JP2001048826A - １−フェニル−１，３−ブタンジオン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】アセチルアセトンとハロゲン化ベンゾイル
誘導体とを、金属ハロゲン化物および３級アミンの存在
下、有機溶媒中で反応させて、中間反応生成物としてト
リケトン類を生成させる工程と、トリケトン類を酸の存
在下脱アセチル化し、フッ素を有する一般式ＩＩＩの１
−フェニル−１，３−ブタンジオン誘導体を得る。 ［Ｙは水素、ハロメチル基またはフッ素以外のハロゲン
でありかつ複数ある場合は同一でも異なってもよく、ｎ
は１〜５の、ｍは０〜４の整数である］ 【効果】安価な原料を用い、簡便な製造工程により医
薬、農薬等の合成中間体として有用なフッ素原子を有す
る１−フェニル−１，３−ブタンジオン誘導体を高選択
的かつ高収率で得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の技術分野】本発明は、１−フェニル−１，３−
ブタンジオン誘導体の製造方法に関する。

【０００２】

【発明の技術的背景】１−フェニル−１，３−ブタンジ
オン誘導体は医薬、農薬等の合成中間体として有用な化
合物である。従来、１−フェニル−１，３−ブタンジオ
ン誘導体の合成法として一般に知られている方法は、塩
基を用いたクライゼン縮合による方法である。たとえ
ば、J.Fluorine Chem.,17(1981)555-560に記載されてい
る方法は、アセトフェノン類とエステル類をジエチルエ
ーテル中でナトリウムアミドを塩基として用いて、クラ
イゼン縮合させて１−フェニル−１，３−ブタンジオン
を得る方法が紹介されている。

【０００３】しかし、この方法では適用できるフェニル
基上の置換基は限定されてしまうため、得られる１−フ
ェニル−１，３−ブタンジオン誘導体のフェニル基上の
置換基が制約されるという問題点があった。また、特開
平７−５３４３９号公報には、ハロゲン化ベンゾイルと
アセチルアセトンとを水酸化ナトリウムなどの塩基の存
在下に反応させてトリケトン類を合成し、得られたトリ
ケトン類を塩化アンモニウムなどの弱塩基の存在下、脱
アセチル化反応させることにより、１−フェニル−１，
３−ブタンジオン誘導体を合成する方法が記載されてい
る。しかしながら、この方法では強塩基性で反応を行わ
なければならないため、フェニル基上の置換基の種類が
制約され、合成することが困難な１−フェニル−１，３
−ブタンジオン誘導体がある。また、疎水性有機溶媒と
水とを含む２層系の溶媒中で反応を行い、反応中間体で
あるトリケトン類を水溶液中から一旦分離することが必
要であるなど工程が煩雑となるという問題点があった。

【０００４】また、Synthetic Comunications,26(12),2
421-2427(1996)には、金属サマリウムとヨウ素から調製
した三ヨウ化サマリウムの存在下に、ハロゲン化ベンゾ
イルとアセチルアセトンよりトリケトン類を合成し、こ
れを酸で脱アセチル化することにより１−フェニル−
１，３−ブタンジオン誘導体を合成する方法が記載され
ているが、副反応が進行し、目的物の純度、収率とも満
足すべきものではなく分離精製にも多大の労力を要して
いる。

【０００５】他方、近年、医薬、農薬分野ではその分子
中にフッ素原子を含む化合物が極めて高い効果を示すこ
とが報告されており、それらの合成中間体に相当する含
フッ素化合物の創製が望まれている。特にフェニル基上
に複数のフッ素原子と複数のフッ素原子を含む置換基、
または複数のフッ素原子とフッ素以外のハロゲン原子を
有する１−フェニル−１，３−ブタンジオン誘導体は各
種ヘテロ環の合成中間体として有用となりうる。しかし
ながら、従来法では、限られた１−フェニル−１，３−
ブタンジオン誘導体しか合成できず、医薬、農薬の合成
中間体として有用でありながら従来の方法では効率よく
製造できないフッ素原子を有する１−フェニル−１，３
−ブタンジオン誘導体が多数あった。

【０００６】このため、安価な原料を用い、中間生成物
などの分離精製を必要としない簡便な製造工程で、フッ
素原子を有する１−フェニル−１，３−ブタンジオン誘
導体の高選択的かつ高収率な製造方法の出現が望まれて
いる。

【０００７】

【発明の目的】本発明は、上記のような従来技術に伴う
問題を解決しようとするものであって、安価な原料を用
い、簡便な製造工程により、フッ素原子を有する１−フ
ェニル−１，３−ブタンジオン誘導体の高選択的かつ高
収率な製造方法を提供することを目的としている。

【０００８】

【発明の概要】本発明に係る１−フェニル−１，３−ブ
タンジオン誘導体の製造方法は、アセチルアセトンと、
下記一般式［I］

【０００９】

【化４】

【００１０】［式中、Ｆはフッ素原子であり、Ｙは水素
原子、ハロメチル基またはフッ素原子以外のハロゲン原
子でありかつ複数ある場合は同一または異なっていても
よく、ｎは１から５の任意の整数であり、ｍは０から４
の任意の整数であり、Ｚはハロゲン原子である］で表さ
れるハロゲン化ベンゾイル誘導体とを、金属ハロゲン化
物および３級アミンの存在下に、有機溶媒中で縮合させ
ることによって下記一般式［II］

