JP2952872B2 - β−γ不飽和ケトン類の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医農薬などの合成原料
として有用なβ−γ不飽和ケトン類の製造方法に関する
ものである。

【０００２】

【従来技術の説明】β−γ不飽和ケトン類は、医農薬の
合成原料や中間体として有用である。例えば、この化合
物からフェニルプロピルアルキルケトン類を経由して合
成されたフェニルアルキルアミン類の第４級アンモニウ
ム塩は、抗不整脈剤として有用であることが示されてい
る（特開昭５４−９５５２０号）。β−γ不飽和ケトン
類の合成法としては、従来、次に示す(1) 〜(4) の方法
が知られている。

【０００３】(1) Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆ
ｒ．，５，１６７６（１９７３） １−（４−クロルフェニル）−３−ペンテン−１，２−
ジオールを硫酸水溶液中で加熱脱水し、β−γ不飽和ケ
トンである５−（４−クロルフェニル）−４−ペンテン
−２−オンとα−β不飽和ケトンである５−（４−クロ
ルフェニル）−３−ペンテン−２−オンの混合物を合計
約７０％の収率で得ている。この方法では、１−（４−
クロルフェニル）−３−ペンテン−１，２−ジオールの
合成・入手が容易でない。さらに、目的物であるβ−γ
不飽和ケトンの単離・精製も困難である。

【０００４】(2) Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．，３，２７９（１
９７３） 金属アセテート存在下、３−アルケニル−２，４−ペン
タンジオンの脱アセチル化反応によって、種々のβ−γ
不飽和ケトン類を３２〜７７％の収率で得ている。この
方法では、脱アセチル化反応の時間が長く、低収率であ
る。

【０００５】(3) Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ
Ｔｒａｎｓ． Ｉ，（８）１６５７（１９７８） ５−フェニル−４−ペンテン−２−オールをクロム酸酸
化することによって、シンナミルメチルケトンを９０％
の収率で得ている。この方法では、５−フェニル−４−
ペンテン−２−オールの合成が困難である。さらに、ク
ロム酸酸化剤の使用は、自然環境の保護の面で好ましく
ない。

【０００６】(4）Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、５９，８０
２（１９８１） 塩化アルミニウム存在下、シクロプロピルメチルシラン
とアシルクロライドとを反応させることによって、種々
のβ−γ不飽和ケトン類を５〜１００％の収率で得てい
る。この方法では、シクロプロピルメチルシランの合成
・入手が容易でない。さらに、塩化アルミニウムを用い
る点で、後処理が煩雑になることからも実用的でない。
従って、これらの方法には、合成原料の合成や入手が
困難、合成原料の購入価格が高い、目的化合物の単
離や精製が困難、収率が低いなどの問題があることか
ら、これらの問題を克服できるβ−γ不飽和ケトン類の
新たな合成法が求められていた。

【０００７】

【発明が解決すべき課題】本発明の目的は、医農薬など
の合成原料として有用なβ−γ不飽和ケトン類の製造方
法を提供することである。

【０００８】本発明者らは、前記の課題を解決するため
に検討した結果、α−β不飽和アルデヒドとα−クロロ
脂肪酸エステルとを反応させて得られた３−アルケニル
−２−アルキルオキシランカルボン酸エステルを、この
反応液から単離せずにそのままアルカリ金属水酸化物を
用いて加水分解し、次いで、１０〜４０℃下で脱炭酸し
ても、容易に高収率でβ−γ不飽和ケトン類を得ること
ができることを見出し、本発明を完成した。即ち、本発
明は、次式（１）：

【０００９】

【化５】

【００１０】（式中、Ｒ¹ はアルキル基又はフェニル基
を表す。）で示されるα−β不飽和アルデヒドと次式
（２）：

【００１１】

【化６】

【００１２】（式中、Ｒ² 及びＲ³ はアルキル基を表
す。）で示されるα−クロロ脂肪酸エステルとを塩基存
在下の溶媒中で反応させて得られた次式（３）：

【００１３】

【化７】

【００１４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、前記と同義
である。）で示される３−アルケニル−２−アルキルオ
キシランカルボン酸エステルを含有する反応液に、アル
カリ金属水酸化物水溶液を加えて加水分解させた後、そ
の反応液を酸性又は中性として、１０〜４０℃下で中間
生成物を脱炭酸することを特徴とする次式（４）：

