CN113354575B - 一种特班布林的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药化合物的合成技术领域，具体公开了一种特班布林的合成方法。本发明采用2,5‑二溴吡啶为原料，与溴乙酸乙酯反应得到化合物2；然后化合物2与苄胺氨解反应得到化合物3；化合物3与化合物4混合反应得到最终产品特班布林。本发明方法具有原料便宜易得，生产方便，易于提纯的优点，可开发为工业化生产方法。

Description

一种特班布林的合成方法
技术领域
本发明涉及医药化合物的合成技术领域，具体涉及一种特班布林(tirbanibulin)的合成方法。
背景技术
美国FDA于2020年12月批准了新药Klisyri(tirbanibulin，特班布林)的上市。该药主要用于治疗面部或头皮的光化性角化病(actinic keratosis，AK)。光化性角化病是一种由于皮肤暴露在紫外线下导致的皮癌前病变。如果不及时治疗，大约十分之一的AK病变将发展为皮肤癌。近50％的鳞状细胞癌病例是由未经治疗或处理不当的光化性角化病引起的。据报道，AK在普通人群中有很高的发病率(约25.3％)，在30-40岁的个体中为6.5％，在90-100岁的个体中高达69.4％。
Klisyri(tirbanibulin)是一种微管抑制剂，通过抑制微管的聚合，可促进增生细胞发生细胞凋亡，适用于面部或头皮光化性角化病的局部治疗。2018年全球光化性角化病治疗市场价值11.17亿美元，预计到2026年将达到15.58亿美元。由于有臭氧消耗和过度阳光照射等环境因素，AK将是一个逐渐增长的巨大市场，预计未来市场上将会需要大量的特班布林(tirbanibulin)原料药。可是目前的合成方法有以下问题：采用比较昂贵的原料；或用非常强的碱；或需要在非常低的温度等苛刻的反应条件下合成。例如以下是一种现有的合成路线，路线长，工艺复杂，成本非常高昂。具体来说，原料2-氟-5-溴吡啶的原料比较昂贵，另外，在与乙腈反应的步骤需要用到强碱HMDSLi，且需要-78℃的低温条件，这在实际的工业化大生产上非常不容易实现。因此也大大增加了特班布林(tirbanibulin)的生产成本和原料药成本。
Figure BDA0003103395280000021
基于以上现状，有必要开发一种新的合成特班布林(tirbanibulin)的方法，以替代现有的合成工艺，对实现特班布林(tirbanibulin)的工业化生产具有重要意义。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种特班布林的合成方法，本发明方法具有原料便宜易得，生产方便，环保安全，易于提纯的优点。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：一种特班布林的合成方法，反应方程式为：
Figure BDA0003103395280000022
包括以下步骤：
第一步：将溴乙酸乙酯与锌粉放入溶剂中，在三甲基氯硅烷TMSCl的参与下，反应至锌粉消失；然后将反应体系降到0～5℃，之后加入化合物1和催化剂Pd(dppf)Cl2(1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯)，加热反应得到化合物2；
第二步：将所述化合物2与苄胺混合，加热反应，得到化合物3；
第三步：将所述化合物3和化合物4放入溶剂中，加入催化剂Pd(dppf)Cl2和碱，然后加热反应得到产品特班布林。
作为本发明一种优选的实施方案，第一步中使用的溶剂为无水1,4-二氧六环。第三步中使用的溶剂为1,4-二氧六环。
作为本发明一种优选的实施方案，第一步中加热反应的温度为90～105℃。第二步中加热反应的温度为110～125℃。第三步中加热反应的温度为100～115℃。
作为本发明一种优选的实施方案，第一步中，化合物1、溴乙酸乙酯、锌粉、三甲基氯硅烷、催化剂Pd(dppf)Cl2的反应摩尔比为1：(1.1～1.3)：(1.2～1.3)：(0.0005～0.0015)：(0.005～0.02)。
进一步优选地，第一步中，化合物1、溴乙酸乙酯、锌粉、三甲基氯硅烷、催化剂Pd(dppf)Cl2的反应摩尔比为1：1.2：1.2：0.001：0.01。
作为本发明一种优选的实施方案，第二步中，化合物2、苄胺的反应摩尔比为1：(1.0～1.2)，优选为1：1.1。
作为本发明一种优选的实施方案，第三步中，化合物3、化合物4、催化剂Pd(dppf)Cl2和碱的反应摩尔比为1：(1.0～1.1)：(0.005～0.015)：(1.8～2.2)。
进一步优选地，第三步中，化合物3、化合物4、催化剂Pd(dppf)Cl2和碱的反应摩尔比为1：1.05：0.01：2.0。
作为本发明一种优选的实施方案，所述碱为碳酸钠或碳酸钾，优选为碳酸钾。
本发明还提供了一种采用所述方法制得的特班布林产品。
本发明提供了一种新的特班布林的合成方法，采用便宜易得的2,5-二溴吡啶为原料，与溴乙酸乙酯通过negishi coupling反应得到化合物2；然后化合物2与苄胺进行氨解反应得到化合物3；最后化合物3与化合物4通过suzuki coupling反应得到最终产物特班布林(tirbanibulin)产品。本发明方法具有原料便宜易得，反应条件温和，生产操作方便，易于提纯的优点，可开发为工业化生产方法。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本实施例提供了一种合成特班布林的方法，反应方程式为：
Figure BDA0003103395280000031
合成过程如下：
第一步：在室温下(约25℃)，将253.8g溴乙酸乙酯加入到3L的无水1,4-二氧六环溶液中，然后降温到0℃，加入10g新活化的锌粉，之后搅拌下加入0.2g的三甲基氯硅烷(TMSCl)，搅拌30分钟，然后再分批加入88.8g的锌粉，搅拌下缓慢升温，控制升温速度每分钟1℃左右，直至加热到100℃，锌粉完全消失；将反应体系降温到0℃，分批加入300g的2,5-二溴吡啶和11.2g的1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)，然后缓慢升温到室温，反应3小时，然后缓慢升温到100℃反应过夜。将反应液降温到0℃，然后加入500毫升的氯化铵水溶液淬灭反应，之后旋蒸掉约2L的1,4-二氧六环，然后再加入2L的氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥旋干，得到315g的化合物2粗品，HPLC纯度90.5％，直接用于下一步。
第二步：上一步315g的化合物2加入到反应瓶中，然后加入152.2g的苄胺，然后搅拌下缓慢升温到120℃，反应10个小时，将反应降温到室温，然后加入2L乙酸乙酯稀释溶解，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，将乙酸乙酯相旋干，然后重结晶得到333.2g的化合物3，HPLC纯度96％。
第三步：上步得到的333.2g的化合物3加入到反应瓶中，在氮气保护下分批加入383.5g的化合物4，8.0g的1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)，然后再加入1.5L的1,4-二氧六环和1.1L的2mol/L的碳酸钾水溶液，然后缓慢升温到110℃反应过夜。反应液降温到室温，将1,4-二氧六环旋蒸掉，过滤固体，然后用水洗涤，收集滤饼，用乙醇/水重结晶得到397g的产品特班布林，HPLC纯度98％，总收率72.7％。特班布林的核磁数据为：
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.71(d，1H，J＝2.0Hz)，7.84(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝8.0Hz)，7.65(br，s，1H)，7.49(d，2H，J＝8.8Hz)，7.35-7.21(m，6H)，7.03(d，2H，J＝8.8Hz)，4.45(d，2H，J＝5.8Hz)，4.16(t，2H，J＝5.7Hz)，3.81(s，2H)，3.78-3.72(m，4H)，2.84(t，2H，J＝5.7Hz)，2.62-2.58(m，4H)。
参照实施例1，本发明平行进行了5组重复实验，产品特班布林的总收率分别为70.5％、75.1％、71.6％、73.5％和72.0％。证明本发明合成方法工艺稳定，可重复性好。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (7)

