JP2022541683A - ヒドロキシベンジルアミンの合成方法 - Google Patents
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Abstract
ヒドロキシベンジルアミンの合成方法は、有機合成の技術分野に属する。該方法の原理は、臭化水素酸の作用下でのメトキシベンジルアミンの脱メチル化である。本発明の特徴は、還流状態で、メトキシベンジルアミンと臭化水素酸を蒸留して余分な水を除去し、反応温度を上げ、反応混合物中の臭化水素酸の濃度を増加させ、従って、臭化水素酸がメトキシベンジルアミンへの脱メチル化作用を促進し、それによって反応時間を短縮し、転化率を高め、臭化メチルガスが生じないことを観察する場合、蒸留し続け、過剰の臭化水素酸を回収し、反応温度を更に上げ、転化率を高め、同時に原料の臭化水素酸の消費量を低減させ、後続のステップの処理負荷と原料の水酸化ナトリウムの消費量を低減させることができる。従って、本発明は、プロセスが容易であり、反応時間が短く、生成物の精製が容易で、原料の消費量が低く、反応収率が高いという利点を有する。【選択図】図１
Description
本発明は、有機合成の分野に属し、具体的にはヒドロキシベンジルアミンの合成方法に関する。
ヒドロキシベンジルアミンは、アミノメチルフェノールと呼ばれ、重要な有機中間体であり、多くの分野で適用される。例えば、２－ヒドロキシベンジルアミンは、近年、絹織物の染色、アテローム性動脈硬化症及び高血圧症を治療するための薬物などの研究に適用され、３－ヒドロキシベンジルアミンは、染毛剤、抗菌剤、抗腫瘍薬などの研究に適用され、４－ヒドロキシベンジルアミンは、消化器系の薬物のイトプリドの重要な中間体である。
従来のヒドロキシベンジルアミンの合成法は、原料の観点からすると、おおよそヒドロキシベンズアルデヒド法、ヒドロキシベンゾニトリル法及びメトキシベンジルアミン法に分けられる。前の２つの方法のほとんどには独自の利点を有するが、いくつかの不十分な欠点もあり、例えば、高圧が必要であり、触媒が高価であり、製品の分離と精製が容易でない。メトキシベンジルアミン法では、三臭化ホウ素脱メチル化法を用いてヒドロキシベンジルアミンを合成する人もいるが収率は低く、臭化水素酸脱メチル化法を用いて合成する人もいるが反応時に余分な水を蒸留して除去せず、過剰の臭化水素酸を回収しないため、反応温度が低く、反応速度と転化率が理想的ではない。この不足を補うために、市販の最高濃度４８％の臭化水素酸を使用し、且つ投与量を上げると、原料の消費量が大きく、処理負荷が大きく、後続の中和における水酸化ナトリウムの投与量が増加するという欠陥を直接もたらすにも関わらず、効果はまだ理想的ではなく、収率は９０％未満である。
従来技術に存在する問題に鑑み、本発明の目的は、触媒なしで常圧下で完了することができる合成方法を提供することであり、それは、プロセスが容易であり、原料の消費量が低く、反応時間が短いという特徴を有し、最終的に得られる生成物は、純度及び収率が高い。
本発明の実験原理は、臭化水素酸の作用下でのメトキシベンジルアミンの脱メチル化反応であり、３－ヒドロキシベンジルアミンを一例とすると、その反応式は以下のとおりである。
上記の反応式から分かるように、臭化水素酸を反応器に滴下する時に、まず塩形成反応が起きる。この反応ステップでは、１当量の臭化水素酸を消費するため、１当量の該臭化水素酸に対応する水は余分になる。脱メチル化反応が起きる時に、１当量の臭化水素酸をゆっくりと消費するため、１当量の該臭化水素酸に対応する水は余分になる。それによって系内の臭化水素酸の濃度が低下し、同時に反応時の還流温度も低下し、最終的に臭化水素酸の脱メチル化作用を弱め、反応時間が長くなり、生成物の収率が低下することをもたらした。従って、過去には、化学者は市販の最高濃度４８％の臭化水素酸を使用し、投与量を増やした。それは、原料の消費量の増加、処理負荷の増加及びその後の中和における水酸化ナトリウムの投与量の増加をもたらすが、その効果は限られた。本出願発明は、その問題に対処する。
