CN112679480B - 一种替加氟的制备方法 - Google Patents

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本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种替加氟的制备方法。本发明制备替加氟的方法包括：5‑氟尿嘧啶、2,3‑二氢呋喃，在蓝光照射下经催化剂、光敏剂作用得替加氟。本发明通过光催化可显著降低反应的活化能，降低反应温度，从而简化反应条件，大大缩短了反应时间，提高了原子利用率，更适于工业化生产。

Description

一种替加氟的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种替加氟的制备方法。
背景技术
替加氟(又名Tegafur、Ftorafur、FT207)，化学名：1-(四氢-2-呋喃基)-5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，是5-氟尿嘧啶的一种衍生物，由希勒(Hiller)于1967年首次合成，并于1974年在日本上市，我国于1979年由山东济南制药厂研制成功。替加氟的抗癌谱及疗效与5-氟尿嘧啶相似，当替加氟口服进入体内后，首先在肝脏P450活化酶的催化下转变成5-氟尿嘧啶，之后除10％左右进入肠道并在乳清酸核糖转移酶(ORTC)催化下发生磷酸化外，其余90％左右在肝脏二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的催化下，循5-氟尿嘧啶的途径转变成三磷酸氟尿苷(FUTP)和一磷酸去氧氟尿苷(FdUMP)两个活性产物，在体内能干扰阻断DNA、RNA及蛋白质的生物合成，从而产生抗癌作用，其化疗指数为5-氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为5-氟尿嘧啶的1/4～1/7。与5-氟尿嘧啶不同，替加氟为脂溶性，口服吸收好，能够在血液中长时间保持较高浓度，容易通过血脑屏障，所以替加氟被广泛地应用到癌症患者的化疗中。临床主要用于治疗消化道肿瘤，如胃癌、直肠癌、胰腺癌、肝癌，亦可用于乳腺癌，国内上市的制剂剂型主要有注射液和口服制剂，结构式如下：
常用的合成替加氟的策略是将两个起始原料5-氟尿嘧啶及四氢呋喃进行预衍生化处理，目前已知的方法是使用5-氟尿嘧啶的汞盐或银盐(如专利BP1168391)，2,4-双(烷基硅基)-5-氟尿嘧啶(如专利JP-53-135989，US4024143A，CN 106397416)，2,4-双(三烷基锡基)-5-氟尿嘧啶(如专利DE2648239，JP-53-137973)作为提供5-氟尿嘧啶部分的反应物。如上所述的制备工艺中均在一定程度上存在基团保护反应操作复杂、条件苛刻等技术难点或技术缺陷。作为提供四氢呋喃部分的反应物，使用2-氯四氢呋喃(如日本专利JP-49-10510，JP-51-8282，JP-53-12518)，2-烷氧基四氢呋喃(如日本专利JP-49-127981，JP-52-118479)，2-酰氧基四氢呋喃(如日本专利JP-50-50383，JP-53-7688，文献Chem.Pharm.Bull.,31(11),3827-3877等)的方法均被报道过，但是这些化合物的化学稳定性较低，特别是2-氯四氢呋喃是特别不稳定的化合物，并且反应需要在-60～10℃的低温条件下进行，使得反应操作也极不方便。此外，日本专利JP53119881报道了一种使用四氢呋喃在硫光气作用下，作为提供四氢呋喃基部分的反应物，但由于该条件下的替加氟的转化率较低，需要使用具有强烈毒性的硫光气，并且反应中能够生成具有腐蚀性的氯化氢气体，使得该方法很难适应工业化生产。
另一种合成策略则是在加入添加剂(或催化剂)的条件下进行的，如中国专利申请CN103159746A及美国专利US4174446公开了一种通过5-氟尿嘧啶与2,3-二氢呋喃在增加添加剂(如Lewis酸，有机质子酸，胺盐等)的条件下，于150～180℃的高温及高压下反应工业化生产替加氟的方法，但该方法反应时间较长，且需要加热加压，对设备有较高的要求，并且收率偏低；中国专利申请CN102285972A中则是在氯化铜的催化下借助微波以加快反应进程，虽然小试研究取得了一定的进展，但该方法对放大生产的设备要求较高，限制了其产业化进程；中国专利申请CN104513230A记载了一种采用羟基磷灰石固载氯化镁或三氟甲磺酸镁催化剂的方法，但反应仍需要在惰性气体加压保护的条件下，高温反应12h，较传统的路易斯催化剂并无较大改进与提升；中国专利申请CN107235967A提供了一种在碱和氧化剂的作用下，于50～100℃反应8h后得到1,3-二取代替加氟后，经过醇水混合溶液加热处理后得到替加氟的方法，但反应中需要应用到四溴化碳、四氯化碳、溴代三氯甲烷、全氟卤代烷或二氯乙烷等毒性较大的物质，并且反应温度及生产周期并未得到有效改善；由于反应条件较剧烈，使得以上技术方法中的反应选择性较差，导致有大量3-位基团参与反应所引入的1,3-二(呋喃-2-基)-5-氟尿嘧啶及3-(呋喃-2-基)-5-氟-尿嘧啶杂质的生成，使得后处理更加繁琐。
