CN102336755B - 一种6-氯嘌呤的化学合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种如式II所示的6-氯嘌呤的化学合成方法，所述的方法以如式I所示的乙酰基次黄嘌呤为原料，三氯氧磷为氯代试剂，在叔胺催化剂的作用下于70～105℃反应4～8h，反应结束后蒸除未反应的氯代试剂，加入冰水冷却，用碱水调pH值至7～9，6-氯嘌呤析出后过滤去除滤液，烘干蒸去溶剂即得6-氯嘌呤；所述的投料物质的量比乙酰基次黄嘌呤∶氯代试剂∶叔胺为1∶3.5～20.0∶1.0～1.5。本发明的有益效果是：原料易得，工艺简单，生产安全可靠，收率高，成本低，污染少、适合大规模工业化生产等优点，具有明显的实施价值和社会、经济效益。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种6-氯嘌呤的化学合成方法，具体涉及以乙酰基次黄嘌呤为主要原料制备6-氯嘌呤的化学合成方法。
(二)背景技术
6-氯嘌呤主要用于合成腺嘌呤和巯基嘌呤。腺嘌呤及其衍生物在医药及农用化学品等领域应用广泛。比如合成维生素B4，抗乙肝病毒药物阿德福韦酯，抗艾滋病毒药物泰诺福韦等。6-苄基腺嘌呤可促进植物细胞分裂与扩大，是植物生长激素。
在本发明作出之前，关于6-氯嘌呤的制备方法，一般是由次黄嘌呤与氯代试剂如三氯氧磷等反应得到。如USSR 1089093；J Am Chem Soc1954，76，6073-7；JP05170766；J Heterocyclic Chem 1983，20(2)，295-9；CN101602766等。这些方法使用的原料次黄嘌呤均由乙酰基次黄嘌呤与碱作用，脱乙酰基，酸化，再精制而得。在乙酰基次黄嘌呤制备次黄嘌呤的反应、处理过程中，产生了大量的废水，造成环境污染。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种原料易得，工艺简单，生产安全可靠，收率高，成本低，污染少的6-氯嘌呤的制备方法。
本发明采用的技术方案是：
一种如式II所示的6-氯嘌呤的化学合成方法，所述的方法以如式(I)所示的乙酰基次黄嘌呤和三氯氧磷为原料，在叔胺催化剂的作用下于70～105℃反应完全，反应结束后蒸除未反应的三氯氧磷，加入冰水冷却，用碱水调pH值至7～9，6-氯嘌呤析出后过滤去除滤液，烘干即得6-氯嘌呤；所述的投料物质的量比乙酰基次黄嘌呤∶三氯氧磷∶叔胺为1∶3.5～20.0∶1.0～1.5，所述的叔胺为N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基基苯胺、三乙胺或吡啶，
本发明反应原理如下：
本发明所述的6-氯嘌呤的化学合成方法，所述的叔胺为N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基基苯胺、三乙胺或吡啶。
所述的投料物质的量比优选为乙酰基次黄嘌呤、三氯氧磷和叔胺为1∶5.0～10.0∶1.0～1.2。
本发明优选的反应温度为100～105℃。
优选的，所述的方法在烘干之前用冷水洗涤，烘干即得6-氯嘌呤。
本发明的反应时间通常在4～8小时。
具体的，所述的方法按如下步骤进行：(1)将乙酰基次黄嘌呤、三氯氧磷和叔胺按投料量投入到反应容器中，加热至100～105℃，保温4～8小时，以TLC检测反应终点，反应结束后蒸除未反应的三氯氧磷，冷却，加入冰水，然后用碱水调pH值至7～9，反应液中6-氯嘌呤析出后，过滤，洗涤，烘干，得6-氯嘌呤。
