CN105017219B - 一种p53‑MDM2结合抑制剂二羟基异喹啉衍生物的合成方法 - Google Patents
一种p53‑MDM2结合抑制剂二羟基异喹啉衍生物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种制备非肽类p53‑MDM2结合抑制剂二羟基异喹啉衍生物的合成方法。该方法包含如下步骤：化合物1和化合物2通过还原胺化得到化合物3，再经过取代、氧化、还原胺化、脱保护酰胺化反应制得化合物I。本发明采用全新的合成路线，操作简便，收率高，安全性好，环境友好，成本低，有利于工艺化生产。
Description
技术领域
本发明涉及制备一类非肽类p53-MDM2结合抑制剂二羟基异喹啉衍生物的合成方法，本发明属于有机合成领域。
背景技术
p53蛋白是与人类恶性肿瘤相关性最高的肿瘤抑制蛋白之一，它是指名称为TP53、p53、TP73、p73、TP63、TP73L、p63的所有基因和/或其所编码的蛋白质。对p53的严格调控是哺乳动物细胞存活所必须的，p53过多表达或不当的激活使细胞死亡，而表达减少或失活则导致肿瘤的发生。在DNA损伤、低氧血症、热休克、RNA耗尽或代谢改变等应激情况下，激活p53抑癌蛋白，直接或通过其他转录因子间接地导致细胞生长阻滞、细胞凋亡。p53蛋白受其负反馈调节蛋白鼠双微体MDM2(Mouse Double Minute 2，在人的同源蛋白为HDM2)控制，MDM2在许多肿瘤细胞中高度表达，使其与p53之间的负反馈调节失衡，从而促进细胞生长以及加速肿瘤的出现及生长。HDM2抑制p53蛋白的活性主要是通过以下两种方式：形成HDM2-p53蛋白复合物，或促进p53蛋白的降解。此外，HDM2还作为一种穿梭蛋白介导p53蛋白的核浆转运。通过抑制p53与HDM2的结合作用作为恶性肿瘤治疗中的药物靶点。
二羟基异喹啉衍生物，其分子结构如下述通式I所示，具有良好的p53-MDM2结合抑制活性，且对于肿瘤细胞也有较高增殖抑制活性。
其中，R1、R2为相同的或不同的取代或非取代的C1～C7的烷基、取代或非取代的C1～C7的环烷基、取代或非取代的C1～C7的杂环烷基等；R3为氢、取代或非取代的C1～C6的烷基等；Z代表CH、N；X为卤素，所述卤素指氟、氯、溴；n为0，1，2，3。代表性的化合物I的结构式如下所示(I-1至I-6)，这些化合物对p53-HDM2的半抑制浓度IC50均小于4nM，其中化合物I-1(通用名：NVP-CGM097)对p53-HDM2的IC50低至0.8nM，表现出非常好的生物活性特征。
对于此类化合物合成方法的报道较少，专利WO2011076786A1，WO2012175520以及WO2012066095中，公开的方法均为先分别合成化合物9-1和化合物9-2，再通过乌尔曼反应得到目标化合物9，如下述反应通式所示：
其中R1，R2，R3，Z，n的定义如前。
化合物9-2的合成，需使用剧毒性的锡试剂，以及昂贵、不易得的铑金属催化剂，反应条件苛刻需氩气保护。目标化合物9的合成，需要先在170℃条件下对磷酸钾进行预处理，且反应体系需氩气保护，条件苛刻，收率低(以NVP-CGM097为例，此步乌尔曼反应收率仅23.8％，自化合物9-6合成化合物9五步反应总收率仅为4.5％)，纯化难度大，不适合进行工艺放大。
专利WO2011076786A1公开了另一种合成方法，由化合物9-2先通过乌尔曼反应形成化合物10-4，再通过脱保护基、取代、还原胺化及关环反应合成化合物10。该合成路线需优先使用成本高的化合物9-2，使得化合物10的合成成本大大提高。
本发明公开了一种制备非肽类p53-MDM2结合抑制剂二羟基异喹啉衍生物的合成方法，本发明属于有机合成领域。该合成路线新颖，操作简便，收率高，安全性好，环境友好，成本低，有利于工艺化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备非肽类p53-MDM2结合抑制剂二羟基异喹啉衍生物的合成方法。
其反应通式如下式所示：
其中R1、R2为相同的或不同的取代或非取代的C1～C7的烷基、取代或非取代的C1～C7的环烷基、取代或非取代的C1～C7的杂环烷基；R3为氢、取代或非取代的C1～C6的烷基；R4为氢或甲基；n为0，1，2，3；X为卤素，所述卤素指氟、氯、溴；Z为CH、N。优选的，R3为氢、甲基或乙基，n＝1，R1为异丙基、异丁基、环丁基或四氢呋喃基，R2为甲基。
下面更具体地描述本发明的制备方法。然而，应理解，本发明并不局限于以下所给出的具体反应条件(如溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等)。
本发明的制备方法可用以下流程表示：
1.化合物1与化合物2通过还原胺化得到化合物3；
其中R3，n定义如前。