【００１５】

【化８】

【００１６】（式中、Ｒ¹ 及びＲ² は前記と同義であ
る。）で示されるβ−γ不飽和ケトン類の製造方法に関
するものである。以下、本発明について詳細に説明す
る。目的化合物（４）、その製造原料〔化合物（１）〜
化合物（３）〕におけるＲ ¹ 〜Ｒ³ は、次の通りであ
る。Ｒ¹ としては、フェニル基，アルキル基などを挙げ
ることができる。Ｒ² 及びＲ³ としては、アルキル基を
挙げることができる。

【００１７】Ｒ¹ 〜Ｒ³ におけるアルキル基としては、
直鎖状又は分岐状のものを挙げることができるが；好ま
しくは炭素数が１〜４個のものであり；さらに好ましく
はメチル基である。化合物（３）及び化合物（４）とし
ては、前記のＲ¹ 〜Ｒ³ として記載した置換基の組合せ
からなるものを挙げることができるが；好ましい化合物
は、〔Ｒ¹がフェニル基、Ｒ² 及びＲ³ がアルキル基〕
又は〔Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ がアルキル基〕である。その
具体的な化合物（４）としては、例えば、後述の実施例
の(1) 〜(3) に記載したようなものを挙げることができ
る。

【００１８】化合物（４）の合成行程は、次の通りであ
る。α−β不飽和アルデヒド〔化合物（１）〕とα−ク
ロロ脂肪酸エステル〔化合物（２）〕とを塩基存在下の
溶媒中で反応させて、３−アルケニル−２−アルキルオ
キシランカルボン酸エステル〔化合物（３）〕を合成す
る行程。化合物（３）を反応液から単離することなく、
アルカリ金属水酸化物で加水分解する行程。前記加水分
解物を酸性又は中性として、１０〜４０℃下で脱炭酸し
て化合物（４）を合成する行程。以下、前記の合成行程
について、詳細に説明する。塩基としては、次式
（５）：

【００１９】

【化９】

【００２０】（式中、Ｒ⁴ は炭素数１〜４個のアルキル
基を表し；Ｍはアルカリ金属を表す。）で示されるアル
カリ金属アルコラート（ナトリウムメチラート，ナトリ
ウムエチラート，ナトリウムプロピオラート，ナトリウ
ムブチラート，カリウムメチラート，カリウムエチラー
ト，カリウムプロピオラート，カリウムブチラートな
ど）、無機塩基（水素化ナトリウム，ナトリウムアミド
など）を挙げることができる。

【００２１】塩基の使用量は、化合物（１）に対して
０．８〜３倍モルで使用することができるが（下限値未
満で使用する場合には反応が十分進行しないので収率が
低下し、又上限値を越えて使用する場合には副反応が起
きるので。）；好ましくは１〜１．５倍モルがよい。

【００２２】塩基存在下で使用する溶媒の種類は、本反
応に直接関与しないものであれば特に限定されず、例え
ば、塩素化された又はされていない芳香族，脂肪族の炭
化水素類（ベンゼン，トルエン，キシレン，メチルナフ
タリン，クロルベンゼン，ジクロルベンゼン，塩化メチ
レン，１，２−ジクロルエタン，など）；エーテル類
（ジエチルエーテル，ジブチルエーテル，テトラヒドロ
フラン，ジオキサンなど）；アルコール類（ｉ−プロパ
ノール，ｔ−ブタノールなど）；前記溶媒の混合物など
を挙げることができる。その溶媒の使用量は、化合物
（１）の１モルに対して１００〜５，０００ｍｌで使用
することができるが；好ましくは３００〜３，０００ｍ
ｌで使用するのがよい。

