JP2801647B2 - ６―フルオロクロモン―２―カルボン酸誘導体の製造法 - Google Patents
６―フルオロクロモン―２―カルボン酸誘導体の製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は中間体に関する。更に詳しくは本発明は６−
フルオロクロモン−２−カルボン酸誘導体の製造法に関
するものである。
フルオロクロモン−２−カルボン酸誘導体の製造法に関
するものである。
従来の技術 本発明で目的とする６−フルオロクロモン−２−カル
ボン酸誘導体はアルドースリダクターゼ阻害作用を有し
糖尿病合併症の治療剤として有用な６−フルオロ−2,3
−ジヒドロ−２′,5′−ジオキソ−スピロ（4H−１−ベ
ンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン）−２−カルボン
酸誘導体（IV）〔特願昭61−199924（特開昭63−5758
8）〕製造の為の中間体として有用である。
ボン酸誘導体はアルドースリダクターゼ阻害作用を有し
糖尿病合併症の治療剤として有用な６−フルオロ−2,3
−ジヒドロ−２′,5′−ジオキソ−スピロ（4H−１−ベ
ンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン）−２−カルボン
酸誘導体（IV）〔特願昭61−199924（特開昭63−5758
8）〕製造の為の中間体として有用である。
クロモン−２−カルボン酸誘導体の製造法については
既にいくつかの方法が知られている。例えば、特開昭64
−38045公報記載の方法によればアセトフェノン誘導体
を塩基存在下、しゅう酸ジメチルと反応させ得られる化
合物を硫酸で処理することにより相応するメチルエステ
ル体が製造される。
既にいくつかの方法が知られている。例えば、特開昭64
−38045公報記載の方法によればアセトフェノン誘導体
を塩基存在下、しゅう酸ジメチルと反応させ得られる化
合物を硫酸で処理することにより相応するメチルエステ
ル体が製造される。
また、Ptactial Heterocyclic Chemistry,Academic（19
68）,p.94によれば、クロモン−２−カルボン酸は２−
ヒドロキシアセトフェノンを塩基存在下でしゅう酸ジエ
チルと反応させ、得られる化合物を酢酸と濃塩酸の混合
溶媒中で処理 することにより製造される。
68）,p.94によれば、クロモン−２−カルボン酸は２−
ヒドロキシアセトフェノンを塩基存在下でしゅう酸ジエ
チルと反応させ、得られる化合物を酢酸と濃塩酸の混合
溶媒中で処理 することにより製造される。
発明が解決しようとする課題 前記化合物（IV）は６−フルオロ−４−クロマノン−
２−カルボン酸の光学活性体を使用して製造するのが一
般的であるが、不要となった鏡像体をラセミ化する技術
はまだ確立されていない。
２−カルボン酸の光学活性体を使用して製造するのが一
般的であるが、不要となった鏡像体をラセミ化する技術
はまだ確立されていない。
一方、本発明者は６−フルオロクロモン−２−カルボ
ン酸誘導体を金属触媒存在下に接触還元に付すことによ
り６−フルオロ−４−クロマノン−２−カルボン酸誘導
体（III,後記）が製造できることを別途見出しているの
で化合物（III,後記）の化合物（II,後記）への変換が
可能となれば不要となった鏡像体のラセミ化の技術を確
立することが出来ることとなり、化合物（IV）の工業的
製法としての意義は大きい。
ン酸誘導体を金属触媒存在下に接触還元に付すことによ
り６−フルオロ−４−クロマノン−２−カルボン酸誘導
体（III,後記）が製造できることを別途見出しているの
で化合物（III,後記）の化合物（II,後記）への変換が
可能となれば不要となった鏡像体のラセミ化の技術を確
立することが出来ることとなり、化合物（IV）の工業的
製法としての意義は大きい。
課題を解決するための手段 本発明者らは上記問題点を解決すべく鋭意検討した結
果６−フルオロ−４−クロマノン−２−カルボン酸誘導
体のハロゲン化物を脱ハロゲン化水素反応させることに
より高収率で６−フルオロクロモン−２−カルボン酸誘
導体が得られることを見い出し、本発明を完成させた。
果６−フルオロ−４−クロマノン−２−カルボン酸誘導
体のハロゲン化物を脱ハロゲン化水素反応させることに
より高収率で６−フルオロクロモン−２−カルボン酸誘
