CN115611737A - 一种制备苯培酸中间体的方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种苯培酸中间体的制备方法及其中间体。本发明的制备方法包括下述步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将化合物1与1,4‑二溴丁烷进行如下所示的反应得到化合物2即可。本发明的制备方法所用试剂安全，操作简便，生产成本低、所得产品收率和纯度高，有利于工业化大生产。

Description

一种制备苯培酸中间体的方法及其中间体
技术领域
本发明涉及一种苯培酸中间体的制备方法及其中间体。
背景技术
苯培酸(Bempedoic acid)由美国Esperion Therapeutic公司研发，是一种治疗血脂异常及降低其他心血管疾病风险的新型小分子化合物。苯培酸相对于目前临床上广泛运用的他汀类药物的优势在于其耐受性较好，且与他汀类药物联用可用于现有方法控制不住的LDL-C的治疗。苯培酸是近 20年来，FDA首次批准的非他汀类的口服降胆固醇药物，其结构式如下：
Figure BDA0003158073860000011
WO2004067489报道的苯培酸的合成方法如Scheme 1所示：
Figure BDA0003158073860000012
该工艺第二步使用的对甲基苯磺酰甲基异氰毒性大，原子经济性较差，并使用了危险化学品氢化钠，氢化钠在潮湿空气中能自燃，受热或与潮气、酸类接触即放出热量和氢气，引发燃烧和爆炸，不利于工业化生产操作；第三步水解后会产生潜在的基因毒性杂质A(对甲基苯磺酰衍生物)，不利于原料药的质量控制。另外中间体化合物3的纯化还需要使用柱层析。每步反应的收率低，反应条件较为苛刻，因此该路线不适应于工业化大生产。
CN111170855A报道的合成方法如Scheme 2所示：
Figure BDA0003158073860000021
该路线以异丁酸酯为起始原料，与1,4-二卤代烷烃发生烷基化反应得到化合物1；化合物1再与丙酮二羧酸二酯缩合得到化合物2,；然后化合物 2在乙醇体系下碱水解后酸化得到化合物3；最后经硼氢化钠还原得到苯培酸。该路线中第二步缩合反应由于存在选择性和多取代问题，导致该步反应收率低。因此该路线存在总收率低，反应条件苛刻等问题。
CN111825546A报道的合成方法如Scheme 3所示：
Figure BDA0003158073860000022
WO2020141419报道了4种合成方法，其中第2种方法也使用了毒性试剂对甲基苯磺酰甲基异氰，第4种方法与CN111170855A类似。第1、3种合成方法分别如Scheme 4、Scheme 5所示：
Figure BDA0003158073860000031
路线4和路线5均需要使用6-溴-2,2-二甲基己酸乙酯，此化合物提纯需要精馏。
因此，如何开发一种既操作简便安全，生产成本低，收率和质量又较高的苯培酸合成工艺，是本发明亟需解决的技术问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题为针对现有技术中苯培酸中间体的制备方法存在需要剧毒试剂和易爆等危险试剂、路线长，收率低，不适宜工业化大生产等缺陷，而提出了一种苯培酸中间体的制备方法及其中间体。本发明的制备方法所用试剂安全，操作简便，生产成本低、所得产品收率和纯度高，有利于工业化大生产。
本发明是通过以下技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种化合物2的制备方法，其包括下述步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将化合物1与1,4-二溴丁烷进行如下所示的反应得到化合物 2即可；
Figure BDA0003158073860000041
在所述的化合物2的制备方法中，所示的反应的方法和条件可为本领域常规，优选如下方法和条件：
所述的溶剂为醚类溶剂，优选为四氢呋喃和/或乙醚，例如，无水四氢呋喃。所述的溶剂与化合物1的体积摩尔比为2.0～4.0L/mol，例如， 2.88L/mol。
所述的碱为二异丙基氨基锂。所述的碱与化合物1的摩尔比值为 1.0～1.5，例如，1.20。
所述的碱的加入温度为-10～0℃。
所述的1,4-二溴丁烷与化合物1的摩尔比值为1.0～1.5，例如，1.20。
所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、 HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物1的含量不再变化时为反应终点。所述的反应的反应时间为2～5小时。
所述的反应还可包括后处理。所述的后处理的方法为此类反应的常规后处理方法，优选包括如下步骤：淬灭反应，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩，加入正己烷结晶得化合物2。
所述的化合物2的制备方法，其还可包括如下步骤：
方法一：在溶剂中，在缩合剂的作用下，将三苯基甲醇和异丁酸进行如下所示的缩合反应得到化合物1即可；
Figure BDA0003158073860000051
或者，方法二：在溶剂中，在缚酸剂的作用下，将三苯基氯甲烷和异丁酸进行如下所示的缩合反应得到化合物1即可；
Figure BDA0003158073860000052
方法一中，所述的反应的方法和条件可为本领域进行此类反应的常规方法和条件，优选以下方法和条件：
所述的溶剂为卤代烃类溶剂，优选为二氯甲烷。所述的溶剂与三苯基甲醇的体积摩尔比为2.0～4.0L/mol，例如，2.7L/mol。
所述的缩合剂为DIC、DCC和EDCI中的一种或多种。所述的缩合剂与三苯基甲醇的摩尔比值为1.0～1.5，例如，1.2。
所述的缩合剂的加入温度为0～10℃。
