/对甲苯胺基-2-萘磺酸的大量合成以及后期工业化生产具有重要意义。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供更为经济、安全，能耗更低的6-苯胺基/对甲苯胺基-2-萘磺酸的制备方法。为了解决该技术问题，本发明提供了一种全新的制备6-苯胺基/对甲苯胺基-2-萘磺酸的方法，即微波条件制备方法。
本发明提供了一种制备式(I)所示化合物的方法，包括如下步骤：以式(Ⅱ)所示的化合物A、式(Ⅲ)所示的化合物B和式(Ⅳ)所示的化合物C为原料，在微波条件下进行反应，得到式(I)所示化合物。
所述反应的反应温度为110-130℃。
示例性的，所述反应的反应温度为130℃。
所述微波的参数为：100-200W。
具体的，所述微波的参数为：100-150W。
示例性的，所述微波的参数为：150W。
所述反应的反应时间为1-3小时。
示例性的，所述反应的反应时间为2小时。
化合物A、化合物B和化合物C的摩尔配比依次为：0.5-1：2-4：1。
化合物A、化合物B和化合物C的摩尔配比依次为：0.5-0.8：2.5-3.5：1。
化合物A、化合物B和化合物C的摩尔配比依次为：0.5-0.6：2.8-3.2：1。
化合物A、化合物B和化合物C的摩尔配比依次为：0.5-0.55：2.9-3.1：1。
以上任一所述反应为无溶剂反应。
所述方法还包括如下步骤：完成所述反应后，向反应体系中加入1M盐酸水溶液，超声震荡，然后过滤，弃除滤液，保留滤饼。
所述方法还包括如下步骤：完成所述反应后，向反应体系中加入40mL 1M盐酸水溶液，40KHz超声震荡5分钟，然后过滤，弃除滤液，保留滤饼。
所述方法还包括纯化步骤。
所述纯化步骤为硅胶柱层析和/或重结晶。
所述硅胶柱层析的方法具体可为：取滤饼，用适量甲醇溶解，然后加入1.5倍质量的100-200目硅胶(1.5倍质量指的是相对滤饼质量的1.5倍质量)，搅拌均匀，然后浓缩蒸干，然后连接硅胶柱(硅胶柱填充有20倍质量的300-400目硅胶，20倍质量指的是相对滤饼质量的20倍质量)，然后进行洗脱。洗脱过程：先用500mL二氯甲烷-甲醇(二氯甲烷：甲醇＝10：1；体积比)洗脱，以去除杂质；然后用1L二氯甲烷-甲醇-氨水(二氯甲烷：甲醇：氨水＝4：1：0.02；体积比)洗脱，根据TLC检测结果收集洗脱液，浓缩得到粗品。
粗品即含有式(I)所示化合物的粗品。
所述重结晶的溶剂为如下(a)或(b)：
(a)纯水；
(b)纯水和甲醇的混合溶剂。
纯水和甲醇的混合溶剂具体可由10体积份水和1体积份甲醇组成。
所述重结晶的方法具体可为：向粗品中加入适量水，加热回流至溶液澄清，然后加入活性炭脱色，然后80-100℃热滤并收集滤液，滤液室温冷却后过滤，弃除滤液，滤饼经真空干燥得到纯品。
纯品即式(I)所示化合物纯品。
式(Ⅰ)式(Ⅱ)和式(Ⅲ)中，R为H或CH3。
发明人重复了图1所示合成路线(Biochemistry,1966,5(6):1908-1919；专利DE70349C)的试验，未能成功获得式I化合物，质谱结果表明有痕量化合物生成，未能分离得到纯品式I化合物，该结果表明该反应可重复性不高，收率很低。
本发明提供的方法的合成路线示意图如图2所示。
与现有技术中的方法相比，本发明提供的方法的优势为：(1)本发明避免了高温的长时间反应；(2)苯胺的投料量从10倍以上的摩尔当量降低到2-4倍；(3)收率稳定，可重复性高。
本发明以市售苯胺/对甲基苯胺、苯胺盐酸盐/对甲基苯胺盐酸盐以及2-萘胺-6-磺酸为原料，通过微波合成方法制备得到了式(I)所示化合物。与现有技术中已报道的方法相比，本发明提供的方法具有反应时间更短、过程更安全、成本更低且收率相对更高的优点，具有良好的工业价值。
附图说明
图1为文献报道的6-苯胺基/对甲苯胺基-2-萘磺酸的合成路线流程示意图。
