CN113512000A - 一种规模化生产4’-溴-2,2’:6’,2”-三联吡啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种规模化生产4’‑溴‑2,2’:6’,2”‑三联吡啶的方法，所述方法包括：a)使4’‑羟基‑2,2’:6’,2”‑三联吡啶与三氟甲磺酸酐反应，制备得到2,2’:6’,2”‑三联吡啶‑4’‑三氟甲磺酸酯；b)使2,2’:6’,2”‑三联吡啶‑4’‑三氟甲磺酸酯与氢溴酸反应，制备得到4’‑溴‑2,2’:6’,2”‑三联吡啶。实验表明：本发明所述方法不仅反应条件温和、操作简单、易于纯化处理，而且收率高，并且经过简单的重结晶处理即可得到HPLC纯度高达99.4％的目标物，尤其是，本发明方法易于实现公斤级到百公斤级的生产规模，且整个生产周期短，生产成本可较现有技术降低至少40％。
Description
技术领域
本发明是涉及一种规模化生产4’-溴-2,2’:6’,2”-三联吡啶的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
自2,2’:6’,2”-三联吡啶在20世纪30年代由Morgan和Burstall首次合成以来，国内外就此类化合物的配位性能、机理及配合物的组成、性质等进行了广泛的研究。三联吡啶及其衍生物能与多种金属离子形成稳定的配合物，是现代配位化学中应用较为广泛的螯合配体，同时还可广泛用于分子催化、比色分析、分子识别、自组装及抗肿瘤药物等领域。
4’-溴-2,2’:6’,2”-三联吡啶(CAS号为149817-62-9)，是在2,2’:6’,2”-三联吡啶的4’位引入溴取代基得到，主要是作为金属离子的螯合配体生成络合物，然后用于制备发光材料或催化材料。
目前主要是采用三溴氧磷或者三溴化磷/三溴氧磷体系，由4’-羟基-2,2’:6’,2”-三联吡啶合成4’-溴-2,2’:6’,2”-三联吡啶，该方法存在的问题是：1、反应温度较高，一般反应温度超过170度；2、后处理困难，反应混合液在常温下易凝固导致很难搅拌，且淬灭反应的时候会剧烈放热，需要加入大量冰水导致后处理体系非常庞大并容易冲料；3、收率较低，该反应一般收率低于60％，且不易结晶纯化；正因为上述原因，导致该反应只适合于小量(克级)制备，不能满足规模化生产需求。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种规模化生产4’-溴-2,2’:6’,2”-三联吡啶的方法。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种规模化生产4’-溴-2,2’:6’,2”-三联吡啶的方法，包括如下步骤：
a)使4’-羟基-2,2’:6’,2”-三联吡啶与三氟甲磺酸酐反应，制备得到2,2’:6’,2”-三联吡啶-4’-三氟甲磺酸酯，具体反应式如下所示：
b)使2,2’:6’,2”-三联吡啶-4’-三氟甲磺酸酯与氢溴酸反应，制备得到4’-溴-2,2’:6’,2”-三联吡啶，具体反应式如下所示：
一种实施方案，步骤a)的反应操作如下：
先使4’-羟基-2,2’:6’,2”-三联吡啶在有机碱或有机碱与有机溶剂的混合液中溶解，然后降温至-5～0℃，滴加三氟甲磺酸酐，滴毕于室温下搅拌反应；当HPLC监测原料消失时，结束反应，将反应液倒入冰水中，进行后处理。
一种优选方案，所述的有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、三正丁基胺、三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯及1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯中的至少一种。
一种优选方案，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、正庚烷、二氧六环、甲基叔丁基醚中的至少一种。
一种优选方案，4’-羟基-2,2’:6’,2”-三联吡啶与三氟甲磺酸酐的摩尔比为1:(1.2～1.5)。