導体が得られることを見い出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明は式（Ｉ） 〔式（Ｉ）中、Ｘはハロゲン、Ｙは を表す。〕 で示される化合物を塩基により脱ハロゲン化水素させる
ことを特徴とする式（II） （式（II）中、Ｙは上記に同じ） で示される化合物の製造法を提供する。
ことを特徴とする式（II） （式（II）中、Ｙは上記に同じ） で示される化合物の製造法を提供する。
本発明を詳細に説明する。
で示される出発物質６−フルオロ−４−クロマノン−２
−カルボン酸誘導体は塩基の存在下で５−フルオロ−２
−ヒドロキシアセトフェノンとしゅう酸ジエステルを縮
合させ次いで酸で閉環させることにより製造される６−
フルオロクロモン−２−カルボン酸を金属触媒の存在下
に接触水素添加反応に付して６−フルオロ−４−クロマ
ノン−２−カルボン酸とした後、文献記載の方法あるい
はそれらと類似の方法、例えば特関昭63−250373公報に
記載の方法により酸クロリドを経て製造することができ
る。６−フルオロ−４−クロマノン−２−カルボン酸誘
導体（III）の６−フルオロクロモン−２−カルボン酸
誘導体（II）への変換は以下のようにして行われる。
−カルボン酸誘導体は塩基の存在下で５−フルオロ−２
−ヒドロキシアセトフェノンとしゅう酸ジエステルを縮
合させ次いで酸で閉環させることにより製造される６−
フルオロクロモン−２−カルボン酸を金属触媒の存在下
に接触水素添加反応に付して６−フルオロ−４−クロマ
ノン−２−カルボン酸とした後、文献記載の方法あるい
はそれらと類似の方法、例えば特関昭63−250373公報に
記載の方法により酸クロリドを経て製造することができ
る。６−フルオロ−４−クロマノン−２−カルボン酸誘
導体（III）の６−フルオロクロモン−２−カルボン酸
誘導体（II）への変換は以下のようにして行われる。
又６−フルオロクロモン−２−カルボン酸誘導体（I
I）の中間体である前記化合物（Ｉ）は６−フルオロ−
４−クロマノン−２−カルボン酸誘導体のハロゲン化に
より製造される。反応に用いられるハロゲン化剤は通常
アルデヒド、ケトンのα位をハロゲン化するものでよ
く、その具体的な例としては臭素、臭化銅（II）、ジオ
キサンジブロミド、フエニルトリメチルアンモニウムト
リブロミド臭化ナトリウム、塩素、塩化銅（II）、塩化
鉄（III）、塩化スルフリル、NBS,NCS等を挙げることが
でき、臭素を用いたとき最も良い結果を与える。
I）の中間体である前記化合物（Ｉ）は６−フルオロ−
４−クロマノン−２−カルボン酸誘導体のハロゲン化に
より製造される。反応に用いられるハロゲン化剤は通常
アルデヒド、ケトンのα位をハロゲン化するものでよ
く、その具体的な例としては臭素、臭化銅（II）、ジオ
キサンジブロミド、フエニルトリメチルアンモニウムト
リブロミド臭化ナトリウム、塩素、塩化銅（II）、塩化
鉄（III）、塩化スルフリル、NBS,NCS等を挙げることが
でき、臭素を用いたとき最も良い結果を与える。
反応時の溶媒としてはハロゲン化に一般に使用される
もの、例えば水、クロロホルム、四塩化炭素、酢酸、酢
酸エチル、エーテル、THF、ジオキサン等を単独あるい
は混合して用いることができ、酢酸が最も良い結果を与
える。これらの溶媒は式（III）の化合物に対して通常
５〜20倍（重量比）用いられる。反応温度は使用するハ
ロゲン化剤、溶媒により異なるが、通常は−10〜100℃
である。一例としてハロゲン化剤に臭素を用い、酢酸溶
媒中で反応を行えば室温下で１〜４時間で完結する。反
応終了後は反応液を氷水に注ぎ、析出した生成物を取
するか、あるいは生成物が粘稠で取が困難な場合には
塩化メチレン、酢酸エチル、エーテル等の通常の抽出溶
媒により抽出し溶媒を留去すれば化合物（Ｉ）を得るこ
とができる。
もの、例えば水、クロロホルム、四塩化炭素、酢酸、酢
酸エチル、エーテル、THF、ジオキサン等を単独あるい
は混合して用いることができ、酢酸が最も良い結果を与
える。これらの溶媒は式（III）の化合物に対して通常
５〜20倍（重量比）用いられる。反応温度は使用するハ
ロゲン化剤、溶媒により異なるが、通常は−10〜100℃
である。一例としてハロゲン化剤に臭素を用い、酢酸溶
媒中で反応を行えば室温下で１〜４時間で完結する。反
応終了後は反応液を氷水に注ぎ、析出した生成物を取
するか、あるいは生成物が粘稠で取が困難な場合には
塩化メチレン、酢酸エチル、エーテル等の通常の抽出溶