【００１１】

【化５】

【００１２】［式中、Ｆ、Ｙ、ｍおよびｎは、それぞれ
上記一般式［I］のＦ、Ｙ、ｍ、ｎと同義である］で表
されるトリケトン類を得る工程(1)と、該工程(1)で得ら
れたトリケトン類を酸の存在下に脱アセチル化して、下
記一般式［III］

【００１３】

【化６】

【００１４】［式中、Ｆ、Ｙ、ｍおよびｎは、それぞれ
上記一般式［I］のＦ、Ｙ、ｍ、ｎと同義である］で表
される１−フェニル−１，３−ブタンジオン誘導体を得
る工程(2)とを含むことを特徴としている。前記金属ハ
ロゲン化物としては無水物であることが好ましく、前記
有機溶媒としては、非プロトン性溶媒であることが好ま
しい。また、前記工程(1)で得られるトリケトン類を含
む反応生成物含有液を精製することなく、該反応生成物
含有液に直接酸を添加することによってトリケトン類を
脱アセチル化させることも可能である。

【００１５】本発明によれば、反応中間体であるトリケ
トン類を単離精製して次の反応に供してもよいが、トリ
ケトン類の選択性、収率が高いことから、トリケトン類
を単離精製せずに、トリケトン類を含む反応生成物含有
液に直接酸を加えて、該トリケトン類を脱アセチル化
し、１−フェニル−１，３−ブタンジオン誘導体を高選
択的、高収率に、副生成物もなく得ることもできる。

【００１６】

【発明の具体的説明】以下、本発明に係る１−フェニル
−１，３−ブタンジオン誘導体の製造方法について具体
的に説明する。本発明に係る１−フェニル−１，３−ブ
タンジオン誘導体の製造方法では、アセチルアセトンと
ハロゲン化ベンゾイル誘導体とを、金属ハロゲン化物と
３級アミンの存在下に、有機溶媒中で縮合させることに
より反応中間体であるトリケトン類を生成させ（工程
(1)）、該工程(1)で得られたトリケトン類を酸の存在下
に脱アセチル化させることにより、１−フェニル−１，
３−ブタンジオン誘導体を得る（工程(2)）。ハロゲン化ベンゾイル誘導体 本発明で１−フェニル−１，３−ブタンジオン誘導体の
原料として用いられるハロゲン化ベンゾイル誘導体は、
下記一般式［I］で表される。

【００１７】

【化７】

【００１８】一般式［I］において、Ｆはフッ素原子で
あり、Ｙは水素原子、ハロメチル基またはフッ素原子以
外のハロゲン原子でありかつ複数ある場合は同一であっ
ても異なっていてもよく、ｎは１から５の任意の整数で
あり、ｍは０から４の任意の整数であり、Ｚはハロゲン
原子である。本発明に係るＹで表されるハロメチル基
は、具体的には、フルオロメチル基、クロロメチル基、
ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル
基、トリフルオロメチル基などが挙げられ、特にトリフ
ルオロメチル基が好ましい。フッ素原子以外のハロゲン
原子としては、具体的には、塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子が挙げられ、特に塩素原子が好ましい。

【００１９】Ｚで表されるハロゲン原子は、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、特に塩素原子が好
ましい。上記一般式［I］で表されるハロゲン化ベンゾ
イル誘導体としては、具体的には、２，３−ジフルオロ
ベンゾイルクロリド、２，６−ジフルオロベンゾイルク
ロリド、２，３，４−トリフルオロベンゾイルクロリ
ド、２，３，５−トリフルオロベンゾイルクロリド、
２，３，６−トリフルオロベンゾイルクロリド、２，
４，５−トリフルオロベンゾイルクロリド、３，４，５
−トリフルオロベンゾイルクロリド、３，４，６−トリ
フルオロベンゾイルクロリド、２，３，４，５−テトラ
フルオロベンゾイルクロリド、２，３，４，６−テトラ
フルオロベンゾイルクロリド、２，３，５，６−テトラ
フルオロベンゾイルクロリド、２−フルオロ−３−クロ
ロベンゾイルクロリド、２−フルオロ−６−クロロベン
ゾイルクロリド、３−クロロ−４−フルオロベンゾイル
クロリド、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベン
ゾイルクロリド、２−フルオロ−５−トリフルオロメチ
ルベンゾイルクロリド、２−フルオロ−６−トリフルオ
ロメチルベンゾイルクロリド、３−フルオロ−５−トリ
フルオロメチルベンゾイルクロリド、３−フルオロ−６
−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド、２−フルオ
ロ−４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド、３−
フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリ
ド、２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンゾイル
クロリド、３−トリフルオロメチル−４−フルオロベン
ゾイルクロリド、２，４−ジクロロ−５−フルオロベン
ゾイルクロリド、２，３−ジフルオロ−４−トリフルオ
ロメチルベンゾイルクロリド、３，４−ジフルオロ−５
−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドなどが挙げら
れるが、本発明に係るハロゲン化ベンゾイル誘導体はこ
れらに限定されるものではない。