一种实施方案，步骤b)的反应操作如下：
将反应溶剂、2,2’:6’,2”-三联吡啶-4’-三氟甲磺酸酯及氢溴酸溶液加入三口反应器中，加热升温至90～130℃反应；待HPLC监测原料消失时，结束反应，减压浓缩后将浓缩物加入冰水中，用碱溶液调节pH＝7～8，然后搅拌、分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、活性炭脱色；过滤，浓缩滤液得到粗品，然后将粗品进行重结晶，所得白色针状晶体经烘干，即得4’-溴-2,2’:6’,2”-三联吡啶。
一种优选方案，所述的反应溶剂选自水、乙醇、乙酸、二氧六环、二甲基甲酰胺中的至少一种。
一种优选方案，所述的氢溴酸溶液为浓度为48％的氢溴酸水溶液或浓度为33％的氢溴酸乙酸溶液。
一种优选方案，进行重结晶的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、甲苯、冰乙酸、正庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或多种混合。
与现有技术相比，本发明具有如下显著性有益效果：
实验表明：本发明所述方法不仅反应条件温和、操作简单、易于纯化处理，而且收率高(两步总摩尔收率可高达73.2％)，并且经过简单的重结晶处理即可得到HPLC纯度高达99.4％的目标物，尤其是，本发明方法可突破现有的小量生产瓶颈，易于实现公斤级到百公斤级的生产规模，且整个生产周期短，生产成本可较现有技术降低至少40％；因此，本发明相对于现有技术，产生了显著性进步，对实现4’-溴-2,2’:6’,2”-三联吡啶规模化生产具有显著价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明技术方案做进一步详细、完整地说明。
本发明提供的规模化生产4’-溴-2,2’:6’,2”-三联吡啶的方法，包括如下路线：
其中的起始物2(4’-羟基-2,2’:6’,2”-三联吡啶)可市购也可参照现有技术制备得到。
实施例1：中间体3(2,2’:6’,2”-三联吡啶-4’-三氟甲磺酸酯)的制备
在三口反应容器中加入起始物2(1kg，4.01mol)和吡啶(5L)，搅拌使其溶解；降温至0℃，然后滴加三氟甲磺酸酐(1.7kg，6.03mol)；加毕，于室温下搅拌反应；当HPLC监测原料消失时(约反应12h)，结束反应，将反应液倒入冰水中，搅拌至固体析出(约搅拌3h)，过滤，对收集的固体用水(5L*3)洗涤，再对洗涤后的固体进行干燥，即得到白色固体(中间体3)1.43kg，摩尔收率为93.5％。
实施例2：中间体3(2,2’:6’,2”-三联吡啶-4’-三氟甲磺酸酯)的制备
在三口反应容器中加入起始物2(1kg，4.01mol)和吡啶(5L)，搅拌使其溶解；降温至0℃，然后滴加三氟甲磺酸酐(1.36kg，4.8mol)；加毕，于室温下搅拌反应；当HPLC监测原料消失时(约反应12h)，结束反应，将反应液倒入冰水中，搅拌至固体析出(约搅拌3h)，过滤，对收集的固体用水(5L*3)洗涤，再对洗涤后的固体进行干燥，即得到白色固体(中间体3)1.28kg，摩尔收率为83.7％。
实施例3：中间体3(2,2’:6’,2”-三联吡啶-4’-三氟甲磺酸酯)的制备
在三口反应容器中加入起始物2(1kg，4.01mol)和二氯甲烷(15L)，搅拌使其溶解，然后加入三乙胺(810g，8.02mol)，降温至0℃，再滴加三氟甲磺酸酐(1.7kg，6.03mol)；加毕，于室温下搅拌反应；当HPLC监测原料消失时(约反应12h)，结束反应，将反应液倒入冰水中，搅拌1h；分液，水相用二氯甲烷萃取(5L*2)，合并有机相，然后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥；过滤，对滤液进行浓缩，即得到白色固体(中间体3)1.38kg，摩尔收率为90.2％。
实施例4：中间体3(2,2’:6’,2”-三联吡啶-4’-三氟甲磺酸酯)的制备