综上所述，在已经被报道的制备替加氟的技术方法中，主要存在的问题为：
(1)对起始物料进行预衍生化处理的方法，使得反应操作比较繁琐，并且部分预衍生化试剂的化学稳定性较低，反应需要在较低温度下进行，对反应设备要求较高。
(2)部分反应需要使用具有强烈毒性的硫光气，并且反应中能够生成具有强烈腐蚀性的氯化氢气体，对反应设备要求较高，并且对环保也会造成一定的压力。
(3)由于反应需要在高温及高压的条件下进行，不仅反应时间较长，同时由于反应条件较剧烈，使得以上技术方法中的反应选择性较差，导致有大量3-位基团参与反应所引入的1,3-二(呋喃-2-基)-5-氟尿嘧啶及3-(呋喃-2-基)-5-氟-尿嘧啶杂质的生成，使得后处理更加繁琐。
因此，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高的适合工业化生产替加氟的工艺，仍是目前需要解决的问题。
发明内容
针对目前制备过程中所存在的反应条件苛刻、操作繁琐、生成杂质较多的问题，本发明提供了一种适合工业化生产替加氟的方法，该方法具有操作简便，反应条件温和、反应过程高效、反应选择性高、产率高等特点。
本发明的具体技术内容如下：
一种替加氟的制备方法，包括如下步骤：
室温下，将5-氟尿嘧啶、2,3-二氢呋喃、催化剂、光敏剂加入到有机溶剂中，蓝光灯照射下控温反应，得替加氟，反应式如下：
优选方案，所述的催化剂为乙酰丙酮镍(Ni(acac)2)、二羰基乙酰丙酮铑(Rh(acac)(CO)2)、双(乙腈)(1,5-环辛二烯)四氟化铑([Rh(cod)(MeCN)2]BF4)、双(三苯基膦)氯化镍(NiCl2(PPh3)2)中的一种或其组合，其中特别优选乙酰丙酮镍。
优选方案，所述的光敏剂为[Ru(bpy)3(BF4)2]、Ru(bpy)3Cl2、[Ru(bpy)3](PF6)2、Ir(ppy)3中的一种或其组合，其中特别优选[Ru(bpy)3(BF4)2]。
优选方案，所述的5-氟尿嘧啶与2.3-二氢呋喃、催化剂、光敏剂的投料摩尔比为1：1.1～2.0：0.005～0.02：0.0005～0.002，其中特别优选1：1.2：0.01：0.001。
优选方案，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、吡啶中的一种或其组合，其中特别优选四氢呋喃。
优选方案，所述的蓝光波段为405～475nm。
优选方案，所述的蓝光灯瓦数为20～50W。
优选方案，所述的反应温度为20～40℃，其中特别优选25～30℃。
优选方案，反应结束后需要进行后处理，后处理方法为：反应液降至室温后过滤，将滤液减压浓缩至干，加入无水甲醇搅拌析晶，过滤，滤饼减压干燥后即为替加氟；所述析晶温度为-10℃～0℃。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
1.本发明中借助蓝光波段条件下，在催化剂及光敏剂存在的条件下，可显著降低反应的活化能，降低反应温度，从而简化反应条件，大大缩短了反应时间。
2.本发明反应体系中活化能及反应温度的降低增加了反应的选择性，因此终产品收率及纯度都得到显著提升。
总之，本发明记载了一种替加氟的制备方法，整个反应过程高效、反应选择性高、反应条件温和、操作步骤简便、产品收率高、对环境也不会造成污染，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
本发明采用HPLC测定替加氟的纯度，色谱条件：[色谱柱：Agilent 20RBAX SB-Aq(4.6mm×250mm,5.0μm)；流动相A：甲醇-乙腈-水(5：5：90)；流动相B：甲醇-乙腈(50：50)，梯度洗脱(0→25min：A 100％；25→40min：A 100％→40；40→60min：A 40→100％)；柱温：25℃；检测波长：271nm；流速：1.0mL/min；进样量：20μL]。替加氟的保留时间为14min左右。
实施例1