【００２０】上記のようなハロゲン化ベンゾイル誘導体
の使用量は、通常、アセチルアセトン１モルに対して
０．２〜５モル、好ましくは１〜２モルである。金属ハロゲン化物 本発明では、前記工程(1)における反応において金属ハ
ロゲン化物を併用する。本発明で用いられる金属ハロゲ
ン化物としては、具体的には、マグネシウム、カルシウ
ム、銅、亜鉛、鉄などのそれぞれ塩化物、臭化物、ヨウ
化物が挙げられる。本発明で用いる金属ハロゲン化物と
しては無水物を用いることが好ましい。金属ハロゲン化
物の無水物を用いることにより、１−フェニル−１，３
−ブタンジオン誘導体の収率を向上させることができ
る。このような無水金属ハロゲン化物としては、具体的
には、無水塩化マグネシウム、無水臭化マグネシウム、
無水ヨウ化マグネシウム、無水塩化カルシウム、無水臭
化カルシウム、無水ヨウ化カルシウムなどが挙げられ
る。中でも、無水塩化マグネシウム、無水臭化マグネシ
ウム、無水ヨウ化マグネシウムが好ましく、無水塩化マ
グネシウムが特に好ましい。

【００２１】上記のような金属ハロゲン化物の使用量
は、前記式［I］で表されるハロゲン化ベンゾイル誘導
体１モルに対して０．５〜５モル、好ましくは１〜２モ
ルである。塩基 本発明では、前記工程(1)における塩基として３級アミ
ンを用いる。３級アミンを用いることにより、工程(1)
におけるハロゲン化水素等の副生成物を効率的に排除し
つつ、トリケトン類を収率良く生成させることができ
る。このような３級アミンとしては、具体的には、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンなどの３級
アミンが挙げられる。このうち特にトリエチルアミンが
好ましい。なお、１級アミンと２級アミンでは工程(1)
の反応が妨げられ、また、水酸化ナトリウムやナトリウ
ムエトキシドなどでは塩基性が強すぎて別反応を引き起
こす。

【００２２】上記のような３級アミンの使用量は、前記
式(1)で表されるハロゲン化ベンゾイル誘導体１モルに
対して２〜１０モル、好ましくは２〜５モルである。溶媒 本発明に係る１−フェニル−１，３−ブタンジオン誘導
体の製造方法では、上記工程(1)および工程(2)における
反応の溶媒として有機溶媒を用いる。本発明では、有機
溶媒は反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されない
が、たとえば、非プロトン性溶媒が好ましい。このよう
な非プロトン性溶媒としては、具体的には、ベンゼン、
トルエン、キシレンおよびヘキサンなどの炭化水素類、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよび１，２−
ジメトキシエタンのようなエーテル類、N，N−ジメチル
ホルムアミドおよびN−メチルピロリドンのような酸ア
ミド類，アセトニトリルなどが挙げられる。中でもアセ
トニトリルが特に好ましい。

【００２３】上記のような溶媒の使用量は、ハロゲン化
ベンゾイル誘導体の種類および溶媒の種類により異なる
が、ハロゲン化ベンゾイル誘導体１００重量部に対し
て、０．１〜１００重量部、好ましくは１〜２０重量
部、さらに好ましくは２〜１０重量部である。１−フェニル−１，３−ブタンジオン誘導体の製造 トリケトン類の製造（工程(1)） 本発明に係る１−フェニル−１，３−ブタンジオン誘導
体の製造方法では、上記のような有機溶媒中で、金属ハ
ロゲン化物および３級アミンの存在下に、アセチルアセ
トンとハロゲン化ベンゾイル誘導体とを縮合させ、ま
ず、反応中間体である下記一般式［II］で表されるトリ
ケトン類を得る（工程(1)）。

【００２４】

【化８】

【００２５】一般式［II］において、Ｆ、Ｙ、ｍおよび
ｎは、それぞれ上記一般式［I］のＦ、Ｙ、ｍ、ｎと同
義である。上記縮合反応においては、有機溶媒中アセチ
ルアセトンおよび金属ハロゲン化物の存在下に３級アミ
ンを添加し、次いでハロゲン化ベンゾイル誘導体を添加
して、アセチルアセトンとハロゲン化ベンゾイル誘導体
の縮合反応を行う本発明における上記縮合反応の反応温
度は−６０〜４０℃、好ましくは−１０〜２０℃であ
る。また、反応時間はハロゲン化ベンゾイル誘導体の種
類により異なるが、１０分〜２４時間、好ましくは１〜
３時間である。