在三口反应容器中加入起始物2(1kg，4.01mol)和二氯甲烷(10L)，搅拌使其溶解，然后加入三乙胺(810g，8.02mol)，降温至0℃，再滴加三氟甲磺酸酐(1.7kg，6.03mol)；加毕，于室温下搅拌反应；当HPLC监测原料消失时(约反应12h)，结束反应，将反应液倒入冰水中，搅拌1h；分液，水相用二氯甲烷萃取(5L*2)，合并有机相，然后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥；过滤，对滤液进行浓缩，即得到白色固体(中间体3)1.39kg，摩尔收率为90.8％。
实施例5：中间体3(2,2’:6’,2”-三联吡啶-4’-三氟甲磺酸酯)的制备
在三口反应容器中加入起始物2(1kg，4.01mol)和二氯甲烷(5L)，搅拌使其溶解，然后加入三乙胺(810g，8.02mol)，降温至0℃，再滴加三氟甲磺酸酐(1.7kg，6.03mol)；加毕，于室温下搅拌反应；当HPLC监测原料消失时(约反应12h)，结束反应，将反应液倒入冰水中，搅拌1h；分液，水相用二氯甲烷萃取(5L*2)，合并有机相，然后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥；过滤，对滤液进行浓缩，即得到白色固体(中间体3)1.35kg，摩尔收率为88.2％。
实施例6：中间体3(2,2’:6’,2”-三联吡啶-4’-三氟甲磺酸酯)的制备
在三口反应容器中加入起始物2(1kg，4.01mol)和二氯甲烷(10L)，搅拌使其溶解，然后加入二异丙基乙胺(1.04kg，8.02mol)，降温至0℃，再滴加三氟甲磺酸酐(1.7kg，6.03mol)；加毕，于室温下搅拌反应；当HPLC监测原料消失时(约反应12h)，结束反应，将反应液倒入冰水中，搅拌1h；分液，水相用二氯甲烷萃取(5L*2)，合并有机相，然后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥；过滤，对滤液进行浓缩，即得到白色固体(中间体3)1.37kg，摩尔收率为89.5％。
实施例7：中间体3(2,2’:6’,2”-三联吡啶-4’-三氟甲磺酸酯)的制备
在三口反应容器中加入起始物2(1kg，4.01mol)和四氢呋喃(10L)，搅拌使其溶解，然后加入三乙胺(810g，8.02mol)，降温至0℃，再滴加三氟甲磺酸酐(1.7kg，6.03mol)；加毕，于室温下搅拌反应；当HPLC监测原料消失时(约反应12h)，结束反应，将反应液倒入冰水中，搅拌1h；分液，水相用二氯甲烷萃取(5L*2)，合并有机相，然后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥；过滤，对滤液进行浓缩，即得到白色固体(中间体3)1.26kg，摩尔收率为82.3％。
实施例8：目标物1(4’-溴-2,2’:6’,2”-三联吡啶)的制备
向三口反应容器中加入乙酸(10L)和中间体3(3.12kg，8.2mol)及浓度为48％的氢溴酸水溶液(9.84L，87.1mol)；加热升温至90℃反应，当HPLC监测原料消失时(约回流反应12h)，结束反应，减压浓缩除去乙酸；将浓缩物倒入冰水中，用饱和氢氧化钠溶液调节pH＝7～8，再搅拌3h，分液，用二氯甲烷(20L*3)萃取水相；合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥和活性炭脱色，得到浅红色粗品；将粗品加入到乙醇(18L)中，加热至完全溶解，然后降温至析出白色针状晶体，烘干，即得到目标物1(4’-溴-2,2’:6’,2”-三联吡啶)1.15kg，摩尔收率为45％，HPLC纯度为98.7％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.79-8.77(ddd,J＝4.8,1.8,0.9Hz,2H),8.73(s,2H),8.73-8.65(dt,J＝7.9,1.1Hz,2H),7.97-7.92(td,J＝7.7,1.8Hz,2H),7.46-7.34(ddd,J＝7.5,4.8,1.2Hz,2H).
