CN103159746A - 一种工业法合成替加氟的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属医药技术领域，具体涉及一种工业法合成替加氟的方法，该方法包括：在惰性气体压力控制及路易斯酸类催化剂作用下，5-氟尿嘧啶、2，3-二氢呋喃在疏质子极性溶剂中发生取代反应、酸化、精制步骤，该方法反应过程简单具有收率高、副反应少反应条件温和等特点，只需简单精制就可满足药典标准的要求，纯度99.7％以上。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，具体涉及一种工业法合成替加氟的方法。
背景技术
替加氟(Tegafur、Ftorafur、FT 207)，化学名：1-(四氢-2-呋喃基)-5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，是嘧啶类抗癌药之一，它是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前体药物，对多数实体瘤有抑制作用，结构式如下：
当替加氟药物口服进入体内后，首先在肝脏P450活化酶的催化下转变成5-FU，之后除10％左右进入肠道并在乳清酸核糖转移酶(ORTC)催化下产生磷酸化外，其余90％左右的5-FU是在肝脏二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的催化下，循5-FU的途径转变成三磷酸氟尿苷(FUTP)和一磷酸去氧氟尿苷(FdUMP)两个活性产物，在体内能干扰阻断DNA、RHA及蛋白质的生物合成，从而产生其抗癌作用，临床主要用于治疗消化道肿瘤，如胃癌、直肠癌、胰腺癌、肝癌，亦可用于乳腺癌，国内上市的制剂剂型主要有注射液和口服制剂。
替加氟原料药作为N-位取代的5-氟尿嘧啶衍生物，自上世纪七十年代由美、日等先期研发上市，迄今为止，有如下合成路线工艺已经被用于生产：
如US3912734及GB1168391提供一种合成替加氟的方法，5-氟-2，4-二(三甲基硅烷基)尿嘧啶与2-氯-四氢呋喃、2-酰氧基-四氢呋喃或2-烷氧基-四氢呋喃反应。
如日本专利Japanese Patent Publication Sho.No.52-5518和Japanese PatentDisclosures Sho.No.51-8282和Sho.No.51-52182披露了另外一种合成替加氟原料药的方法，以5-氟-尿嘧啶直接和2-氯-四氢呋喃、2-酰氧基-四氢呋喃或2-烷氧基-四氢呋喃反应。
德国专利DE2648239和日本Japanese Patent Disclosures Sho.No.52-83473提供了另外一种方法，5-氟-2，4-二(三甲锡烷基)尿嘧啶与2-氯-四氢呋喃、2-酰氧基-四氢呋喃或2-烷氧基-四氢呋喃反应。
日本Japanese Patent Disclosures Sho.No.52-31079和Sho.No.52-59173、US403954及比利时专利Be830215分别给出了5-氟-2，4-二(三甲基硅烷基)尿嘧啶与2，3-二氢呋喃反应制备替加氟的方法。
以上制备工艺中均在一定程度上存在基团保护反应过程复杂、条件苛刻等技术难点或技术缺陷，如分别用保护基团对2、4位羰基取代后参与的反应中，由于位阻的影响在一定程度上减少了3位基团参与反应引入的杂质，然而用2，4-二(三甲基硅烷基)-5-氟-尿嘧啶化合物做前驱体的方法难于工业化生产，因为制备前驱体时5-取代尿嘧啶的烷基化需要140℃-170℃的高温和非常长的反应时间(例如用甲基二硅氨烷做烷基化试剂时)。同时由于在合成2-取代四氢呋喃时，2-取代四氢呋喃较2，3-二氢呋喃热稳定性差，需要在低温度下反应，特别是2-氯-四氢呋喃虽然反应活性较好但稳定性更差，甚至在室温下就易分解，使得反应收率一直不高，另外现有技术以上方法中除存在反应时间长、收率低外还会或多或少的产生不可避免的副产物，随着目标产物N1-(2-四氢呋喃基)尿嘧啶的生成，还发生副反应生成1，3-二(2-四氢呋喃基)尿嘧啶，从而导致产品纯度下降而影响产品质量，有关物质的含量不合格。
此外，还有一些关于替加氟的制备工艺，如英国专利中曾提及用5-氟尿嘧啶的汞盐与2-氯-四氢呋喃反应的工艺；日本文献有关用2，4-二(三甲基硅烷基)-5-氟尿嘧啶与2-酰氧基-四氢呋喃反应或2-烷氧基-四氢呋喃的方法以及用5-氟尿嘧啶与碱金属的氢化物反应得到5-氟尿嘧啶的碱金属盐，生成物再与2-卤代四氢呋喃反应的工艺；以上这些报道均存在收率低、所需原料易于分解等问题，尤其生产2-酰氧基四氢呋喃或2-烷氧基四氢呋喃的过程是剧烈的放热反应过程，难于控制操作。原材料六甲基二硅胺烷昂贵又造成生产成本较高。