【００２６】トリケトン類からの目的化合物の製造（工程(2)） 次に、工程(1)を経て得られるトリケトン類を酸の存在
下に脱アセチル化させる（工程(2)）。脱アセチル化反
応においては、水を加えてトリケトン類を分液抽出する
などの操作により一旦トリケトン類を分離精製してから
脱アセチル化反応を行ってもよいし、反応中間体である
トリケトン類の選択性、収率が高いことから、工程(1)
を経て得られるトリケトン類を含む反応生成物含有液を
精製することなく、該反応生成物含有液に直接酸を添加
してトリケトン類を脱アセチル化させてもよい。本発明
においては、製造工程の簡素化などの観点から、工程
(1)を経て得られるトリケトン類を含む反応生成物含有
液を精製することなく、該反応生成物含有液に直接酸を
添加してトリケトン類を脱アセチル化させることが好ま
しい。

【００２７】本発明で用いられる酸としては、具体的に
は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸類が挙げられ
る。中でも塩酸が好ましく用いられる。工程(2)におけ
る反応に供される酸の濃度は、ｐＨ１〜４、好ましくは
ｐＨ１〜２である。工程(2)における反応は、常圧で行
うことができ、その際の反応温度は、反応溶液の沸点を
超えない温度であればよく、好ましくは９０〜１１０℃
で行う。また、反応時間は、原料であるハロゲン化ベン
ゾイル誘導体の種類により異なるが、１０分〜２４時
間、好ましくは１〜３時間である。１−フェニル−１，３−ブタンジオン誘導体 本発明によって得られる１−フェニル−１，３−ブタン
ジオン誘導体は、下記一般式［III］で表される。

【００２８】

【化９】

【００２９】一般式［III］において、Ｆ、Ｙ、ｍおよ
びｎは、それぞれ上記一般式［I］のＦ、Ｙ、ｍ、ｎと
同義である。上記一般式［III］で表される１−フェニ
ル−１，３−ブタンジオン誘導体としては、具体的に
は、例えば、１−（２，３−ジフルオロフェニル）−
１，３−ブタンジオン、１−（２，６−ジフルオロフェ
ニル）−１，３−ブタンジオン、１−（２，３，４−ト
リフルオロフェニル）−１，３−ブタンジオン、１−
（２，３，５−トリフルオロフェニル）−１，３−ブタ
ンジオン、１−（２，３，６−トリフルオロフェニル）
−１，３−ブタンジオン、１−（２，４，５−トリフル
オロフェニル）−１，３−ブタンジオン、１−（３，
４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−ブタンジオ
ン、１−（３，４，６−トリフルオロフェニル）−１，
３−ブタンジオン、１−（２，３，４，５−テトラフル
オロフェニル）−１，３−ブタンジオン、１−（２，
３，４，６−テトラフルオロフェニル）−１，３−ブタ
ンジオン、１−（２，３，５，６−テトラフルオロフェ
ニル）−１，３−ブタンジオン、１−（２−フルオロ−
３−クロロフェニル）−１，３−ブタンジオン、１−
（２−フルオロ−６−クロロフェニル）−１，３−ブタ
ンジオン、１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）
−１，３−ブタンジオン、１−（（２−フルオロ−３−
トリフルオロメチル)-フェニル）−１，３−ブタンジオ
ン、１−（（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル)-
フェニル）−１，３−ブタンジオン、１−（（２−フル
オロ−６−トリフルオロメチル)-フェニル）−１，３−
ブタンジオン、１−（（３−フルオロ−５−トリフルオ
ロメチル)-フェニル）−１，３−ブタンジオン、１−
（（３−フルオロ−６−トリフルオロメチル)-フェニ
ル）−１，３−ブタンジオン、１−（（２−フルオロ−
４−トリフルオロメチル)-フェニル）−１，３−ブタン
ジオン、１−（（３−フルオロ−４−トリフルオロメチ
ル)-フェニル）−１，３−ブタンジオン、１−（２−ト
リフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−１，３−
ブタンジオン、１−（３−トリフルオロメチル−４−フ
ルオロフェニル）−１，３−ブタンジオン、１−（２，
４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）−１，３−ブタ
ンジオン、１-((２，３−ジフルオロ−４−トリフルオ
ロメチル)-フェニル)-１，３-ブタンジオン、１-((３，
４−ジフルオロ−５−トリフルオロメチル)-フェニル)-
１，３-ブタンジオンなどが挙げられる。精製 上記のようにして得られた目的物である１−フェニル−
１，３−ブタンジオン誘導体は、必要に応じて精製され
る。上記反応工程(2)の終了後は溶媒抽出、次に濃縮操
作をすることで、特に精製を要しない純度の高い生成物
が得られるが、より高い純度の目的物を望むのであれ
ば、カラムクロマトグラフィー、蒸留などの通常の分離
精製手段に供することにより、１−フェニル−１，３−
ブタンジオン類を得ることができる。

【００３０】

【発明の効果】本発明に係る１−フェニル−１，３−ブ
タンジオン誘導体の製造方法によれば、安価な原料を用
い、簡便な製造工程により、医薬、農薬等の合成中間体
として有用なフッ素原子を有する１−フェニル−１，３
−ブタンジオン誘導体を高選択的かつ高収率で得られ
る。