实施例9：目标物1(4’-溴-2,2’:6’,2”-三联吡啶)的制备
向三口反应容器中加入乙酸(10L)和中间体3(3.12kg，8.2mol)及浓度为48％的氢溴酸水溶液(9.84L，87.1mol)；加热升温至110℃反应，当HPLC监测原料消失时(约回流反应12h)，结束反应，减压浓缩除去乙酸；将浓缩物倒入冰水中，用饱和氢氧化钠溶液调节pH＝7～8，再搅拌3h，分液，用二氯甲烷(20L*3)萃取水相；合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥和活性炭脱色，得到浅红色粗品；将粗品加入到乙醇(24L)中，加热至完全溶解，然后降温至析出白色针状晶体，烘干，即得到目标物1(4’-溴-2,2’:6’,2”-三联吡啶)1.58kg，摩尔收率为62.1％，HPLC纯度为99.3％。
实施例10：目标物1(4’-溴-2,2’:6’,2”-三联吡啶)的制备
向三口反应容器中加入乙酸(10L)和中间体3(3.12kg，8.2mol)及浓度为48％的氢溴酸水溶液(9.84L，87.1mol)；加热升温至130℃反应，当HPLC监测原料消失时(约回流反应12h)，结束反应，减压浓缩除去乙酸；将浓缩物倒入冰水中，用饱和氢氧化钠溶液调节pH＝7～8，再搅拌3h，分液，用二氯甲烷(20L*3)萃取水相；合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥和活性炭脱色，得到浅红色粗品；将粗品加入到乙醇(30L)中，加热至完全溶解，然后降温至析出白色针状晶体，烘干，即得到目标物1(4’-溴-2,2’:6’,2”-三联吡啶)2.0kg，摩尔收率为78.3％，HPLC纯度为99.4％。
实施例11：目标物1(4’-溴-2,2’:6’,2”-三联吡啶)的制备
向三口反应容器中加入乙酸(10L)和中间体3(3.12kg，8.2mol)及浓度为33％的氢溴酸醋酸溶液(14.3L，87.1mol)；加热升温至130℃反应，当HPLC监测原料消失时(约回流反应12h)，结束反应，减压浓缩除去乙酸；将浓缩物倒入冰水中，用饱和氢氧化钠溶液调节pH＝7～8，再搅拌3h，分液，用二氯甲烷(20L*3)萃取水相；合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥和活性炭脱色，得到浅红色粗品；将粗品加入到乙醇(28L)中，加热至完全溶解，然后降温至析出白色针状晶体，烘干，即得到目标物1(4’-溴-2,2’:6’,2”-三联吡啶)1.86kg，摩尔收率为72.9％，HPLC纯度为99.1％。
最后需要在此指出的是：以上仅是本发明的部分优选实施例，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种规模化生产4’-溴-2,2’:6’,2”-三联吡啶的方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)使4’-羟基-2,2’:6’,2”-三联吡啶与三氟甲磺酸酐反应，制备得到2,2’:6’,2”-三联吡啶-4’-三氟甲磺酸酯，具体反应式如下所示：
b)使2,2’:6’,2”-三联吡啶-4’-三氟甲磺酸酯与氢溴酸反应，制备得到4’-溴-2,2’:6’,2”-三联吡啶，具体反应式如下所示：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)的反应操作如下：
先使4’-羟基-2,2’:6’,2”-三联吡啶在有机碱或有机碱与有机溶剂的混合液中溶解，然后降温至-5～0℃，滴加三氟甲磺酸酐，滴毕于室温下搅拌反应；当HPLC监测原料消失时，结束反应，将反应液倒入冰水中，进行后处理。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、三正丁基胺、三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯及1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、正庚烷、二氧六环、甲基叔丁基醚中的至少一种。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：4’-羟基-2,2’:6’,2”-三联吡啶与三氟甲磺酸酐的摩尔比为1:(1.2～1.5)。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b)的反应操作如下：
将反应溶剂、2,2’:6’,2”-三联吡啶-4’-三氟甲磺酸酯及氢溴酸溶液加入三口反应器中，加热升温至90～130℃反应；待HPLC监测原料消失时，结束反应，减压浓缩后将浓缩物加入冰水中，用碱溶液调节pH＝7～8，然后搅拌、分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、活性炭脱色；过滤，浓缩滤液得到粗品，然后将粗品进行重结晶，所得白色针状晶体经烘干，即得4’-溴-2,2’:6’,2”-三联吡啶。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述的反应溶剂选自水、乙醇、乙酸、二氧六环、二甲基甲酰胺中的至少一种。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述的氢溴酸溶液为浓度为48％的氢溴酸水溶液或浓度为33％的氢溴酸乙酸溶液。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：进行重结晶的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、甲苯、冰乙酸、正庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或多种混合。
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