ヒドロキシベンジルアミンの合成方法は、
温度計、滴下漏斗、電力調整可能な加熱マントル、撹拌機及び蒸留装置を備えた反応器に臭化水素酸を加え、撹拌しながらメトキシベンジルアミンを滴下し、前記メトキシベンジルアミンの滴下が完了するまで加熱し始めて蒸留して余分な水を除去するステップＳ１と、
留去温度が１２０℃以上に達する時に、加熱速度を下げて、還流状態にし又は非常に遅い速度で留去して前記反応器内の温度を１２６℃以上に保持し、生じたガスを有機溶剤で吸収し又は凍結回収し、前記ガスが生じなくなるまで観察するステップＳ２と、
前記ステップＳ２における材料を蒸留し続け、過剰の臭化水素酸を回収し、前記反応器内の温度が１３２℃以上に達したら停止するステップＳ３と、
前記ステップＳ３の反応器を少し冷却し、その中に水を加え、冷却しながら水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、沈殿物を生成させ、沈殿物が完全に消えるまで滴下し続けるステップであって、加えられる水の量は多すぎると不適であり、後続の冷却過程において、結晶化のために撹拌が困難にならないようにすれば十分である、ステップＳ４と、
前記ステップＳ４でアルカリ不溶性有機物を抽出剤で抽出し、次に有機相で前記抽出剤を回収し、水相を保留するステップＳ５と、
冷却状態で、前記ステップＳ５の前記水相のｐＨ値を塩酸で調整し、氷水で冷却して結晶化し、吸引濾過し、洗浄し、真空乾燥することによって完成品を得るステップＳ６と、を含む。
温度計、滴下漏斗、電力調整可能な加熱マントル、撹拌機及び蒸留装置を備えた反応器に臭化水素酸を加え、撹拌しながらメトキシベンジルアミンを滴下し、前記メトキシベンジルアミンの滴下が完了するまで加熱し始めて蒸留して余分な水を除去するステップＳ１と、
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前記ステップＳ２における材料を蒸留し続け、過剰の臭化水素酸を回収し、前記反応器内の温度が１３２℃以上に達したら停止するステップＳ３と、
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前記ステップＳ４でアルカリ不溶性有機物を抽出剤で抽出し、次に有機相で前記抽出剤を回収し、水相を保留するステップＳ５と、
冷却状態で、前記ステップＳ５の前記水相のｐＨ値を塩酸で調整し、氷水で冷却して結晶化し、吸引濾過し、洗浄し、真空乾燥することによって完成品を得るステップＳ６と、を含む。
前記ヒドロキシベンジルアミンの合成方法は、前記ステップＳ１において、臭化水素酸の質量濃度は１％以上であり、好ましくは１０％～４８％であることを特徴とする。
前記ヒドロキシベンジルアミンの合成方法は、前記ステップＳ１において、メトキシベンジルアミンは、２－メトキシベンジルアミン、３－メトキシベンジルアミン及び４－メトキシベンジルアミンのうち一種であることを特徴とする。ここで、２－メトキシベンジルアミンから得られる標的生成物は２－ヒドロキシベンジルアミンであり、３－メトキシベンジルアミンから得られる標的生成物は３－ヒドロキシベンジルアミンであり、４－メトキシベンジルアミンから得られる標的生成物は４－ヒドロキシベンジルアミン一水和物であり、それは１分子の水を失いやすいため、後続の真空乾燥時の温度及び真空度をよく制御すると、ほぼ無水状態の４－ヒドロキシベンジルアミンを得ることができる。
前記ヒドロキシベンジルアミンの合成方法は、前記ステップＳ１において、仕込みモル比は、メトキシベンジルアミン：臭化水素酸＝１：２～１：４であり、好ましくは１：２．５～１：４であることを特徴とする。