【００３１】

【実施例】以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に
説明するが、これらの実施例により本発明は限定される
ものではない。

【００３２】

【実施例１】[１−（２，３−ジフルオロフェニル）−
１，３−ブタンジオンの合成]工程(1) 磁気回転子を付した２００ｍｌの３つ口フラスコに、ア
セチルアセトン２．９ｇ（３０．９ｍｍｏｌ）およびア
セトニトリル３０ｍｌを導入し、次いでこの溶液に室温
下で無水塩化マグネシウム２．９ｇ（３０．９ｍｍｏ
ｌ）を数回に分けて加え、同室温にて１時間攪拌し白色
のスラリーを得た。アイスソルトバスにて冷却しなが
ら、反応混合物の温度が１０℃を超えないようにトリエ
チルアミン６．３ｇ（６１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。
その後反応混合物を０℃まで冷却し、この温度で１時間
攪拌した後に２，３−ジフルオロベンゾイルクロリド
５．５ｇ（３０．９ｍｍｏｌ）を反応混合物の温度が１
０℃を超えないように３０分間かけて滴下した。滴下終
了後、同温度で１時間攪拌し、次いでアイスソルトバス
を外して室温にて１時間攪拌した。工程(2) 反応終了後、引き続きこの溶液に濃塩酸１５ｍｌを加え
た。この時の溶液のｐHは約１であった。この溶液をオ
イルバスにて１００℃に加熱し同温で２時間還流させ
た。精製等 反応終了後、反応溶液を室温まで冷却した後、減圧下に
アセトニトリルを留去し、残渣を２００ｍｌの氷水に注
いだ。得られた結晶を濾取し、水で洗浄した後に風乾し
て、無色の針状結晶５．４ｇを得た。収率は８８％であ
った。

【００３３】得られた針状結晶について、¹H NMR（９
０ＭＨｚ）で同定を行い、この結晶が１−（２，３−ジ
フルオロフェニル）−１，３−ブタンジオンであること
を確認した。なお、常温、常圧下で、得られた１，３−
ブタンジオン誘導体の¹H NMRスペクトルを測定したと
ころ１，３−ブタンジオン誘導体はエノール体として存
在することが確認された。

【００３４】¹H NMRスペクトルの測定においては、溶
媒として重クロロホルム、内部標準物質としてテトラメ
チルシランを用いた。得られたデータを以下に示す。¹ H NMRスペクトル δ値（ｐｐｍ）：２．１８（３
Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），
７．００〜７．７８（３Ｈ，ｍ） なお、以下に記す実施例２〜１４の目的物として得られ
た１，３−ブタンジオン誘導体についても全てエノール
体のスペクトルである。

【００３５】

【実施例２】［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−
１，３−ブタンジオンの合成］実施例１において、２，
３−ジフルオロベンゾイルクロリドの代わりに２，６−
ジフルオロベンゾイルクロリドを用いた以外は、実施例
１と同様の条件（試薬の当量関係、溶媒の種類と量、温
度条件）で工程(1)および工程(2)の反応を行った。反応
終了後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルでの抽
出操作の後、減圧下で溶媒を留去し、無色の油状物を得
た。収率は８６％であった。

【００３６】得られた油状物について、実施例１と同様
にして¹H NMRで同定したところ、目的物である１−
（２，６−ジフルオロフェニル）−１，３−ブタンジオ
ンが得られたことが判明した。得られた¹H NMRのデー
タを以下に示す。¹ H NMRスペクトル δ値（ｐｐｍ）：２．１５（３
Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｍ），６．８６〜７．５３
（３Ｈ，ｍ）

【００３７】

【実施例３】[１−（３，５−ジフルオロフェニル）−
１，３−ブタンジオンの合成]実施例１において、２，
３−ジフルオロベンゾイルクロリドの代わりに３，５−
ジフルオロベンゾイルクロリドを用いた以外は、実施例
１と同様の条件（試薬の当量関係、溶媒の種類と量、温
度条件）で反応を行い、黄色の結晶を得た。収率は８２
％であった。

【００３８】得られた結晶について、実施例１と同様に
して¹H NMRで同定したところ、目的物である１−
（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３−ブタンジオ
ンが得られたことが判明した。得られた¹H NMRのデー
タを以下に示す。¹ H NMRスペクトル δ値（ｐｐｍ）：２．１９（３
Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｓ），６．８０〜７．５０
（３Ｈ，ｍ）

【００３９】

【実施例４】［１−（２，３，５−トリフルオロフェニ
ル）−１，３−ブタンジオンの合成］実施例１におい
て、２，３−ジフルオロベンゾイルクロリドの代わりに
２，３，５−トリフルオロフルオロベンゾイルクロリド
を用いた以外は、実施例１と同様の条件（試薬の当量関
係、溶媒の種類と量、温度条件）で反応を行い、オレン
ジ色の結晶を得た。収率は８５％であった。

