JP2943972B2 - β−γ不飽和ケトン類の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医農薬などの合成原料
として有用なβ−γ不飽和ケトン類の製法に関するもの
である。

【０００２】

【従来技術の説明】β，γ−不飽和ケトン類は、医農薬
の合成原料や中間体として有用である。例えば、この化
合物からフェニルプロピルアルキルケトン類を経由して
合成されたフェニルアルキルアミン類の第４級アンモニ
ウム塩は、抗不整脈剤として有用であることが示されて
いる（特開昭５４−９５５２０号）。β，γ−不飽和ケ
トン類の合成法としては、従来、次に示す(1) 〜(4) の
方法が知られている。

【０００３】(1) Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆ
ｒ．，５，１６７６（１９７３） １−（４−クロルフェニル）−３−ペンテン−１，２−
ジオールを硫酸水溶液中で加熱脱水し、β，γ−不飽和
ケトンである５−（４−クロルフェニル）−４−ペンテ
ン−２−オンとα，β−不飽和ケトンである５−（４−
クロルフェニル）−３−ペンテン−２−オンの混合物を
合計約７０％の収率で得ている。この方法では、１−
（４−クロルフェニル）−３−ペンテン−１，２−ジオ
ールの合成・入手が容易でない。さらに、目的物である
β，γ−不飽和ケトンの単離・精製も困難である。

【０００４】(2) Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．，３，２７９（１
９７３） 金属アセテート存在下、３−アルケニル−２，４−ペン
タンジオンの脱アセチル化反応によって、種々のβ，γ
−不飽和ケトン類を３２〜７７％の収率で得ている。こ
の方法では、脱アセチル化反応の時間が長く、低収率で
ある。

【０００５】(3) Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ
Ｔｒａｎｓ． Ｉ，（８）１６５７（１９７８） ５−フェニル−４−ペンテン−２−オールをクロム酸酸
化することによって、シンナミルメチルケトンを９０％
の収率で得ている。この方法では、５−フェニル−４−
ペンテン−２−オールの合成が困難である。さらに、ク
ロム酸酸化剤の使用は、自然環境の保護の面で好ましく
ない。

【０００６】(4）Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、５９，８０
２（１９８１） 塩化アルミニウム存在下、シクロプロピルメチルシラン
とアシルクロライドとを反応させることによって、種々
のβ，γ−不飽和ケトン類を５〜１００％の収率で得て
いる。この方法では、シクロプロピルメチルシランの合
成・入手が容易でない。さらに、塩化アルミニウムを用
いる点で、後処理が煩雑になることからも実用的でな
い。従って、これらの方法には、合成原料の合成や入
手が困難、合成原料の購入価格が高い、目的化合物
の単離や精製が困難、収率が低いなどの問題があるこ
とから、これらの問題を克服できるβ，γ−不飽和ケト
ン類の新たな合成法が求められていた。

【０００７】

【発明が解決すべき課題】本発明の目的は、医農薬など
の合成原料として有用なβ，γ−不飽和ケトン類の製法
を提供することである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題を解決するために検討した結果、３−アルケニル−２
−アルキルオキシランカルボン酸エステルとアルカリ金
属水酸化物とを反応させた後に脱炭酸することによっ
て、容易に高収率でβ−γ不飽和ケトン類を得ることが
できることを見出し、本発明を完成した。即ち、本発明
は、次式（１）：

【０００９】

【化３】

【００１０】（式中、Ｒ¹はアルキル基又はフェニル基
を表し；Ｒ²及びＲ³はアルキル基を表す。）で示される
３−アルケニル−２−アルキルオキシランカルボン酸エ
ステルとアルカリ金属水酸化物とを溶媒中で加水分解さ
せた後、その反応液を酸性又は中性として、１０〜４０
℃下で中間生成物を脱炭酸することを特徴とする 次式（２）：