前記ヒドロキシベンジルアミンの合成方法は、前記ステップＳ１及びステップＳ２において、蒸留して余分な水を除去し、留去温度が１２０℃以上に達する時に、加熱電力を下げて、還流状態にし又は非常に遅い速度で留去する。この操作の目的は、反応混合物中の臭化水素酸の濃度を増加させ、反応温度を上げて、反応器内の温度を１２６℃以上に保持し、より徹底的な反応に役立ち、且つ反応速度を向上させ、反応時間を短縮することである。ステップＳ３で蒸留し続ける目的は、反応温度を更に向上させ、より徹底的な反応を実現し、同時に過剰の臭化水素酸を回収し、原料の臭化水素酸の消費量、後続のステップの処理負荷及び水酸化ナトリウムの消費量を低減させることである。
前記ヒドロキシベンジルアミンの合成方法は、前記ステップＳ４において、滴下する水酸化ナトリウムの濃度は１％～６０％であり、好ましくは１０％～５０％であることを特徴とする。
前記ヒドロキシベンジルアミンの合成方法は、前記ステップＳ５において、アルカリ不溶性有機物を抽出するための抽出剤は、エーテル系物質又はベンゼンの同族体であり、前記エーテル系物質は、好ましくはエチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル又はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルであり、前記ベンゼンの同族体は、好ましくはベンゼン、トルエン又はキシレンであることを特徴とする。
前記ヒドロキシベンジルアミンの合成方法は、前記ステップＳ６において、前記塩酸の濃度は１％～３７．５％であり、好ましくは１０％～３７．５％であることを特徴とする。
前記ヒドロキシベンジルアミンの合成方法は、前記ステップＳ６において、ｐＨ値を９～１０に調整することを特徴とする。
前記ヒドロキシベンジルアミンの合成方法は、前記ステップＳ６において、ｐＨ値を９～１０に調整することを特徴とする。
前記ヒドロキシベンジルアミンの合成方法は、前記ステップＳ６において、真空乾燥条件は、絶対圧が１０ｍｍＨｇ未満であり、室温で２時間回転して真空乾燥した後、１０℃／時間の加熱速度で熱媒体の水を８０℃まで加熱し、恒量になるまでベーキングすることを特徴とする。
本発明のプロセスフローは図１に示される。
本発明の有益な効果は以下のとおりである。
前記ステップＳ２において、還流状態で、メトキシベンジルアミンと臭化水素酸を加熱して蒸留することによって過剰の水を除去する目的は、反応混合物中の臭化水素酸の濃度を増加させ、反応温度を上げ、それにより臭化水素酸がメトキシベンジルアミンへの脱メチル化作用を促進し、それによって反応時間を短縮し、転化率を高めることである。本発明の別の利点は、高濃度の臭化水素酸の代わりに低濃度の臭化水素酸を使用できることである。
有機溶媒でステップＳ２で生じた臭化メチルガスを吸収し又は凍結回収することは、環境保護及び資源の再利用に役立つ。
前記ステップＳ３において、ガスが生じないことを観察するときまで、蒸留し続けると、反応温度を更に上げ、より徹底的な反応を実現し、同時に過剰の臭化水素酸を回収して原料の臭化水素酸の消費量を低減させ、且つ後続のステップの処理負荷及び原料の水酸化ナトリウムの消費量を低減させる。
従って、本発明は、プロセスが容易であり、反応時間が短く、生成物が精製しやすく、原料の消費量が少なく、反応収率が高いという利点を有する。
以下、図面及び具体的な実施例を参照しながら本発明を更に説明するが、本発明の保護範囲はその範囲に限定されない。
実施例１：２－ヒドロキシベンジルアミンの合成
