CN117964583A - 一种恩格列净手性中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种恩格列净手性中间体的制备方法。反应物Ⅰ通过Davis氧杂氮丙啶氧化反应得到手性醇化合物Ⅱ，再与化合物Ⅲ氟苯反应，得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ还原得到化合物Ⅴ。本发明的有益效果是：通过氧化反应得到手性醇化合物，可以以较高的收率获得手性产物，反应选择性好，产率高，减少了原料的损失，通过该反应可以避免采购昂贵的手性化合物(S)‑(+)‑羟基四氢呋喃，有效减少生产成本，同时简单的合成工艺有效减少合成(S)‑(+)‑羟基四氢呋喃额合成步骤，避免合成(S)‑(+)‑羟基四氢呋喃步骤较多造成成本过高的问题。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体相关技术领域，具体为一种恩格列净手性中间体的制备方法。
背景技术
恩格列净(Empagliflozin，EBI-10773)，CAS No .为：[864070-43-9]，中文化学名为:(1S)-1 ,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，是由勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)和礼来公司(EliLillyCompany)联合研发，于2014年8月获得美国食品药物管理局FDA认证，是FDA继2013年3月29日批准强生制药公司的卡格列净(canagliflozin，Invokana)和2014年1月8日批准阿斯利康公司的达格列净(dapagliflozin，Farxiga)之后，第3个具有抑制SGLT 2新作用机制的治疗糖尿病新药。
恩格列净的化学名称：(1S)-1 ,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，分子式：C23H27ClO7，分子量:450 .91，其化学结构式如下：
。
US7579449B2、US7713938B2、US7745414B2、WO2006120208A、US7776830B2、CN102574829A、CN102549005A等文献中记载了以2-氯-5-碘苯甲酸为起始原料，在氟苯和DMF催化作用下，与草酰氯反应生成2-氯-5-碘苯酰氯，然后与氟苯进行傅克反应生成(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮化合物1，然后与(S)-3-羟基四氢呋喃进行取代反应生成中间体化合物，最后羰基还原后得到(S)-3-[4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基]四氢呋喃化合物的合成方法。
该方法目前任然广泛应用于工业中上合成恩格列净的工艺中，但是反应步骤较多，傅克酰基化反应很容易产生氟邻位杂质，其最终得到的氟邻位取代的中间体杂质与产物的混合物，反应选择性较差，且产生在杂质与产物性质相近，分离困难，其中关键中间体化合物合成路线如下：
路线一
OrganicLetters ,16(16) ,4090-4093；2014 ,PCTInt .Appl .,2006120208
文献公开了一种合成方法（如路线二），该方法虽然路线稍短，但是苯酚和(R)-3-羟基四氢呋喃对接需要用Mitsunobu反应，生成较多脲类化合物和三苯氧磷，反应后处理麻烦，不利于工艺放大；路线中后续步骤方法基本与上述专利一致，选择性、收率较低，反应总收率不足，路线步骤繁琐，整体效率较低。
HYPERLINK "https://www.chembk.com/cn/chem/(3S)-3-[4-[(2-%E6%B0%AF-5-%E7%A2%98%E8%8B%AF%E5%9F%BA)%E7%94%B2%E5%9F%BA]%E8%8B%AF%E6%B0%A7%E5%9F%BA]%E5%9B%9B%E6%B0%A2%E5%91%8B%E5%96%83" (3S)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃合成工艺流程如下所示：
路线二
以上路线中均采用了(S)-(+)-羟基四氢呋喃作为手性结构的引入方式，由于(S)-(+)-羟基四氢呋喃价格较高，导致生产成本较高，大规模生产的成本难以降低。
发明内容
针对上述不足，本发明旨在提供一种恩格列净手性中间体的制备方法，通过廉价的γ-丁内酯经过Davis氧化反应在羰基α位引入手性醇羟基，再与氟苯反应得到中间体化合物Ⅳ，经过进一步的还原反应后，得到目标中间体化合物Ⅴ，得到该化合物后可以通过路线二的方式继续进行合成，最终合成恩格列净，本发明反应路线如下所示：
