CN117342985A - 一种仑伐替尼中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种仑伐替尼中间体的制备方法。本发明以环丙基氨基甲酸叔丁酯为起始物料，与4‑氨基‑3‑氯苯酚在催化剂作用下制得仑伐替尼关键中间体1‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)‑3‑环丙脲，该制备方法有效避免毒性较强的氯甲酸酯等试剂的使用，使得反应操作更安全，更适合工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种仑伐替尼中间体的制备方法。
背景技术
仑伐替尼(lenvatinib，别名E7080)，化学名为4-[3-氯-4-(环丙胺基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，是由日本卫材公司研发的一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，于2015年2月13日首次在美国上市，商品名为临床上用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌、非小细胞肺癌以及其他实体瘤的潜在治疗。2018年9月获准在中国上市，并开始用于无法切除的肝细胞肝癌(HCC)的一线治疗，从而打破了索拉非尼(sorafenib)的垄断局面，为无法切除的HCC治疗又增添了一种方案。因此，仑伐替尼具有很大的市场前景。其化学结构式如下所示：
目前关于仑伐替尼的合成工艺公开较多，其中美国专利US7253286以3-氯-4-氰基苯胺为原料，经甲醚化之后与麦德鲁姆酸缩合，在联苯-联苯醚混合溶剂中加热闭环，再经水解、氯代、氨化得到关键中间体4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。3-氯-4-氨基苯酚和氯甲酸苯酯为起始原料，再经酰化反应得到N-(2-氯-4-羟基苯基)氨基甲酸苯酯，然后与环丙胺成脲得到关键中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙脲(I)。最后两中间体在叔丁醇钾催化下得到目标化合物仑伐替尼。合成路线如下所示：
由上可知，1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙脲(I)在上述工艺中可作为制备仑伐替尼的关键中间体，因此1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙脲(I)可直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题。具体结构式如下所示：
此外，专利EP1683785A1、EP1698623A1、EP1797881A1、US7683172B2、WO2005044788、WO2006137474、CN100450998C、CN109456267A、CN101337930B和文献《Lenvatinib的合成》,中国药物化学杂志,2015,25(4):285-288、《Lenvatinib的合成》,中国医药工业杂志,2014,45(6):507-510等均以上述方法制备关键中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙脲(I)。
另外，文献《受体酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼的合成工艺改进》,中国药物化学杂志,2016,26(1):29-32则对上述工艺进行了前延：以对氨基苯磺酸为起始原料，先制得重氮盐中间体后与间氯苯酚偶联、锌粉还原制得中间体3-氯-4-氨基苯酚，然后按照上述策略制备关键中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙脲(I)。该方法虽能成功合成4-氨基-3-氯苯酚，但产品收率不高且反应条件苛刻，反应过程中易喷料，中间产物易分解变质，4-氨基-3-氯苯酚在纯化过程中易氧化变质，不易于操作。合成路线如下所示：
文献《抗癌药乐伐替尼的合成工艺改进》,化学与生物工程,2018,35(10):12-15则是采用对硝基苯基氯甲酸酯活化氨基进而制备关键中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙脲(I)。合成路线如下所示：
但上述路线均采用了具有一定毒性的氯甲酸酯类构建脲官能团，氯甲酸酯类不仅具有高毒性，且不易在市场上购得，制备也较复杂，而且该路线在后续的反应中会产生毒性较大的苯酚。
为解决上述问题，以避免氯甲酸酯的使用，中国发明专利申请CN109734661A公开了如下工艺：相关公工艺同样以4-羟基-2-氯苯胺为起始物料，但是先与溴化氰在低温下形成4-羟基-2-氯氰化胺，然后将4-羟基-2-氯氰化胺与溴丙烷在100℃下反应8h经Ritter反应合成关键中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲(I)。但该路线总收率偏低，仅为86％，且相关物料溴化腈价格较贵，使得生产成本较高，难以工业化放大生产。合成路线如下所示：