室温，将5-氟尿嘧啶(13.01g，0.10mol)，2,3-二氢呋喃(8.41g，0.12mol)，Ni(acac)2(0.26g，0.001mol)，Ru(bpy)3(BF4)2(74.3mg，0.10mmol)加入四氢呋喃(150mL)中，打开环绕的蓝色LED灯(40W，波长465nm)，控温25～30℃反应，检测反应结束后反应液过滤，滤液减压浓缩至干后，-5℃下加入无水甲醇(100mL)搅拌析晶2～3h，过滤，滤饼40℃减压干燥后即为替加氟，收率98.7％，HPLC纯度为99.85％。
实施例2
室温，将5-氟尿嘧啶(13.01g，0.10mol)，2,3-二氢呋喃(7.78g，0.11mol)，Ni(acac)2(0.26g，0.001mol)，Ru(bpy)3(BF4)2(74.3mg，0.10mmol)加入吡啶(150mL)中，打开环绕的蓝色LED灯(50W，波长405nm)，控温25～30℃反应，检测反应结束后反应液过滤，滤液减压浓缩至干后，-10℃下加入无水甲醇(100mL)搅拌析晶2～3h，过滤，滤饼40℃减压干燥后即为替加氟，收率95.4％，HPLC纯度为99.77％。
实施例3
室温，将5-氟尿嘧啶(13.01g，0.10mol)，2,3-二氢呋喃(14.02g，0.20mol)，Ni(acac)2(0.26g，0.001mol)，Ru(bpy)3(BF4)2(74.3mg，0.10mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中，打开环绕的蓝色LED灯(20W，波长415nm)，控温20～25℃反应，检测反应结束后反应液过滤，滤液减压浓缩至干后，0℃下加入无水甲醇(100mL)搅拌析晶2～3h，过滤，滤饼40℃减压干燥后即为替加氟，收率93.2％，HPLC纯度为99.72％。
实施例4
室温，将5-氟尿嘧啶(13.01g，0.10mol)，2,3-二氢呋喃(7.01g，0.1mol)，Ni(acac)2(0.26g，0.001mol)，Ru(bpy)3(BF4)2(74.3mg，0.10mmol)加入吡啶(150mL)中，打开环绕的蓝色LED灯(40W，波长415nm)，控温25～30℃反应，检测反应结束后反应液过滤，滤液减压浓缩至干后，-15℃下加入无水甲醇(100mL)搅拌析晶2～3h，过滤，滤饼40℃减压干燥后即为替加氟，收率86.2％，HPLC纯度为99.57％。
实施例5
室温，将5-氟尿嘧啶(13.01g，0.10mol)，2,3-二氢呋喃(14.72g，0.21mol)，Ni(acac)2(0.26g，0.001mol)，Ru(bpy)3(BF4)2(74.3mg，0.10mmol)加入四氢呋喃(150mL)中，打开环绕的蓝色LED灯(30W，波长475nm)，控温25～30℃反应，检测反应结束后反应液过滤，滤液减压浓缩至干后，5℃下加入无水甲醇(100mL)搅拌析晶2～3h，过滤，滤饼40℃减压干燥后即为替加氟，收率85.4％，HPLC纯度为99.50％。
实施例6
室温，将5-氟尿嘧啶(13.01g，0.10mol)，2,3-二氢呋喃(8.41g，0.12mol)，Ni(acac)2(0.13g，0.5mmol)，Ru(bpy)3Cl2(74.87mg，0.10mmol)加入二甲基亚砜(150mL)中，打开环绕的蓝色LED灯(40W，波长455nm)，控温35～40℃反应，检测反应结束后反应液过滤，滤液减压浓缩至干后，-5℃下加入无水甲醇(100mL)搅拌析晶2～3h，过滤，滤饼40℃减压干燥后即为替加氟，收率94.8％，HPLC纯度为99.78％。
实施例7
室温，将5-氟尿嘧啶(13.01g，0.10mol)，2,3-二氢呋喃(8.41g，0.12mol)，Ni(acac)2(0.51g，0.002mol)，[Ru(bpy)3](PF6)2(85.95mg，0.10mmol)加入四氢呋喃(150mL)中，打开环绕的蓝色LED灯(40W，波长465nm)，控温20～25℃反应，检测反应结束后反应液过滤，滤液减压浓缩至干后，-5℃下加入无水甲醇(100mL)搅拌析晶2～3h，过滤，滤饼40℃减压干燥后即为替加氟，收率95.2％，HPLC纯度为99.75％。
实施例8
室温，将5-氟尿嘧啶(13.01g，0.10mol)，2,3-二氢呋喃(8.41g，0.12mol)，Ni(acac)2(0.12g，0.4mmol)，Ir(ppy)3(65.48mg，0.10mmol)加入二甲基亚砜(150mL)中，打开环绕的蓝色LED灯(40W，波长465nm)，控温35～40℃反应，检测反应结束后反应液过滤，滤液减压浓缩至干后，-5℃下加入无水甲醇(100mL)搅拌析晶2～3h，过滤，滤饼40℃减压干燥后即为替加氟，收率85.8％，HPLC纯度为99.58％。