媒により抽出し溶媒を留去すれば化合物（Ｉ）を得るこ
とができる。
脱ハロゲン化水素反応の工程では化合物（Ｉ）を塩基
で処理して目的物である６−フルオロクロモン−２−カ
ルボン酸誘導体（II）が製造されるが反応に用いられる
塩基としては一般にハロゲン化アルキルの脱ハロゲン化
水素反応に用いられるものでよく、例えば、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化マグ
ネシウム、炭酸カルシウム、トリエチルアミン、ピリジ
ン等を挙げることができ、トリエチルアミンが最も良い
結果を与える 。反応時の溶媒としてはメタノール、エタノール、プ
ロパノール、ブタノールのようなアルカノール類、エー
テル、THF、塩化メチレン、トルエン、水等を単独ある
いは混合して用いることができる。しかし、これらの限
定されるものではない。これらの溶媒は式（Ｉ）の化合
物に対して通常５〜15倍（重量比）用いられる。又、使
用する塩基が液体の場合には必ずしも溶媒を使用しなく
ても良い。反応は加熱あるいは還流温度下で0.5〜２時
間で完結するが、特に加温しなくとも反応は進行する。
反応終了後は溶媒を留去し、酸性水溶液を加え液性を酸
性側とした後塩化メチレン、酢酸エチル、エーテル等の
通常の抽出溶媒により抽出し、溶媒を留去すれば化合物
（III）を得ることができる。目的物の純度は例えば液
体クロマトグラフィーによって測定出来る。
で処理して目的物である６−フルオロクロモン−２−カ
ルボン酸誘導体（II）が製造されるが反応に用いられる
塩基としては一般にハロゲン化アルキルの脱ハロゲン化
水素反応に用いられるものでよく、例えば、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化マグ
ネシウム、炭酸カルシウム、トリエチルアミン、ピリジ
ン等を挙げることができ、トリエチルアミンが最も良い
結果を与える 。反応時の溶媒としてはメタノール、エタノール、プ
ロパノール、ブタノールのようなアルカノール類、エー
テル、THF、塩化メチレン、トルエン、水等を単独ある
いは混合して用いることができる。しかし、これらの限
定されるものではない。これらの溶媒は式（Ｉ）の化合
物に対して通常５〜15倍（重量比）用いられる。又、使
用する塩基が液体の場合には必ずしも溶媒を使用しなく
ても良い。反応は加熱あるいは還流温度下で0.5〜２時
間で完結するが、特に加温しなくとも反応は進行する。
反応終了後は溶媒を留去し、酸性水溶液を加え液性を酸
性側とした後塩化メチレン、酢酸エチル、エーテル等の
通常の抽出溶媒により抽出し、溶媒を留去すれば化合物
（III）を得ることができる。目的物の純度は例えば液
体クロマトグラフィーによって測定出来る。
本発明の製法によって得られた６−フルオロクロモン
−２−カルボン酸誘導体は十分な純度を有するが必要な
ら再結晶法等により精製することも出来る。
−２−カルボン酸誘導体は十分な純度を有するが必要な
ら再結晶法等により精製することも出来る。
実施例 以下に、参考例、合成例、実施例により本発明の方法
を更に具体的に説明する。
を更に具体的に説明する。
参考例1. ６−フルオロクロモン−２−カルボン酸の製法金属ナ
トリウム25gをエタノール500mlに加え溶解し、これにし
ゅう酸ジエチル66.3gと５−フルオロ−２−ヒドロキシ
アセトフェノン70.0gを加え、１時間還流した。冷却
後、エタノールを減圧下に留去し、残留物に2N−塩酸水
溶液500ml加え、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレ
ン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、塩化メチレンを
留去し、残留物に酢酸230mlと濃塩酸230mlを加え、1.5
時間還流した。冷却後、析出物を取し、水洗い、乾燥
することにより６−フルオロクロモン−２−カルボン酸
81gを得た（収率86％）。液体クロマトグラフィーによ
る純度は99％であった。
トリウム25gをエタノール500mlに加え溶解し、これにし
ゅう酸ジエチル66.3gと５−フルオロ−２−ヒドロキシ
アセトフェノン70.0gを加え、１時間還流した。冷却
後、エタノールを減圧下に留去し、残留物に2N−塩酸水
溶液500ml加え、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレ
ン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、塩化メチレンを
留去し、残留物に酢酸230mlと濃塩酸230mlを加え、1.5
時間還流した。冷却後、析出物を取し、水洗い、乾燥
することにより６−フルオロクロモン−２−カルボン酸
81gを得た（収率86％）。液体クロマトグラフィーによ
る純度は99％であった。
融点 252.0−253.0℃（分解） 参考例2. ６−フルオロ−４−クロマノン−２−カルボン酸の製
法 ６−フルオロクロモン−２−カルボン酸5.0gをエタノ
ール250mlに溶解させ、これに５％白金−カーボン0.9g
加えた。反応は室温下、水素圧を７気圧にして開始し、
水素の吸収が止まるまで行った。反応終了後、反応液を
過して触媒を除き、減圧下でエタノールを留去させる
ことにより６−フルオロ−４−クロマノン−２−カルボ
ン酸4.5gを得た（収率89％）。このものの液体クロマト
グラフィーによる純度は96％であった。
法 ６−フルオロクロモン−２−カルボン酸5.0gをエタノ
ール250mlに溶解させ、これに５％白金−カーボン0.9g
加えた。反応は室温下、水素圧を７気圧にして開始し、
水素の吸収が止まるまで行った。反応終了後、反応液を
過して触媒を除き、減圧下でエタノールを留去させる
ことにより６−フルオロ−４−クロマノン−２−カルボ
ン酸4.5gを得た（収率89％）。このものの液体クロマト
グラフィーによる純度は96％であった。
融点 162.5−163.5℃ 参考例3. ６−フルオロ−４−クロマノン−２−カルボン酸誘導
体の製造 ６−フルオロ−４−クロマノン−２−カルボン酸20.0
gを1,2ジクロロエタン200mlに懸濁させ、これに塩化チ
オニル17.0g滴下し1.5時間還流した。冷却後、1,2−ジ
クロロエタン及び過剰の塩化チオニルを減圧下で留去
し、得られる酸クロリドを塩化メチレン20mlに溶解させ
た。次いで、この酸クロリド溶液を１−メチルベンジル
アミン11.5g及びトリエチルアミン9.6gを含む塩化メチ
レン（190ml）溶液に氷冷下に滴下し、１時間撹拌し
た。反応終了後、塩化メチレン溶液を水洗いし、塩化メ
チレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で
溶媒を留去させることにより目的のアミド体であるＮ−
（１−メチルベンジル）−６−フルオロ−４−クロマノ
ン−２−カルボキサミド28.7gを得た（収率96％）。
体の製造 ６−フルオロ−４−クロマノン−２−カルボン酸20.0
gを1,2ジクロロエタン200mlに懸濁させ、これに塩化チ
オニル17.0g滴下し1.5時間還流した。冷却後、1,2−ジ
クロロエタン及び過剰の塩化チオニルを減圧下で留去
し、得られる酸クロリドを塩化メチレン20mlに溶解させ
た。次いで、この酸クロリド溶液を１−メチルベンジル
アミン11.5g及びトリエチルアミン9.6gを含む塩化メチ
レン（190ml）溶液に氷冷下に滴下し、１時間撹拌し
た。反応終了後、塩化メチレン溶液を水洗いし、塩化メ
チレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で
溶媒を留去させることにより目的のアミド体であるＮ−
（１−メチルベンジル）−６−フルオロ−４−クロマノ
ン−２−カルボキサミド28.7gを得た（収率96％）。
1H−NMR（CDCl3）δ1.46（d,3H）,2.8−3.3（m,2H）,
4.6−5.3（m,2H）,6.5−7.6（m,9H） 参考例４〜6. 参考例３に準じ、種々のアルコール及びアミンを用い
て６−フルオロ−４−クロマノン−２−カルボン酸誘導
体を得た。結果を表にして示す。
4.6−5.3（m,2H）,6.5−7.6（m,9H） 参考例４〜6. 参考例３に準じ、種々のアルコール及びアミンを用い
て６−フルオロ−４−クロマノン−２−カルボン酸誘導
体を得た。結果を表にして示す。
合成例１ 参考例３で得たアミド体2.0gを酢酸10mlに溶解させ、
これに臭素1.0gを滴下し、２時間撹拌した。反応終了
後、反応液を氷水に注ぎ、析出した結晶を取、過物
を水洗いしたのち乾燥することにより目的の臭素化物2.
5gを得た（収率100％）。このものの液体クロマトグラ
フィーによる純度は98％であった。
これに臭素1.0gを滴下し、２時間撹拌した。反応終了
後、反応液を氷水に注ぎ、析出した結晶を取、過物
を水洗いしたのち乾燥することにより目的の臭素化物2.
