CN117683003A - 一种恩格列净中间体合成新工艺 - Google Patents
一种恩格列净中间体合成新工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117683003A CN117683003A CN202311578336.1A CN202311578336A CN117683003A CN 117683003 A CN117683003 A CN 117683003A CN 202311578336 A CN202311578336 A CN 202311578336A CN 117683003 A CN117683003 A CN 117683003A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- catalyst
- synthesizing
- englitjing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 25
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 69
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- XDPCNPCKDGQBAN-SCSAIBSYSA-N (3r)-oxolan-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 9
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 claims description 9
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 9
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical group Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- UPWPDUACHOATKO-UHFFFAOYSA-K gallium trichloride Chemical group Cl[Ga](Cl)Cl UPWPDUACHOATKO-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 5
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 4
- XDPCNPCKDGQBAN-BYPYZUCNSA-N (3s)-oxolan-3-ol Chemical compound O[C@H]1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-BYPYZUCNSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 3
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 2
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N empagliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O[C@@H]3COCC3)=CC=2)=C1 OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007867 post-reaction treatment Methods 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KNYGUQLVFSPVRI-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-5-iodophenyl)-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC(I)=CC=C1Cl KNYGUQLVFSPVRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLUHNGIWRCCQMQ-INIZCTEOSA-N (3s)-3-[4-[(2-chloro-5-iodophenyl)methyl]phenoxy]oxolane Chemical compound ClC1=CC=C(I)C=C1CC(C=C1)=CC=C1O[C@@H]1COCC1 YLUHNGIWRCCQMQ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- GEBYSTBEDVQOTK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC=C1Cl GEBYSTBEDVQOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRBYUOHFEZMJTE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-iodobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(I)=CC=C1Cl CRBYUOHFEZMJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTNGUQKDFGDXSJ-ZXGKGEBGSA-N Canagliflozin Chemical compound CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 XTNGUQKDFGDXSJ-ZXGKGEBGSA-N 0.000 description 1
