CN102344412B - 一种对氨基水杨酸异烟肼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种对氨基水杨酸异烟肼的制备方法，将对氨基水杨酸钠水溶液加酸后用有机溶剂提取，在提取液中加入异烟肼生成目标产物。本发明制得的对氨基水杨酸异烟肼纯度在98％以上，且收率可达90～98％。本方法采用简单环保的工艺条件，提取溶剂可循环利用，极大节约了成本。
Description
技术领域：
本发明涉及一种对氨基水杨酸异烟肼的制备方法。
背景技术：
对氨基水杨酸异烟肼是以独特的方法将对氨基水杨酸与异烟肼化学合成的抗结核药(如式1所示)，为黄色菱形结晶，并非对氨基水杨酸与异烟肼的混合物。其抗结核效应属异烟肼型，临床效果相当于或优于异烟肼加大剂量对氨基水杨酸，或有异烟肼加链霉素混合治疗相同的疗效。该药毒性小，耐受性好，很少引起胃肠不适或神经炎等不良反应。
式1
专利ZL03135204.9采用对氨基水杨酸和异烟肼为原料，以水或一定浓度的低级醇为溶剂，经加热、搅拌、冷却和分离后，得到对氨基水杨酸异烟肼。但该专利所用原料之一对氨基水杨酸因性质不稳定，不方便存放。且通常含杂质较多，很难购买到纯度较高的成品。如直接用含杂质较多的对氨基水杨酸作原料，不仅会影响产品的质量，甚至会影响到生产工艺；此外，该专利方法产物的收率仅70％，因此不便于工业生产。
发明内容：
本发明的目的是克服现有技术缺点，提供一种新的对氨基水杨酸异烟肼的制备方法，可采用来源易得、性质稳定的化合物作为原料，所得产品质量好，纯度高，收率高，且反应溶剂可回收利用，便于工业化大规模生产。
本发明选用了廉价易得的对氨基水杨酸钠(以下亦简称为PAS-Na)为原料，经简单，环保的步骤后得到高纯度，高收率的对氨基水杨酸异烟肼，技术方案如下：
一种对氨基水杨酸异烟肼的制备方法，步骤如下：
1)将对氨基水杨酸钠溶解于水中，加酸至反应混合物的pH值为pH3～4.5后，再加入非水溶性的有机溶剂，弃去水层，用水洗涤有机层，分出有机层，得到提取液；
2)在上述提取液中加入异烟肼，加热搅拌生成目标产物对氨基水杨酸异烟肼后，搅拌冷却析晶，分离结晶，结晶干燥后即得到成品。
上述结晶分离后的非水溶性的有机溶剂母液可继续作为溶剂循环使用。
上述步骤1)中，
对氨基水杨酸钠溶解于水时，所述水为饮用水或纯化水，优选纯化水；水与PAS-Na的比例(W/W)为1～4∶1，优选1.5～2.5∶1；
所述酸为无机酸，选自盐酸、硫酸或磷酸，优选盐酸和硫酸；
所述非水溶性的有机溶剂为碳原子数小于或等于6的有机酯类，优选碳原子数为3～5的有机酯，选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸丙酯；
上述步骤2)中，
加入异烟肼的量与PAS-Na的比例(W/W)为0.5～0.7∶1，优选0.65∶1；
所述冷却析晶温度为-10～10℃，优选-5～10℃；结晶时间为20～120分钟，优选30～80分钟；
所述干燥可采用沸腾干燥，温度为40～80℃，优选40～65℃。
与现有技术比较：
1.采用了对氨基水杨酸钠作为原料，比对氨基水杨酸更稳定，水溶性很好，而且更加廉价易得，在市场上能买到高纯度的成品。
2.成品质量好，具有亮黄色菱形结晶外观，含量高达98％以上，收率为90～98％远高于专利ZL03135204.9报道的70％的收率。
3.降低原材料消耗。由于质量和收率高且稳定，致产品的原材料消耗得到降低。
4.专利文献ZL03135204.9报道的对氨基水杨酸与异烟肼的反应时间为1～2小时，而本发明此步反应为30～60分钟，将反应时间缩短近一半，减少了操作工时，节省了人工及制造费用。
5.实现了溶剂的无限制套用，不仅对产品质量没有影响，而且极大的节约了成本，避免了有机溶剂的大量使用，具有环保意义。
本发明以对氨基水杨酸钠作为原料，采用了简单环保的工艺条件，不但制得了高质量的对氨基水杨酸异烟肼，还是实现了提取溶剂的循环利用，极大的节约了成本，具有环保价值。通过本方法制得的对氨基水杨酸异烟肼纯度在98％以上，且收率可达90～98％。
具体实施方式
以下实施例的反应条件仅用于举例说明本发明的方法，并不限定本发明的范围。
尽管仅有实施例5、6列出了利用回收的提取溶剂，但实际上每种反应条件下分离结晶后的母液均可回收，用作下一次制备时的提取溶剂，并可以反复循环利用。
实施例1
将100kg对氨基水杨酸钠加入250kg纯化水中，搅拌，加入盐酸，调节pH至3.5，加入乙酸乙酯700kg，充分提取后，分层，弃去水层并水洗提取液。于提取液中加入异烟肼65kg，搅拌并升温至75～80℃，反应40分钟，降温至-10～-5℃，保温析晶80分钟。离心分离，所得固形物于60～65℃沸腾干燥得到对氨基水杨酸异烟肼成品，为亮黄色菱形结晶。成品含量为98.5％，收率为97％。