温度計、滴下漏斗、電力調整可能な加熱マントル、撹拌機及び蒸留装置を備えた０．５Ｌ反応器に２５２．８グラム（１．５モル）の４８％臭化水素酸を加え、撹拌機で撹拌しながら、滴下漏斗を用いて６８．６グラム（０．５モル）の２－メトキシベンジルアミンをゆっくりと滴下した。滴下が完了したら、留去温度が１２０℃以上（この時、反応器内の温度は１２６℃以上）に達するまで加熱して蒸留して余分な水を除去した。次に加熱速度を下げて、還流状態にし又は非常に遅い速度で留去し、反応器内の温度を１２６℃以上に保持し、生じたガスを溶剤で吸収し又は凍結回収し、それによって環境を保護した。ガスが生じないことが観察されたら、改めて加熱速度を上げて、反応器内の温度が１３２℃以上になるまで蒸留し続け、過剰の臭化水素酸を回収した。少し冷却し、８０ｍｌの水を加え、水冷下で予冷した質量濃度３３．３％の水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、沈殿物を生成させ、沈殿物が完全に消えるまで滴下し続けた。イソプロピルエーテルで抽出し、２回洗浄し、毎回３０ミリリットルのイソプロピルエーテルを使用して抽出して洗浄した。有機相でイソプロピルエーテルを回収し、水相を氷水冷却下３０．０％塩酸でｐＨ９－１０に調整し、撹拌して結晶化し、吸引濾過し、１２０ｍｌの水で濾過ケーキを洗浄した後に水気を切り、真空乾燥し、即ち絶対圧が１０ｍｍＨｇ未満の状態であり、室温で２時間回転して真空乾燥した後、１０℃／時間の加熱速度で熱媒体の水を８０℃まで加熱し、恒量になるまでベーキングし、合計５８．３グラムの完成品を得た。カールフィッシャー法で測定した含水量は０．４３％であり、モル収率は９４．０％であった。図２と図３から分かるように、得られた製品は確かに２－ヒドロキシベンジルアミンであり、ガスクロマトグラムの含有量は９９．０％以上に達した。図２のガスクロマトグラムの各成分のデータは以下のとおりである。
実施例２：３－ヒドロキシベンジルアミンの合成
温度計、滴下漏斗、電力調整可能な加熱マントル、撹拌機及び蒸留装置を備えた１Ｌ反応器に７０８．０グラム（３．５モル）の４０％臭化水素酸を加え、撹拌機で撹拌しながら、滴下漏斗を用いて１３７．２グラム（１．０モル）の３－メトキシベンジルアミンをゆっくりと滴下し、滴下が完了したら、留去温度が１２０℃以上（この時、反応器内の温度は１２６℃以上）に達するまで加熱して蒸留して余分な水を除去した。加熱速度を下げて、還流状態にし又は非常に遅い速度で留去し、反応器内の温度を１２６℃以上に保持し、生じたガスを溶剤で吸収し又は凍結回収し、それによって環境を保護した。ガスが生じないことが観察されたら、改めて加熱速度を上げて、反応器内の温度が１３２℃以上になるまで蒸留し続け、過剰の臭化水素酸を回収した。少し冷却し、０ミリリットルの水を加え、水冷下で予冷した質量濃度３０％の水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、沈殿物を生成させ、沈殿物が完全に消えるまで滴下し続けた。ベンゼンで抽出し、２回洗浄し、毎回５０ミリリットルのベンゼンを使用して抽出して洗浄した。有機相でベンゼンを回収し、水相を氷水冷却下３６．５％塩酸でｐＨ９－１０に調整し、撹拌して結晶化し、吸引濾過し、２５０ミリリットルの水で濾過ケーキを洗浄した後に水気を切り、真空乾燥し、即ち絶対圧が１０ｍｍＨｇ未満の状態であり、室温で２時間回転して真空乾燥した後、１０℃／時間の加熱速度で熱媒体の水を８０℃まで加熱し、恒量になるまでベーキングし、合計１１９．３グラムの完成品を得た。カールフィッシャー法で測定した含水量は１．５３％であり、モル収率は９５．４％であった。図４と図５から分かるように、得られた製品は確かに３－ヒドロキシベンジルアミンであり、ガスクロマトグラムの含有量は９９．０％以上に達した。図４のガスクロマトグラムの各成分のデータは以下のとおりである。
実施例３：４－ヒドロキシベンジルアミンの合成