【００２３】の合成工程は、窒素，アルゴン，ヘリウ
ムなどの不活性ガス雰囲気下であるのが好ましく；反応
温度は−３０〜５０℃であるが、好ましくは−１５〜２
５℃であり；反応時間は、反応温度，仕込み原料濃度，
仕込み原料の種類などによって適当に選択できるが、通
常、１〜５時間であり；原料化合物の使用量は、化合物
（１）に対して化合物（２）が０．８〜３倍モルである
が（下限値未満で使用する場合には収率が低下、又上限
値を越えて使用する場合には収率には問題ないが，未反
応のα−クロル脂肪酸エステルの回収量が増えてコスト
面で不利となるので。）、好ましくは１〜１．５倍モル
である。

【００２４】化合物（１）は、例えば、化合物（１）に
対応するアルデヒド類とアセトアルデヒドとから、常法
（アルドール縮合反応）によって容易に製造することが
できる。化合物（１）としては、例えば、シンナムアル
デヒド，ｐ−クロルシンナムアルデヒド，ｍ−クロルシ
ンナムアルデヒド，ｏ−クロルシンナムアルデヒド，ｐ
−ブロモシンナムアルデヒド，ｐ−ヨードシンナムアル
デヒド，ｐ−メチルシンナムアルデヒド，ｐ−ブチルシ
ンナムアルデヒド，ｐ−メトキシシンナムアルデヒド，
ｐ−ブトキシシンナムアルデヒド，ｍ−ニトロシンナム
アルデヒド，クロトンアルデヒド，２−ヘキセナール，
２−ヘプテナール，２−ペンテナール，２，４−ヘキサ
ジエナールなどを挙げることができる。

【００２５】化合物（２）は、市販品を使用することが
できる。化合物（２）としては、例えば、α−クロルプ
ロピオン酸メチル，α−クロルプロピオン酸エチル，α
−クロルブタン酸エチル，α−クロルペンタン酸プロピ
ル，α−クロルヘキサン酸ブチルなどを挙げることがで
きる。このようにして合成された化合物（３）には、幾
何異性体（Ｅ体，Ｚ体）が存在するが、Ｅ体が主に生成
する。

【００２６】化合物（３）としては、例えば、２−メチ
ル−３−スチリルオキシランカルボン酸メチル，２−エ
チル−３−スチリルオキシランカルボン酸エチル，２−
プロピル−３−スチリルオキシランカルボン酸プロピ
ル，２−ブチル−３−スチリルオキシランカルボン酸ブ
チル，２−メチル−３−（ｐ−クロルスチリル）オキシ
ランカルボン酸メチル，２−エチル−３−（ｍ−クロル
スチリル）オキシランカルボン酸プロピル，２−プロピ
ル−３−（ｏ−クロルスチリル）オキシランカルボン酸
ブチル，２−メチル−３−（ｐ−ブロモスチリル）オキ
シランカルボン酸メチル，２−メチル−３−（ｐ−ヨー
ドスチリル）オキシランカルボン酸メチル，２−メチル
−３−（ｐ−メチルスチリル）オキシランカルボン酸メ
チル，２−ブチル−３−（ｐ−ブチルスチリル）オキシ
ランカルボン酸ブチル，２−メチル−３−（ｐ−メトキ
シスチリル）オキシランカルボン酸メチル，２−エチル
−３−（ｐ−ブトキシスチリル）オキシランカルボン酸
エチル，２−メチル−３−（ｍ−ニトロスチリル）オキ
シランカルボン酸エチル，３−（１−プロペニル）−２
−メチル−オキシランカルボン酸メチル，３−（１−プ
ロペニル）−２−メチル−オキシランカルボン酸エチ
ル，３−（１−ブテニル）−２−メチル−オキシランカ
ルボン酸メチル，３−（１−ブテニル）−２−メチル−
オキシランカルボン酸エチル，３−（１−ペンテニル）
−２−エチル−オキシランカルボン酸メチル，３−（１
−ペンテニル）−２−エチル−オキシランカルボン酸エ
チルなどを挙げることができる。

