CN103922959A - 一种有机合成中间体乙酰氨基丙二酸二乙酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种有机合成中间体乙酰氨基丙二酸二乙酯的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：以水做溶剂，以丙二酸二乙酯、亚硝酸钠、醋酸为原料，加入相转移催化剂反应制得肟基丙二酸二乙酯；将所述肟基丙二酸二乙酯用有机溶剂萃取，然后蒸馏以除去所述有机溶剂；向所述第三步得到的体系中加入醋酸，在40~50℃的条件下，加入锌粉以进行还原和醋酐酰化；然后减压脱去溶剂醋酸，用水结晶得到产品乙酰氨基丙二酸二乙酯；所述还原和醋酐酰化的反应温度为40~50℃，反应时间为1~6.5h。通过本发明的制备方法得到的乙酰氨基丙二酸二乙酯的收率达到80%以上，产品纯度高，能耗低，环境污染小，成本低。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种重要有机合成中间体乙酰氨基丙二酸二乙酯的制备方法。
背景技术
乙酰氨基丙二酸二乙酯是有机合成的重要中间体，尤其是氨基酸合成中不可缺少的原料。在医药上主要用于瑞巴匹特的合成。
化学名称为：乙酰氨基丙二酸二乙酯；
分子式：C9H15NO5；
分子量：217.22；
分子结构式为：
其外观为白色结晶粉末，熔点为96.2~98.1℃。目前，关于有机合成中间体乙酰氨基丙二酸二乙酯的合成方法国内公开的研究报导很少，因此研究乙酰氨基丙二酸二乙酯的制备方法具有重要的工业应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种产品质量高、收率高的有机合成中间体乙酰氨基丙二酸二乙酯的制备方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种有机合成中间体乙酰氨基丙二酸二乙酯的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
第一步，以水做溶剂，以丙二酸二乙酯、亚硝酸钠、醋酸为原料，加入相转移催化剂反应制得肟基丙二酸二乙酯；所述相转移催化剂为四丙基溴化铵、四丁基溴化铵或四丁基氯化铵；
第二步，将所述肟基丙二酸二乙酯用有机溶剂萃取，然后蒸馏以除去所述有机溶剂；所述有机溶剂为二氯乙烷、三氯甲烷或乙醚；
第三步，向所述第三步得到的体系中加入醋酸，在40~50℃的条件下，加入锌粉以进行还原和醋酐酰化；然后减压脱去溶剂醋酸，用水结晶得到产品乙酰氨基丙二酸二乙酯；所述还原和醋酐酰化的反应温度为40~50℃，反应时间为1~6.5h；
其中，在所述制备方法中，所述丙二酸二乙酯、亚硝酸钠、醋酐、锌粉的用量比例按质量计为丙二酸二乙酯：亚硝酸钠：醋酐：锌粉=1:0.6~0.95:1.55~1.96:1.18~1.65。
上述技术方案中的有关内容解释如下：
1、上述方案中，较佳的方案是所述第三步中结晶的温度为0~10℃，结晶时间为1~5h。
通过本发明的制备方法得到的产品乙酰氨基丙二酸二乙酯的收率达到80%以上，产品纯度高，能耗低，环境污染小，成本低，是实现工业化较理想的生产工艺。
具体实施方式
下面实施例对本发明作进一步描述：
实施例一：一种有机合成中间体乙酰氨基丙二酸二乙酯的制备方法
在装有温度计的500mL的四口烧瓶中，加入水69g，丙二酸二乙酯80g，亚硝酸钠69g，相转移催化剂四丁基溴化铵0.3g，开动搅拌器，降温至5℃，滴加醋酸58.3ml，约1h滴加完。滴加完毕，在30~40℃下反应4h。加入50ml水和300ml二氯甲烷萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥过夜。滤去沉淀，滤液加入1000ml四口瓶中。
在1000ml的四口瓶上加上冷凝管，减压蒸馏除去溶剂。然后加入130kg乙酸酐，300ml冰醋酸，常温下缓慢加入110g锌粉。反应温度控制在40-50℃之间，加完料，再反应0.5h，趁热过滤，滤饼用100ml热醋酸清洗2次。合并滤液，减压蒸馏，回收醋酸。当烧瓶壁出现晶体时，停止蒸馏。加入150ml水加热溶解，然后置于冰浴中冷却，有大量固体析出后1h过滤，滤饼用冷自来水清洗，干燥，得84.2g白色粉状晶体，GC含量99.36%，熔点96.5~97.5℃。
实施例二：一种有机合成中间体乙酰氨基丙二酸二乙酯的制备方法
向装有尾气吸收系统的1000L的搪瓷反应釜中，加入水200kg，开启搅拌，依次加入丙二酸二乙酯160kg，亚硝酸钠140kg，相转移催化剂四丁基溴化铵1kg，降温至5℃，滴加醋酸120L，约3h滴加完。滴加完毕，在35~40℃下反应4h。加入60kg水和二氯甲烷萃取2次，每次300L二氯乙烷，有机相合并用无水硫酸钠干燥6小时。
干燥结束过滤，滤液加入2000L搪瓷反应釜中，减压蒸馏除去溶剂。然后加入260kg乙酸酐，600kg醋酸，常温下缓慢加入220kg锌粉。反应温度控制在45~50℃之间，加完料，再反应2h，趁热过滤，滤饼用热醋酸各100kg漂洗2次。合并滤液，减压蒸馏，回收醋酸。当出料管无醋酸采出时，停止蒸馏。加入350kg水加热溶解，然后冷却至5℃，保温结晶30~45min，过滤，滤饼用冷去离子水漂洗，然后干燥，得169.3kg白色粉状晶体，收率80.1%，GC含量99.52%，熔点96.8~97.6℃。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种有机合成中间体乙酰氨基丙二酸二乙酯的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
第一步，以水做溶剂，以丙二酸二乙酯、亚硝酸钠、醋酸为原料，加入相转移催化剂反应制得肟基丙二酸二乙酯；所述相转移催化剂为四丙基溴化铵、四丁基溴化铵或四丁基氯化铵；
第二步，将所述肟基丙二酸二乙酯用有机溶剂萃取，然后蒸馏以除去所述有机溶剂；所述有机溶剂为二氯乙烷、三氯甲烷或乙醚；
第三步，向所述第三步得到的体系中加入醋酸，在40~50℃的条件下，加入锌粉以进行还原和醋酐酰化；然后减压脱去溶剂醋酸，用水结晶得到产品乙酰氨基丙二酸二乙酯；所述还原和醋酐酰化的反应温度为40~50℃，反应时间为1~6.5h；
其中，在所述制备方法中，所述丙二酸二乙酯、亚硝酸钠、醋酐、锌粉的用量比例按质量计为丙二酸二乙酯：亚硝酸钠：醋酐：锌粉=1:0.6~0.95:1.55~1.96:1.18~1.65。
2.根据权利要求1所述的有机合成中间体乙酰氨基丙二酸二乙酯的制备方法，其特征是：所述第三步中结晶的温度为0~10℃，结晶时间为1~5h。
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| CN101100759A (zh) * | 2007-08-15 | 2008-01-09 | 安徽天润得生物工程有限公司 | 电还原制备医药中间体amd |
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