CN104725422B - 一种米诺膦酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属医药合成技术领域，涉及一种治疗骨质疏松症和高血钙症药物米诺膦酸的制备；2‑氨基吡啶100.0g和反式‑4‑氧基‑2‑丁烯酸乙酯为原料，通过一锅法制备米诺磷酸关键中间体2‑(咪唑并[1，2‑a]吡啶‑3‑基)乙酸，再与三氯氧磷和亚磷酸在适当溶剂中反应得到米诺膦酸；本发明能够缩短生产时间，大大降低成本，收率、纯度明显提高。
Description
技术领域
本发明属医药合成技术领域，具体涉及一种治疗骨质疏松症和高血钙症药物米诺膦酸的制备。
背景技术
米诺膦酸2(1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-双膦酸)是由日本Yamanouchi公司开发的新型杂环双膦酸类化合物，于2009年上市，米诺膦酸通过抑制破骨细胞内的焦磷酸法尼酯合成酶，抑制破骨细胞的骨吸收功能，进而使骨代谢循环减退。用于治疗由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高钙血症。药理实验结果表明本品抑制骨吸收的活性，其抗骨吸收活性分别是英卡膦酸二钠(disodium incadronate)、阿仑膦酸钠(alendronate)和帕米膦酸二钠(disodium pamidronate)的2，10和100倍，且能拮抗骨髓瘤和肿瘤引起的骨质溶解作用，结构式如下：
中国医药工业杂志2004，35（4），193-194；提供一种米诺磷酸的制备方法，以咪唑并［1,2-a］吡啶为原料，与低聚甲醛和二甲胺盐酸盐反应得到3-［（N,N-二甲胺基）甲基］咪唑并［1,2-a］吡啶（2），与卤代烷反应形成季铵盐3，经氰基代得到氰化物4后直接在碱性条件下水解得到5，与三氯化磷和亚磷酸在适当溶剂中反应得到米诺磷酸。工艺路线为如下：
此路线以咪唑并[1，2-a]吡啶为起始原料，经氰化、水解得米诺膦酸。此方法使用了剧毒物质氰化钠，操作危险，同时副反应较多，产品难以纯化，且反应步骤较多，操作较为繁琐，对环境污染较大。
CN200810101634.0报道了以丁二酸单乙酯酰氯为原料，经还原、溴代，再与2-氨基吡啶环合反应得到2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯，然后水解得到2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸，再与三氯氧磷和亚磷酸在适当溶剂中反应得到米诺膦酸，工艺路线为：
此工艺反应反应步骤虽短，但其合成方法中涉及超低温反应，并且反应步骤中需使用大量的溴进行溴化反应，使得该路线工业化较为困难。
CN201210026858.6提供一种米诺膦酸的精制方法，将米诺膦酸溶于盐酸溶液中，活性炭脱色，趁热过滤，滤液放冷析晶，过滤，所得晶体用纯化水洗涤，减压干燥即得符合药用标准的米诺膦酸。采用特定的以盐酸溶液为溶剂重结晶米诺磷酸的方法，能高收率、高纯度获得米诺磷酸的纯品，从而替代现有技术采用含有机溶剂的复合溶剂重结晶精制米诺磷酸的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率高、可控性强的米诺膦酸的制备方法。
本发明以2-氨基吡啶和反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯为原料，通过一锅法制备米诺磷酸关键中间体2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸，再与三氯氧磷和亚磷酸在适当溶剂中反应得到米诺膦酸。