温度計、滴下漏斗、電力調整可能な加熱マントル、撹拌機及び蒸留装置を備えた１Ｌ反応器に９７０．９グラム（３．０モル）の２５％臭化水素酸を加え、撹拌機で撹拌しながら、滴下漏斗を用いて１０３．７グラム（０．７５５８モル）の４－メトキシベンジルアミンをゆっくりと滴下した。滴下が完了したら、留去温度が１２０℃以上（この時、反応器内の温度は１２６℃以上）に達するまで加熱して蒸留して余分な水を除去し、加熱速度を下げて、還流状態にし又は非常に遅い速度で留去し、反応器内の温度を１２６℃以上に保持し、生じたガスを溶剤で吸収し又は凍結回収し、それによって環境を保護した。ガスが生じないことが観察されたら、改めて加熱速度を上げて、反応器内の温度が１３２℃以上になるまで蒸留し続け、過剰の臭化水素酸を回収した。少し冷却し、２００ミリリットルの水を加え、水冷下で予冷した質量濃度４０％の水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、沈殿物を生成させ、沈殿物が完全に消えるまで滴下し続けた。トルエンで抽出し、２回洗浄し、毎回５０ミリリットルのトルエンを使用して抽出して洗浄した。ベンゼンで抽出した有機相でトルエンを回収し、水相を氷水冷却下３０．０％塩酸でｐＨ９－１０に調整し、撹拌して結晶化し、吸引濾過し、２４０ミリリットルの水で濾過ケーキを洗浄した後に水気を切り、真空乾燥し、即ち絶対圧が１０ｍｍＨｇ未満の状態であり、室温で２時間回転して真空乾燥した後、１０℃／時間の加熱速度で熱媒体の水を８０℃まで加熱し、恒量になるまでベーキングし、合計８６．９グラムの完成品を得た。カールフィッシャー法で測定した含水量は０．２％であり、モル収率は９２．５％であった。図６と図７から分かるように、得られた製品は確かに４－ヒドロキシベンジルアミンであり、液体クロマトグラムの含有量は９９．０％以上に達した。図６の液体クロマトグラムの各成分のデータは以下のとおりである。
実施例４：４－ヒドロキシベンジルアミンの合成
温度計、滴下漏斗、電力調整可能な加熱マントル、撹拌機及び蒸留装置を備えた０．５Ｌ反応器に実施例３で回収された２３１グラム（１．２７モル）の４４．５％臭化水素酸を加え、撹拌機で撹拌しながら、滴下漏斗を用いて４３．５６グラム（０．３１７５モル）の４－メトキシベンジルアミンをゆっくりと滴下した。滴下が完了したら、留去温度が１２０℃以上（この時、反応器内の温度は１２６℃以上）に達するまで加熱して蒸留して余分な水を除去した。加熱速度を下げて、還流状態にし又は非常に遅い速度で留去し、反応器内の温度を１２６℃以上に保持し、生じたガスを溶剤で吸収し又は凍結回収し、それによって環境を保護した。ガスの発生が観察されなくなったら、改めて加熱速度を上げて、反応器内の温度が１３２℃以上になるまで蒸留し続け、過剰の臭化水素酸を回収した。少し冷却し、６０ミリリットルの水を加え、水冷下で予冷した質量濃度２５％の水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、沈殿物を生成させ、沈殿物が完全に消えるまで滴下し続けた。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出し、２回洗浄し、毎回３０ミリリットルのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを使用して抽出して洗浄した。有機相でメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを回収し、水相を氷水冷却下で３０．０％塩酸でｐＨ９－１０に調整し、撹拌して結晶化し、吸引濾過し、２００ミリリットルの水で濾過ケーキを洗浄した後に水気を切り、真空乾燥し、即ち絶対圧が１０ｍｍＨｇ未満の状態であり、室温で２時間回転して真空乾燥した後、１０℃／時間の加熱速度で熱媒体の水を８０℃まで加熱し、恒量になるまでベーキングし、合計３７．７グラムの完成品を得た。カールフィッシャー法で測定した含水量は３．５６％であり、モル収率は９２．４％であった。図８と図９から分かるように、得られた製品は確かに４－ヒドロキシベンジルアミンであり、液体クロマトグラムの含有量は９９．０％以上に達した。図８の液体クロマトグラムの各成分のデータは以下のとおりである。