前苏联Dold，Akad和Nauk的描述通过取代的尿嘧啶与2，3-二氢呋喃的直接反应很难得到高浓度的产品，C.W.Noell等在J.Heterocyclic Chem.3，5，(1966)中也描述了相近的事实，普遍认为5-氟尿嘧啶与2，3-二氢呋喃难于直接反应。
发明内容
针对现有技术中普遍存在的需要基团保护、2-取代四氢呋喃热稳定性差易于分解及反应需要在低温下进行，造成过程复杂条件苛刻等技术问题，发明人通过对5-氟-尿嘧啶药物特性进行详细研究，提供一种适于工业化生产的替加氟制备方法，该方法反应过程简单易于操作，具有收率高、副反应少、反应条件温和等特点，反应产物只需简单精制就可满足药典标准的要求，经过工艺优化后，产品收率得到大幅提高，成本下降，纯度达到99.7％以上，有关物质达到0.3％以下，单个杂质在0.1％以下。
发明人在对5-氟-尿嘧啶进行的研究中发现由于该化合物1、3位基团是处在间位的相同基团，在发生反应时同时参与反应而引入杂质，为避免杂质的生成，传统工艺多采用2、4位羰基上引入保护基团，利用位阻的不同抑制副反应的发生达到降低杂质的目的，这样必然增加了反应过程的复杂性。
发明人在反复实验摸索的基础上，对替加氟合成工艺路线进行优化，一定温度和催化剂参与下，5-氟-尿嘧啶与2，3-二氢呋喃在疏质子极性溶剂中通过惰性气体加压反应完成，取得了良好的技术效果，通过一定压力下催化反应显著提高了反应收率减少了反应时间，更加有利于1位基团取代反应的发生，提高了产品质量。
本发明通过以下技术方案来实现：
1.在惰性气体压力控制及路易斯酸类催化剂作用下，5-氟尿嘧啶、2，3-二氢呋喃在疏质子极性溶剂中发生取代反应生成油状物；
2.将油状物加入极性溶剂溶解，控制PH值为1～3，保温10～60℃保温搅拌反应12～6小时，反应完毕-10-5℃析晶，抽滤、真空烘干滤饼得替加氟粗品；
3.将替加氟粗品加入甲醇溶剂中，加活性碳，控温回流溶解，回流结束，进行保温压滤，滤液自然降温搅拌析晶，析晶结束后离心甩滤，将滤饼装入真空干燥箱中烘干得白色晶体，即得替加氟精品。
以上技术方案步骤1中：
惰性气体为氦气、氖气、氩气、氮气和二氧化碳中的一种或几种混合物，可以理解为所有不影响反应的性质稳定的气体，其压力控制为0.5～1.5MPa，优选0.9-1.1MPa，反应中惰性气体的压力可一次性达到压力要求，也可分阶段逐次升至压力要求。
所述路易斯酸类催化剂为三溴化铝、三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、氯化锡、氯化钙和三氟化硼中的一种或多种混合物，优选三氯化铝、氯化锌、氯化钙中的一种或多种混合物。
所述疏质子极性溶剂为N、N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、吡啶中的一种或多种；
步骤2中所述极性溶剂为甲醇、三氯甲烷、N、N-二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯中的一种或多种；优选甲醇、乙醇和乙酸乙酯中的一种；保温温度优选35-45℃，真空干燥温度为50～60℃，真空度为-0.08MPa～-1.1MPa；
步骤3中投料比为：质量比替加氟粗品∶甲醇＝1∶5，质量比活性炭∶替加氟＝0.04-0.08∶1，此步骤真空干燥温度为50～60℃，真空度为-0.08MPa～-1.1MPa；
本发明技术效果：优化了反应条件，通过惰性气体加压催化反应，并且减少了副产物的生成，保证了产品质量，纯度达到99.7％以上，有关物质达到0.3％以下，单个杂质在0.1％以下；使得收率有了较大的提高，三步总收率由现有的40％左右提高到70％以上，更加适于工业生产。
具体实施方式
实施例1
向600L氢化反应釜中依次加入5-氟尿嘧啶50.0kg、2，3-二氢呋喃75.0kg、吡啶90.0kg、无水氯化钙5.0kg，抽真空后用氮气置换三次，通氮气至压力0.68MPa，然后升温至120℃，压力加到1.4MPa保温保压反应11～13小时，反应结束后降温至55℃以下，然后压滤不溶物，转入300L不锈钢反应罐减压蒸除吡啶，得油状物；