所述的还原胺化方法和条件可以为本领域此类反应的常规方法和条件，进一步的，所述反应的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的一种或多种，所述的还原剂与化合物1的摩尔比为1～5:1；所述反应中化合物1与化合物2、乙酸的摩尔比分别为1:1.0～1.2:0.1～3；所述反应使用的溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或四氢呋喃中的一种或多种；所述的反应时间以检测反应完成为止；
所述化合物1参照WO2013056070中所述方法合成；
所述化合物2参照WO2011133039中所述方法合成。
2.化合物3与溴乙酸甲酯在碱性条件下、经碘代物催化反应，得到化合物4；
其中R3，n定义如前。
所述的亲核取代方法和条件可以为本领域此类反应的常规方法和条件，进一步的，所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，或三乙胺、二异丙胺，所述碱与化合物3的摩尔比为1.5～4:1；所述碘化物选自碘化钠或碘化钾，所述碘化物与化合物3的摩尔比为0.02～0.1:1。
3.化合物4通过氧化得到化合物5；
其中R3，n定义如前。
所述的氧化方法和条件可以为本领域此类反应的常规方法和条件，如：Swern氧化、琼斯氧化、氯铬酸吡啶盐氧化、重铬酸吡啶盐氧化、2-碘酰苯甲酸氧化、戴斯-马丁氧化、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物氧化等，优选为Swern氧化。
4.化合物5和化合物6通过还原胺化得到化合物7；
其中R1，R2，R3，X，Z，n定义如前。
所述的还原胺化方法和条件可以为本领域此类反应的常规方法和条件，进一步的，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的一种或多种，优选为三乙酰氧基硼氢化钠；所述还原剂与化合物6的摩尔比为1～6:1，优选为1～2:1；化合物5与化合物6的摩尔比为1～1.5:1；所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或四氢呋喃中的一种或多种，优选为二氯甲烷；所述的反应时间以检测反应完成为止；
步骤4中可包含以下后处理步骤，反应结束后，将反应液过滤后浓缩后，得到化合物7，直接进行下一步反应。
其中，步骤4中所示的化合物6的合成方法如下所示，将化合物11手性拆分后，得到化合物12，化合物12经步骤7还原硝基得到化合物6。
所述化合物11参考Synthesis,1982,3,216-217中所述方法合成；
所述步骤7中使用的还原剂选自钯/碳、氢氧化钯/碳、铂/碳、氧化铂、雷尼镍、锌粉、铁粉、铁粉-锌粉复合物；溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、甲苯中的一种或多种；所述反应温度为15～85℃。反应结束后，后处理方式为：将反应液浓缩后溶解于乙酸乙酯中，过滤并洗涤滤饼，合并有机相，浓缩得到粗品褐色油状物化合物6，得到的粗品6可直接用于下一步反应。
5.化合物7和甲醛或多聚甲醛反应，经还原胺化得到化合物8；
其中R1，R2，R3，X，Z，n定义如前。
所述的还原胺化方法和条件可以为本领域此类反应的常规方法和条件，进一步的，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或多种，所述溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃中的一种或多种。所述的反应时间以检测反应完成为止；
6.化合物8在酸性条件下脱保护后，碱性条件下酰胺环化得到化合物I；
其中R1，R2，R3，X，Z，n定义如前。
所述反应中的酸选自盐酸、三氟乙酸、甲酸；所述反应中的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、醋酸钾、甲醇钠、乙醇钠，或三乙胺、二异丙胺、吡啶、氨水；所述的酸、碱与化合物8的投料摩尔比为3～12:3～10:1。所述有机溶剂可为二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、异丙醇、1,2-二氯乙烷中的一种或多种；所述的反应时间以检测反应完成为止。
本发明方法的优点主要在于：
1.该路线公开了一种合成非肽类p53-MDM2结合抑制剂二羟基异喹啉衍生物的新方法，且该方法反应条件简单，易操作，后处理方便，收率高，环境友好，反应原料经济易得，适合工业生产；
2.化合物8由化合物12经过还原、两步还原胺化方便地得到，该反应操作简单，后处理方便，中间不需要纯化，并且三步收率高达70％；
3.化合物5的合成操作简单，后处理方便，并且自化合物1至化合物5三步收率高达80％；
本方法是一条全新的可工业化的合成路线。同时，该路线对开发新的p53-MDM2结合抑制剂具有很好的方法学意义。
具体实施例