上記実施例では、電力調整可能な加熱マントル、撹拌機、反応器などの関連する機器及び器具はいずれも従来技術の常用の機器及び器具である。
（付記）
（付記１）
温度計、滴下漏斗、電力調整可能な加熱マントル、撹拌機及び蒸留装置を備えた反応器に臭化水素酸を加え、撹拌しながらメトキシベンジルアミンを滴下し、前記メトキシベンジルアミンの滴下が完了したら加熱し始めて蒸留によって余分な水を除去するステップＳ１と、
留去温度が１２０℃以上に達する時に、加熱速度を下げて、還流状態にし又は非常に遅い速度で留去して前記反応器内の温度を１２６℃以上に保持し、生じたガスを有機溶剤で吸収し又は凍結回収し、前記ガスが生じなくなるまで観察するステップＳ２と、
前記ステップＳ２における材料を蒸留し続け、過剰の臭化水素酸を回収し、前記反応器内の温度が１３２℃以上に達したら停止するステップＳ３と、
前記ステップＳ３の前記反応器を少し冷却し、その中に水を加え、冷却しながら水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、沈殿物を生成させ、沈殿物が完全に消えるまで滴下し続けるステップＳ４と、
前記ステップＳ４でアルカリ不溶性有機物を抽出剤で抽出し、次に有機相で前記抽出剤を回収し、水相を保留するステップＳ５と、
冷却状態で、前記ステップＳ５の前記水相のｐＨ値を塩酸で調整し、氷水で冷却して結晶化し、吸引濾過し、洗浄し、真空乾燥することによって完成品を得るステップＳ６と、を含むことを特徴とする、ヒドロキシベンジルアミンの合成方法。
（付記１）
温度計、滴下漏斗、電力調整可能な加熱マントル、撹拌機及び蒸留装置を備えた反応器に臭化水素酸を加え、撹拌しながらメトキシベンジルアミンを滴下し、前記メトキシベンジルアミンの滴下が完了したら加熱し始めて蒸留によって余分な水を除去するステップＳ１と、
留去温度が１２０℃以上に達する時に、加熱速度を下げて、還流状態にし又は非常に遅い速度で留去して前記反応器内の温度を１２６℃以上に保持し、生じたガスを有機溶剤で吸収し又は凍結回収し、前記ガスが生じなくなるまで観察するステップＳ２と、
前記ステップＳ２における材料を蒸留し続け、過剰の臭化水素酸を回収し、前記反応器内の温度が１３２℃以上に達したら停止するステップＳ３と、
前記ステップＳ３の前記反応器を少し冷却し、その中に水を加え、冷却しながら水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、沈殿物を生成させ、沈殿物が完全に消えるまで滴下し続けるステップＳ４と、
前記ステップＳ４でアルカリ不溶性有機物を抽出剤で抽出し、次に有機相で前記抽出剤を回収し、水相を保留するステップＳ５と、
冷却状態で、前記ステップＳ５の前記水相のｐＨ値を塩酸で調整し、氷水で冷却して結晶化し、吸引濾過し、洗浄し、真空乾燥することによって完成品を得るステップＳ６と、を含むことを特徴とする、ヒドロキシベンジルアミンの合成方法。
（付記２）
前記ステップＳ１において、前記臭化水素酸の質量濃度は１％以上であり、好ましくは１０％～４８％であることを特徴とする、付記１に記載のヒドロキシベンジルアミンの合成方法。
前記ステップＳ１において、前記臭化水素酸の質量濃度は１％以上であり、好ましくは１０％～４８％であることを特徴とする、付記１に記載のヒドロキシベンジルアミンの合成方法。
（付記３）