【００２７】アルカリ金属水酸化物としては、例えば、
水酸化ナトリウム，水酸化カリウムなどを挙げることが
できる。その使用量は、エステル基を容易に加水分解で
きる程度の量であればよいことから、アルカリ金属水酸
化物は化合物（３）に対して１．０〜５．０倍モルであ
るが；好ましくは１．０〜２．０倍モルである。加水分
解は、の合成工程で使用した溶媒に水を加えて行い；
水の使用量は、３００〜１，０００ｍｌであるが、好ま
しくは５００〜７００ｍｌである。加水分解反応液を酸
性又は中性にするためには、硫酸，塩酸，リン酸，酢
酸，リン酸二水素カリウムなどを使用することができ
る。その酸の使用量は、脱炭酸反応のｐＨが１．０〜
７．０、好ましくは５．５〜６．５であることから；こ
のｐＨ範囲に調整できる量であればよい。

【００２８】加水分解の反応温度は、特に限定されない
が；好ましくは０℃から使用する溶媒の沸点以下の温度
範囲、さらに好ましくは１０〜４０℃である。脱炭酸の
反応温度は、１０〜４０℃である。加水分解及び脱炭酸
の反応時間は、前記の各使用物質の量及び濃度，並びに
温度によって変化するが、通常３〜１０時間である。加
水分解反応では、第４級アンモニウム塩を相関移動触媒
として使用することによって、反応を促進することがで
きる。そのような第４級アンモニウム塩としては、例え
ば、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド，ベン
ジルトリエチルアンモニウムクロライド，テトラブチル
アンモニウムブロマイド，トリオクチルメチルアンモニ
ウムクロライド，テトラエチルアンモニウムブロマイド
などを挙げることができる。

【００２９】第４級アンモニウム塩の使用量は、化合物
（３）１モルに対して０．０１〜０．１モルである。以
上のようにして合成された化合物（４）は、反応終了
後、抽出，濃縮，濾過，晶析などの通常の後処理を行
い、必要に応じて再結晶，各種クロマトグラフィーなど
の公知の手段で適宜精製することができる。

【００３０】

【実施例】以下、本発明を実施例によって具体的に説明
する。なお、これらの実施例は、本発明の範囲を限定す
るものではない。 実施例１〔５−（ｐ−クロロフェニル）−４−ペンテン
−２−オンの合成〕 トルエン（３５ｍｌ），ナトリウムメチラート粉末
（２．６ｇ、４８ｍｍｏｌ）を反応容器に仕込み、−５
〜０℃に冷却下、窒素雰囲気を保ちながらα−クロロプ
ロピオン酸メチル（５．８８ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加え
た後、ｐ−クロロシンナムアルデヒド（６．６６ｇ、４
０ｍｍｏｌ）をトルエン（３５ｍｌ）に溶かした溶液
を、内温を−５〜０℃に保つように滴下した後、内温を
０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に水酸
化ナトリウム（３．０ｇ）を水（１００ｍｌ）に溶かし
た水溶液とトリエチルベンジルアンモニウムクロライド
（０．１２ｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。加水分
解終了後、５〜１０℃に冷却し、リン酸二水素カリウム
（１８．５ｇ）を水（１００ｍｌ）に溶解した水溶液と
トルエン（７０ｍｌ）を加えてｐＨを５．５〜６．５に
調整し、１０〜１５℃で５時間攪拌した。脱炭酸反応終
了後、分液した有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで脱水して濾過し、濾液を濃縮して
得た残渣を液体クロマトグラフィーで内部標準法によっ
て定量した結果、収率は８５％であった。

【００３１】・融点：６０〜６３℃ ・ＩＲ（ＫＢｒ ｃｍ^-1）：１７２０、１６３０ ・ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９６、１９４（Ｍ⁺ ) 、１５３、
１５１ ・ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、δｐｐｍ）：２．２１（ｓ，３
Ｈ）、３．３４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．３
０（ｔｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、
６．４２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８
（ｍ，４Ｈ）