本发明的反应可以通过TCL检测反应物乙酰基次黄嘌呤是否反应完全来判断反应终点，通常反应时间在4～8h，大多情况反应时间为4～5h。
本发明的有益效果是：原料易得，工艺简单，一步到位，生产安全可靠，收率高，成本低，减少了由乙酰基次黄嘌呤制备次黄嘌呤脱乙酰基和酸化时产生的大量废水、适合大规模工业化生产等优点，具有明显的实施价值和社会、经济效益。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：投料物质的量比为乙酰基次黄嘌呤∶三氯氧磷∶N，N-二甲基苯胺为1.0∶5.0∶1.0
在装有温度计和机械搅拌的500mL的三口烧瓶内，加入35.6g乙酰基次黄嘌呤(0.20mol)、152153.0g三氯氧磷(1.00mol)、24.2g N，N-二甲基苯胺(0.20mol)，开启搅拌，加热至105℃，保温4h后，蒸除未反应的三氯氧磷。冷却到0℃，加入100mL冰水，用0.1M NaOH溶液调pH值至8。冷却后析出大量黄色固体。过滤，冷水洗涤，干燥，得6-氯嘌呤27.6g，收率90.0％(以乙酰基次黄嘌呤计，下同。)，经检测纯度为99.0％(高效液相色谱面积归一法，简称HPLC，下同)。MS(EI):M(100)，M+2(33)。
实施例2投料物质的量比改为乙酰基次黄嘌呤∶三氯氧磷∶N，N-二甲基苯胺为1.0∶20.0∶1.0
在装有温度计和机械搅拌的500mL的三口烧瓶内，加入35.6g乙酰基次黄嘌呤(0.20mol)、612.0g三氯氧磷(4.00mol)、24.2g N，N-二甲基苯胺(0.20mol)，开启搅拌，加热至105℃，保温4h后，蒸除未反应的三氯氧磷。冷却到0℃，加入100mL冰水，用0.1M NaOH溶液调pH值至8。冷却后析出大量黄色固体。过滤，洗涤，干燥，得6-氯嘌呤27.3g，收率89.2％，经检测纯度为99.0％。
实施例3
投料物质的量比改为乙酰基次黄嘌呤∶三氯氧磷∶N，N-二甲基苯胺为1.0∶10.0∶1.0，在装有温度计和机械搅拌的500mL的三口烧瓶内，加入35.6g乙酰基次黄嘌呤(0.20mol)、306.0g三氯氧磷(2.00mol)、24.2g N，N-二甲基苯胺(0.20mol)，其它条件制备步骤均同实施例1。得6-氯嘌呤27.9g，收率91.2％，经检测纯度为99.0％。
实施例4
投料摩尔比改为乙酰基次黄嘌呤∶三氯氧磷∶N，N-二甲基苯胺为1.0∶10.0∶1.5，在装有温度计和机械搅拌的500mL的三口烧瓶内，加入35.6g乙酰基次黄嘌呤、306.0g三氯氧磷、36.3g N，N-二甲基苯胺，其它条件制备步骤均同实施例1。得6-氯嘌呤27.3g，收率89.0％，经检测纯度为99.1％。
实施例5
投料摩尔比为乙酰基次黄嘌呤∶三氯氧磷∶N，N-二甲基苯胺为1.0∶10.0∶1.0，在装有温度计和机械搅拌的500mL的三口烧瓶内，35.6g乙酰基次黄嘌呤(0.20mol)、306.0g三氯氧磷(2.00mol)、24.2g N，N-二甲基苯胺(0.20mol)，反应温度改为70℃，反应时间为8.0小时，其它条件制备步骤均同实施例1。得6-氯嘌呤28.2g，收率92.0％，经检测纯度为89.2％。
实施例6
