CN112898277B - 一种阿法替尼中间体的制备方法 - Google Patents
一种阿法替尼中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种阿法替尼中间体的制备方法，该方法包括如下步骤：(1)将式II化合物、硫代硫酸钠、碳酸氢钠及N，N‑二甲基甲酰胺，加入到反应装置中，加热，反应完全后，热过滤，将滤液加入纯化水中，搅拌析晶，抽滤；(2)将(1)中所得滤饼经乙醇打浆，抽滤，干燥即得阿法替尼中间体(即式I化合物)。本申请提供的制备方法操作简单，工艺成熟，能够进行工业化生产，所得产品的纯度大于99.0％，收率大于85％。
Description
技术领域
本申请属于医药技术领域，具体涉及一种关键阿法替尼中间体的制备方法。
背景技术
阿法替尼是由德国勃林格殷格翰公司研制的一种多靶点小分子口服药物，其能不可逆地与EGFR-HER2酪氨酸激酶结合，抑制酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR-HER2介导的肿瘤细胞信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖与转移，促进肿瘤细胞的凋亡。该药在2013年7月通过美国FDA的审批，之后2013年9月获得EMA批准上市，于2014年1月获得PMDA批准上市销售，商品名Gilotrif。2017年2月CFDA批准用于晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗及HER2阳性的晚期乳腺癌患者的治疗。
阿法替尼(Afatinib)，化学名为(E)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酸-(4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉-6-基)-酰胺，其结构如下所示：
4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-6-氨基喹唑啉是合成阿法替尼的重要中间体，其结构式如式I所示，
合成该阿法替尼中间体的方法主要由其前体化合物4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-6-硝基喹唑啉(式II)通过还原步骤得到。目前报道了多种还原方法，如专利CN201710041058.4，CN201610953511.4中公开了使用水合肼作为还原剂的方法；WO2015103456A1报道了雷尼镍/氢气的还原方法；CN201410175636.X公开了铁粉/酸的还原方法；CN201410036231.8报道了氯化镍/硼氢化钠的还原方法。但使用以上还原剂进行反应时，都有较为严重的缺陷，如水合肼有剧毒性，且浓缩时易发生爆炸，雷尼镍还原时收率不高，且易着火，铁粉还原的废渣处理使环保面临很大压力，氯化镍/硼氢化钠还原时过滤时间很长，且需柱层析等等。
综上所述，现有技术中存在较多问题及不足，因此有必要发明一种成本较低、操作简便、产品纯度高且适合于工业化生产用的制备方法。
发明内容
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。
本发明人开发了一种制备该阿法替尼中间体(即式I化合物)的方法，该制备方法操作简单，工艺成熟稳定，所得产品的纯度大于99.0％。
本申请提供了一种制备阿法替尼中间体(即式I化合物)的方法，其包括如下步骤：
(1)将式II化合物、硫代硫酸钠、碳酸氢钠及N，N-二甲基甲酰胺，加入到反应装置中，加热，反应完全后，趁热过滤，将滤液加入纯化水中，搅拌析晶，抽滤；
(2)将步骤(1)中抽滤所得滤饼经乙醇打浆，抽滤，干燥，得到阿法替尼中间体(即式I化合物)；
在本申请的优选实施方案中，本申请提供了一种制备阿法替尼中间体(即式I化合物)的方法，其包括如下步骤：
(1)将式II化合物、硫代硫酸钠、碳酸氢钠及N，N-二甲基甲酰胺，加入到反应装置中，加热，反应完全后，热过滤，将滤液加入纯化水中，室温搅拌析晶，抽滤；
(2)将步骤(1)中抽滤所得滤饼、乙醇加入到反应装置中，加热，降温析晶，抽滤，真空干燥，得到所述阿法替尼中间体(即式I化合物)。
在本申请的上述实施方案中，步骤(1)所述的N，N-二甲基甲酰胺与式II化合物的体积质量比为(5:1)～(15:1)(ml/g)，优选地为(8:1)～(10:1)(ml/g)。
在本申请的上述实施方案中，步骤(1)所述的硫代硫酸钠与式II化合物的质量比为(1.2:1)～(2:1)，优选地为(1.2:1)～(1.5:1)。
在本申请的上述实施方案中，步骤(1)所述的碳酸氢钠与式II化合物的质量比为(0.5:1)～(1:1)，优选地为(0.5:1)～(0.6:1)。
在本申请的上述实施方案中，步骤(1)所述的反应的温度为60℃～95℃，优选地，反应的温度为70℃～75℃。
在本申请的上述实施方案中，步骤(1)所述的反应完全指反应时间为0.5h～5h，优选地为0.5h～2h。
在本申请的上述实施方案中，步骤(1)所述的纯化水与式II化合物的质量比为(20:1)～(50:1)，优选地为(35:1)～(40:1)。
在本申请的上述实施方案中，步骤(1)所述的析晶的时间为1h～12h，优选地2h～3h。
在本申请的上述实施方案中，步骤(2)所述的乙醇与步骤(1)的式II化合物的体积质量比为(5:1)～(20:1)(ml/g)，优选地为(5:1)～(8:1)(ml/g)。