实施例2
将100kg对氨基水杨酸钠加入150kg纯化水中，搅拌，加入硫酸，调节pH至4.0，加入乙酸丙酯850kg，充分提取后，分层，弃去水层并水洗提取液。于提取液中加入异烟肼60kg，搅拌升温至65～70℃，反应40分钟，降温至5～10℃，保温析晶120分钟。离心分离，所得固形物于65～70℃沸腾干燥得到对氨基水杨酸异烟肼成品，为亮黄色菱形结晶。成品含量为98.3％，收率为95％。
实施例3
将100kg对氨基水杨酸钠加入200kg纯化水中，搅拌，加入盐酸，调节pH至3.5，加入甲酸甲酯700kg，充分提取后，分层，弃去水层并水洗提取液。于提取液中加入异烟肼50kg，搅拌升温至50～55℃，反应30分钟，并降温至-5～0℃，保温析晶80分钟。离心分离，所得固形物于50～55℃沸腾干燥得到对氨基水杨酸异烟肼成品，为亮黄色菱形结晶。成品含量为98.1％，收率为92％。
实施例4
将100kg对氨基水杨酸钠加入350kg纯化水中，搅拌，加入盐酸，调节pH至3.5，加入乙酸甲酯800kg，充分提取后，分层，弃去水层并水洗提取液。于提取液中加入异烟肼65kg，搅拌升温至60～65℃，反应40分钟，降温至-10～-5℃，保温析晶30分钟。离心分离，所得固形物于50～55℃沸腾干燥得到对氨基水杨酸异烟肼成品，为亮黄色菱形结晶。成品含量为98.0％，收率为91％。
实施例5
将100kg对氨基水杨酸钠加入250kg纯化水中，搅拌，加入磷酸，调节pH至4.5，加入乙酸乙酯900kg，充分提取后，分层，弃去水层并水洗提取液。于提取液中加入异烟肼70kg，搅拌升温至70～75℃，反应1小时，降温至-5～0℃，保温析晶70分钟。离心分离，所得固形物于50～55℃沸腾干燥得到对氨基水杨酸异烟肼成品，为亮黄色菱形结晶。回收分离结晶后的母液，用于实施例6的提取溶剂。成品含量为98.3％，收率为95％。
实施例6
将100kg对氨基水杨酸钠加入250kg纯化水中，搅拌，加入磷酸，调节pH至4.5，加入实施例5回收的分离结晶后的母液800kg，充分提取后，分层，弃去水层并水洗提取液。于提取液中加入异烟肼70kg，搅拌升温至70～75℃，反应1小时，降温至-5～0℃，保温析晶70分钟。离心分离，所得固形物于50～55℃沸腾干燥得到对氨基水杨酸异烟肼成品，为亮黄色菱形结晶。分离结晶后的母液仍可用作下次制备时所用的提取溶剂。成品含量为98.5％，收率为94％。
实施例7
将100kg对氨基水杨酸钠加入250kg纯化水中，搅拌，加入盐酸，调节pH至3.0，加入乙酸丙酯1000kg，充分提取后，分层，弃去水层并水洗提取液。于提取液中加入异烟肼70kg，搅拌升温至75～80℃，反应1小时，降温至-10～-5℃，保温析晶100分钟。离心分离，所得固形物于55～60℃沸腾干燥得到对氨基水杨酸异烟肼成品，为亮黄色菱形结晶。成品含量为99.1％，收率为96％。
实施例8
将100kg对氨基水杨酸钠加入250kg纯化水中，搅拌，加入盐酸，调节pH至3.5，加入乙酸丙酯950kg，充分提取后，分层，弃去水层并水洗提取液。于提取液中加入异烟肼65kg，搅拌升温至75～80℃，反应1小时，降温至-5～0℃，保温析晶100分钟。离心分离，所得固形物于60～65℃沸腾干燥得到对氨基水杨酸异烟肼成品，为亮黄色菱形结晶。成品含量为98.6％，收率为94％。
Claims (5)
1.一种对氨基水杨酸异烟肼的制备方法，步骤如下：
1)将对氨基水杨酸钠溶解于水中，加入酸至反应混合物的pH值为3～4.5，再加入非水溶性的有机溶剂；弃去水层，用水洗涤有机层；分出有机层，得到提取液；
2)在上述提取液中加入异烟肼，加热搅拌生成目标产物对氨基水杨酸异烟肼后，搅拌冷却析晶；分离结晶，结晶干燥后即得到成品；
步骤1)中，对氨基水杨酸钠溶解于水时，水与对氨基水杨酸钠的重量比为1～4∶1；且所述酸选自盐酸、硫酸或磷酸；
上述结晶分离后的非水溶性的有机溶剂母液继续作为溶剂循环使用；所述非水溶性的有机溶剂选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸丙酯。
2.权利要求1所述的制备方法，对氨基水杨酸钠溶解于水时，水与对氨基水杨酸钠的重量比为1.5～2.5∶1。
3.权利要求1所述的制备方法，所述酸为盐酸或硫酸。
4.权利要求1所述的制备方法，异烟肼与对氨基水杨酸钠的重量比为0.5～0.7∶1。
5.权利要求1所述的制备方法，异烟肼与对氨基水杨酸钠的重量比为0.65∶1。
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