N，N-二甲基苯胺改为N，N-二乙基苯胺，投料摩尔比为乙酰基次黄嘌呤∶三氯氧磷∶N，N-二乙基苯胺为1.0∶10.0∶1.0，在装有温度计和机械搅拌的500mL的三口烧瓶内，加入35.6g乙酰基次黄嘌呤(0.20mol)、306.0g三氯氧磷(2.00mol)、29.8g N，N-N，N-二乙基苯胺(0.20mol)，反应温度改为105℃，反应时间为4.0小时，其它条件制备步骤均同实施例1。得6-氯嘌呤28.3g，收率92.5％，经检测纯度为99.0％。
实施例7
N，N-二甲基苯胺改为三乙胺，投料摩尔比为乙酰基次黄嘌呤∶三氯氧磷∶三乙胺为1.0∶10.0∶1.0，在装有温度计和机械搅拌的500mL的三口烧瓶内，35.6g乙酰基次黄嘌呤(0.20mol)、306.0g三氯氧磷(2.00mol)、20.2g三乙胺(0.20mol)，反应温度改为105℃，反应时间为4.0小时，其它条件制备步骤均同实施例1。得6-氯嘌呤27.8g，收率90.8％，经检测纯度为99.0％。
实施例8
N，N-二甲基苯胺改为吡啶，投料摩尔比为乙酰基次黄嘌呤∶三氯氧磷∶吡啶为1.0∶10.0∶1.0，在装有温度计和机械搅拌的500mL的三口烧瓶内，加入35.6g乙酰基次黄嘌呤(0.20mol)、306.0g三氯氧磷(2.00mol)、15.8g吡啶(0.20mol)，反应温度改为105℃，反应时间为4.0小时，其它条件制备步骤均同实施例1。得6-氯嘌呤27.9g，收率91.2％，经检测纯度为99.0％。
实施例9
投料摩尔比为乙酰基次黄嘌呤∶三氯氧磷∶N，N-二甲基苯胺为1.0∶10.0∶1.0，在装有温度计和机械搅拌的500mL的三口烧瓶内，35.6g乙酰基次黄嘌呤(0.20mol)、306.0g三氯氧磷(2.00mol)、24.2g N，N-二甲基苯胺(0.20mol)，反应温度改为90℃，反应时间为6.0小时，其它条件制备步骤均同实施例1。得6-氯嘌呤28.5g，收率93.1％，经检测纯度为99.0％。
Claims (6)
1.一种如式Ⅱ所示的6-氯嘌呤的化学合成方法，所述的方法以如式(Ⅰ)所示的乙酰基次黄嘌呤和三氯氧磷为原料，在叔胺催化剂的作用下于70～105 ℃反应完全，反应结束后蒸除未反应的三氯氧磷，加入冰水冷却，用碱水调pH值至7～9，6-氯嘌呤析出后过滤去除滤液，烘干蒸去溶剂即得6-氯嘌呤；所述的投料物质的量比乙酰基次黄嘌呤：三氯氧磷：叔胺为1: 3.5～20.0: 1.0～1.5，
。
2.如权利要求1所述的6-氯嘌呤的化学合成方法，其特征在于所述的叔胺为N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三乙胺或吡啶。
3.如权利要求1所述的6-氯嘌呤的化学合成方法，其特征在于所述的投料物质的量比乙酰基次黄嘌呤、三氯氧磷和叔胺为1:5.0～10.0:1.0～1.2。
4.如权利要求1所述的6-氯嘌呤的化学合成方法，其特征在于：所述反应在100～105 ℃反应完全。
5.如权利要求1所述的6-氯嘌呤的化学合成方法，其特征在于所述的方法在烘干之前用冷水洗涤，烘干即得6-氯嘌呤。
6.如权利要求1所述的6-氯嘌呤的化学合成方法，其特征在于所述的方法按如下步骤进行：（1）将乙酰基次黄嘌呤、三氯氧磷和叔胺按投料量投入到反应容器中，加热至100～105 ℃，保温4～8小时，反应结束后蒸除未反应的三氯氧磷，冷却，加入冰水，然后用碱水调pH值至7～9，反应液中6-氯嘌呤析出后，过滤，用冷水洗涤，烘干，得6-氯嘌呤。
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