图2为本发明提供的6-苯胺基/对甲苯胺基-2-萘磺酸的合成路线流程示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。以下提供的实施例可作为本技术领域普通技术人员进行进一步改进的指南，并不以任何方式构成对本发明的限制。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。如无特殊说明，实施例中的过滤均为采用滤纸进行过滤。
如无特殊说明，以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。
苯胺盐酸盐：化学式为C6H7N·HCl，CAS号为142-04-1，分子量为129.59。
苯胺：化学式为C6H7N，CAS号为62-53-3，分子量为93.13。
2-萘胺-6-磺酸：化学式为C10H9NO3S，CAS号为93-00-5，分子量为223.25。
对甲基苯胺盐酸盐：化学式为C7H9N·HCl，CAS号为540-23-8，分子量为143.61。
对甲基苯胺：化学式为C7H9N，CAS号为106-49-0，分子量为107.153。
实施例1、6-苯胺基-2-萘磺酸(2，6-ANS)的制备
1、取苯胺盐酸盐(0.5g，3.86mmol)，苯胺(2.15g，23.08mmol)，以及2-萘胺-6-磺酸(1.72g，7.71mmol)在研钵中混匀，转移至微波管中，微波反应2小时(微波反应条件：130℃，150W)。
2、完成步骤1后，向反应体系中加入40mL 1M盐酸水溶液，超声(40KHz)震荡5分钟，然后过滤，弃除滤液，保留滤饼。
3、取步骤2得到的滤饼，用适量甲醇溶解，然后加入1.5倍质量的100-200目硅胶(1.5倍质量指的是相对滤饼质量的1.5倍质量)，搅拌均匀，然后浓缩蒸干得到伴样硅胶。将伴样硅胶上样至硅胶柱(硅胶柱填充有20倍质量的300-400目硅胶，20倍质量指的是相对滤饼质量的20倍质量)，然后进行洗脱。洗脱过程：先用500mL二氯甲烷-甲醇(二氯甲烷：甲醇＝10：1；体积比)洗脱，以去除杂质；然后用1L二氯甲烷-甲醇-氨水(二氯甲烷：甲醇：氨水＝4：1：0.02；体积比)洗脱，根据TLC检测结果收集洗脱液，浓缩得黄白色粗品。氨水指的是市售的含氨25％～28％的水溶液。
4、向步骤3得到的粗品中加入适量水，加热回流至溶液澄清，然后加入活性炭脱色，然后80-100℃热滤并收集滤液，滤液室温冷却后过滤，弃除滤液，滤饼经真空干燥得到的产物形态为白色固体，即为6-苯胺基-2-萘磺酸(0.99g，收率43％)。
6-苯胺基-2-萘磺酸的鉴定数据如下：
MS-ESI(-):298[M-H]-；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.50(s,1H)，8.05(s,1H)，7.84(d,J＝8.9Hz,1H)，7.65(s,2H)，7.49(s,1H)，7.34-7.30(m,3H)，7.25-7.24(m,2H)，6.94-6.90(m,1H)；
13C NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ143.34，142.82，142.57，134.80，130.00，129.73，127.32，126.08，124.74，124.56，120.90，120.60，118.13，108.91。
实施例2、6-苯胺基-2-萘磺酸(2，6-ANS)的制备
1、取苯胺盐酸盐(0.6g，4.63mmol)，苯胺(2.58g，27.70mmol)，以及2-萘胺-6-磺酸(2.06g，9.22mmol)在研钵中混匀，转移至微波管中，微波反应2小时(微波反应条件：130℃，150W)。
后续的步骤2至4同实施例1的步骤2至4。
得到的产物形态为白色固体，即为6-苯胺基-2-萘磺酸(1.21g，收率44％)；MS-ESI(-):298[M-H]-。
实施例3、6-苯胺基-2-萘磺酸(2，6-ANS)的制备