综上，鉴于目前仑伐替尼关键中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙脲(I)的制备方法在工艺安全、收率不高、生产成本较高等方面存在较多不足。因此，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高、生产成本低的适合工业化生产仑伐替尼关键中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙脲(I)的反应路线仍是目前需要解决的问题。
发明内容
针对目前现有仑伐替尼关键中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙脲(I)制备技术存在的问题，本发明提供了一种新的仑伐替尼关键中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙脲的合成方法。本方法可以有效避免上述技术问题，并且所制得的目标产品具有较高的纯度、收率，适用于工业化生产。
本发明的具体技术方案如下：
一种仑伐替尼关键中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙脲的制备方法，包括以下步骤：
室温，将化合物SM-1、碱、酸酐加入有机溶剂中，控温T1反应，经检测化合物SM-1反应完毕后，加入三乙胺和化合物SM-2，继续控温T1反应，经检测反应完毕后，将反应液倾入纯化水中，有机溶剂提取，有机相减压浓缩至干，经正己烷-乙酸乙酯重结晶后即为目标产品Ⅰ。
优选方案，所述的碱为2-氯吡啶、2-氟吡啶、2-溴吡啶、三乙胺中的一种或其组合，其中特别优选2-氯吡啶。
优选方案，所述的酸酐为三氟甲磺酸酐(Tf2O)、醋酸酐(Ac2O)中的一种或其组合，其中特别优选Tf2O。
优选方案，所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或其组合，其中特别优选二氯甲烷。
优选方案，所述的化合物SM-1、化合物SM-2、碱、酸酐、三乙胺的投料摩尔比为1：2.5～4.0：2.5～4.0：1.3～2.0：5.0～7.0，其中特别优选1：3.0：3.0：1.5：6.0。
优选方案，所述的反应温度T1为10～40℃，优选20～25℃。
优选方案，所述的提取用有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一种或其组合，其中特别优选二氯甲烷。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
1.提供了一条简便高效的制备仑伐替尼关键中间体化合物1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙脲(I)的方法，整个合成方法路线短，操作步骤简单，反应条件温和，反应收率高。
2.可有效避免毒性较强的氯甲酸酯等试剂的使用，使得反应操作更安全，更适合工业化放大生产。
3.实验中过量的SM-2可通过将精制母液酸碱萃取操作再循环使用，以降低生产成本。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
实施例1
室温，将化合物SM-1(15.72g，0.10mol)、2-氯吡啶(34.06g，0.30mol)、三氟甲磺酸酐(42.32g，0.15mol)加入二氯甲烷(150ml)中，控温20～25℃反应，经检测化合物SM-1反应完毕后，加入三乙胺(60.71g，0.60mol)和化合物SM-2(43.07g，0.30mol)，继续控温20～25℃反应，经检测反应完毕后，将反应液倾入纯化水(1500ml)中，分离有机相，水相二氯甲烷(500ml×2)提取，饱和食盐水(800ml)洗涤有机相减压浓缩至干，经正己烷-乙酸乙酯重结晶后即为目标产品Ⅰ，收率97.2％，纯度99.92％。
实施例2
室温，将化合物SM-1(15.72g，0.10mol)、2-氯吡啶(28.39g，0.25mol)、醋酸酐(15.31g，0.15mol)加入二氯甲烷(150ml)中，控温10～15℃反应，经检测化合物SM-1反应完毕后，加入三乙胺(60.71g，0.60mol)和化合物SM-2(43.07g，0.30mol)，继续控温10～15℃反应，经检测反应完毕后，将反应液倾入纯化水(1500ml)中，分离有机相，水相二氯甲烷(500ml×2)提取，饱和食盐水(800ml)洗涤有机相减压浓缩至干，经正己烷-乙酸乙酯重结晶后即为目标产品Ⅰ，收率94.3％，纯度99.68％。
实施例3
室温，将化合物SM-1(15.72g，0.10mol)、2-氯吡啶(45.42g，0.40mol)、醋酸酐(15.31g，0.15mol)加入二氯甲烷(150ml)中，控温35～40℃反应，经检测化合物SM-1反应完毕后，加入三乙胺(60.71g，0.60mol)和化合物SM-2(43.07g，0.30mol)，继续控温35～40℃反应，经检测反应完毕后，将反应液倾入纯化水(1500ml)中，分离有机相，水相二氯甲烷(500ml×2)提取，饱和食盐水(800ml)洗涤有机相减压浓缩至干，经正己烷-乙酸乙酯重结晶后即为目标产品Ⅰ，收率95.1％，纯度99.60％。
实施例4
室温，将化合物SM-1(15.72g，0.10mol)、2-氟吡啶(29.13g，0.30mol)、三氟甲磺酸酐(36.68g，0.13mol)加入二氯甲烷(150ml)中，控温20～25℃反应，经检测化合物SM-1反应完毕后，加入三乙胺(50.60g，0.50mol)和化合物SM-2(43.07g，0.30mol)，继续控温20～25℃反应，经检测反应完毕后，将反应液倾入纯化水(1500ml)中，分离有机相，水相二氯甲烷(500ml×2)提取，饱和食盐水(800ml)洗涤有机相减压浓缩至干，经正己烷-乙酸乙酯重结晶后即为目标产品Ⅰ，收率94.6％，纯度99.70％。