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，本发明并不局限于以下所给出的具体反应条件(如溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等)。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指20-35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich)，并且不经处理就可使用。反应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60F2540.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMD Chemicals))上进行的，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。
1H-NMR谱是在万瑞安-默丘利-VX400(Varian Mercury-VX400)仪上，在400MHz操作下记录的。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如：DCM表示二氯甲烷，DMF表示N,N-二甲基甲酰胺。
所述化合物1参照WO2013056070中所述方法合成；
所述化合物2参照WO2011133039中所述方法合成。
所述化合物11参考Synthesis,1982,3,216-217中所述方法合成；
实施例1化合物13的制备
将化合物1(100g，774.0mmol)溶于乙醇(1.5L)，加入N-叔丁氧羰基-(甲胺基)乙醛(134.06g，774.0mmol)，搅拌10分钟，加入乙酸(14.0g，232.2mmol)，室温搅拌1小时，降温至0℃后加入三乙酰氧基硼氢化钠(328.1g，1548.0mmol)，缓慢升至室温反应20小时。将反应液浓缩后用二氯甲烷(800mL)溶解，加入水(800mL)搅拌，分液，水相用二氯甲烷(800mL×2)洗涤。将所得水相用碳酸钠调至pH＝8-9，加入二氯甲烷(800mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得棕色油状物13(210g，纯度85％，收率80.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.48-3.43(d,2H,J＝6.4Hz),3.40-3.25(m,2H),2.87(s,3H),2.86-2.72(m,2H),2.56-2.35(m,1H),2.01-1.93(m,4H),1.45(s,9H),1.44-1.41(m,1H),1.20-1.08(m,2H),1.08-0.91(m,2H).
实施例2化合物14的制备
将碳酸钾(171.12g，1.24mol)加入到化合物13(209g，85％，620.0mmol)的乙腈(1.8L)溶液中，搅拌40分钟后，加入溴乙酸甲酯(94.84g，620.0mmol)和碘化钾(2.06g，12.4mmol)，室温搅拌过夜至检测化合物13反应完全为止。将反应液过滤后浓缩，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)分离，得浅黄色油状物14(206.0g，收率92.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.69(s,3H),3.45-3.42(d,2H，J＝6.0Hz),3.38(s,2H),3.24-3.22(m,2H),2.87(s,3H),2.73(m,2H),2.59-2.51(m,1H),1.91-1.79(m,4H),1.44(s,9H),1.36-1.32(m,1H),1.23-1.12(m,2H),1.04-0.90(m,2H).
实施例3化合物15的制备
在-60℃的条件下，将二甲基亚砜(8.7g，111.7mmol)缓慢滴加至草酰氯(8.66mL，101.5mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。搅拌0.5小时后，将化合物14(18.2g，50.8mmol)的二氯甲烷(50mL)逐滴滴加到反应液中，反应体系温度保持在-65℃，搅拌1小时后，-60℃加入二异丙基乙胺(39mL,223.4mmol)，反应体系5小时内缓慢升至室温，并持续搅拌过夜。用10％的柠檬酸洗涤反应液，二氯甲烷(200mL)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分离，浓缩后得到浅褐色油状化合物15(17.2g，收率95％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ9.60(s,1H),3.69(s,3H),3.40(s,2H),3.24-3.22(m,2H),2.87(s,3H),2.75-2.74(m,2H),2.68-250(m,1H),2.18-1.80(m,5H),1.44(s,9H),1.48-1.10(m,4H).