5gを得た（収率100％）。このものの液体クロマトグラ
フィーによる純度は98％であった。
1H−NMR（CDCl3）δ1.56（d,3H）,4.7−5.6（m,3H）,
6.8−7.8（m,9H） 合成例２〜８ 合成例１に準じ、種々の化合物を用いてハロゲン化を
行った。結果を表にして示す。なお、合成例3,4では生
成物が粘稠なため反応液を氷水に注いだ後、塩化メチレ
ン抽出し、溶媒を留去することにより目的物を得た。
6.8−7.8（m,9H） 合成例２〜８ 合成例１に準じ、種々の化合物を用いてハロゲン化を
行った。結果を表にして示す。なお、合成例3,4では生
成物が粘稠なため反応液を氷水に注いだ後、塩化メチレ
ン抽出し、溶媒を留去することにより目的物を得た。
実施例１ 合成例１で得た臭素化物1.0gをトリエチルアミン8ml
に溶解し、1.5時間還流した。還流後、トリエチルアミ
ンを留去し、2NHCl水溶液20mlを加え、塩化メチレン抽
出し、溶媒を留去することにより目的のＮ−（１−メチ
ルベンジル）−６−フルオロクロモン−２−カルボキサ
ミド0.77gを得た（収率97％）。このものの液体クロマ
トグラフィーによる純度は99％であった。
に溶解し、1.5時間還流した。還流後、トリエチルアミ
ンを留去し、2NHCl水溶液20mlを加え、塩化メチレン抽
出し、溶媒を留去することにより目的のＮ−（１−メチ
ルベンジル）−６−フルオロクロモン−２−カルボキサ
ミド0.77gを得た（収率97％）。このものの液体クロマ
トグラフィーによる純度は99％であった。
融 点 124.0−125.5℃ 1H−NMR（CDCl3）δ1.63（d,3H）,5.1−5.6（m,1H）,
7.0−8.0（m,10H） 実施例２〜７ 実施例１に準じ、合成例１〜８で得た６−フルオロ−
４−クロマノン−２−カルボン酸誘導体を用いて反応を
行った。結果を表にして示す。
7.0−8.0（m,10H） 実施例２〜７ 実施例１に準じ、合成例１〜８で得た６−フルオロ−
４−クロマノン−２−カルボン酸誘導体を用いて反応を
行った。結果を表にして示す。
発明の効果 糖尿病合併症の治療剤として有効な６−フルオロ−2,
3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキソ−スピロ（4H−１−
ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン）−２−カルボ
ン酸誘導体の合成原料として有用な６−フルオロクロモ
ン−２−カルボン酸誘導体の有利な製造法が確立され
た。
3−ジヒドロ−２′,5′−ジオキソ−スピロ（4H−１−
ベンゾピラン−4,4′−イミダゾリジン）−２−カルボ
ン酸誘導体の合成原料として有用な６−フルオロクロモ
ン−２−カルボン酸誘導体の有利な製造法が確立され
た。
Claims (1)
- 【請求項１】式（Ｉ） 〔式（Ｉ）中、Ｘはハロゲン、Ｙは を表す。〕 で示される化合物を塩基により脱ハロゲン化水素させる
ことを特徴とする式（II） （式（II）中、Ｙは上記に同じ） で示される化合物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14957989A JP2801647B2 (ja) | 1989-06-14 | 1989-06-14 | ６―フルオロクロモン―２―カルボン酸誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14957989A JP2801647B2 (ja) | 1989-06-14 | 1989-06-14 | ６―フルオロクロモン―２―カルボン酸誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0317075A JPH0317075A (ja) | 1991-01-25 |
| JP2801647B2 true JP2801647B2 (ja) | 1998-09-21 |
Family
ID=15478284
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14957989A Expired - Fee Related JP2801647B2 (ja) | 1989-06-14 | 1989-06-14 | ６―フルオロクロモン―２―カルボン酸誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2801647B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100471499B1 (ko) * | 2002-01-08 | 2005-03-09 | 학교법인 이화학당 | 크로만 유도체 및 이를 활성성분으로 함유하는 약학적조성물 |
| JP3828465B2 (ja) | 2002-07-23 | 2006-10-04 | 株式会社神戸製鋼所 | 高融点金属炭化物−炭素系材料熱電対形の温度測定装置及びその装置の製造方法 |
-
1989
- 1989-06-14 JP JP14957989A patent/JP2801647B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0317075A (ja) | 1991-01-25 |
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