本发明通过以下技术方案：一种恩格列净手性中间体的制备方法，包括以下步骤，
第一步，将反应物Ⅰ溶于有机溶剂中，加入氧化剂，加入催化剂，加入碱试剂以及手性诱导剂，搅拌混合，低温下反应12～16h，反应结束后，分离产物得到化合物Ⅱ。
第二步，氮气保护下，将反应物化合物Ⅱ溶于有机溶剂，加入化合物Ⅲ，加入催化剂，室温下反应6～8h，反应结束后，分离产物，得到化合物Ⅳ。
第三步，化合物Ⅳ溶于有机溶剂中，向溶液中加入还原剂，加热反应，反应结束后分离产物，得到恩格列净手性中间体化合物Ⅴ。
进一步的，所述第一步反应、第二步反应以及第三步反应所用溶剂均为四氢呋喃。
进一步的，所述第一步反应所用催化剂为2-芳基磺酰基-3-芳基氧杂氮丙啶，所用催化剂的用量为化合物Ⅰ的10～15mol%，所述催化剂化学式如下所示，
进一步的，所述第一步反应所用氧化剂为过氧化苯甲酸MCPBA，所述氧化剂的用量为化合物Ⅰ的1.0eq。
进一步的，所述第二步反应所用催化剂为氢化钠，所述催化剂用量为反应物Ⅱ的1.0～1.2eq。
进一步的，所述第三步所用还原剂为氢化铝锂。
进一步的，所述第一步反应的手性诱导剂为樟脑磺酸，所述第一步反应所用手性诱导剂为用量为反应物易Ⅰ的0.5～1mol%，
进一步的，所述第二步反应中化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1。
进一步的，所述第三步还原剂用量为化合物Ⅳ的摩尔比为1:1。
进一步的，所述第一步反应所用碱试剂为NaHMDS，所述碱试剂的用量为化合物Ⅰ的1.0～2.0eq。
本发明的有益效果是：本发明通过氧化反应得到手性醇化合物，可以以较高的收率获得手性产物，反应选择性好，产率高，减少了原料的损失，通过该反应可以避免采购昂贵的手性化合物(S)-(+)-羟基四氢呋喃，有效减少生产成本，同时简单的合成工艺有效减少合成(S)-(+)-羟基四氢呋喃额合成步骤，避免合成(S)-(+)-羟基四氢呋喃步骤较多造成成本过高的问题。
附图说明
图1为本发明的路线一流程示意图；
图2为本发明的路线二流程示意图；
图3为本发明的反应路线流程示意图；
图4为本发明恩格列净化学式结构示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例及附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
第一步反应，将8.6g(0.1mol)的化合物Ⅰ溶于250ml有机溶剂四氢呋喃中，加入0.1mol的碱试剂NaHMDS，降温至-20℃，加入0.1mol氧化剂过氧化苯甲酸MCPBA，加入0.01mol的催化剂2-芳基磺酰基-3-芳基氧杂氮丙啶，加入0.001mol手性诱导剂樟脑磺酸，-78℃下恒温搅拌反应24h，TLC跟踪显示反应结束，减压分馏回收溶剂，分馏结束后，加入100ml二氯甲烷，并用稀酸水调节pH值为7.0左右，搅拌至全溶，分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，有机层减压脱溶至干，加入40ml甲苯重结晶，过滤，烘干，得到9.1g化合物Ⅱ，收率89.2%，纯度97.5%。
第二步，氮气保护下，将10.2g(0.1mol)化合物Ⅱ、催化剂0.11mol氢化钠，溶于200mL 四氢呋喃中，水浴控温25℃以下缓慢滴加加入0.1mol氟苯，室温搅拌6～8小时，HPLC检测反应完毕后，将反应液加入到3L水中，室温搅拌1小时析出固体，过滤，用水洗涤，干燥得到16.8g化合物Ⅳ，收率94.4％，纯度95.5%。
第三步，氮气保护下，将干燥后的17.8g(0.1mol)第二步所得化合物Ⅳ溶于250ml干燥的有机溶剂四氢呋喃中，加入0.10mol还原剂氢化铝锂（THF溶液）,30～40℃加热反应4～5h，HPLC检测反应完毕后，0℃下加水淬灭除去多余的氢化铝锂，搅拌过滤，四氢呋喃洗涤2～3次，减压脱溶，产物用100ml二氯甲烷及100ml水溶解，有机相用饱和食盐水洗涤2～3次，减压脱溶，产物用50ml甲苯重结晶，得到15.3g化合物Ⅴ，收率93.2%，纯度97.8%。
第一步反应，将8.6g(0.1mol)的化合物Ⅰ溶于250ml有机溶剂四氢呋喃中，加入0.2mol的碱试剂NaHMDS，降温至-20℃，加入0.1mol氧化剂过氧化苯甲酸MCPBA，加入0.01mol的催化剂2-芳基磺酰基-3-芳基氧杂氮丙啶，加入0.001mol手性诱导剂樟脑磺酸，-78℃下恒温搅拌反应24h，TLC跟踪显示反应结束，减压分馏回收溶剂，分馏结束后，加入100ml二氯甲烷，并用稀酸水调节pH值为7.0左右，搅拌至全溶，分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，有机层减压脱溶至干，加入40ml甲苯重结晶，过滤，烘干，得到9.2g化合物Ⅱ，收率90.2%，纯度97.8%。