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000070 Sodium-Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010080361 Sodium-Glucose Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229960001713 canagliflozin Drugs 0.000 description 1
- VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N canagliflozin hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229960003345 empagliflozin Drugs 0.000 description 1
- 229940110266 farxiga Drugs 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940121068 invokana Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种恩格列净中间体的合成新工艺，通过Sugasawa Reaction在对溴苯胺的氨基邻位选择性引入侧链基团，产物经过还原以及氯化后再与手性醇化合物(S)‑(+)‑3‑羟基四氢呋喃反应，得到目标中间体化合物Ⅵ。本发明的有益效果是：本发明通过Sugasawa反应在对溴苯胺的氨基邻位选择性引入侧链基团，有效增强反应的选择性，避免产生邻位杂质，减少了副产物的产生，降低了产物后处理的难度；本发明反应调件温和，各步反应均有较高的收率，各步反应选择性均很好，因此产生的废弃物少，所以本发明的原子经济性好，环保程度高；本发明原料易得，工艺路线短，操作简单，产物后处理方便，适合工业化扩大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的合成相关技术领域，具体为一种恩格列净中间体合成新工艺。
背景技术
恩格列净(Empagliflozin，EBI-10773)，CAS No.为：[864070-43-9]，中文化学名为:(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，是由勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)和礼来公司(EliLillyCompany)联合研发，于2014年8月获得美国食品药物管理局FDA认证，是FDA继2013年3月29日批准强生制药公司的卡格列净(canagliflozin，Invokana)和2014年1月8日批准阿斯利康公司的达格列净(dapagliflozin，Farxiga)之后，第3个具有抑制SGLT 2新作用机制的治疗糖尿病新药。
恩格列净的化学名称：(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，分子式：C23H27ClO7，分子量:450.91，其化学结构式如下：
(3S)-3-[4-[(2-氯-5-碘(或溴)苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃是合成恩格列净药品的关键中间体，US7579449B2、US7713938B2、US7745414B2、WO2006120208A、US7776830B2、CN102574829A、CN102549005A等文献中记载了以2-氯-5-碘苯甲酸为起始原料，在氟苯和DMF催化作用下，与草酰氯反应生成2-氯-5-碘苯酰氯，然后与氟苯进行傅克反应生成(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮化合物1，然后与(S)-3-羟基四氢呋喃进行取代反应生成化合物2，最后羰基还原后得到(S)-3-[4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基]四氢呋喃化合物的合成方法，其中关键中间体化合物合成路线如下：
路线一
该路线以5-碘/溴-2-氯-苯甲酸为原料，经过氯代反应、傅克反应、取代反应、还原反应后得到(s)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃中2a)或(3S)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃，收率可达80％，但该方法总体设备传统，操作过程繁琐，反应时间长，工艺成本较高，该路线采用了价格昂贵的起始原料2-氯-5-碘苯甲酸，使用了大量高毒性的草酰氯，且后处理复杂，反应步骤较多，傅克酰基化反应很容易产生氟邻位杂质，其最终得到的氟邻位取代的中间体杂质与产物的混合物，反应选择性较差，且产生在杂质与产物性质相近，分离困难，专利公开文件CN 113372304 A对该工艺进行优化，减去氯化步骤最终得到产物总收率66.5％，但也仅缩减了反应步骤，对于整体工艺的改进人有所不足。