【００１１】

【化４】

【００１２】（式中、Ｒ¹ 及びＲ² は前記と同義であ
る。）で示されるβ−γ不飽和ケトン類の製法に関する
ものである。以下、本発明について詳細に説明する。目
的化合物（２）、その製造原料である化合物（１）にお
けるＲ¹ 〜Ｒ³ は、次の通りである。Ｒ¹ としては、フ
ェニル基，アルキル基を挙げることができる。Ｒ² 及び
Ｒ³ としては、アルキル基を挙げることができる。Ｒ¹
におけるフェニル基としては、置換又は無置換のものを
挙げることができ；置換基としては、アルキル基，ハロ
ゲン原子を挙げることができるが、好ましくはハロゲン
原子であり、さらに好ましくは塩素原子であり；置換基
の位置は特に限定されないが、好ましくは４−位であ
る。

【００１３】Ｒ¹ 〜Ｒ³ におけるアルキル基としては、
直鎖状又は分岐状のものを挙げることができるが；好ま
しくは炭素数が１〜４個のものであり；さらに好ましく
はメチル基である。化合物（１）及び化合物（２）とし
ては、前記のＲ¹ 〜Ｒ³ として記載した置換基の組合せ
からなるものを挙げることができるが；好ましい化合物
は、〔Ｒ¹がフェニル基、Ｒ² 及びＲ³ がアルキル基〕
又は〔Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ がアルキル基〕であり；さら
に好ましい化合物は、前記のＲ¹ 〜Ｒ³ として示した好
ましいもの、さらに好ましいものを示すことができる。
その具体的な化合物（２）としては、例えば、後述の実
施例の(1) 〜(3) に記載したようなものを挙げることが
できる。

【００１４】アルカリ金属水酸化物としては、例えば、
水酸化ナトリウム，水酸化カリウムなどを挙げることが
できる。その使用量は、エステル基を容易に加水分解で
きる程度の量であればよいことから、アルカリ金属水酸
化物は化合物（１）に対して１．０〜５．０倍モルであ
るが；好ましくは１．０〜２．０倍モルである。溶媒の
種類としては、水だけ又は水と有機溶媒との混合物を使
用することができる。有機溶媒の種類としては、例え
ば、芳香族炭化水素類（ベンゼン，トルエン，キシレン
など）、エーテル類（エチルエーテル，ブチルエーテ
ル，テトラヒドロフラン，ジオキサンなど）、アルコー
ル類（ｉ−プロパノール，ｔ−ブタノールなど）、ハロ
ゲン化炭化水素類（塩化メチレン，１，２−ジクロロエ
タンなど）、それらの混合物を挙げることができる。

【００１５】水だけを溶媒に用いた場合の溶媒の使用量
は、化合物（１）の１モルに対して、３００〜１，００
０ｍｌであるが、好ましくは５００〜７００ｍｌであ
る。有機溶媒と水との混合液を溶媒に用いる場合には、
化合物（１）の１モルに対して、水３００〜１，０００
ｍｌに対して有機溶媒５００〜１，５００ｍｌを混合し
たものを使用できるが、好ましくは水５００〜７００ｍ
ｌに対して有機溶媒７００〜１，２００ｍｌを混合した
ものを使用できる。加水分解反応液を酸性又は中性にす
るためには、硫酸，塩酸，リン酸，酢酸，リン酸二水素
カリウムなどの酸を使用することができる。その酸の使
用量は、脱炭酸反応のｐＨが１．０〜７．０、好ましく
は５．５〜６．５であることから；このｐＨ範囲に調整
できる量であればよい。

【００１６】加水分解の反応温度は、特に限定されない
が；好ましくは０℃から使用する溶媒の沸点以下の温度
範囲、さらに好ましくは１０〜４０℃である。脱炭酸の
反応温度は、１０〜４０℃である。加水分解及び脱炭酸
の反応時間は、前記の各使用物質の量及び濃度，並びに
温度によって変化するが、通常３〜１０時間である。加
水分解反応では、第４級アンモニウム塩を相関移動触媒
として使用することによって、反応を促進することがで
きる。そのような第４級アンモニウム塩としては、例え
ば、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド，ベン
ジルトリエチルアンモニウムクロライド，テトラブチル
アンモニウムブロマイド，トリオクチルメチルアンモニ
ウムクロライド，テトラエチルアンモニウムブロマイド
などを挙げることができる。第４級アンモニウム塩の使
用量は、化合物（１）１モルに対して０．０１〜０．１
モルである。