前記ステップＳ１において、メトキシベンジルアミンは、２－メトキシベンジルアミン、３－メトキシベンジルアミン及び４－メトキシベンジルアミンのうち１種であることを特徴とする、付記１に記載のヒドロキシベンジルアミンの合成方法。
前記ステップＳ１において、メトキシベンジルアミンは、２－メトキシベンジルアミン、３－メトキシベンジルアミン及び４－メトキシベンジルアミンのうち１種であることを特徴とする、付記１に記載のヒドロキシベンジルアミンの合成方法。
（付記４）
前記ステップＳ１において、仕込みモル比は、メトキシベンジルアミン：臭化水素酸＝１：２～１：４であり、好ましくは１：２．５～１：４であることを特徴とする、付記１に記載のヒドロキシベンジルアミンの合成方法。
前記ステップＳ１において、仕込みモル比は、メトキシベンジルアミン：臭化水素酸＝１：２～１：４であり、好ましくは１：２．５～１：４であることを特徴とする、付記１に記載のヒドロキシベンジルアミンの合成方法。
（付記５）
前記ステップＳ４において、滴下した水酸化ナトリウムの濃度は１％～６０％であり、好ましくは１０％～５０％であることを特徴とする、付記１に記載のヒドロキシベンジルアミンの合成方法。
前記ステップＳ４において、滴下した水酸化ナトリウムの濃度は１％～６０％であり、好ましくは１０％～５０％であることを特徴とする、付記１に記載のヒドロキシベンジルアミンの合成方法。
（付記６）
前記ステップＳ５において、前記アルカリ不溶性有機物を抽出するための前記抽出剤は、エーテル系物質又はベンゼンの同族体であり、前記エーテル系物質は、好ましくはエチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル又はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルであり、前記ベンゼンの同族体は、好ましくはベンゼン、トルエン又はキシレンであることを特徴とする、付記１に記載のヒドロキシベンジルアミンの合成方法。
前記ステップＳ５において、前記アルカリ不溶性有機物を抽出するための前記抽出剤は、エーテル系物質又はベンゼンの同族体であり、前記エーテル系物質は、好ましくはエチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル又はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルであり、前記ベンゼンの同族体は、好ましくはベンゼン、トルエン又はキシレンであることを特徴とする、付記１に記載のヒドロキシベンジルアミンの合成方法。
（付記７）
前記ステップＳ６において、前記塩酸の濃度は１％～３７．５％であり、好ましくは１０％～３７．５％であることを特徴とする、付記１に記載のヒドロキシベンジルアミンの合成方法。
前記ステップＳ６において、前記塩酸の濃度は１％～３７．５％であり、好ましくは１０％～３７．５％であることを特徴とする、付記１に記載のヒドロキシベンジルアミンの合成方法。
（付記８）
前記ステップＳ６において、ｐＨ値を９～１０に調整することを特徴とする、付記１に記載のヒドロキシベンジルアミンの合成方法。
前記ステップＳ６において、ｐＨ値を９～１０に調整することを特徴とする、付記１に記載のヒドロキシベンジルアミンの合成方法。
（付記９）
前記ステップＳ６において、真空乾燥条件は、絶対圧が１０ｍｍＨｇ未満であり、室温で２時間回転して真空乾燥した後、１０℃／時間の加熱速度で熱媒体の水を８０℃まで加熱し、恒量になるまでベーキングすることを特徴とする、付記１に記載のヒドロキシベンジルアミンの合成方法。
前記ステップＳ６において、真空乾燥条件は、絶対圧が１０ｍｍＨｇ未満であり、室温で２時間回転して真空乾燥した後、１０℃／時間の加熱速度で熱媒体の水を８０℃まで加熱し、恒量になるまでベーキングすることを特徴とする、付記１に記載のヒドロキシベンジルアミンの合成方法。
