CN112707860A - 活性中间体4-氯-3-硝基吡啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了活性中间体4‑氯‑3‑硝基吡啶的合成方法，步骤一：于50L反应釜中加入24L浓硫酸，降温至10度左右，分批加入4kg原料，次日HPLC检测原料反应结束，后处理，将反应液缓慢倒入30L冰水中淬灭，调PH至7，抽滤得淡黄色固体，抽滤，烘干得4.6kg得到4‑羟基‑3‑硝基吡啶淡黄色固体，收率80%，纯度98%；步骤二：室温下，于10L反应瓶中加入500gSM，用5L甲苯溶解，室温滴加1643g三氯氧磷，滴将粗品放在PE中搅拌萃取多次得到纯品得388克4‑氯‑3‑硝基吡啶淡黄色固体，收率68%，纯度95%，本发明活性中间体4‑氯‑3‑硝基吡啶的合成方法，该项目工艺的改进点主要针对第三步反应的纯度控制和反应稳定性控制，后处理简单，通过萃取可以实现产物的提纯。
Description
技术领域
本发明涉及4-氯-3-硝基吡啶，特别涉及活性中间体4-氯-3-硝基吡啶的合成方法，属于4-氯-3-硝基吡啶的合成技术领域。
背景技术
4-氯-3-硝基吡啶是一类非常重要的吡啶类衍生物，它可以作为粘度调节剂，可以合成抗消化性溃疡药哌仑西平、白细胞三烯生物合成抑制剂，并可用作杀虫剂的药物中间体，因此，对4-氯-3-硝基吡啶合成的研究具有非常重要的意义。目前常用的方法是以3-硝基吡啶为原料，首先在双氧水和盐酸的作用下发生氯化反应，此方法反应简单，但是副产物较多，产品产率较低。
产物稳定性较差，在后处理过程中容易分解，很难得到纯品产物；收率很低，后处理相对复杂，不利于放大生产。
发明内容
本发明的目的在于提供活性中间体4-氯-3-硝基吡啶的合成方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：活性中间体4-氯-3-硝基吡啶的合成方法，合成工艺如下：
步骤一：于50L反应釜中加入24L浓硫酸，降温至10度左右，分批加入4kg原料，加完，室温加入少量硝酸钾，然后升温至70度-80度之间，分批加入硝酸钾，加完，关闭冷却泵，让其自然冷却搅拌过夜，次日HPLC检测原料反应结束，后处理，将反应液缓慢倒入30L冰水中淬灭，调PH至7，抽滤得淡黄色固体，抽滤，烘干得4.6kg得到4-羟基-3-硝基吡啶淡黄色固体，收率80%，纯度98%；
步骤二：室温下，于10L反应瓶中加入500gSM，用5L甲苯溶解，室温滴加1643g三氯氧磷，滴完升温至110度回流过夜，次日，点板原料反应结束，将反应液旋干用DCM溶解，水相用DCM在萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水搅洗一次，干燥旋干，得粗品，将粗品放在PE中搅拌萃取多次得到纯品得388克4-氯-3-硝基吡啶淡黄色固体，收率68%，纯度95%。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤二中加入DCM进行溶解的时候，控温在0度左右将产物的DCM溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，保持水相PH在弱碱性然后分层。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤一中通过加入80L氨水，将所得溶液的PH值达到7。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤一中，需要将所得固体用3-4倍的水搅洗两次，然后再进行抽滤。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤一中的筛查条件中，醋酸硝酸的体系和醋酐和硝酸的体系均不反应。
作为本发明的一种优选技术方案，所述步骤二中，针对溶剂，单独使用三氯氧磷作溶剂，产物很容易反应，后处理需要大量淬灭溶剂，产物在处理过程中分解。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明活性中间体4-氯-3-硝基吡啶的合成方法，该项目工艺的改进点主要针对第三步反应的纯度控制和反应稳定性控制，后处理简单，通过萃取可以实现产物的提纯。