【００３２】実施例２〔５−フェニル−４−ペンテン−
２−オンの合成〕 トルエン（３５ｍｌ），ナトリウムメチラート粉末
（２．６ｇ、４８ｍｍｏｌ）を反応容器に仕込み、−５
〜０℃に冷却下、窒素雰囲気を保ちながらα−クロロプ
ロピオン酸メチル（５．８８ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加え
た後、シンナムアルデヒド（５．２９ｇ、４０ｍｍｏ
ｌ）をトルエン（３０ｍｌ）に溶かした溶液を、内温を
−５〜０℃に保つように滴下した後、内温を０℃で１時
間攪拌した。反応終了後、反応混合物に水酸化ナトリウ
ム（３．０ｇ）を水（１００ｍｌ）に溶かした水溶液と
テトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（０．１５
ｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。加水分解終了後、
５〜１０℃に冷却し、リン酸を加えてｐＨを５．５〜
６．５に調整し、１０〜１５℃で５時間攪拌した。脱炭
酸反応終了後、分液した有機層を水（１００ｍｌ）で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水して濾過し、濾液を
濃縮して得た残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル混合溶媒
（１０／１容量比）を展開溶媒として、シリカゲルカラ
ムを用いて精製することによって無色油状の目的物質を
６．３ｇ得た（収率は８２％）。

【００３３】・沸点：１２０〜１２５℃／１０〜１５ｍ
ｍＨｇ、 ・ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７１４、１６００ ・ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６０（Ｍ⁺ ) 、１１７ ・ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、δｐｐｍ）：２．２１（ｓ，３
Ｈ）、３．３３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．３
０（ｔｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１
Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．
３０（ｍ，５Ｈ）

【００３４】実施例３〔４−ヘキセン−２−オンの合
成〕 ジエチルエーテル（５０ｍｌ），ナトリウムメチラート
粉末（１．７８ｇ、３３ｍｍｏｌ）を反応容器に仕込
み、−５〜０℃に冷却下、窒素雰囲気を保ちながらα−
クロロプロピオン酸メチル（４．０４ｇ、３３ｍｍｏ
ｌ）を加えた後、クロトンアルデヒド（２．１０ｇ、３
０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３０ｍｌ）に溶かし
た溶液を、内温を−５〜０℃に保つように滴下した後、
内温を０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応混合物
に水酸化ナトリウム（２．０ｇ）を水（７０ｍｌ）に溶
かした水溶液とテトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイ
ド（０．１ｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。加水分
解終了後、５〜１０℃に冷却し、リン酸を加えてｐＨを
５．５〜６．５に調整し、室温で３時間攪拌した。脱炭
酸反応終了後、分液した有機層を水（７０ｍｌ）で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで脱水して濾過し、濾液を濃
縮して得た残渣を減圧蒸留し、６８〜７３℃／８０ｍｍ
Ｈｇの留分の無色透明液体の目的物質を２．３５ｇ得た
（収率は８０％）。

【００３５】・沸点：６８〜７３℃／８０ｍｍＨｇ、 ・ＭＳ（ｍ／ｅ）：９８（Ｍ⁺ ) 、５５ ・ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７１０ ・ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、δｐｐｍ）：１．７０（ｄ，３
Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｄ，２Ｈ） ５．５２（ｍ，２Ｈ）

【００３６】

【発明の効果】本発明によれば、医農薬などの合成原料
として有用なβ−γ不飽和ケトン類を容易に高収率で製
造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 布施 建策 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇 部興産株式会社 宇部研究所内 審査官 鈴木 恵理子 (56)参考文献 特開 昭60−45543（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−203930（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 49/203 - 49/217 C07C 45/54 - 45/65 ＣＡ（ＳＴＮ) ＷＰＩ／Ｌ（ＱＵＥＳＴＥＬ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式（１）： 【化１】 （式中、Ｒ¹はアルキル基又はフェニル基を表す。）で
   示されるα−β不飽和アルデヒドと次式（２）： 【化２】 （式中、Ｒ²及びＲ³はアルキル基を表す。）で示される
   α−クロロ脂肪酸エステルとを塩基存在下の溶媒中で反
   応させて得られた次式（３）： 【化３】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、前記と同義である。）で
   示される３−アルケニル−２−アルキルオキシランカル
   ボン酸エステルを含有する反応液に、アルカリ金属水酸
   化物水溶液を加えて加水分解させた後、その反応液を酸
   性又は中性として、１０〜４０℃下で中間生成物を脱炭
   酸することを特徴とする次式（４）： 【化４】 （式中、Ｒ¹及びＲ²は、前記と同義である。）で示され
   るβ−γ不飽和ケトン類の製造方法。