OrganicLetters,16(16),4090-4093；2014,PCTInt.Appl.,2006120208文献公开了一种合成方法(如路线二)，该方法虽然路线稍短，但是苯酚和(R)-3-羟基四氢呋喃对接需要用Mitsunobu反应，生成较多脲类化合物和三苯氧磷，反应后处理麻烦，不利于工艺放大；路线中后续步骤方法基本与上述专利一致，选择性、收率较低，反应总收率不足，路线步骤繁琐，整体效率较低。所以仍需要寻找更简单、高效的新合成方法。(3S)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃合成工艺流程如下所示：
路线二
发明内容
针对上述不足，本发明旨在提供一种恩格列净中间体的合成新工艺，通过Sugasawa Reaction在对溴苯胺的氨基邻位选择性引入侧链基团，产物经过还原以及氯化后再与手性醇化合物(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃反应，得到目标中间体化合物，本发明操作简单，步骤少，反应后处理容易，适合工业化生产的需求，本发明反应路线如下：
本发明的技术方案如下所：
一种恩格列净中间体合成新工艺，包括以下步骤：
第一步，将化合物Ⅰ溶于有机溶剂，加入催化剂A，将化合物Ⅱ溶于同样有机溶剂中，加入催化剂B，将化合物Ⅰ与化合物Ⅱ的溶液混合，加热回流反应，反应结束后，分离产物，得到化合物Ⅲ；
第二步，氮气保护下，将上一步所得产物溶于有机溶剂中，搅拌均匀后加入还原剂，加入催化剂，回流反应12～16h，反应结束冷却至室温，滴加加稀盐酸淬灭反应，分离产物，得到化合物Ⅳ；
第三步，氮气保护下，将第二步反应得到的化合物Ⅳ溶于溶剂中，加入亚硝酸钠35wt％的水溶液，低温下反应，反应后继续加入催化剂氯化亚铜(盐酸溶液,摩尔比氯化亚铜：HCl＝1:2)，搅拌反应，反应结束后，分离产物，得到化合物Ⅴ；
第四步，氮气保护下，取第三步反应产物化合物Ⅴ与(R)-3-羟基四氢呋喃，溶于有机溶剂中,加入催化剂叔丁醇钾，搅拌反应，反应结束后，分离产物得到化合物Ⅵ。
进一步的，所述第一步、第二步以及第三步反应均采用四氢呋喃作为溶剂。
进一步的，所述第三步所用溶剂为浓盐酸。
进一步的，所述第一步反应所用催化剂A为三氯化硼，所述催化剂B为三氯化镓，所述催化剂A与催化剂B的用量为化合物Ⅰ的1.2～1.8eq，优选为1.5eq。
进一步的，所述第二步反应所用还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠，所述催化剂为三氯化铝。
进一步的，所述第三步所用催化剂氯化亚铜为摩尔比氯化亚铜：HCl＝1:2的盐酸溶液。
进一步的，所述第一步反应化合物Ⅰ用量与化合物Ⅱ的摩尔比为1:1。
进一步的，所述第二步反应还原剂用量为化合物Ⅲ的2～3eq，催化剂用量为化合物Ⅲ的1eq。
进一步的，第四步步反应催化剂为叔丁醇钾(5mol/L四氢呋喃溶液)，用量为化合物Ⅴ的1.0eq。
进一步的，所述第四步反应化合Ⅴ用量与(R)-3-羟基四氢呋喃摩尔比为1:1.0～1.1。
本发明的有益效果是：1.通过SugasawaReaction在对溴苯胺的氨基邻位选择性引入侧链基团，有效增强反应的选择性，避免产生邻位杂质，减少了副产物的产生，降低了产物后处理的难度；2.本发明反应调节温和，各步反应均有较高的收率，各步反应选择性均很好，因此产生的废弃物少，所以本发明的原子经济性好，环保程度高。3.本发明原料易得，工艺路线短，操作简单，产物后处理方便，适合工业化扩大规模生产。
附图说明
图1为本发明的恩格列净化学结构示意图；
图2为本发明的路线一反应流程示意图；
图3为本发明的路线二反应流程示意图；
图4为本发明反应路线反应流程示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例及附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
第一步，将0.1mol(17.2g)化合物Ⅰ溶于250ml有机溶剂四氢呋喃，加入0.15mol催化剂A三氯化硼，混合均匀，加入0.1mol(12.1g)化合物Ⅱ，加入0.15mol催化剂B三氯化镓，缓慢滴加100ml水，混合均匀，搅拌加热回流反应，反应结束后，过滤，使用四氢呋喃洗涤滤渣2～3次，合并至滤液，滤液用饱和食盐水洗涤2～3次，蒸发溶剂，产物采用柱状层析分离，得到24.0g化合物Ⅲ，收率81.6％，纯度99.8％。
第二步，氮气保护下，将0.1mol(29.4g)上一步所得产物加入300ml四氢呋喃，搅拌均匀后加入0.2mol硼氢化钾，冷却至0～5℃，分批加入0.1mol三氯化铝，加完后缓慢升至室温30分钟，再加热回流反应12～16h，反应结束冷却至室温，滴加加稀盐酸淬灭反应，水相加入100ml乙酸乙酯萃取2～3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗2～3次，无水硫酸钠干燥，蒸发浓缩，产物用50ml甲苯重结晶，得到26.4g化合物Ⅳ，收率94.3％，纯度97.5％。