将油状物加入甲醇40kg完全溶解，转到300L搪玻璃反应罐中，控温在35～45℃，缓慢加入浓盐酸，调pH值约为1，浓盐酸滴加完毕，控温30～40℃，继续搅拌反应约6-7小时，搅拌反应结束，控温-10℃，保温析晶不少于8小时，析晶结束，离心机甩滤，用无水甲醇淋洗后甩干，甩料完毕，将滤饼装入真空干燥箱中，控温59℃，真空度-0.08MPa，真空干燥10小时，得替加氟粗品；
将上述粗品加入到800L搪玻璃反应罐中，加入甲醇300.0kg，活性碳3.0kg，控温55℃～65℃，回流溶解约50～70分钟，回流结束，进行保温压滤，滤液经微孔精密过滤机过滤后转移至洁净区1500L不锈钢反应罐内，自然降温搅拌析晶约12小时，然后控温15℃～25℃，搅拌析晶不少于10小时，析晶结束后离心甩滤，离心甩干，将滤饼装入真空干燥箱中，控温56℃，真空度-0.1MPa，真空干燥12小时，干燥结束，即得替加氟成品55.4kg，收率72％，HPLC纯度99.82％。
实施例2
向600L氢化反应釜中依次加入5-氟尿嘧啶50.0kg、2，3-二氢呋喃75.0kg、N、N-二甲基甲酰胺83kg、无水氯化铝4.3kg，抽真空后用氩置换三次，通氩气至压力0.75MPa，然后升温至113℃，压力加到1.5MPa保温保压反应11～13小时，反应结束后降温至55℃以下，然后压滤不溶物，转入300L不锈钢反应罐减压蒸除吡啶，得油状物；
将油状物加入甲醇40kg完全溶解，转到300L搪玻璃反应罐中，控温在35～45℃，缓慢加入浓盐酸，调pH值约为2，浓盐酸滴加完毕，控温30～40℃，继续搅拌反应约6-7小时，搅拌反应结束，控温-5℃，保温析晶不少于8小时，析晶结束，离心机甩滤，用无水甲醇淋洗后甩干，甩料完毕，将滤饼装入真空干燥箱中，控温60℃，真空度0.01MPa，真空干燥12小时，得替加氟粗品；
将上述粗品加入到800L搪玻璃反应罐中，加入甲醇300.0kg，活性碳2.8kg，控温55℃～65℃，回流溶解约50～70分钟，回流结束，进行保温压滤，滤液经微孔精密过滤机过滤后转移至洁净区1500L不锈钢反应罐内，自然降温搅拌析晶约12小时，然后控温25℃，搅拌析晶不少于10小时，析晶结束后离心甩滤，离心甩干，将滤饼装入真空干燥箱中，控温57℃，真空度-0.1MPa，真空干燥12小时，干燥结束，即得替加氟成品51.3kg，收率70.5％，HPLC纯度99.78％。
实施例3
向600L氢化反应釜中依次加入5-氟尿嘧啶50.0kg、2，3-二氢呋喃75.0kg、二甲亚砜105kg、无水氯化钙4.6kg，抽真空后用氩置换三次，通氩气至压力0.58MPa，然后升温至120℃，压力加到1.2MPa保温保压反应11～13小时，反应结束后降温至55℃以下，然后压滤不溶物，转入300L不锈钢反应罐减压蒸除吡啶，得油状物；
将油状物加入甲醇40kg完全溶解，转到300L搪玻璃反应罐中，控温在35～45℃，缓慢加入浓盐酸，调pH值约为2.5，浓盐酸滴加完毕，控温30～40℃，继续搅拌反应约6-7小时，搅拌反应结束，控温-8℃，保温析晶不少于8小时，析晶结束，离心机甩滤，用无水甲醇淋洗后甩干，甩料完毕，将滤饼装入真空干燥箱中，控温50～60℃，真空度-0.08MPa，真空干燥11小时，得替加氟粗品；
将上述粗品加入到800L搪玻璃反应罐中，加入甲醇300.0kg，活性碳3.0kg，控温55℃～65℃，回流溶解约50～70分钟，回流结束，进行保温压滤，滤液经微孔精密过滤机过滤后转移至洁净区1500L不锈钢反应罐内，自然降温搅拌析晶约12小时，然后控温25℃，搅拌析晶不少于10小时，析晶结束后离心甩滤，离心甩干，将滤饼装入真空干燥箱中，控温60℃，真空度不低于-0.1MPa，真空干燥10小时，干燥结束，即得替加氟成品57.2kg，收率74.6％，HPLC纯度99.83％。
实施例4
向600L氢化反应釜中依次加入5-氟尿嘧啶50.0kg、2，3-二氢呋喃75.0kg、吡啶87kg、无水氯化锌6.3kg，抽真空后用氩置换三次，通氩气至压力0.76MPa，然后升温至117℃，压力加到1.1MPa保温保压反应15小时，反应结束后降温至55℃以下，然后压滤不溶物，转入300L不锈钢反应罐减压蒸除吡啶，得油状物；
将油状物加入甲醇40kg完全溶解，转到300L搪玻璃反应罐中，控温在35～45℃，缓慢加入浓盐酸，调pH值约为3，浓盐酸滴加完毕，控温30～40℃，继续搅拌反应约6-7小时，搅拌反应结束，控温0℃，保温析晶不少于8小时，析晶结束，离心机甩滤，用无水甲醇淋洗后甩干，甩料完毕，将滤饼装入真空干燥箱中，控温55℃，真空度-0.09MPa，真空干燥13小时，得替加氟粗品；