实施例5
室温，将化合物SM-1(15.72g，0.10mol)、2-溴吡啶(47.40g，0.30mol)、三氟甲磺酸酐(56.43g，0.20mol)加入二氯甲烷(300ml)中，控温20～25℃反应，经检测化合物SM-1反应完毕后，加入三乙胺(70.83g，0.70mol)和化合物SM-2(43.07g，0.30mol)，继续控温20～25℃反应，经检测反应完毕后，将反应液倾入纯化水(1500ml)中，分离有机相，水相二氯甲烷(500ml×2)提取，饱和食盐水(800ml)洗涤有机相减压浓缩至干，经正己烷-乙酸乙酯重结晶后即为目标产品Ⅰ，收率95.5％，纯度99.61％。
实施例6
室温，将化合物SM-1(15.72g，0.10mol)、三乙胺(30.36g，0.30mol)、三氟甲磺酸酐(42.32g，0.15mol)加入二氯甲烷(150ml)中，控温20～25℃反应，经检测化合物SM-1反应完毕后，加入三乙胺(60.71g，0.60mol)和化合物SM-2(35.75g，0.25mol)，继续控温20～25℃反应，经检测反应完毕后，将反应液倾入纯化水(1500ml)中，分离有机相，水相二氯甲烷(500ml×2)提取，饱和食盐水(800ml)洗涤有机相减压浓缩至干，经正己烷-乙酸乙酯重结晶后即为目标产品Ⅰ，收率94.6％，纯度99.71％。
实施例7
室温，将化合物SM-1(15.72g，0.10mol)、三乙胺(30.36g，0.30mol)、三氟甲磺酸酐(42.32g，0.15mol)加入氯仿(150ml)中，控温20～25℃反应，经检测化合物SM-1反应完毕后，加入三乙胺(60.71g，0.60mol)和化合物SM-2(57.20g，0.40mol)，继续控温20～25℃反应，经检测反应完毕后，将反应液倾入纯化水(1500ml)中，分离有机相，水相二氯甲烷(500ml×2)提取，饱和食盐水(800ml)洗涤有机相减压浓缩至干，经正己烷-乙酸乙酯重结晶后即为目标产品Ⅰ，收率95.2％，纯度99.65％。
实施例8
室温，将化合物SM-1(15.72g，0.10mol)、2-氯吡啶(24.98g，0.22mol)、三氟甲磺酸酐(28.21g，0.1mol)加入二氯甲烷(150ml)中，控温5～10℃反应，经检测化合物SM-1反应完毕后，加入三乙胺(47.56g，0.47mol)和化合物SM-2(31.46g，0.22mol)，继续控温5～10℃反应，经检测反应完毕后，将反应液倾入纯化水(1500ml)中，分离有机相，水相二氯甲烷(500ml×2)提取，饱和食盐水(800ml)洗涤有机相减压浓缩至干，经正己烷-乙酸乙酯重结晶后即为目标产品Ⅰ，收率88.6％，纯度98.82％。
实施例9
室温，将化合物SM-1(15.72g，0.10mol)、2-氯吡啶(47.69g，0.42mol)、三氟甲磺酸酐(62.07g，0.22mol)加入二氯甲烷(350ml)中，控温40～45℃反应，经检测化合物SM-1反应完毕后，加入三乙胺(72.85g，0.72mol)和化合物SM-2(60.06g，0.42mol)，继续控温40～45℃反应，经检测反应完毕后，将反应液倾入纯化水(1500ml)中，分离有机相，水相二氯甲烷(500ml×2)提取，饱和食盐水(800ml)洗涤有机相减压浓缩至干，经正己烷-乙酸乙酯重结晶后即为目标产品Ⅰ，收率89.3％，纯度97.56％。
Claims (7)
1.一种仑伐替尼中间体的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
室温，将化合物SM-1、碱、酸酐加入有机溶剂中，控温T1反应，经检测化合物SM-1反应完毕后，加入三乙胺和化合物SM-2，继续控温T1反应，经检测反应完毕后，将反应液倾入纯化水中，有机溶剂提取，有机相减压浓缩至干，经正己烷-乙酸乙酯重结晶后即为目标产品Ⅰ；
反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱选自2-氯吡啶、2-氟吡啶、2-溴吡啶、三乙胺中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的酸酐选自三氟甲磺酸酐(Tf2O)、醋酸酐(Ac2O)中的一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿中的一种或其组合。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物SM-1、化合物SM-2、碱、酸酐、三乙胺的投料摩尔比为1：2.5～4.0：2.5～4.0：1.3～2.0：5.0～7.0。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应温度T1为10～40℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的提取用有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一种。
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