Claims (9)
- 温度計、滴下漏斗、電力調整可能な加熱マントル、撹拌機及び蒸留装置を備えた反応器に臭化水素酸を加え、撹拌しながらメトキシベンジルアミンを滴下し、前記メトキシベンジルアミンの滴下が完了したら加熱し始めて蒸留によって余分な水を除去するステップＳ１と、
留去温度が１２０℃以上に達する時に、加熱速度を下げて、還流状態にし又は非常に遅い速度で留去して前記反応器内の温度を１２６℃以上に保持し、生じたガスを有機溶剤で吸収し又は凍結回収し、前記ガスが生じなくなるまで観察するステップＳ２と、
前記ステップＳ２における材料を蒸留し続け、過剰の臭化水素酸を回収し、前記反応器内の温度が１３２℃以上に達したら停止するステップＳ３と、
前記ステップＳ３の前記反応器を少し冷却し、その中に水を加え、冷却しながら水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、沈殿物を生成させ、沈殿物が完全に消えるまで滴下し続けるステップＳ４と、
前記ステップＳ４でアルカリ不溶性有機物を抽出剤で抽出し、次に有機相で前記抽出剤を回収し、水相を保留するステップＳ５と、
冷却状態で、前記ステップＳ５の前記水相のｐＨ値を塩酸で調整し、氷水で冷却して結晶化し、吸引濾過し、洗浄し、真空乾燥することによって完成品を得るステップＳ６と、を含むことを特徴とする、ヒドロキシベンジルアミンの合成方法。 - 前記ステップＳ１において、前記臭化水素酸の質量濃度は１％以上であり、好ましくは１０％～４８％であることを特徴とする、請求項１に記載のヒドロキシベンジルアミンの合成方法。
- 前記ステップＳ１において、メトキシベンジルアミンは、２－メトキシベンジルアミン、３－メトキシベンジルアミン及び４－メトキシベンジルアミンのうち１種であることを特徴とする、請求項１に記載のヒドロキシベンジルアミンの合成方法。
- 前記ステップＳ１において、仕込みモル比は、メトキシベンジルアミン：臭化水素酸＝１：２～１：４であり、好ましくは１：２．５～１：４であることを特徴とする、請求項１に記載のヒドロキシベンジルアミンの合成方法。
- 前記ステップＳ４において、滴下した水酸化ナトリウムの濃度は１％～６０％であり、好ましくは１０％～５０％であることを特徴とする、請求項１に記載のヒドロキシベンジルアミンの合成方法。
- 前記ステップＳ５において、前記アルカリ不溶性有機物を抽出するための前記抽出剤は、エーテル系物質又はベンゼンの同族体であり、前記エーテル系物質は、好ましくはエチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ジブチルエーテル又はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルであり、前記ベンゼンの同族体は、好ましくはベンゼン、トルエン又はキシレンであることを特徴とする、請求項１に記載のヒドロキシベンジルアミンの合成方法。
- 前記ステップＳ６において、前記塩酸の濃度は１％～３７．５％であり、好ましくは１０％～３７．５％であることを特徴とする、請求項１に記載のヒドロキシベンジルアミンの合成方法。
- 前記ステップＳ６において、ｐＨ値を９～１０に調整することを特徴とする、請求項１に記載のヒドロキシベンジルアミンの合成方法。
- 前記ステップＳ６において、真空乾燥条件は、絶対圧が１０ｍｍＨｇ未満であり、室温で２時間回転して真空乾燥した後、１０℃／時間の加熱速度で熱媒体の水を８０℃まで加熱し、恒量になるまでベーキングすることを特徴とする、請求項１に記載のヒドロキシベンジルアミンの合成方法。
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