实施例9
室温，将5-氟尿嘧啶(13.01g，0.10mol)，2,3-二氢呋喃(8.41g，0.12mol)，Ni(acac)2(0.64g，2.5mmol)，Ru(bpy)3(BF4)2(74.3mg，0.10mmol)加入四氢呋喃(150mL)中，打开环绕的蓝色LED灯(40W，波长465nm)，控温20～25℃反应，检测反应结束后反应液过滤，滤液减压浓缩至干后，-5℃下加入无水甲醇(100mL)搅拌析晶2～3h，过滤，滤饼40℃减压干燥后即为替加氟，收率86.6％，HPLC纯度为99.28％。
实施例10
室温，将5-氟尿嘧啶(13.01g，0.10mol)，2,3-二氢呋喃(8.41g，0.12mol)，Rh(acac)(CO)2(0.26g，0.001mol)，Ru(bpy)3(BF4)2(37.2mg，0.05mmol)加入二甲基亚砜(150mL)中，打开环绕的蓝色LED灯(40W，波长465nm)，控温35～40℃反应，检测反应结束后反应液过滤，滤液减压浓缩至干后，-5℃下加入无水甲醇(100mL)搅拌析晶2～3h，过滤，滤饼40℃减压干燥后即为替加氟，收率94.9％，HPLC纯度为99.72％。
实施例11
室温，将5-氟尿嘧啶(13.01g，0.10mol)，2,3-二氢呋喃(8.41g，0.12mol)，[Rh(cod)(MeCN)2]BF4(0.38g，0.001mol)，Ru(bpy)3(BF4)2(0.15g，0.20mmol)加入四氢呋喃(150mL)中，打开环绕的蓝色LED灯(40W，波长465nm)，控温20～25℃反应，检测反应结束后反应液过滤，滤液减压浓缩至干后，-5℃下加入无水甲醇(100mL)搅拌析晶2～3h，过滤，滤饼40℃减压干燥后即为替加氟，收率93.2％，HPLC纯度为99.70％。
实施例12
室温，将5-氟尿嘧啶(13.01g，0.10mol)，2,3-二氢呋喃(8.41g，0.12mol)，NiCl2(PPh3)2(0.66g，0.001mol)，Ru(bpy)3(BF4)2(29.76mg，0.04mmol)加入四氢呋喃(150mL)中，打开环绕的蓝色LED灯(40W，波长465nm)，控温20～25℃反应，检测反应结束后反应液过滤，滤液减压浓缩至干后，-5℃下加入无水甲醇(100mL)搅拌析晶2～3h，过滤，滤饼40℃减压干燥后即为替加氟，收率90.2％，HPLC纯度为99.65％。
实施例13
室温，将5-氟尿嘧啶(13.01g，0.10mol)，2,3-二氢呋喃(8.41g，0.12mol)，Ni(acac)2(0.26g，0.001mol)，Ru(bpy)3(BF4)2(0.19g，0.25mmol)加入四氢呋喃(150mL)中，打开环绕的蓝色LED灯(40W，波长465nm)，控温20～25℃反应，检测反应结束后反应液过滤，滤液减压浓缩至干后，-5℃下加入无水甲醇(100mL)搅拌析晶2～3h，过滤，滤饼40℃减压干燥后即为替加氟，收率89.5％，HPLC纯度为99.60％。

Claims (4)

1.一种替加氟的制备方法，其特征在于，5-氟尿嘧啶、2,3-二氢呋喃，在蓝光照射下经催化剂、光敏剂作用得替加氟，制备方法包括如下步骤：室温，将5-氟尿嘧啶，2,3-二氢呋喃，催化剂、光敏剂加入到有机溶剂中，蓝光灯照射下控温至反应结束得替加氟，反应式如下：
；
所述催化剂为乙酰丙酮镍、二羰基乙酰丙酮铑、双(乙腈)(1,5-环辛二烯)四氟化铑、双(三苯基膦)氯化镍中的一种或其组合；
所述的光敏剂为[Ru(bpy)3(BF4)2]、Ru(bpy)3Cl2、[Ru(bpy)3](PF6)2、Ir(ppy)3中的一种或其组合；
所述的蓝光波段为405~475nm；蓝光灯瓦数为20~50 W。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的5-氟尿嘧啶与2,3-二氢呋喃、催化剂、光敏剂的投料摩尔比为1：1.1~2.0：0.005~0.02：0.0005~0.002。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、吡啶中的一种或其组合。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为20~40℃。
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