第一步反应，将8.6g(0.1mol)的化合物Ⅰ溶于250ml有机溶剂四氢呋喃中，加入0.1mol的碱试剂NaHMDS，降温至-20℃，加入0.1mol氧化剂过氧化苯甲酸MCPBA，加入0.01mol的催化剂2-芳基磺酰基-3-芳基氧杂氮丙啶，加入0.0005mol手性诱导剂樟脑磺酸，-78℃下恒温搅拌反应24h，TLC跟踪显示反应结束，减压分馏回收溶剂，分馏结束后，加入100ml二氯甲烷，并用稀酸水调节pH值为7.0左右，搅拌至全溶，分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，有机层减压脱溶至干，加入40ml甲苯重结晶，过滤，烘干，得到8.9g化合物Ⅱ，收率87.3%，纯度97.3%。
第一步反应，将8.6g(0.1mol)的化合物Ⅰ溶于250ml有机溶剂四氢呋喃中，加入0.1mol的碱试剂NaHMDS，降温至-20℃，加入0.1mol氧化剂过氧化苯甲酸MCPBA，加入0.015mol的催化剂2-芳基磺酰基-3-芳基氧杂氮丙啶，加入0.001mol手性诱导剂樟脑磺酸，-78℃下恒温搅拌反应24h，TLC跟踪显示反应结束，减压分馏回收溶剂，分馏结束后，加入100ml二氯甲烷，并用稀酸水调节pH值为7.0左右，搅拌至全溶，分层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，有机层减压脱溶至干，加入40ml甲苯重结晶，过滤，烘干，得到8.8g化合物Ⅱ，收率86.2%，纯度97.6%。
第二步，氮气保护下，将10.2g(0.1mol)化合物Ⅱ、催化剂0.10mol氢化钠，溶于200mL 四氢呋喃中，水浴控温25℃以下缓慢滴加加入0.1mol氟苯，室温搅拌6～8小时，HPLC检测反应完毕后，将反应液加入到3L水中，室温搅拌1小时析出固体，过滤，用水洗涤，干燥得到16.5g化合物Ⅳ，收率92.6％，纯度95.0%。
第二步，氮气保护下，将10.2g(0.1mol)化合物Ⅱ、催化剂0.12mol氢化钠，溶于200mL 四氢呋喃中，水浴控温25℃以下缓慢滴加加入0.1mol氟苯，室温搅拌6～8小时，HPLC检测反应完毕后，将反应液加入到3L水中，室温搅拌1小时析出固体，过滤，用水洗涤，干燥得到16.7g化合物Ⅳ，收率93.8％，纯度95.6%。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (10)
1.一种恩格列净手性中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步，将反应物Ⅰ溶于有机溶剂中，加入氧化剂，加入催化剂，加入碱试剂以及手性诱导剂，搅拌混合，低温下反应12～16h，反应结束后，分离产物得到化合物Ⅱ；
第二步，氮气保护下，将反应物化合物Ⅱ溶于有机溶剂，加入化合物Ⅲ，加入催化剂，室温下反应6～8h，反应结束后，分离产物，得到化合物Ⅳ；
第三步，化合物Ⅳ溶于有机溶剂中，向溶液中加入还原剂，加热反应，反应结束后分离产物，得到恩格列净手性中间体化合物Ⅴ。
2.根据权利要求1所述的一种恩格列净手性中间体的制备方法，其特征在于：所述第一步反应、第二步反应以及第三步反应所用溶剂均为四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的一种恩格列净手性中间体的制备方法，其特征在于：所述第一步反应所用催化剂为2-芳基磺酰基-3-芳基氧杂氮丙啶，所用催化剂的用量为化合物Ⅰ的10～15mol%，所述催化剂化学式如下所示，
。
4.根据权利要求1所述的一种恩格列净手性中间体的制备方法，其特征在于：所述第一步反应所用氧化剂为过氧化苯甲酸MCPBA，所述氧化剂的用量为化合物Ⅰ的1.0eq。
5.根据权利要求1所述的一种恩格列净手性中间体的制备方法，其特征在于：所述第二步反应所用催化剂为氢化钠，所述催化剂用量为反应物Ⅱ的1.0～1.2eq。
6.根据权利要求1所述的一种恩格列净手性中间体的制备方法，其特征在于：所述第三步所用还原剂为氢化铝锂。
7.根据权利要求1所述的一种恩格列净手性中间体的制备方法，其特征在于：所述第一步反应的手性诱导剂为樟脑磺酸，所述第一步反应所用手性诱导剂为用量为反应物易Ⅰ的0.5～1mol%。
8.根据权利要求1所述的一种恩格列净手性中间体的制备方法，其特征在于：所述第二步反应中化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1。
9.根据权利要求1所述的一种恩格列净手性中间体的制备方法，其特征在于：所述第三步还原剂用量为化合物Ⅳ的摩尔比为1.0～1.2eq。
10.根据权利要求1所述的一种恩格列净手性中间体的制备方法，其特征在于：所述第一步反应所用碱试剂为NaHMDS，所述碱试剂的用量为化合物Ⅰ的1.0～2.0eq。
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