在本申请的上述实施方案中，步骤(2)所述的加热指将温度控制为50℃～75℃，优选地控制温度为70℃～75℃。
在本申请的上述实施方案中，步骤(2)所述的降温析晶指将温度控制为5℃～30℃进行析晶，优选地控制温度为10℃～15℃。
在本申请的上述实施方案中，步骤(2)所述的析晶的时间为1h～8h，优选地为2h～3h。
在本申请的上述实施方案中，步骤(2)所述的真空干燥是指在40℃～85℃条件下真空干燥，真空度＜-0.08MPa，优选地在60℃～70℃条件下真空干燥，真空度＜-0.09MPa。
本申请的上述实施方案中，步骤(1)所用的式II化合物可以采用现有技术的方法获得，例如可以采用专利WO2007085638A1中的方法进行制备。
与现有技术相比，本申请的有益效果为：
(1)本申请的制备方法步骤(1)中采用硫代硫酸钠作为还原剂，原料转化率较高，提高了产能；相对于其他还原剂，如铁粉、雷尼镍、水合肼、硼氢化钠等，危险性较低，后处理简单，对环境污染小。
(2)本申请的制备方法得到的阿法替尼中间体(即式I化合物)纯度大于99％，可直接用于阿法替尼的合成。
(3)本申请的制备方法操作简单，工艺稳定，适合于工业化大规模生产。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书以及附图中所特别指出的结构来实现和获得。
附图说明
附图用来提供对本发明技术方案的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本发明的技术方案，并不构成对本发明技术方案的限制。
图1为本申请实施例2制备出的阿法替尼中间体(即式I化合物)的HPLC图谱。
图2为本申请实施例2制备出的阿法替尼中间体(即式I化合物)的1HNMR图谱。
图3为本申请实施例2制备出的阿法替尼中间体(即式I化合物)的13CNMR图谱。
图4为本申请实施例2制备出的阿法替尼中间体(即式I化合物)的质谱图谱。
图5为本申请对比例1制备出的阿法替尼中间体(即式I化合物)的液相图谱。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
实施例中采用的式II化合物按照专利WO2015103456A1实施例1A，step a的方法进行制备。
有关物质检查方法：HPLC法
色谱柱：以十八烷基键合硅胶为填充剂(ZORBAX SB-C18 250×4.6mm，5μm或同等色谱柱)
检测波长：254nm
柱温：30℃
流速：1.0ml/min
进样量：10μl
流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液
流动相B：甲醇
按下表进行梯度洗脱：
| 时间 | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 50 | 50 |
| 20 | 10 | 90 |
| 25 | 10 | 90 |
| 26 | 50 | 50 |
| 30 | 50 | 50 |
供试品溶液：取本品适量，精密称定，用乙腈溶解制成1mg/ml的溶液。
实施例1：
(1)将式II化合物20g，硫代硫酸钠30g，碳酸氢钠12g及200ml N,N-二甲基甲酰胺，加入到反应瓶中，加热至70～75℃，反应2h，热过滤，将滤液加入800ml纯化水中，室温搅拌，析晶2h，抽滤；
(2)将(1)中所得滤饼，乙醇100ml加入到反应瓶中，加热至70～75℃，降温至10～15℃，析晶2h，抽滤，在60～70℃真空干燥即得阿法替尼中间体(即式I化合物)，收率86.5％，纯度为99.8％。
实施例2：
(1)将式II化合物100g，硫代硫酸钠120g，碳酸氢钠50g及1000ml N,N-二甲基甲酰胺，加入到反应瓶中，加热至70～75℃，反应1h，热过滤，将滤液加入4L纯化水中，室温搅拌，析晶2h，抽滤；
(2)将(1)中所得滤饼，乙醇800ml加入到反应瓶中，加热至70～75℃，降温至10～15℃，析晶3h，抽滤，在60-70℃真空干燥即得阿法替尼中间体(即式I化合物)，收率89.4％，液相纯度99.8％。
对比例1：
参考专利WO2015103456A1——雷尼镍、氯化铵和氢气的体系：
(1)将100g式II化合物，400ml N，N-二甲基甲酰胺，33g雷尼镍，19g氯化铵加入氢化反应釜中，通入氢气，加热至40℃，反应6h，TLC监控。反应完全后过滤，收集滤液，在20～25℃下，将滤液缓慢滴入1400ml纯化水中，体系中析出固体，滴毕后在20～25℃下搅拌1.5h，降温至0～5℃，保温5h，过滤，用20ml*4纯化水洗涤，收集滤饼，在40～50℃下干燥。
(2)将得到的固体，500ml丙酮加入到反应瓶中，加热至溶解，向其中加入5g活性炭脱色20min，热过滤，收集滤液，在0～10℃析晶4h，抽滤，将滤饼烘干，得60.3g，收率64.1％，液相纯度约98.2％。
对比例2：钯碳/氢气体系
将10g式II化合物，100ml N，N-二甲基甲酰胺，2.5g雷尼镍，2g氯化铵加入三口瓶中，通入氢气，加热至45℃，反应5h，TLC监控。反应完全后，过滤，用少量DMF洗涤滤饼，收集滤液，在20～25℃下，将滤液缓慢滴入200ml纯化水中，体系中析出固体，滴毕后降温至0～5℃，保温2h，过滤，用20ml纯化水洗涤，收集滤饼，在50～60℃下干燥。得5.3g，收率57％.