将上述粗品加入到800L搪玻璃反应罐中，加入甲醇300.0kg，活性碳5.0kg，控温55℃～65℃，回流溶解约70分钟，回流结束，进行保温压滤，滤液经微孔精密过滤机过滤后转移至洁净区1500L不锈钢反应罐内，自然降温搅拌析晶约12小时，然后控温15℃，搅拌析晶不少于10小时，析晶结束后离心甩滤，离心甩干，将滤饼装入真空干燥箱中，控温53℃，真空度-0.1MPa，真空干燥12小时，干燥结束，即得替加氟成品56.3kg，收率73.4％，HPLC纯度99.86％。
实施例5
向600L氢化反应釜中依次加入5-氟尿嘧啶50.0kg、2，3-二氢呋喃75.0kg、N、N-二甲基甲酰胺83kg、三氟化硼4.8kg，抽真空后用氩置换三次，通氩气至压力0.45MPa，然后升温至113℃，压力加到0.98MPa保温保压反应13小时，反应结束后降温至55℃以下，然后压滤不溶物，转入300L不锈钢反应罐减压蒸除吡啶，得油状物；
将油状物加入甲醇40kg完全溶解，转到300L搪玻璃反应罐中，控温在35～45℃，缓慢加入浓盐酸，调pH值约为2，浓盐酸滴加完毕，控温30～40℃，继续搅拌反应约6-7小时，搅拌反应结束，控温-6℃，保温析晶不少于8小时，析晶结束，离心机甩滤，用无水甲醇淋洗后甩干，甩料完毕，将滤饼装入真空干燥箱中，控温60℃，真空度-1.1MPa，真空干燥10小时，得替加氟粗品；
将上述粗品加入到800L搪玻璃反应罐中，加入甲醇300.0kg，活性碳3.0kg，控温55℃～65℃，回流溶解约55分钟，回流结束，进行保温压滤，滤液经微孔精密过滤机过滤后转移至洁净区1500L不锈钢反应罐内，自然降温搅拌析晶约12小时，然后控温15℃～25℃，搅拌析晶不少于10小时，析晶结束后离心甩滤，离心甩干，将滤饼装入真空干燥箱中，控温60℃，真空度-0.1MPa，真空干燥12小时，干燥结束，即得替加氟成品58kg，收率75％，HPLC纯度99.75％。
Claims (10)
1.一种合成替加氟的方法，包括以下步骤：
(1)在惰性气体控制压力及路易斯酸类催化剂作用下，5-氟尿嘧啶、2，3-二氢呋喃在疏质子极性溶剂中发生取代反应生成油状物；
(2)将油状物加入极性溶剂溶解，控制pH为1～3，10～60℃保温搅拌反应，反应完毕-10℃～5℃析晶，抽滤、真空干燥得替加氟粗品；
(3)将替加氟粗品加入甲醇溶剂中，加活性碳，控温回流溶解，回流结束，进行保温压滤，滤液自然降温搅拌析晶，析晶结束后离心甩滤，将滤饼装入真空干燥箱中烘干得白色晶体，即得替加氟精品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)惰性气体为氦气、氖气、氩气、氮气和二氧化碳中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)惰性气体压力控制为0.5～1.5Mpa。
4.根据权利要求1或3所述的方法，其特征在于步骤(1)惰性气体压力控制为0.9-1.1Mpa。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)所述路易斯酸类催化剂为三溴化铝、三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、氯化锡、氯化钙和三氟化硼中的一种或多种。
6.根据权利要求1或5所述的方法，其特征在于步骤(1)所述路易斯酸类催化剂三氯化铝、氯化锌、氯化钙中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)所述疏质子极性溶剂为N、N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、吡啶中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)所述极性溶剂为甲醇、三氯甲烷、N、N-二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯中的一种或多种；
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)真空干燥温度为50℃～60℃，真空度为-0.08MPa～-0.1MPa。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)投料比为：替加氟粗品与甲醇的质量比为1∶5，活性炭与替加氟的质量比为0.04-0.08∶1。
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