【００４０】得られた結晶について、実施例１と同様に
して¹H NMRで同定したところ、目的物である１−
（２，３，５−トリフルオロフェニル）−１，３−ブタ
ンジオンが得られたことが判明した。得られた¹H NMR
のデータを以下に示す。¹ H NMRスペクトル δ値（ｐｐｍ）：２．２３（３
Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），
６．８９〜７．６２（２Ｈ，ｍ）

【００４１】

【実施例５】［１−（２，３，６−トリフルオロフェニ
ル）−１，３−ブタンジオンの合成］実施例１におい
て、２，３−ジフルオロベンゾイルクロリドの代わりに
２，３，６−トリフルオロベンゾイルクロリドを用いた
以外は、実施例１と同様の条件（試薬の当量関係、溶媒
の種類と量、温度条件）で工程(1)および工程(2)の反応
を行った。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却し、酢
酸エチルでの抽出操作の後、減圧下で溶媒を留去し、褐
色の油状物を得た。収率は８５％であった。

【００４２】得られた油状物について、実施例１と同様
にして¹H NMRで同定したところ、目的物である１−
（２，３，６−トリフルオロフェニル）−１，３−ブタ
ンジオンが得られたことが判明した。得られた¹H NMR
のデータを以下に示す。¹ H NMRスペクトル δ値（ｐｐｍ）：２．１９（３
Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．５９〜７．４６
（２Ｈ，ｍ）

【００４３】

【実施例６】［１−（２，４，５−トリフルオロフェニ
ル）−１，３−ブタンジオンの合成］実施例１におい
て、２，３−ジフルオロベンゾイルクロリドの代わりに
２，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリドを用いた
以外は、実施例１と同様の条件（試薬の当量関係、溶媒
の種類と量、温度条件）で反応を行い、オレンジ色の結
晶を得た。収率は７１％であった。

【００４４】得られた結晶について、実施例１と同様に
して¹H NMRで同定したところ、目的物である１−
（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１，３−ブタ
ンジオンが得られたことが判明した。得られた¹H NMR
のデータを以下に示す。¹ H NMRスペクトル δ値（ｐｐｍ）：２．２１（３
Ｈ，ｓ），６．２５（１Ｈ，ｓ），６．８２〜７．９５
（２Ｈ，ｍ）

【００４５】

【実施例７】［１−（２，３，４，５−テトラフルオロ
フェニル）−１，３−ブタンジオンの合成］実施例１に
おいて、２，３−ジフルオロベンゾイルクロリドの代わ
りに２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイルクロリ
ドを用いた以外は、実施例１と同様の条件（試薬の当量
関係、溶媒の種類と量、温度条件）で反応を行い、白色
の結晶を得た。収率は８７％であった。

【００４６】得られた結晶について、実施例１と同様に
して¹H NMRで同定したところ、目的物である１−
（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）−１，３
−ブタンジオンが得られたことが判明した。得られた¹H
NMRのデータを以下に示す。¹ H NMRスペクトル δ値（ｐｐｍ）：２．１９（３
Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），
７．４４〜７．７２（１Ｈ，ｍ）

【００４７】

【実施例８】［１−（２，３，５，６−テトラフルオロ
フェニル）−１，３−ブタンジオンの合成］実施例１に
おいて、２，３−ジフルオロベンゾイルクロリドの代わ
りに２，３，５，６−テトラフルオロベンゾイルクロリ
ドを用いた以外は、実施例１と同様の条件（試薬の当量
関係、溶媒の種類と量、温度条件）で反応を行い、オレ
ンジ色の針状結晶を得た。収率は９７％でった。

【００４８】得られた針状結晶について、実施例１と同
様にして¹H NMRで同定したところ、目的物である１−
（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−１，３
−ブタンジオンが得られたことが判明した。得られた¹H
NMRのデータを以下に示す。¹ H NMRスペクトル δ値（ｐｐｍ）：２．１７（３
Ｈ，ｓ），５．８３（１Ｈ，ｍ），６．９４〜７．３０
（１Ｈ，ｍ）

【００４９】

【実施例９】［１−（２−フルオロ−３−クロロフェニ
ル）−１，３−ブタンジオンの合成］実施例１におい
て、２，３−ジフルオロベンゾイルクロリドの代わりに
２−フルオロ−３−クロロベンゾイルクロリドを用いた
以外は、実施例１と同様の条件（試薬の当量関係、溶媒
の種類と量、温度条件）で工程(1)および工程(2)の反応
を行った。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却し、酢
酸エチルでの抽出操作の後、減圧下で溶媒を留去し、オ
レンジ色の樹脂状物を得た。収率は８０％であった。

【００５０】得られた樹脂状物について、実施例１と同
様にして¹H NMRで同定したところ、目的物である１−
（２−フルオロ−３−クロロフェニル）−１，３−ブタ
ンジオンが得られたことが判明した。得られた¹H NMR
のデータを以下に示す。¹ H NMRスペクトル δ値（ｐｐｍ）：２．１６（３
Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），
６．７４〜７．８３（３Ｈ，ｍ）