对比例3：参考专利CN201410175636——铁粉/酸体系
(1)将5g式II化合物，150ml乙醇，13.8g铁粉，3ml浓盐酸加入500ml三口瓶中，搅拌，加热至70～80℃，补加30ml纯化水，体系基本溶清，反应2h，TLC监控。反应完全后，调节pH值至10～11，抽滤(需使用硅藻土助滤)，收集滤液，浓干后用100ml纯化水打浆，过滤，收集滤饼，真空干燥。
(2)将(1)中所得滤饼，乙醇32ml加入到反应瓶中，加热至70～80℃，降温至0～5℃，析晶3h，抽滤，在50～60℃真空干燥即得阿法替尼中间体(即式I化合物)，收率85.7％。
上述对比例的结果表明，本申请的制备方法产率更高、且纯度更高。
虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。
Claims (18)
1.一种阿法替尼中间体的制备方法，所述阿法替尼中间体为如式Ⅰ所示的化合物，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将式II化合物、硫代硫酸钠、碳酸氢钠及N，N-二甲基甲酰胺，加入到反应装置中，加热，反应完全后，热过滤，将滤液加入纯化水中，搅拌析晶，抽滤；
(2)将步骤(1)中抽滤所得滤饼经乙醇打浆，抽滤，干燥，得到所述阿法替尼中间体。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的硫代硫酸钠与式Ⅱ化合物的质量比为(1.2:1)～(2:1)。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的硫代硫酸钠与式Ⅱ化合物的质量比为(1.2:1)～(1.5:1)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的碳酸氢钠与式Ⅱ化合物的质量比为(0.5:1)～(1:1)。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的碳酸氢钠与式Ⅱ化合物的质量比为(0.5:1)～(0.6:1)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的N，N-二甲基甲酰胺与式II化合物的体积质量比为(5:1)～(15:1)，单位为ml/g。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的N，N-二甲基甲酰胺与式II化合物的体积质量比为(8:1)～(10:1)，单位为ml/g。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的纯化水与式II化合物的质量比为(20:1)～(50:1)。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的纯化水与式II化合物的质量比为(35:1)～(40:1)。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的反应的温度为60℃～95℃。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的反应的温度为70℃～75℃。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的反应完全指反应的时间为0.5h-5h。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的反应完全指反应的时间为0.5h-2h。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(1)所述的搅拌析晶在室温下进行；
步骤(1)所述的析晶的时间为1h～12h。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其中步骤(1)所述的析晶的时间为2h～3h。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的制备方法，其中，步骤(2)为：将步骤(1)中抽滤所得滤饼、乙醇加入到反应装置中，加热，降温析晶，抽滤，真空干燥，得到所述阿法替尼中间体。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其中，所述的乙醇与步骤(1)的式II化合物的体积质量比为(5:1)～(20:1)，单位ml/g；
步骤(2)所述的加热指将温度控制为50℃～75℃；
步骤(2)所述的降温析晶指将温度控制为5℃～30℃进行析晶；
步骤(2)所述的析晶的时间为1h～8h；
步骤(2)所述的真空干燥是指在40℃～85℃条件下真空干燥。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其中，所述的乙醇与步骤(1)的式II化合物的体积质量比为(5:1)～(8:1)，单位ml/g；
步骤(2)所述的加热指将温度控制为70℃～75℃；
步骤(2)所述的降温析晶指将温度控制为10℃～15℃进行析晶；
步骤(2)所述的析晶的时间为2h～3h；
步骤(2)所述的真空干燥是指在60℃～70℃条件下真空干燥。
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