【００１７】化合物（１）は、例えば、特願平５−２７
６４１７号に記載の方法に準じて、例えば、次に示すよ
うに、対応するα−β不飽和アルデヒド類〔化合物
（３）〕と対応するα−クロル脂肪酸エステル〔化合物
（４）〕〔化合物（３）に対して０．８〜３倍モル使
用〕とをトルエンなどの溶媒中〔化合物（３）の１モル
に対して１００〜５，０００ｍｌ使用〕で、アルカリ金
属アルコラートなどの塩基〔化合物（３）に対して０．
８〜３倍モル使用〕を加え、不活性ガス雰囲気とし、−
３０〜５０℃で反応させることによって合成することが
できる。

【００１８】

【化５】

【００１９】（式中、Ｒ¹ 〜Ｒ³ は、前記と同義であ
る。） 化合物（３）は、例えば、化合物（３）に対応するアル
デヒド類とアセトアルデヒドとから、常法（アルドール
縮合反応）によって容易に製造することができる。化合
物（３）としては、例えば、シンナムアルデヒド，ｐ−
クロルシンナムアルデヒド，ｍ−クロルシンナムアルデ
ヒド，ｏ−クロルシンナムアルデヒド，ｐ−ブロモシン
ナムアルデヒド，ｐ−ヨードシンナムアルデヒド，ｐ−
メチルシンナムアルデヒド，ｐ−ブチルシンナムアルデ
ヒド，ｐ−メトキシシンナムアルデヒド，ｐ−ブトキシ
シンナムアルデヒド，ｍ−ニトロシンナムアルデヒド，
クロトンアルデヒド，２−ヘキセナール，２−ヘプテナ
ール，２−ペンテナール，２，４−ヘキサジエナールな
どを挙げることができる。

【００２０】化合物（４）は、市販品を使用することが
できる。化合物（４）としては、例えば、α−クロルプ
ロピオン酸メチル，α−クロルプロピオン酸エチル，α
−クロルブタン酸エチル，α−クロルペンタン酸プロピ
ル，α−クロルヘキサン酸ブチルなどを挙げることがで
きる。

【００２１】化合物（１）には幾何異性体（Ｅ体，Ｚ
体）が存在し、本発明ではこの両者を化合物（２）の製
造原料として使用することができるが、前記の化合物
（１）の製法ではＥ体が主に生成する。以上のようにし
て合成された化合物（２）は、反応終了後、抽出，濃
縮，濾過，晶析などの通常の後処理を行い、必要に応じ
て再結晶，各種クロマトグラフィーなどの公知の手段で
適宜精製することができる。

【００２２】

【実施例】以下、本発明を参考例及び実施例によって具
体的に説明する。なお、これらの実施例は、本発明の範
囲を限定するものではない。 参考例〔化合物（１）の合成〕 (1) （Ｅ，Ｚ）−２−メチル−３−（ｐ−クロロスチリ
ル）オキシランカルボン酸メチルの合成 トルエン（３５ｍｌ），ナトリウムメチラート粉末
（２．６ｇ、４８ｍｍｏｌ）を仕込み、−５〜０℃に冷
却下、窒素雰囲気を保ちながらα−クロルプロピオン酸
メチル（５．８８ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加えた後、ｐ−
クロルシンナムアルデヒド（６．６６ｇ、４０ｍｍｏ
ｌ）をトルエン（３５ｍｌ）に溶かした溶液を、内温を
−５〜０℃に保ように滴下した後、内温０℃で１時間攪
拌した。

【００２３】反応終了後、反応混合物を０℃に冷却した
１Ｎ−硫酸（５０ｍｌ）中にゆっくり加え、中和した。
次いで、有機層と水層とに分液し、この水層にトルエン
（３０ｍｌ）を加えて抽出し、有機層を得た。得られた
両方の有機層を一つに合わせ、これを飽和食塩水（５０
ｍｌ）で２回洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、濾液を濃縮し、０〜５℃に冷却すること
によって黄色の粗結晶を得た。さらに、これをｎ−ヘキ
サン／トルエン混合溶媒（２０／１容量比）で再結晶す
ることによって、白色結晶のＥ体の目的化合物を８．１
ｇ得た（収率は８０％）。