实施例4化合物16的制备
将化合物1(20g，154.8mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，加入N-叔丁氧羰基-2-氨基乙醛(29.57g，185.7mmol)，搅拌15分钟，加入乙酸(0.93g，15.48mmol)，室温搅拌半小时，降温至0℃后加入三乙酰氧基硼氢化钠(98.0g，464.6mmol)，缓慢升至室温反应12小时。将反应液浓缩后用二氯甲烷(200mL)溶解，加入水(200mL)搅拌，分液，水相用二氯甲烷(200mL×2)洗涤。将所得水相用碳酸钠调至pH＝8-9，加入二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得棕色油状物16(40g，纯度87％，收率82.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.47-3.43(d,2H,J＝6.4Hz),3.41-3.26(m,2H),2.85-2.72(m,2H),2.55-2.35(m,1H),2.02-1.93(m,4H),1.46(s,9H),1.44-1.41(m,1H),1.20-1.08(m,2H),1.08-0.91(m,2H).
实施例5化合物17的制备
将化合物16(20g，87％，63.9mmol)溶解于二氯甲烷(250ml)中，加入三乙胺(25.86g)，搅拌40分钟后，加入溴乙酸甲酯(11.73g)、碘化钠(958mg)室温搅拌至检测化合物16反应完全为止。将反应液过滤后浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝40:1)分离，得浅黄色油状物17(20.9g，收率：95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.69(s,3H),3.41-3.38(d,2H,J＝6.0Hz),3.36(s,2H),3.32-3.24(m,2H),2.85-2.72(m,2H),2.55-2.35(m,1H),2.02-1.93(m,4H),1.46(s,9H),1.44-1.41(m,1H),1.20-1.08(m，2H),1.08-0.91(m,2H).
实施例6化合物18的制备
将化合物17(20.7g，60.1mmol)溶解于二氯甲烷(150ml)中，氮气保护，降温至0℃，分批加入氯铬酸吡啶盐(38.9g，180.3mmol)，低温搅拌1小时后，缓慢升至室温，TLC检测至化合物17反应完全。将反应液通过硅藻土过滤，干燥，浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝9:1)分离，浓缩后得到浅褐色油状物18(19.5g，收率94.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.60(s,1H),3.69(s,3H),3.39(s,2H),3.24-3.22(m,2H),2.77-2.74(m,2H),2.7-250(m,1H),2.20-1.80(m,5H),1.45(s,9H),1.48-1.10(m,4H).
实施例7化合物19的制备
将化合物1(5g，38.7mmol)溶于甲醇(80mL)中，加入化合物叔丁基甲酰基(甲基)氨基甲酸(7.39g，46.44mmol)，搅拌10分钟后，加入乙酸(6.97g，116.1mmol)，室温搅拌40分钟，降温至0℃后加入硼氢化钠(1.464g，38.7mmol)，低温搅拌1小时，缓慢升至室温后持续搅拌5小时。将反应液浓缩后用二氯甲烷(50mL)溶解，加入水(50mL)搅拌，分液，水相用二氯甲烷(50mL×2)洗涤。将所得水相用碳酸钠调至pH＝8-9，加入二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得棕色油状物19(10.7g，纯度86％，收率87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.28(s,2H),3.55-3.45(m,2H),2.92(s,3H),2.58-2.45(m,1H),2.05-1.93(m,4H),1.46(s,9H),1.44-1.41(m,1H),1.25-0.91(m,4H).
实施例8化合物20的制备
将碳酸铯(16.52g，50.7mmol)加入到化合物19(10.7g，86％，33.8mmol)的乙腈(80mL)溶液中，搅拌40分钟后，加入溴乙酸甲酯(7.76g，50.7mmol)和碘化钾(0.42g，2.53mmol)，室温搅拌至检测化合物19反应完全为止。将反应液过滤后浓缩，柱层析分离，得浅黄色油状物20(11.3g，收率：97％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.02(s,2H),3.70(s,3H),3.55-3.50(s,2H),3.40(m,2H),2.95(s,3H),2.59-2.51(m,1H),1.96-1.79(m,4H),1.46(s,9H),1.36-1.32(m,1H),1.25-0.91(m,4H).
实施例9化合物21的制备
在-60℃的条件下，将二甲基亚砜(3.61g，46.4mmol)缓慢滴加至草酰氯(4.21mL，49.3mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。搅拌0.5小时后，将化合物20(10g，29.0mmol)的二氯甲烷(30mL)逐滴滴加到反应液中，反应体系温度保持在-65℃，搅拌1小时后，-65℃加入二异丙基乙胺(16.7mL，95.7mmol)，反应体系5小时内缓慢升至室温，并持续搅拌过夜。用10％的柠檬酸洗涤反应液，二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)分离，浓缩后得到浅褐色油状物21(9.40g，收率94.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ9.65(s,1H),4.02(s,2H),3.70(s,3H),3.55-3.50(s,2H),2.95(s,3H),2.59-2.51(m,1H),1.96-1.79(m,4H),1.46(s,9H),1.36-1.32(m,1H),1.25-0.91(m,4H).
实施例10化合物24的制备
将化合物22(310g，1.32mol)和化合物23(289g，1.19mol)溶解于二氯甲烷(2L)中，20℃搅拌1.5小时。将甲磺酸(1.14kg，11.9mol)逐滴加入到反应液中，反应体系温度保持35℃以下，搅拌1小时。反应结束后，向反应体系中加入二氯甲烷(2L)，用水(2×2L)、10％碳酸钠溶液(1L×3)洗涤，干燥有机相，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)分离，浓缩结晶得到淡黄色晶体(290g)。通过手性柱拆分(CHIRALPAKIF0.46cmID×15cmL，流速1ml/min，梯度MeOH/DCM＝60/40(v/v)，柱温35℃)得到淡黄色泡沫状固体化合物24(130g，收率23.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.25-8.19(m,2H),7.44-7.37(m,2H),7.32-7.27(m,2H),7.13-7.07(m,2H),6.79(s,1H),6.71(s,1H),5.83(s,1H),4.53-4.42(m,1H),3.86(s,3H),3.82-3.70(m,2H),1.38-1.32(m,6H).[α]20 D＝62.9(c 0.010,CH2Cl2).
实施例11化合物25的制备
将铁粉(6g，107mmol)分批加入到化合物24(10g，21.4mmol)和乙酸(14.1g，235mmol)的乙醇(100mL)溶液中，78℃条件下回流，加入锌粉(100mg)，回流搅拌一小时后，反应结束。将反应液浓缩后溶解于乙酸乙酯(200mL)中，过滤并洗涤滤饼，合并有机相，浓缩得到粗品褐色油状物化合物25，直接用于下一步反应。
实施例12化合物26的制备
将化合物25(18.1g，50.8mmol)和化合物15(33.3g，76.2mmol)加入到二氯甲烷(270mL)中，-7℃条件下，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(21.5g，101.6mmol)，将反应液升温至0℃，搅拌10小时。将反应液过滤后浓缩后，得到化合物26，直接进行下一步反应。
实施例13化合物27的制备
将上一步所得的化合物26溶解于二氯甲烷(400mL)中，加入40％甲醛溶液(5.72g，76.2mmol)，室温搅拌1小时。将反应温度降至5℃，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(21.5g，101.6mmol)，室温搅拌过夜。反应体系中加水(300mL)分层，用二氯甲烷(2×100mL)萃取水相，合并有机相，用10％碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯：丙酮＝1:1:0.3)分离纯化以得到黄色固体化合物27(26g，自24至27三步反应收率65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.25-7.21(m,2H),7.10-7.05(m,2H),6.92-6.87(m,2H),6.69-6.65(d,2H),6.56-6.51(m,2H),5.98(s,1H),4.46-4.37(m,1H),3.91-3.80(m,5H),3.71-3.65(m,3H),3.39-3.34(m,2H),3.30-3.17(m,2H),3.12-3.04(m,2H),2.92-2.89(s,3H),2.89-2.83(s,3H),2.77-2.67(m,2H),2.62-2.52(m,1H),1.92-1.72(m,4H),1.70-1.56(m,1H),1.48-1.40(s,9H),1.35-1.34(d,3H,J＝6.0Hz),1.34-1.27(d,3H,J＝6.0Hz),1.20-1.06(m,2H),1.03-0.90(m,2H).
实施例14化合物I-1的制备
500mL反应瓶中加入化合物27(26g，33mmol)和盐酸/二氧六环(5N，33mL)，该反应体系室温下搅拌3小时。将反应液浓缩后，溶解于甲醇(200mL)中，降至0℃后，逐滴加入三乙胺(46mL，330mmol)，室温反应过夜。将反应液浓缩后，溶于二氯甲烷中，用碳酸氢钠溶液(1M)洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，将所得粗品柱层析(石油醚：乙酸乙酯：丙酮＝1:1:0.3～0:1:0.6)分离得到黄色固体化合物I-1(13g，收率59％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.39-7.32(m,4H),7.04(s,1H),6.92-6.87(m,2H),6.83(s,1H),6.58-6.53(m,2H),5.94(s,1H),4.50-4.41(m,1H),3.95-3.85(m,1H),3.725(s,3H),3.62-3.53(m,1H),3.22-3.15(t,2H),3.14-3.07(m,2H),3.04(s,2H),2.87(s,3H),2.78(s,3H),2.70-2.62(t,2H),2.29-2.18(t,1H),1.83-1.65(m,4H),1.65-1.50(m,1H),1.26-1.21(d,3H,J＝6.0Hz),1.21-1.15(d,3H,J＝6.4Hz),1.15-0.89(m,4H)；ESI/MS:m/z＝659.3(M+H)+；[α]20 D＝87.8(c 0.040,CH2Cl2).
实施例15化合物28的制备
将4-氯苯甲醛(84.3g，0.6mol)、5-氨基-2-硝基吡啶(70.0g，0.5mol)和乙酸(7.2g，0.12mol)溶解于乙醇(350ml)中，室温搅拌1小时后，反应体系升温回流，TLC检测反应。反应结束后，将反应液冷至室温后过滤，滤饼用乙醇(100mL×3)洗涤后，热乙醇重结晶，得到黄色固体化合物28(104.6g，收率80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.53(m,1H),8.44-8.32(m,2H),8.07(m,1H),7.92-7.85(m,2H),7.54-7.48(m,2H).
实施例16化合物30的制备
将化合物28(9.67g，40.8mmol)和化合物23(8.93g，36.8mmol)溶解于二氯甲烷(70mL)中，20℃搅拌1.5小时。将甲磺酸(35.4g，368mmol)逐滴加入到反应液中，反应体系温度保持35℃以下，搅拌1小时。反应结束后，向反应体系中加入二氯甲烷(100mL)，用水(2×50mL)、10％碳酸钠溶液(2×50mL)洗涤，干燥有机相，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)分离，浓缩结晶得到淡黄色晶体化合物(11.1g，收率65％)。通过手性柱拆分得到淡黄色固体29(4.8g，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.65(m,1H),8.25(m,1H),8.20-8.15(m,1H),7.40-7.30(m,2H),7.23-7.10(m,2H),6.79(s,1H),6.73(s,1H),5.98(s,1H),4.53-4.40(m,1H),3.85(s,3H),3.82-3.70(m,2H),1.38-1.32(m,6H))，将其参照实施例11中的方法进一步还原得到化合物30(4.35g，纯度95％)，直接用于下一步反应。
实施例17化合物31的制备
将化合物30(4.13g，9.43mmol)和化合物15(5.05g，11.31mmol)加入到乙醇(50mL)中，降温至-5℃，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(11.8g，56.58mmol)后，将反应液升至室温，持续搅拌6小时。将反应液过滤后浓缩后，得到化合物31，直接进行下一步反应。
实施例18化合物32的制备
将上一步所得的化合物31溶解于乙醇(80mL)中，加入40％甲醛溶液(1.42g，18.86mmol)，室温搅拌1小时。将反应温度降至0℃，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(11.9g，56.5mmol)，室温搅拌过夜。反应体系中加水(100mL)分层，用二氯甲烷(2×100mL)萃取水相，合并有机相，用10％碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯：丙酮＝1:1:0.3)分离纯化以得到黄色固体化合物32(5.69g，自29至32三步反应收率共70％)。
实施例19化合物I-7的制备
将加入化合物32(5.69g，7.18mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，加入三氟乙酸(1.6mL)，该反应体系室温下搅拌5小时。将反应液真空浓缩后，加入二氯甲烷(50mL)，降至0℃后，逐滴加入二异丙胺(3mL)，室温搅拌5小时。将反应液浓缩后，溶于二氯甲烷中，用碳酸氢钠溶液(1M)洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，将所得粗品柱层析分离得到黄色固体化合物I-7(2.9g，收率61.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.42(m,1H)7.36-7.30(m,3H),7.04(s,1H),6.92-6.87(m,2H),6.83(s,1H),6.58-6.53(m,1H),5.94(s,1H),4.50-4.41(m,1H),3.95-3.85(m,1H),3.725(s,3H),3.62-3.53(m,1H),3.22-3.15(t,2H),3.14-3.07(m,2H),3.04(s,2H),2.87(s,3H),2.78(s,3H),2.70-2.62(t,2H),2.29-2.18(t,1H),1.83-1.65(m,4H),1.65-1.50(m,1H),1.26-1.21(d,3H,J＝6.0Hz),1.21-1.15(d,3H,J＝6.4Hz),1.15-0.89(m,4H)；
实施例20化合物35的制备
将化合物33(26.8g，110mmol)和化合物34(25.7g，100mmol)溶解于二氯甲烷(200mL)中，20℃搅拌1.5小时。将甲磺酸(96.1g，1mol)逐滴加入到反应液中，反应体系温度保持35℃以下，搅拌1小时。反应结束后，向反应体系中加入二氯甲烷(200mL)，用水(2×10mL)、10％碳酸钠溶液(2×10mL)洗涤，干燥有机相，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)分离，浓缩结晶得到淡黄色晶体(27.9g)。通过手性柱拆分得到淡黄色固体化合物35(11.7g，总收率25.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.25-8.19(m,2H),7.37-7.33(m,2H),7.30-7.23(m,2H),7.10-7.01(m,2H),6.79(s,1H),6.71(s,1H),5.82(s,1H),3.95-3.70(m,5H),3.53-3.44(m,2H),2.00-1.81(m,1H),1.15-0.85(m,6H).
实施例21化合物36的制备
将铁粉(6.90g，123.5mmol)分批加入到化合物35(11.5g，24.7mmol)和乙酸(14.8g，247mmol)的乙醇(100mL)溶液中，回流条件下，加入锌粉(120mg)引发反应，回流搅拌1小时后。将反应液浓缩后溶解于乙酸乙酯(200mL)中，过滤并洗涤滤饼，合并有机相，浓缩得到粗品褐色油状物化合物36(11.05g，纯度95％)，直接用于下一步反应。
实施例22化合物37的制备
将化合物36(11.05g，95％，24.1mmol)和化合物21(8.26g，24.1mmol)加入到四氢呋喃(150mL)中，-15℃～-5℃条件下，分批加入硼氢化钠(913mg，24.1mmol)，将反应液升至室温，搅拌过夜。将反应液过滤后浓缩后得的化合物37，直接进行下一步反应。
实施例23化合物38的制备
将上步所得化合物37溶解于甲醇(150mL)中，加入多聚甲醛(6.51g，75mmol)，室温搅拌1小时后。将反应温度降至0℃后，分批加入硼氢化钠(945mg，25mol)，室温搅拌过夜。反应体系中加水(100mL)分层，用二氯甲烷(3×100mL)萃取水相，合并有机相，用10％碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离纯化以得到黄色固体化合物38(13.4g，自化合物35至化合物38三步总收率为70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.21-7.16(m,2H),7.05-6.98(m,2H),6.90-6.80(m,2H),6.75-6.65(d,2H),6.56-6.51(m,2H),5.98(s,1H),4.10(s,2H),3.91-3.80(m,5H),3.71-3.65(m,3H),3.52-3.42(m,2H),3.40(s,3H),3.30-3.17(m,4H),2.68(s,3H),2.50-2.41(m,1H),2.05-1.93(m,1H),1.72-1.40(m,5H),1.36(s,9H),1.29-0.90(m,10H).
实施例24化合物I-8的制备
250mL反应瓶中加入化合物38(13.4g，17.3mmol)和盐酸/二氧六环(5N，42mL)，该反应体系室温下搅拌4小时。将反应液浓缩后，溶解于甲醇(100mL)中，反应体系降至0℃后，逐滴加入三乙胺(19ml)，室温反应过夜。将反应液浓缩后，溶于二氯甲烷中，用碳酸氢钠溶液(1M)洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，将所得粗品柱层析分离得到浅黄色固体I-8(6.79g，收率61％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.32-7.24(m,4H),7.04(s,1H),6.92-6.87(m,2H),6.83(s,1H),6.58-6.53(m,2H),5.94(s,1H),4.00(s,2H),3.85-3.74(m,5H),3.48-3.35(m,5H),3.30-3.22(m,2H),3.13(s,2H),2.93(s,3H),2.26-2.11(m,1H),2.06-1.93(m,1H),1.65-1.15(m,9H),0.98-0.82(m,6H).
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (9)
1.一种如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于包含下列步骤：
1)化合物1与化合物2通过还原胺化得到化合物3；
2)化合物3与溴乙酸甲酯在碱性条件下、经碘代物催化反应，得到化合物4；
3)化合物4通过氧化得到化合物5；
4)化合物5和化合物6通过还原胺化得到化合物7；
5)化合物7和甲醛或多聚甲醛反应，经还原胺化得到化合物8；
6)化合物8在酸性条件下脱保护后，碱性条件下酰胺环化得到化合物I；
其中R1、R2为相同的或不同的取代或非取代的C1～C7的烷基、取代或非取代的C1～C7的环烷基、取代或非取代的C1～C7的杂环烷基；R3为氢、取代或非取代的C1～C6的烷基；n为0，1，2，3；X为卤素，所述卤素指氟、氯、溴；Z为CH、N。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R3为氢、甲基或乙基，n＝1，R1为异丙基、异丁基、环丁基或四氢呋喃基，R2为甲基。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤4中，所述化合物6通过以下步骤7合成：化合物12经还原得到化合物6；
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述反应包含以下后处理步骤：反应结束后，将反应液浓缩后溶解于乙酸乙酯中，过滤并洗涤滤饼，合并有机相，浓缩得到粗品褐色油状物化合物6，直接用于下一步反应。
5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述反应的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的一种或多种，所述的还原剂与化合物1的摩尔比为1～5:1；所述反应中化合物1与化合物2、乙酸的摩尔比分别为1:1.0～1.2:0.1～3；所述反应使用的溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或四氢呋喃中的一种或多种；所述的反应时间以检测反应完成为止。
6.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述的碱可以是碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，或三乙胺、二异丙胺，所述碱与化合物3的摩尔比为1.5～4:1；所述碘化物选自碘化钠或碘化钾，所述碘化物与化合物3的摩尔比为0.02～0.1:1。
7.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤4中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的一种或多种，所述还原剂与化合物6的摩尔比为1～6:1：化合物5与化合物6的摩尔比为1～1.5:1；所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或四氢呋喃中的一种或多种。
8.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤4中包含以下后处理步骤，反应结束后，将反应液过滤后浓缩后，得到化合物7，直接进行下一步反应。
9.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤6中，所述的酸选自盐酸、三氟乙酸、甲酸；所述反应中的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、醋酸钾、甲醇钠、乙醇钠，或三乙胺、二异丙胺、吡啶、氨水；所述的酸、碱与化合物8的投料摩尔比为3～12:3～10:1；所述反应使用的溶剂可为二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、异丙醇、1,2-二氯乙烷中的一种或多种；所述的反应时间以检测反应完成为止。
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