【００５１】

【実施例１０】［１−（（２−フルオロ−３−トリフル
オロメチル）−フェニル）−１，３−ブタンジオンの合
成］実施例１において、２，３−ジフルオロベンゾイル
クロリドの代わりに２−フルオロ−３−トリフルオロメ
チルベンゾイルクロリドを用いた以外は、実施例１と同
様の条件（試薬の当量関係、溶媒の種類と量、温度条
件）で工程(1)および工程(2)の反応を行った。反応終了
後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルでの抽出操
作の後、減圧下で溶媒を留去し、オレンジ色の油状物を
得た。収率は８６％であった。

【００５２】得られた油状物について、実施例１と同様
にして¹H NMRで同定したところ、目的物である１−
（（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル）−フェニ
ル）−１，３−ブタンジオンが得られたことが判明し
た。得られた¹H NMRのデータを以下に示す。¹ H NMRスペクトル δ値（ｐｐｍ）：２．１０（３
Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），
７．２３〜８．１６（３Ｈ，ｍ）

【００５３】

【実施例１１】［１−（（２−フルオロ−５−トリフル
オロメチル）−フェニル）−１，３−ブタンジオンの合
成］実施例１において、２，３−ジフルオロベンゾイル
クロリドの代わりに２−フルオロ−５−トリフルオロメ
チルベンゾイルクロリドを用いた以外は、実施例１と同
様の条件（試薬の当量関係、溶媒の種類と量、温度条
件）で工程(1)および工程(2)の反応を行った。反応終了
後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルでの抽出操
作の後、減圧下で溶媒を留去し、黄色の油状物を得た。
収率は８８％であった。

【００５４】得られた油状物について、実施例１と同様
にして¹H NMRで同定したところ、目的物である１−
（（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル）−フェニ
ル）−１，３−ブタンジオンが得られたことが判明し
た。得られた¹H NMRのデータを以下に示す。¹ H NMRスペクトル δ値（ｐｐｍ）：２．１０（３
Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）），
７．０７〜８．２７（３Ｈ，ｍ）

【００５５】

【実施例１２】［１−（（２−フルオロ−６−トリフル
オロメチル）−フェニル）−１，３−ブタンジオンの合
成］実施例１において、２，３−ジフルオロベンゾイル
クロリドの代わりに２−フルオロ−６−トリフルオロメ
チルベンゾイルクロリドを用いた以外は、実施例１と同
様の条件（試薬の当量関係、溶媒の種類と量、温度条
件）で工程(1)および工程(2)の反応を行った。反応終了
後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルでの抽出操
作の後、減圧下で溶媒を留去し、褐色の油状物を得た。
収率は７４％であった。

【００５６】得られた油状物について、実施例１と同様
にして¹H NMRで同定したところ、目的物である１−
（（２−フルオロ−６−トリフルオロメチル）−フェニ
ル）−１，３−ブタンジオンが得られたことが判明し
た。得られた¹H NMRのデータを以下に示す。¹ H NMRスペクトル δ値（ｐｐｍ）：２．１２（３
Ｈ，ｓ），５．２１（１Ｈ，ｓ），７．０８〜７．６１
（３Ｈ，ｍ）

【００５７】

【実施例１３】［１−（（３−フルオロ−５−トリフル
オロメチル）−フェニル）−１，３−ブタンジオンの合
成］実施例１において、２，３−ジフルオロベンゾイル
クロリドの代わりに３−フルオロ−５−トリフルオロメ
チルベンゾイルクロリドを用いた以外は、実施例１と同
様の条件（試薬の当量関係、溶媒の種類と量、温度条
件）で工程(1)および工程(2)の反応を行った。反応終了
後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルでの抽出操
作の後、減圧下で溶媒を留去し、黄色の油状物を得た。
収率は８７％であった。

【００５８】得られた油状物について、実施例１と同様
にして¹H NMRで同定したところ、目的物である１−
（（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル）−フェニ
ル）−１，３−ブタンジオンが得られたことが判明し
た。得られた¹H NMRのデータを以下に示す。¹ H NMRスペクトル δ値（ｐｐｍ）：２．２３（３
Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｓ），７．３７〜８．００
（３Ｈ，ｍ）

【００５９】

【実施例１４】［１−（（３−フルオロ−６−トリフル
オロメチル）−フェニル）−１，３−ブタンジオンの合
成］実施例１において、２，３−ジフルオロベンゾイル
クロリドの代わりに３−フルオロ−６−トリフルオロメ
チルベンゾイルクロリドを用いた以外は、実施例１と同
様の条件（試薬の当量関係、溶媒の種類と量、温度条
件）で工程(1)および工程(2)の反応を行った。反応終了
後、反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルでの抽出操
作の後、減圧下で溶媒を留去し、黄色の油状物を得た。
収率は８７％であった。