1.一种特班布林的合成方法，其特征在于，反应方程式为：
Figure FDA0003809219600000011
包括以下步骤：
第一步：将溴乙酸乙酯与锌粉放入溶剂中，在三甲基氯硅烷TMSCl的参与下，反应至锌粉消失；然后将反应体系降到0～5℃，之后加入化合物1和催化剂Pd(dppf)Cl2，加热反应得到化合物2；
第二步：将所述化合物2与苄胺混合，加热反应，得到化合物3；
第三步：将所述化合物3和化合物4放入溶剂中，加入催化剂Pd(dppf)Cl2和碱，然后加热反应得到产品特班布林。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，第一步中使用的溶剂为无水1,4-二氧六环；和/或，第三步中使用的溶剂为1,4-二氧六环。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，第一步中加热反应的温度为90～105℃；和/或，第二步中加热反应的温度为110～125℃；和/或，第三步中加热反应的温度为100～115℃。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，第一步中，化合物1、溴乙酸乙酯、锌粉、三甲基氯硅烷、催化剂Pd(dppf)Cl2的反应摩尔比为1：(1.1～1.3)：(1.2～1.3)：(0.0005～0.0015)：(0.005～0.02)。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，第二步中，化合物2、苄胺的反应摩尔比为1：(1.0～1.2)。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，第三步中，化合物3、化合物4、催化剂Pd(dppf)Cl2和碱的反应摩尔比为1：(1.0～1.1)：(0.005～0.015)：(1.8～2.2)。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述碱为碳酸钠或碳酸钾。
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