具体实施方式
对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了活性中间体4-氯-3-硝基吡啶的合成方法，4-氯-3-硝基吡啶的合成化学式如下：
实施例一：合成工艺如下：
步骤一：于50L反应釜中加入24L浓硫酸，降温至10度左右，分批加入4kg原料，加完，室温加入少量硝酸钾，然后升温至70度-80度之间，分批加入硝酸钾，加完，关闭冷却泵，让其自然冷却搅拌过夜，次日HPLC检测原料反应结束，后处理，将反应液缓慢倒入30L冰水中淬灭，调PH至7，抽滤得淡黄色固体，抽滤，烘干得4.6kg得到4-羟基-3-硝基吡啶淡黄色固体，收率80%，纯度98%；
步骤二：室温下，于10L反应瓶中加入500gSM，用5L甲苯溶解，室温滴加1643g三氯氧磷，滴完升温至110度回流过夜，次日，点板原料反应结束，将反应液旋干用DCM溶解，水相用DCM在萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水搅洗一次，干燥旋干，得粗品，将粗品放在PE中搅拌萃取多次得到纯品得388克4-氯-3-硝基吡啶淡黄色固体，收率68%，纯度95%。
其中，步骤二中加入DCM进行溶解的时候，控温在0度左右将产物的DCM溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，保持水相PH在弱碱性然后分层。
进一步地，步骤一中通过加入80L氨水，将所得溶液的PH值达到7。
更进一步地，步骤一中，需要将所得固体用3-4倍的水搅洗两次，然后再进行抽滤。
优选地，步骤一中的筛查条件中，醋酸硝酸的体系和醋酐和硝酸的体系均不反应。
进一步地，步骤二中，针对溶剂，单独使用三氯氧磷作溶剂，产物很容易反应，后处理需要大量淬灭溶剂，产物在处理过程中分解。
实施例二：步骤一：于50L反应釜中加入20L浓硫酸，降温至10度左右，分批加入3kg原料，加完，室温加入少量硝酸钾，然后升温至70度-80度之间，分批加入硝酸钾，加完，关闭冷却泵，让其自然冷却搅拌过夜，次日HPLC检测原料反应结束，后处理，将反应液缓慢倒入30L冰水中淬灭，调PH至7，抽滤得淡黄色固体，抽滤，烘干得3.6kg得到4-羟基-3-硝基吡啶淡黄色固体，收率75%，纯度95%；
步骤二：室温下，于10L反应瓶中加入400gSM，用4L甲苯溶解，室温滴加1543g三氯氧磷，滴完升温至110度回流过夜，次日，点板原料反应结束，将反应液旋干用DCM溶解，水相用DCM在萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水搅洗一次，干燥旋干，得粗品，将粗品放在PE中搅拌萃取多次得到纯品得288克4-氯-3-硝基吡啶淡黄色固体，收率65%，纯度93%。
其中，步骤二中加入DCM进行溶解的时候，控温在0度左右将产物的DCM溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，保持水相PH在弱碱性然后分层。
进一步地，步骤一中通过加入80L氨水，将所得溶液的PH值达到7。
更进一步地，步骤一中，需要将所得固体用3-4倍的水搅洗两次，然后再进行抽滤。
优选地，步骤一中的筛查条件中，醋酸硝酸的体系和醋酐和硝酸的体系均不反应。
进一步地，步骤二中，针对溶剂，单独使用三氯氧磷作溶剂，产物很容易反应，后处理需要大量淬灭溶剂，产物在处理过程中分解。
实施例三：步骤一：于50L反应釜中加入15L浓硫酸，降温至10度左右，分批加入2kg原料，加完，室温加入少量硝酸钾，然后升温至70度-80度之间，分批加入硝酸钾，加完，关闭冷却泵，让其自然冷却搅拌过夜，次日HPLC检测原料反应结束，后处理，将反应液缓慢倒入30L冰水中淬灭，调PH至7，抽滤得淡黄色固体，抽滤，烘干得2.6kg得到4-羟基-3-硝基吡啶淡黄色固体，收率70%，纯度90%；