第三步，氮气保护下，将0.1mol(28.0g)第二步反应得到的化合物Ⅳ溶于300ml浓盐酸中，冷却至-10℃，加入0.1mol亚硝酸钠(35wt％H2O溶液)，滴加过程中温度不超过0℃，滴加完毕后，继续反应3h,然后加入0.1mol氯化亚铜(氯化亚铜：HCl摩尔比为1:2的盐酸溶液，其中HCl溶液浓度为2mol/L),加入完毕后，室温反应2h,升温至80℃反应1h,反应结束后，加入氢氧化钠水溶液中和反应至中性，然后用100ml乙酸乙酯萃取2～3次反应物溶液，萃取液水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发回收溶剂，然后加入甲苯80ml，重结晶，得到28.5g化合物Ⅴ，收率95.1％，纯度97.8％。
第四步，氮气保护下，取0.1mol(29.9g)第三步反应产物化合物Ⅴ与0.105mol(9.25g)(R)-3-羟基四氢呋喃，溶于300ml四氢呋喃中,冰浴冷却至0℃，滴加0.1mol叔丁醇钾(5mol/L四氢呋喃溶液)30分钟滴完，滴加完毕，5-10℃反应1h，反应结束后，缓慢加入异丙醇淬灭反应，然后蒸馏回收四氢呋喃，残留液加入200ml乙酸乙酯萃取2～3次，饱和食盐水洗涤2～3次，再用无水硫酸钠干燥，产物减压蒸馏，得到34.2g化合物Ⅵ，收率93.1％，纯度96.2％。
实施例2
第一步，将0.1mol(17.2g)化合物Ⅰ溶于250ml有机溶剂四氢呋喃，加入0.18mol催化剂A三氯化硼，混合均匀，加入0.1mol(12.1g)化合物Ⅱ，加入0.18mol催化剂B三氯化镓，缓慢滴加100ml水，混合均匀，搅拌加热回流反应，反应结束后，过滤，使用四氢呋喃洗涤滤渣2～3次，合并至滤液，滤液用饱和食盐水洗涤2～3次，蒸发溶剂，产物采用柱状层析分离，得到23.8g化合物Ⅲ，收率80.9％，纯度99.8％。
实施例3
第一步，将0.1mol(17.2g)化合物Ⅰ溶于250ml有机溶剂四氢呋喃，加入0.12mol催化剂A三氯化硼，混合均匀，加入0.1mol(12.1g)化合物Ⅱ，加入0.12mol催化剂B三氯化镓，缓慢滴加100ml水，混合均匀，搅拌加热回流反应，反应结束后，过滤，使用四氢呋喃洗涤滤渣2～3次，合并至滤液，滤液用饱和食盐水洗涤2～3次，蒸发溶剂，产物采用柱状层析分离，得到28.1g化合物Ⅲ，收率79.2％，纯度99.8％。
实施例4
第二步，氮气保护下，将0.1mol(29.4g)上一步所得产物加入300ml四氢呋喃，搅拌均匀后加入0.2mol硼氢化钠，冷却至0～5℃，分批加入0.1mol三氯化铝，加完后缓慢升至室温30分钟，再加热回流反应12～16h，反应结束冷却至室温，滴加加稀盐酸淬灭反应，水相加入100ml乙酸乙酯萃取2～3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗2～3次，无水硫酸钠干燥，蒸发浓缩，产物用50ml甲苯重结晶，得到26.2g化合物Ⅳ，收率93.5％，纯度97.3％。
实施例5
第二步，氮气保护下，将0.1mol(29.4g)上一步所得产物加入300ml四氢呋喃，搅拌均匀后加入0.3mol硼氢化钾，冷却至0～5℃，分批加入0.1mol三氯化铝，加完后缓慢升至室温30分钟，再加热回流反应12～16h，反应结束冷却至室温，滴加加稀盐酸淬灭反应，水相加入100ml乙酸乙酯萃取2～3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗2～3次，无水硫酸钠干燥，蒸发浓缩，产物用50ml甲苯重结晶，得到26.3g化合物Ⅳ，收率93.9％，纯度97.3％。
实施例6
第四步，氮气保护下，取0.1mol(29.9g)第三步反应产物化合物Ⅴ与0.11mol(9.69g)(R)-3-羟基四氢呋喃，溶于300ml四氢呋喃中,冰浴冷却至0℃，滴加0.1mol叔丁醇钾(5mol/L四氢呋喃溶液)30分钟滴完，滴加完毕，5-10℃反应1h，反应结束后，缓慢加入异丙醇淬灭反应，然后蒸馏回收四氢呋喃，残留液加入200ml乙酸乙酯萃取2～3次，饱和食盐水洗涤2～3次，再用无水硫酸钠干燥，产物减压蒸馏，得到34.3g化合物Ⅵ，收率93.4％，纯度96.5％。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (10)
1.一种恩格列净中间体合成新工艺，其特征在于包括以下步骤：
第一步，将化合物Ⅰ溶于有机溶剂，加入催化剂A，将化合物Ⅱ溶于同样有机溶剂中，加入催化剂B，将化合物Ⅰ与化合物Ⅱ的溶液混合，加热回流反应，反应结束后，分离产物，得到化合物Ⅲ；
第二步，氮气保护下，将上一步所得产物溶于有机溶剂中，搅拌均匀后加入还原剂，加入催化剂，回流反应12～16h，反应结束冷却至室温，滴加加稀盐酸淬灭反应，分离产物，得到化合物Ⅳ；
第三步，氮气保护下，将第二步反应得到的化合物Ⅳ溶于溶剂中，加入亚硝酸钠35wt％的水溶液，低温下反应，反应后继续加入催化剂氯化亚铜，搅拌反应，反应结束后，分离产物，得到化合物Ⅴ；
第四步，氮气保护下，取第三步反应产物化合物Ⅴ与(R)-3-羟基四氢呋喃，溶于有机溶剂中,加入催化剂叔丁醇钾，搅拌反应，反应结束后，分离产物得到化合物Ⅵ。
2.根据权利要求1所述的一种恩格列净中间体合成新工艺，其特征在于：所述第一步、第二步以及第三步反应均采用四氢呋喃作为溶剂。
3.根据权利要求1所述的一种恩格列净中间体合成新工艺，其特征在于：所述第三步所用溶剂为浓盐酸。
4.根据权利要求1所述的一种恩格列净中间体合成新工艺，其特征在于：所述第一步反应所用催化剂A为三氯化硼，所述催化剂B为三氯化镓，所述催化剂A与催化剂B的用量为化合物Ⅰ的1.2～1.8eq。
5.根据权利要求1所述的一种恩格列净中间体合成新工艺，其特征在于：所述第二步反应所用还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠，所述催化剂为三氯化铝。