本发明通过一锅法反应，无需减压蒸干除去溶剂，直接进行下一步水解，缩短生产时间，大大降低成本，本法环合反应采用不加溶剂直接环合，水解反应直接用氢氧化钾水溶液，整步反应无有机溶剂参与，绿色环境友好，一锅法反应，减少中间处理过程的料损耗，在精制过程中，也没有使用有机溶剂，经过机制使的中间体的纯度很高，做出的粗品不需要精制，杂质可以控制的很小，收率高，纯度好，适合工业化生产。
本发明通过以下技术方案实现：
（1）以2-氨基吡啶和反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯为原料，控温60～80℃反应6-8h，TLC检测反应终点，然后加入碱性水溶液水解，水解完毕加酸调PH为5-8，搅拌析晶，抽滤，得到滤饼用氢氧化钾溶液室温搅拌溶解，加入稀盐酸调节pH6-7搅拌析晶，抽滤，滤饼50～60℃真空干燥，得到白色固体2-(咪唑并[1,2-a]吡啶)乙酸。
所述的方法反应式如下：
其中2-氨基吡啶和反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯重量投料比为1:（0.5～1.5），优选1:（0.6～0.8）。
TLC监测的条件为体积比乙酸乙酯：乙醇=4:1；碱性水溶液为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾的水溶液，优选氢氧化钾水溶液；
所述酸为盐酸、硫酸、硝酸、甲酸或乙酸中的一种，优选为盐酸；水解完毕加酸调PH调节PH优选调节pH6-7。
（2）米诺膦酸的合成
将2-(咪唑并[1,2-a]吡啶)乙酸、催化剂及浓磷酸置反应器中，加热80～120℃反应，然后降至70～80℃，缓慢滴加三氯化磷175g，滴加完毕，逐渐升温至90～100℃，保温2～3h，加蒸馏水100mL，趁热过滤，滤液加热回流1～2h，然后浓缩，将浓缩液倾入析晶溶剂中，搅拌，析出白色固体，室温搅拌析晶2-4小时后抽滤，烘干得米诺膦酸。
反应式如下：
其中2-(咪唑并[1,2-a]吡啶)乙酸与浓磷酸和三氯化磷的质量配料比为1：0.5～3：1～5优选配料比1:1～2：2～3；反应温度控制在80～120℃，优选温度为90～100℃；反应时间为1～6小时，优选2～3h；加入析晶的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、正己烷或石油醚中的一种，优选为乙醇；催化剂可选择酸性催化剂为无机酸、有机酸和Lewis酸；具体包括：硫酸、三氟乙酸、六氟磷酸、磷酸、硝酸、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、三氯化铝等，更优选硫酸、三氟乙酸。
本发明中直接用浓磷酸作为溶剂，减少了其他专利中关于甲苯和氯苯的使用，同时在水解过程中，直接加入水，用磷酸水解产品，减少了盐酸的使用，最终得到米诺膦酸。由于催化剂的使用，使反应时间缩短，与其他专利比较在不影响产品收率的情况下，降低了成本，有利于工业化生产。
具体实施例
实施例12-(咪唑并[1,2-a]吡啶)乙酸制备
以2-氨基吡啶100.0g和反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯70.0g混匀，搅拌，控温60～80℃反应6-8h，TLC检测反应终点，降温至室温，加入10%氢氧化钾水溶液600.0ml，升温至40～50℃搅拌反应1～2小时，降温至25℃，缓慢滴加5%盐酸约50ml，调节PH6-7，搅拌析晶2-4h，抽滤，得到滤饼用10%氢氧化钾溶液300ml室温搅拌溶解，加入稀盐酸调节PH6-7搅拌析晶，抽滤，滤饼50～60℃真空干燥3-6h，得到白色固体70.0g，收率72.0%。
实施例22-(咪唑并[1,2-a]吡啶)乙酸制备
以2-氨基吡啶100.0g和反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯73.0g混匀，搅拌，控温60～80℃反应6-8h，TLC检测反应终点，降温至室温，加入10%氢氧化钠水溶液600.0ml，升温至40～50℃搅拌反应1～2小时，降温至25℃，缓慢滴加5%盐酸约50ml，调节PH6-7，搅拌析晶2-4h，抽滤，得到滤饼用10%氢氧化钾溶液300ml室温搅拌溶解，加入稀盐酸调节PH6-7搅拌析晶，抽滤，滤饼50～60℃真空干燥3-6h，得到白色固体70.5g，收率72.3%。