1、取苯胺盐酸盐(0.1g，0.77mmol)，苯胺(0.43g，4.61mmol)，以及2-萘胺-6-磺酸(0.34g，1.53mmol)在研钵中混匀，转移至微波管中，微波反应2小时(微波反应条件：130℃，150W)。
后续的步骤2至4同实施例1的步骤2至4。
得到的产物形态为白色固体，即为6-苯胺基-2-萘磺酸(0.22g，收率48％)；MS-ESI(-):298[M-H]-。
实施例4、6-对甲苯胺基-2-萘磺酸(TNS)的制备
1、取对甲基苯胺盐酸盐(554mg,3.86mmol)，对甲基苯胺(2.47g,23.08mmol)，以及2-萘胺-6-磺酸(1.72g,7.71mmol)在研钵中混匀，转移至微波管中，微波反应2小时(微波反应条件：130℃，150W)。
2、同实施例1的步骤2。
3、同实施例1的步骤3。
4、向步骤3得到的粗品中加入适量水，加热回流至溶液澄清，然后加入活性炭脱色，然后80-100℃热滤并收集滤液，滤液室温冷却后过滤，弃除滤液，滤饼经真空干燥得到的产物形态为白色固体，即为6-对甲苯胺基-2-萘磺酸(1.15g，收率48％)。
6-对甲苯胺基-2-萘磺酸的鉴定数据如下：
MS-ESI(-):312[M-H]-；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ8.28(s,1H)，7.92(s,1H)，7.74(d,J＝8.85Hz,1H)，7.52(s,2H)，7.30(s,1H)，7.20(d,J＝8.85Hz,1H)，7.18(s,4H),，2.21(s,3H)；
13C NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ143.19，142.56,140.55，134.83，130.15，130.06，129.94，127.00，125.86，124.71，124.50，120.21，118.94，107.76,20.84。
以上对本发明进行了详述。对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明的宗旨和范围，以及无需进行不必要的实验情况下，可在等同参数、浓度和条件下，在较宽范围内实施本发明。虽然本发明给出了特殊的实施例，应该理解为，可以对本发明作进一步的改进。总之，按本发明的原理，本申请欲包括任何变更、用途或对本发明的改进，包括脱离了本申请中已公开范围，而用本领域已知的常规技术进行的改变。按以下附带的权利要求的范围，可以进行一些基本特征的应用。
Claims (7)
1.一种制备式(I)所示化合物的方法，包括如下步骤：以式(Ⅱ)所示的化合物A、式(Ⅲ)所示的化合物B和式(Ⅳ)所示的化合物C为原料，在微波条件下进行反应，得到式(I)所示化合物；
式(Ⅰ)式(Ⅱ)和式(Ⅲ)中，R为H或CH3。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应的反应温度为110-130℃。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述反应的反应时间为1-3小时。
4.如权利要求1至3中任一所述的方法，其特征在于：化合物A、化合物B和化合物C的摩尔配比依次为：0.5-1：2-4：1。
5.如权利要求1至4中任一所述的方法，其特征在于：所述方法还包括如下步骤：完成所述反应后，向反应体系中加入1M盐酸水溶液，超声震荡，然后过滤，弃除滤液，保留滤饼。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述方法还包括如下步骤：取所述滤饼，进行硅胶柱层析，得到粗品。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述方法还包括如下步骤：取所述粗品，进行重结晶，得到纯品。
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