【００６０】得られた油状物について、実施例１と同様
にして¹H NMRで同定したところ、目的物である１−
（（３−フルオロ−６−トリフルオロメチル）−フェニ
ル）−１，３−ブタンジオンが得られたことが判明し
た。得られた¹H NMRのデータを以下に示す。¹ H NMRスペクトル δ値（ｐｐｍ）：２．１５（３
Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｓ），７．１０〜７．８０
（３Ｈ，ｍ）

【００６１】

【比較例１】［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−
１，３−ブタンジオンの合成］実施例３と同様の３，５
−ジフルオロベンゾイルクロリドを原料とし、Syntheti
c Comunications, 26(12),2421-2427(1996)に記載の方
法によって、１−（３，５−ジフルオロフェニル）−
１，３−ブタンジオンの合成を下記のとおり行った。

【００６２】磁気回転子を付した５００ｍｌの３つ口フ
ラスコ中に、粉状金属サマリウム（２０メッシュ）１
７．０ｇ（１１３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル３０
０ｍｌを導入し、次いでこの溶液に氷冷下でヨウ素４
３．０ｇ（１６９ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、５℃
以下にて１０分間攪拌し、その後室温下で１時間攪拌し
た。次にこの溶液にアセトニトリル５００ｍｌを加え、
アイスソルトバスにてこの溶液の温度が−５℃になるま
で冷却した。この溶液の温度が−５℃になるように制御
しながら、この溶液に３，５−ジフルオロベンゾイルク
ロリド２０ｇ（１１３ｍｍｏｌ）とアセチルアセトン１
１．３ｇ（１１３ｍｍｏｌ）との混合溶液をゆっくりと
滴下した。その後１時間を要して反応溶液の温度を０℃
にまで昇温した。減圧下にアセトニトリルを留去した
後、残渣に２規定の塩酸５００ｍｌを加え酸性とし、ト
ルエン１５０ｍｌで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶
液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。その後これを濾過し、トルエンを減圧下に留
去して２５．８ｇの褐色の結晶を得た。

【００６３】この結晶にテトラヒドロフラン７０ｍｌと
６規定の塩酸２００ｍｌを加え、８０℃にて３０分間加
熱した。その後、反応溶液を室温まで冷却し、トルエン
１００ｍｌで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、これを濾過し、トルエンを減圧下に
留去して２０．９ｇのオレンジ色の粗結晶を得た。

【００６４】この粗結晶をシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒：ノルマルヘキサン／酢酸
エチル＝９／１）にて精製し、目的物である１−（３，
５−ジフルオロフェニル）−１，３−ブタンジオンを黄
色の結晶として１１．３ｇ（収率５０．４％）、また副
反応生成物として１，３−ビス（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−１，３−プロパンジオンをオレンジ色の結晶
として２．８ｇ（収率８．４％）を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 菅 野 重 慶 茨城県つくば市緑ヶ原２丁目１番 株式会 社エス・ディー・エスバイオテックつくば 研究所内 (72)発明者 中 嶌 秀 紀 茨城県つくば市緑ヶ原２丁目１番 株式会 社エス・ディー・エスバイオテックつくば 研究所内 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC24 AC26 BA51 BB41

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】アセチルアセトンと、下記一般式［I］ 【化１】 ［式中、Ｆはフッ素原子であり、Ｙは水素原子、ハロメ
   チル基またはフッ素原子以外のハロゲン原子でありかつ
   複数ある場合は同一であっても異なっていてもよく、ｎ
   は１から５の任意の整数であり、ｍは０から４の任意の
   整数であり、Ｚはハロゲン原子である］で表されるハロ
   ゲン化ベンゾイル誘導体とを、金属ハロゲン化物および
   ３級アミンの存在下に、有機溶媒中で縮合させることに
   よって下記一般式［II］ 【化２】 ［式中、Ｆ、Ｙ、ｍおよびｎは、それぞれ上記一般式
   ［I］のＦ、Ｙ、ｍ、ｎと同義である］で表されるトリ
   ケトン類を得る工程(1)と、該工程(1)で得られたトリケ
   トン類を酸の存在下に脱アセチル化して、下記一般式
   ［III］ 【化３】 ［式中、Ｆ、Ｙ、ｍおよびｎは、それぞれ上記一般式
   ［I］のＦ、Ｙ、ｍ、ｎと同義である］で表される１−
   フェニル−１，３−ブタンジオン誘導体を得る工程(2)
   とを含むことを特徴とする、１−フェニル−１，３−ブ
   タンジオン誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】前記金属ハロゲン化物が無水物であること
   を特徴とする請求項１に記載の１−フェニル−１，３−
   ブタンジオン誘導体の製造方法。
3. 【請求項３】前記有機溶媒が非プロトン性溶媒であるこ
   とを特徴とする請求項１に記載の１−フェニル−１，３
   −ブタンジオン誘導体の製造方法。
4. 【請求項４】前記工程(1)で得られるトリケトン類を含
   む反応生成物含有液を精製することなく、該反応生成物
   含有液に直接酸を添加することによってトリケトン類を
   脱アセチル化することを特徴とする請求項１に記載の１
   −フェニル−１，３−ブタンジオン誘導体の製造方法。