【００２４】・融点：５９〜６２℃ ・元素分析（ｗｔ％）：Ｃ₁₃Ｈ₁₃ＣｌＯ₃ として 計算値：Ｃ ６１．７９、Ｈ ５．１８ 実測値：Ｃ ６１．９５、Ｈ ５．１５ ・ＩＲ（ＫＢｒ ｃｍ^-1）：２９５６、１７４７ ・ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５４、２５２（Ｍ⁺ ) 、１１５

【００２５】・ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、δｐｐｍ）：１．
６０（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．８５
（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｄｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，１６．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ
＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，４Ｈ）

【００２６】前記の再結晶母液を濃縮し、その残渣をｎ
−ヘキサン／酢酸エチル混合溶媒（１０／１の容量比）
を展開溶媒として、シリカゲルカラム（ワコーゲル Ｃ
−２００）を用いて精製することによって、黄色透明油
状のＺ体である目的化合物を０．３ｇ得た（収率は３
％）。

【００２７】・ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５４、２５２
（Ｍ⁺ ) 、１１５ ・ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、δｐｐｍ）：１．６０（ｓ，３
Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７
９（ｓ，３Ｈ）、６．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１
６．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，４Ｈ）

【００２８】(2) （Ｅ）−２−メチル−３−スチリル−
オキシランカルボン酸メチルの合成 テトラヒドロフラン（３５ｍｌ），ナトリウムメチラー
ト粉末（２．６ｇ、４８ｍｍｏｌ）を仕込み、−５〜０
℃に冷却下、窒素雰囲気を保ちながらα−クロルプロピ
オン酸メチル（５．８８ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加えた
後、シンナムアルデヒド（５．２９ｇ、４０ｍｍｏｌ）
をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かした溶液を、
内温を−５〜０℃に保ように滴下した後、内温０℃で１
時間攪拌した。

【００２９】反応終了後、反応混合物を０℃に冷却した
飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）中にゆっくり
加え、中和した。次いで、テトラヒドロフランを減圧下
に留去し、トルエン（３０ｍｌ）で２回抽出した。得ら
れた有機層を一つに合わせ、これを飽和食塩水（５０ｍ
ｌ）で２回洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、濾液を濃縮することによって黄色油状の残
渣を得た。この残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル混合溶
媒（１０／１の容量比）を展開溶媒として、シリカゲル
カラム（ワコーゲル Ｃ−２００）を用いて精製するこ
とによって、無色透明油状のＥ体である目的化合物を
７．４ｇ得た（収率は８５％）。

【００３０】・ＩＲ（液膜法 ｃｍ^-1）：２９５６、１
７４７ ・ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１８（Ｍ⁺ ) 、１１５ ・ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、δｐｐｍ）：１．６０（ｓ，３
Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１
６．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．５０（ｍ，５Ｈ）

【００３１】実施例〔化合物（２）の合成〕 (1) ５−（ｐ−クロロフェニル）−４−ペンテン−２−
オンの合成 参考例１の(1) で得た２−メチル−３−（ｐ−クロロス
チリル）オキシランカルボン酸メチル（２．０ｇ、７．
９ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）に溶解し、これに
水酸化ナトリウム（０．５ｇ）を水（２０ｍｌ）に溶解
した水溶液とトリエチルベンジルアンモニウムクロライ
ド（０．２ｇ）とを加え、室温で５時間攪拌した。加水
分解反応が終了後、５〜１０℃に冷却し、リン酸を加え
てｐＨを５．５〜６．５に調整し、トルエン（２０ｍ
ｌ）を加えて室温で５時間攪拌した。脱炭酸反応が終了
後、分液した有機層を水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで脱水して濾過し、濾液を濃縮すること
によって淡黄色油状の残渣（１．４ｇ）を得た。得られ
た残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル混合溶媒（１０／１
の容量比）を展開溶媒として、シリカゲルカラムを用い
て精製することによって白色固体の目的物を１．３ｇ得
た（収率は８５％）。