步骤二：室温下，于10L反应瓶中加入300gSM，用4L甲苯溶解，室温滴加1443g三氯氧磷，滴完升温至110度回流过夜，次日，点板原料反应结束，将反应液旋干用DCM溶解，水相用DCM在萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水搅洗一次，干燥旋干，得粗品，将粗品放在PE中搅拌萃取多次得到纯品得216克4-氯-3-硝基吡啶淡黄色固体，收率63%，纯度90%。
其中，步骤二中加入DCM进行溶解的时候，控温在0度左右将产物的DCM溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，保持水相PH在弱碱性然后分层。
进一步地，步骤一中通过加入80L氨水，将所得溶液的PH值达到7。
更进一步地，步骤一中，需要将所得固体用3-4倍的水搅洗两次，然后再进行抽滤。
优选地，步骤一中的筛查条件中，醋酸硝酸的体系和醋酐和硝酸的体系均不反应。
进一步地，步骤二中，针对溶剂，单独使用三氯氧磷作溶剂，产物很容易反应，后处理需要大量淬灭溶剂，产物在处理过程中分解。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (6)
1.活性中间体4-氯-3-硝基吡啶的合成方法，其特征在于合成工艺如下：
步骤一：于50L反应釜中加入24L浓硫酸，降温至10度左右，分批加入4kg原料，加完，室温加入少量硝酸钾，然后升温至70度-80度之间，分批加入硝酸钾，加完，关闭冷却泵，让其自然冷却搅拌过夜，次日HPLC检测原料反应结束，后处理，将反应液缓慢倒入30L冰水中淬灭，调PH至7，抽滤得淡黄色固体，抽滤，烘干得4.6kg得到4-羟基-3-硝基吡啶淡黄色固体，收率80%，纯度98%；
步骤二：室温下，于10L反应瓶中加入500gSM，用5L甲苯溶解，室温滴加1643g三氯氧磷，滴完升温至110度回流过夜，次日，点板原料反应结束，将反应液旋干用DCM溶解，水相用DCM在萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水搅洗一次，干燥旋干，得粗品，将粗品放在PE中搅拌萃取多次得到纯品得388克4-氯-3-硝基吡啶淡黄色固体，收率68%，纯度95%。
2.根据权利要求1所述的活性中间体4-氯-3-硝基吡啶的合成方法，其特征在于：所述步骤二中加入DCM进行溶解的时候，控温在0度左右将产物的DCM溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，保持水相PH在弱碱性然后分层。
3.根据权利要求1所述的活性中间体4-氯-3-硝基吡啶的合成方法，其特征在于：所述步骤一中通过加入80L氨水，将所得溶液的PH值达到7。
4.根据权利要求1所述的活性中间体4-氯-3-硝基吡啶的合成方法，其特征在于：所述步骤一中，需要将所得固体用3-4倍的水搅洗两次，然后再进行抽滤。
5.根据权利要求1所述的活性中间体4-氯-3-硝基吡啶的合成方法，其特征在于：所述步骤一中的筛查条件中，醋酸硝酸的体系和醋酐和硝酸的体系均不反应。
6.根据权利要求1所述的活性中间体4-氯-3-硝基吡啶的合成方法，其特征在于：所述步骤二中，针对溶剂，单独使用三氯氧磷作溶剂，产物很容易反应，后处理需要大量淬灭溶剂，产物在处理过程中分解。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115073364A (zh) * | 2022-06-20 | 2022-09-20 | 上海毕得医药科技股份有限公司 | 一种6-硝基吡啶-3-醇的制备方法 |
| CN115073364B (zh) * | 2022-06-20 | 2024-04-05 | 上海毕得医药科技股份有限公司 | 一种6-硝基吡啶-3-醇的制备方法 |
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