实施例3米诺膦酸的合成
将2-(咪唑并[1,2-a]吡啶)乙酸70.0g、三氟乙酸7.8g及浓磷酸100mL置四口瓶中，加热至90～100℃，降温至70～80℃，缓慢滴加三氯化磷175g，保持70～80℃的滴加温度，滴加完毕，逐渐升温至90～100℃，保温2～3h。加蒸馏水100mL，趁热过滤，滤液加热回流1～2h。浓缩至一定体积，倾入400mL无水乙醇中，一边倾入一边剧烈振摇，析出白色固体，室温搅拌析晶2-4小时后抽滤，烘干得米诺膦酸82.0g，收率67.2％。
实施例4米诺膦酸的合成
将2-(咪唑并[1,2-a]吡啶)乙酸70.0g、硫酸15g及浓磷酸100mL置四口瓶中，加热至90～100℃，降温至70～80℃，缓慢滴加三氯化磷170g，保持70～80℃的滴加温度，滴加完毕。逐渐升温至90～100℃，保温2～3h。加蒸馏水100mL，趁热过滤，滤液加热回流1～2h，浓缩至一定体积，倾入400mL无水乙醇中，一边倾入一边剧烈振摇，析出白色固体，室温搅拌析晶2-4小时后抽滤，烘干得米诺膦酸82.5g，收率67.7％。
Claims (7)
1.一种米诺膦酸的制备方法，步骤如下：
（1）以2-氨基吡啶和反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯为原料，控温60～80℃反应6-8h，TLC检测反应终点，然后加入碱性水溶液水解，水解完毕加酸调pH为5-8，搅拌析晶，抽滤，得到滤饼用氢氧化钾溶液室温搅拌溶解，加入稀盐酸调节PH6-7搅拌析晶，抽滤，滤饼50～60℃真空干燥，得到白色固体2-(咪唑并[1,2-a]吡啶)乙酸；
（2）将2-(咪唑并[1,2-a]吡啶)乙酸、催化剂及浓磷酸置反应器中，加热90～100℃反应，然后降至70～80℃，缓慢滴加三氯化磷，滴加完毕，逐渐升温至90～100℃，保温2～3h，加蒸馏水，趁热过滤，滤液加热回流1～2h，然后浓缩，将浓缩液倾入析晶溶剂中，搅拌，析出白色固体，室温搅拌析晶2-4小时后抽滤，烘干得米诺膦酸；
步骤（2）催化剂为硫酸、三氟乙酸、六氟磷酸、磷酸、硝酸、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯或三氯化铝中的一种；
步骤（2）反应时间为1～6小时。
2.根据权利要求1所述的米诺膦酸的制备方法，其特征在于步骤（1）中2-氨基吡啶和反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯重量比为1:（0.5~1.5）。
3.根据权利要求1所述的米诺膦酸的制备方法，其特征在于步骤（1）中TLC监测的条件为体积比乙酸乙酯：乙醇=4:1。
4.根据权利要求1所述的米诺膦酸的制备方法，其特征在于步骤（1）中碱性水溶液为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠或碳酸钾的水溶液。
5.根据权利要求1所述的米诺膦酸的制备方法，其特征在于步骤（1）中水解完毕加酸调PH酸为盐酸、硫酸、硝酸、甲酸或乙酸中的一种。
6.根据权利要求1所述的米诺膦酸的制备方法，其特征在于步骤（2）中2-(咪唑并[1,2-a]吡啶)乙酸与浓磷酸和三氯化磷的质量比为1：0.5～3：1～5。
7.根据权利要求1所述的米诺膦酸的制备方法，其特征在于步骤（2）加入析晶的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、正己烷或石油醚中的一种。
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