6.根据权利要求1所述的一种恩格列净中间体合成新工艺，其特征在于：所述第三步所用催化剂氯化亚铜为摩尔比氯化亚铜：HCl＝1:2的盐酸溶液。
7.根据权利要求1所述的一种恩格列净中间体合成新工艺，其特征在于：所述第一步反应化合物Ⅰ用量与化合物Ⅱ的摩尔比为1:1。
8.根据权利要求1所述的一种恩格列净中间体合成新工艺，其特征在于：所述第二步反应还原剂用量为化合物Ⅲ的2～3eq，催化剂用量为化合物Ⅲ的1eq。
9.根据权利要求5所述的一种恩格列净中间体合成新工艺，其特征在于：第四步步反应催化剂为叔丁醇钾(5mol/L四氢呋喃溶液)，用量为化合物Ⅴ的1.0eq。
10.根据权利要求1所述的一种恩格列净中间体合成新工艺，其特征在于：所述第四步反应化合Ⅴ与(R)-3-羟基四氢呋喃用量摩尔比为1:1.0～1.1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311578336.1A CN117683003A (zh) | 2023-11-23 | 2023-11-23 | 一种恩格列净中间体合成新工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311578336.1A CN117683003A (zh) | 2023-11-23 | 2023-11-23 | 一种恩格列净中间体合成新工艺 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117683003A true CN117683003A (zh) | 2024-03-12 |
Family
ID=90125531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311578336.1A Pending CN117683003A (zh) | 2023-11-23 | 2023-11-23 | 一种恩格列净中间体合成新工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117683003A (zh) |
-
2023
- 2023-11-23 CN CN202311578336.1A patent/CN117683003A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4342940B2 (ja) | ５−メチル−１−フェニル−２（１ｈ）ピリジノンの製造方法 | |
| CN108358760B (zh) | 金属化物/钯化合物催化还原体系在脱苄基反应及氘代反应中的应用 | |
| CN112174782A (zh) | 金属氘化物/钯化合物催化还原体系在氘代反应中的应用 | |
| CN1680365A (zh) | 含哌嗪环化合物的新型合成和结晶方法 | |
| CN111574444A (zh) | 一种贝达喹啉的制备方法 | |
| CN111170846B (zh) | 一种制备3,3-二甲基-2-氧-丁酸的方法 | |
| CN117683003A (zh) | 一种恩格列净中间体合成新工艺 | |
| CN112321410B (zh) | 一种由三氯异氰尿酸氯代苯乙烯制备扁桃酸的方法 | |
| CN111170837B (zh) | 一种甲基酮类化合物的合成方法 | |
| AU2018389809B2 (en) | A process for the preparation of crisaborole | |
| CN103073520B (zh) | 一种合成2-苯基苯并噻唑及其衍生物的方法 | |
| JPH0421674A (ja) | ２―クロロ―５―（アミノメチル）チアゾールの製造方法 | |
| JP2002255954A (ja) | ２−ｎ−ブチル−５−ニトロベンゾフランの製造方法 | |
| CN114213270B (zh) | 一种利用连续流微通道反应器合成阿托伐他汀钙中间体的方法 | |
| JPH03271273A (ja) | ２―クロロ―５―（アミノメチル）ピリジンの製造方法 | |
| JP3001626B2 (ja) | ２―クロロプロピオンアルデヒド三量体およびその製造方法 | |
| JP2585422B2 (ja) | １―（２―ハロエトキシ）―４―（２―アルコキシエチル）ジアルキルベンゼン類及びその合成中間体並びにそれらの製造法 | |
| CN117946039A (zh) | 一种恩格列净中间体的手性合成工艺 | |
| CN108440433B (zh) | 铜路易斯酸表面活性剂催化制备氯化-3-取代-2,5-二苯基四氮唑的方法 | |
| JP5000031B2 (ja) | 芳香族−ｏ−ジアルデヒド化合物の製造方法 | |
| JPS63290838A (ja) | ベンジルオキシフェノン類の製造法 | |
| CN117964583A (zh) | 一种恩格列净手性中间体的制备方法 | |
| CN116375636A (zh) | 一种合成4-氟吡啶-2-甲腈的新方法 | |
| CN115010593A (zh) | 一种3-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸的合成方法 | |
| JP2004149440A (ja) | ベンジルカルバゼート化合物の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |