CN115677576B - 一种3-氯取代喹啉酮衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3‑氯取代喹啉酮衍生物及其制备方法，将喹啉酮类化合物、氯化物、N,N二甲基甲酰胺、水加入反应容器中，加热并通入电流反应；待反应完成后，经过滤、萃取、浓缩、分离提纯得到3‑氯取代喹啉酮衍生物。本发明减少了必要的氧化剂的使用，通过使用电流作为一种绿色氧化剂，廉价的氯化钠提供氯离子进行喹啉酮C‑3H的取代反应，为喹啉酮后续的官能团化衍生物提供了一种方法。
Description
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种3-氯取代喹啉酮衍生物及其制备方法。
背景技术
喹啉酮支架是一类重要的N-杂环化合物，广泛存在于具有多种生物活性的化合物中。含氯的化学物可以进行多种反应，进行不同的官能团化的构建，例如Suzuki-Miyaura反应，Buchwald-Hartwig芳胺化反应等。使用一种简单的、绿色的方法在特定位置构建官能团已成为趋势。具有喹啉酮骨架化合物Brexpiprazole(1)对抗精神病药物，其他具有类似骨架的衍生物(2)具有转移酶活性抑制等作用，其结构式如下所示：
现有技术中，喹啉酮衍生物合成条件苛刻，反应路线长，收率低，而且大多数情况下要用到比较高的反应温度，不仅能耗大，也会产生其他副产物，需要开发一种高效实用的合成方法。
发明内容
为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供了一种3-氯取代喹啉酮衍生物及其制备方法。通过电催化方法制备得到3-氯取代喹啉酮衍生物，不仅减少了氧化剂的使用，而且为喹啉酮后续的官能团化衍生物提供了一种新方法。
一种3-氯取代喹啉酮衍生物，3-氯取代喹啉酮是一种含N的杂环化合物，结构式如(I)所示：
其中，R1为甲基或氢；R2为甲基、氢基、乙基中的一种。
作为优选，当R1为甲基时，R2为甲基或氢基。
作为优选，R1为氢基时，R2为甲基。
当R1为甲基时，R2为甲基或氢基；R1为甲基时，R2为乙基；3-氯取代喹啉酮衍生物结构式分别如(I-1)、(I-2)、(I-3)所示：
本发明还提供了上述3-氯取代喹啉酮衍生物的制备方法，包括下述步骤：
(1)制备结构式如(II)所示化合物；
(2)将结构式如(II)所示化合物(喹啉酮类化合物)、氯化物、N,N二甲基甲酰胺、水加入反应容器中，加热并通入电流反应；
(3)待反应完成后，经后处理得到结构式如(I)所示的3-氯取代喹啉酮衍生物。
作为优选，电流强度为4～12mA。
作为优选，反应温度为50～80℃。
作为优选，后处理为过滤、萃取、浓缩、分离提纯。
作为优选，电流采用Pt作正极和负极。
作为优选，氯化物为氯化钠或氯化钾。
作为优选，电流强度为6mA，反应温度为70℃。
当R1为甲基时，R2为甲基时，即制备3-氯-1，4-二甲基喹啉酮的合成路线如下所示：
本发明的有益效果在于：
本发明减少了必要的氧化剂的使用，通过使用电流作为一种绿色氧化剂，廉价的氯化钠提供氯离子进行喹啉酮C-3H的取代反应，为喹啉酮后续的官能团化衍生物提供了一种方法。
附图说明
图1是本发明实施例1制备的化合物的1H NMR谱图；
图2是本发明实施例1制备的化合物的13C NMR谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对发明作进一步说明，但发明的保护范围并不限于此。本领域的普通技术人员可以且应当知晓任何基于本发明实质精神的简单变化或者替换均应属于本发明所要求的保护范围。
实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
3-氯-1,4-二甲基喹啉酮的制备(结构式II中R1＝甲基，R2＝甲基)
在150mL圆底烧瓶中分别加入4-甲基喹啉酮10mmol，碘甲烷16mmol，碳酸钾15mmol，二甲基甲酰胺50mL，在室温下搅拌过夜，反应用TLC检测；待反应完成后，向反应溶液加入30mL氯化钠溶液，用30mL的乙酸乙酯萃取三次后，合并有机相，用饱和氯化铵洗涤三次后，用无水硫酸镁干燥后过滤，旋干，使用石油醚作重结晶溶剂，冷却结晶分离提纯得到纯度大于99％的白色固体产品，晾干后得到1,4二甲基喹啉酮。
在10mL反应管中分别加入1,4-二甲基喹啉酮(0.3mmol，51.9mg)，氯化钠(0.45mmol，26.32mg)，N,N二甲基甲酰胺10mL和水0.5mL，置于70℃油浴并通入6mA的交流电检测(用Pt作正极和负极)反应6小时。待反应完成后，用硅藻土过滤，用饱和氯化铵和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，使用石油醚作重结晶溶剂，冷却结晶分离提纯得到纯度大于99％的白色固体产品3-氯-1,4-二甲基喹啉酮57.13mg，产率为92％。
3-氯-1,4-二甲基喹啉酮的1H NMR谱图如图1所示，13C NMR谱图如图1所示：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.75(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.58(ddd,J＝8.5,7.2,1.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.31–7.28(m,1H),3.77(s,3H),2.63(s,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ157.97,142.50,137.89,130.45,126.25,125.43,122.61,120.58,114.50,30.73,16.44.
分析结果表明，获得的目的产物正确。
实施例2
1-乙基-3-氯-4-甲基喹啉酮的制备(结构式II中R1＝甲基，R2＝乙基)
在150mL圆底烧瓶中分别加入4-甲基喹啉酮10mmol，溴乙烷16mmol，碳酸钾15mmol，二甲基甲酰胺50mL，在室温下搅拌过夜，反应用TLC检测；待反应完成后，向反应溶液加入30mL氯化钠溶液，用30mL的乙酸乙酯萃取三次后，合并有机相，用饱和氯化铵洗涤三次后，用无水硫酸镁干燥后过滤，旋干，使用石油醚作重结晶溶剂，冷却结晶分离提纯得到纯度大于99％的白色固体产品，晾干后得到1-乙基-4-甲基喹啉酮。
在25mL反应管中分别加入1-乙基-4-甲基喹啉酮(0.3mmol，56.1mg)，氯化钠(0.45mmol，26.32mg)，N,N二甲基甲酰胺10mL和水0.5mL，置于70℃油浴并通入6mA的交流电检测(用Pt作正极和负极)反应6小时。待反应完成后，用硅藻土过滤，用饱和氯化铵和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，使用石油醚作重结晶溶剂，冷却结晶分离提纯得到纯度大于99％的白色固体产品1-乙基-3-氯-4-甲基喹啉酮，产率为95％。
1-乙基-3-氯-4-甲基喹啉酮的结构鉴定：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.78(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.58(ddd,J＝8.6,7.2,1.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.31–7.27(m,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),2.65(s,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ157.49,142.41,136.91,130.40,126.33,125.70,122.40,120.95,114.39,38.66,16.50,12.68.
分析结果表明，获得的目的产物正确。
实施例3
1-丙基-3-氯-4-甲基喹啉酮的制备(结构式II中R1＝甲基，R2＝丙基)
在150mL圆底烧瓶中分别加入4-甲基喹啉酮10mmol，溴丙烷16mmol，碳酸钾15mmol，二甲基甲酰胺50mL，在室温下搅拌过夜，反应用TLC检测；待反应完成后，向反应溶液加入30mL氯化钠溶液，用30mL的乙酸乙酯萃取三次后，合并有机相，用饱和氯化铵洗涤三次后，用无水硫酸镁干燥后过滤，旋干，使用石油醚作重结晶溶剂，冷却结晶分离提纯得到纯度大于99％的白色固体产品，晾干后得到1-丙基-4-甲基喹啉酮。
在25mL反应管中分别加入1-丙基-4-甲基喹啉酮(0.3mmol，60.38mg)，氯化钠(0.45mmol，26.32mg)，N,N二甲基甲酰胺10mL和水0.5mL，置于70℃油浴并通入6mA的交流电检测(用Pt作正极和负极)反应6小时。待反应完成后，用硅藻土过滤，用饱和氯化铵和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，使用石油醚作重结晶溶剂，冷却结晶分离提纯得到纯度大于99％的白色固体产品1-丙基-3-氯-4-甲基喹啉酮，产率为96％。
1-丙基-3-氯-4-甲基喹啉酮的结构鉴定：
MS(m/z):236.61[M+H]+
分析结果表明，获得的目的产物正确。
实施例4
3-氯-4-甲基喹啉酮的制备(结构式II中R1＝甲基，R2＝氢基)
在25mL反应管中分别加入4-甲基喹啉酮(0.3mmol，47.76mg)，氯化钠(0.45mmol，26.32mg)，N,N二甲基甲酰胺10mL和水0.5mL，置于70℃油浴并通入6mA的交流电检测(用Pt作正极和负极)反应6小时。待反应完成后，用硅藻土过滤，用饱和氯化铵和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，使用石油醚作重结晶溶剂，冷却结晶分离提纯得到纯度大于99％的白色固体产品3-氯-4-甲基喹啉酮，产率为96％。
3-氯-4-甲基喹啉酮的结构鉴定：
MS(m/z):194.53[M+H]+
分析结果表明，获得的目的产物正确。
实施例5
3-氯-1,4-二甲基喹啉酮的制备(结构式II中R1＝甲基，R2＝甲基)
在10mL反应管中分别加入1,4-二甲基喹啉酮(0.3mmol，51.9mg)，氯化钾(0.45mmol，33.52mg)，N,N二甲基甲酰胺10mL和水0.5mL，置于70℃油浴并通入6mA的交流电检测(用Pt作正极和负极)反应6小时。待反应完成后，用硅藻土过滤，用饱和氯化铵和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，使用石油醚作重结晶溶剂，冷却结晶分离提纯得到纯度大于99％的白色固体产品3-氯-1,4-二甲基喹啉酮，产率为91％。
3-氯-1,4-二甲基喹啉酮的结构鉴定：1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.75(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.58(ddd,J＝8.5,7.2,1.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.31–7.28(m,1H),3.77(s,3H),2.63(s,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ157.97,142.50,137.89,130.45,126.25,125.43,122.61,120.58,114.50,30.73,16.44.
分析结果表明，获得的目的产物正确。
实施例6
3-氯-1,4-二甲基喹啉酮的制备(结构式II中R1＝甲基，R2＝甲基)
在10mL反应管中分别加入1,4-二甲基喹啉酮(0.3mmol，51.9mg)，氯化钾(0.45mmol，33.52mg)，N,N二甲基甲酰胺10mL和水0.5mL，置于70℃油浴并通入12mA的交流电检测(用Pt作正极和负极)反应6小时。待反应完成后，用硅藻土过滤，用饱和氯化铵和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，使用石油醚作重结晶溶剂，冷却结晶分离提纯得到纯度大于99％的白色固体产品3-氯-1,4-二甲基喹啉酮，产率为92％。
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实施例7
3-氯-1,4-二甲基喹啉酮的制备(结构式II中R1＝甲基，R2＝甲基)
在150mL圆底烧瓶中分别加入4-甲基喹啉酮10mmol，碘甲烷16mmol，碳酸钾15mmol，二甲基甲酰胺50mL，在室温下搅拌过夜，反应用TLC检测；待反应完成后，向反应溶液加入30mL氯化钠溶液，用30mL的乙酸乙酯萃取三次后，合并有机相，用饱和氯化铵洗涤三次后，用无水硫酸镁干燥后过滤，旋干，使用石油醚作重结晶溶剂，冷却结晶分离提纯得到纯度大于99％的白色固体产品，晾干后得到1,4二甲基喹啉酮。
在10mL反应管中分别加入1,4-二甲基喹啉酮(0.3mmol，51.9mg)，氯化钠(0.45mmol，26.32mg)，N,N二甲基甲酰胺10mL和水0.5mL，置于70℃油浴并通入6mA的交流电检测(用C作正极和负极)反应6小时。待反应完成后，用硅藻土过滤，用饱和氯化铵和乙酸乙酯萃取，收集有机相，减压浓缩，使用石油醚作重结晶溶剂，冷却结晶分离提纯得到纯度大于99％的白色固体产品3-氯-1,4-二甲基喹啉酮50.3mg，产率为81％。
Claims (7)
1.一种3-氯取代喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
（1）制备结构式如（II）所示化合物；
；
（2）将结构式如（II）所示化合物、氯化物、N,N二甲基甲酰胺、水加入反应容器中，加热并通入电流反应；其中，电流强度为4~12mA，反应温度为50~80℃；
（3）待反应完成后，经后处理得到结构式如（I）所示的3-氯取代喹啉酮衍生物；
；
其中，R1为甲基或氢；R2为甲基、氢基、乙基中的一种。
2.根据权利要求1所述3-氯取代喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：R1为甲基时，R2为甲基或氢基。
3.根据权利要求1所述3-氯取代喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：R1为氢基时，R2为甲基。
4.根据权利要求1所述3-氯取代喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：后处理为过滤、萃取、浓缩、分离提纯。
5.根据权利要求1所述3-氯取代喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：电流采用Pt作正极和负极。
6.根据权利要求1所述3-氯取代喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：氯化物为氯化钠或氯化钾。
7.根据权利要求1所述3-氯取代喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于：电流强度为6mA，反应温度为70℃。
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| Belén Batanero等.Electrosynthesis of 3-Chloro-1,4-disubstituted-2(1H)- quinolinones and 3,3-Dichloro-4-hydroxy-1,4-disubstituted- 3,4-dihydro-2(1H)-quinolinones, as Well as a New Convenient Process to Dioxindoles.J. Org. Chem..2003,第68卷3706-3709. * |
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| Synthetic Organic Electrochemical Methods Since 2000: On the Verge of a Renaissance;Ming Yan等;Chem. Rev.;第117卷;13230-13319 * |
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