【００３２】・融点：６０〜６３℃ ・ＩＲ（ＫＢｒ ｃｍ^-1）：１７２０、１６３０ ・ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９６、１９４（Ｍ⁺ ) 、１５３、
１５１ ・ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、δｐｐｍ）：２．２１（ｓ，３
Ｈ）、３．３４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．３
０（ｔｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、
６．４２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８
（ｍ，４Ｈ）

【００３３】(2) ５−フェニル−４−ペンテン−２−オ
ンの合成 参考例１の(2) で得た２−メチル−３−スチリル−オキ
シランカルボン酸メチル（１０．０ｇ、４５．８ｍｍｏ
ｌ）に水酸化ナトリウム（３．２ｇ）を水（５０ｍｌ）
に溶解した水溶液を加え、室温で１０時間攪拌した。加
水分解反応が終了後、室温でトルエン（５０ｍｌ）を加
え、塩酸でｐＨを５．５〜６．０に調整し、室温で３時
間攪拌した。脱炭酸反応が終了後、分液した有機層を水
（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し
て濾過し、濾液を濃縮することによって淡黄色油状の残
渣（８ｇ）を得た。得られた残渣をｎ−ヘキサン／酢酸
エチル混合溶媒（１０／１の容量比）を展開溶媒とし
て、シリカゲルカラムを用いて精製することによって無
色油状の目的物を６．１ｇ得た（収率は８３％）。

【００３４】・沸点：１２０〜１２５℃／１０〜１５ｍ
ｍＨｇ ・ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７１４、１６００ ・ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６０（Ｍ⁺ ) 、１１７ ・ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、δｐｐｍ）：２．２１（ｓ，３
Ｈ）、３．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．３
０（ｔｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、
６．４５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０
（ｍ，５Ｈ）

【００３５】(3) ４−ヘキセン−２−オンの合成 （Ｅ）−３−（１−プロペニル）−２−メチル−オキシ
ランカルボン酸メチル（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）をジ
エチルエーテル（２０ｍｌ）に溶解し、これに水酸化ナ
トリウム（０．５２ｇ）を水（２０ｍｌ）に溶解した水
溶液とテトラｎ−ブチルアンモニウムクロライド（０．
２ｇ）とを加え、室温で５時間攪拌した。加水分解反応
が終了後、５〜１０℃に冷却し、リン酸二水素カリウム
（３ｇ）を水（２０ｍｌ）に溶かした水溶液とエーテル
（２０ｍｌ）とを加えてｐＨを５．５〜６．５に調整
し、室温で３時間攪拌した。脱炭酸反応が終了後、分液
した有機層を水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで脱水して濾過し、濾液を濃縮することによって
淡黄色の液体（１．３ｇ）を得た。得られた液体を減圧
蒸留することによって無色透明液状の目的物を１ｇ得た
（収率は８０％）。

【００３６】・沸点：６８〜７３℃／８０ｍｍＨｇ ・ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７１０ ・ＭＳ（ｍ／ｅ）：９８（Ｍ⁺ ) 、５５ ・ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、δｐｐｍ）：１．７０（ｄ，３
Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｄ，２Ｈ）、
５．５２（ｍ，２Ｈ）

【００３７】

【発明の効果】本発明によれば、医農薬などの合成原料
として有用なβ，γ−不飽和ケトン類を容易に高収率で
製造することができる。

フロントページの続き (72)発明者 布施 建策 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇 部興産株式会社 宇部研究所内 審査官 鈴木 恵理子 (56)参考文献 特開 昭58−203930（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 49/203 - 49/217 C07C 45/58 C07C 45/65 ＣＡ（ＳＴＮ) ＷＰＩ／Ｌ（ＱＵＥＳＴＥＬ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式（１）： 【化１】 （式中、Ｒ¹はアルキル基又はフェニル基を表し；Ｒ²及
   びＲ³はアルキル基を表す。）で示される３−アルケニ
   ル−２−アルキルオキシランカルボン酸エステルとアル
   カリ金属水酸化物とを溶媒中で加水分解させた後、その
   反応液を酸性又は中性として、１０〜４０℃下で中間生
   成物を脱炭酸することを特徴とする 次式（２）： 【化２】 （式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同義である。）で示される
   β−γ不飽和ケトン類の製法。