所述的异丁酸与三苯基甲醇的摩尔比值为1.0～1.5，例如，1.1。
所述的反应的反应温度为室温。
所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、 HPLC或NMR)进行检测，一般以三苯基甲醇的含量不再变化时为反应终点。所述的反应时间为5～8小时。
所述的反应还可包括后处理。所述的后处理可采用此类反应的常规后处理方法，优选包括如下步骤：过滤，将滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥，浓缩得化合物1。
方法二中，所述的反应的方法和条件可为本领域进行此类反应的常规方法和条件，优选以下方法和条件：
所述的溶剂为卤代烃类溶剂，优选为二氯甲烷。所述的溶剂与三苯基氯甲烷的体积摩尔比为2.0～4.0L/mol，例如，2.7L/mol。
所述的缚酸剂为三乙胺和/或DIPEA。所述的缚酸剂与三苯基氯甲烷的摩尔比值为1.0～1.5，例如，1.1。
所述的异丁酸与三苯基氯甲烷的摩尔比值为1.0～1.5，例如，1.1。
所述的反应的反应温度为室温。
所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、 HPLC或NMR)进行检测，一般以三苯基氯甲烷的含量不再变化时为反应终点。所述的反应时间为6～12小时。
所述的反应还可包括后处理。所述的后处理可采用此类反应的常规后处理方法，优选包括如下步骤：过滤，将滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥，浓缩得化合物1。
本发明还提供了一种化合物3的制备方法，其包括下述步骤：在溶剂中，在引发剂和镁的作用下，将化合物2与1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷进行如下所示的反应得到化合物3即可；
Figure BDA0003158073860000071
所述的化合物3的制备方法中，其还可包括如下步骤：按照上述的化合物2的制备方法，得到所述的化合物2即可。
在化合物3的制备方法中，所述的反应的方法和条件可为本领域常规，优选如下方法和条件：
所述的溶剂为醚类溶剂，优选为四氢呋喃和/或乙醚，例如，无水四氢呋喃。所述的溶剂与1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷的体积摩尔比为4.0～7.0 L/mol，例如，5.2L/mol。
所述的引发剂为碘。所述的引发剂的用量为催化量，例如，一粒碘或者0.001当量。
所述的镁为镁粉或镁屑。所述的镁与1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比值为2.0～3.0，例如，2.33。
所述的化合物2与1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比值为2.0～3.0，例如，2.33。
所述的化合物3的制备方法包括如下步骤：将镁和少许1,3-二溴-2,2- 二甲氧基丙烷混合于溶剂中，升温至40℃，加入所述的引发剂，有回流或明显放热后，缓慢滴加剩余的1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷，滴加完毕后，回流反应至体系中所述的镁的含量不再变化为准。降温至0～10℃，加入化合物2，维持此温度下进行所述的反应。
所述的反应在气体保护下进行。所述的气体优选为氮气和/或氩气。
所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、 HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物2的含量不再变化时为反应终点。所述的反应的时间优选5～8小时，例如，6小时。
所述的反应还可包括后处理。所述的后处理可采用此类反应的常规后处理方法，优选包括如下步骤：0～10℃下，淬灭反应，萃取，干燥，浓缩得粗产物。将粗产物在体积比为1:1的正己烷和甲基叔丁基醚中加热50℃至溶解，降温至-10℃，有固体析出，过滤，干燥得到化合物3。
本发明还提供了一种化合物4的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在酸的作用下，将化合物3进行如下所示的水解反应得到化合物4即可；
Figure BDA0003158073860000081
所述的化合物4的制备方法中，其还可包括如下步骤：按照上述的化合物3的制备方法，得到所述的化合物2即可。
所述的化合物4的制备方法中，所述的溶剂可为本领域进行此类水解反应的常规溶剂，优选为醚类溶剂与水的混合溶剂。所述的醚类溶剂优选为甲基叔丁基醚、四氢呋喃和乙醚中的一种或多种。所述的混合溶剂中，所述的醚类溶剂与水的体积比值优选为1.0～2.0，例如，1.67。
所述的化合物4的制备方法中，所述的溶剂的用量可为本领域进行此类水解反应的常规用量，只要将化合物3溶解即可，优选其与化合物3的体积摩尔比为3.0～6.0L/mol，例如，7.02L/mol。
所述的化合物4的制备方法中，所述的酸可为本领域进行此类水解反应的常规酸，优选其为无机酸，更优选为盐酸和/或硫酸，例如，质量分数为36％的浓盐酸。所述的酸的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与所述的混合溶剂形成的溶液的pH＝2～5，更优选为pH＝3～4。
所述的化合物4的制备方法中，所述的反应温度为进行此类反应的常规温度，优选0℃～10℃。
所述的化合物4的制备方法中，所述的反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以化合物3消失时为反应终点。所述的反应时间优选0.5～1.0小时。
所述的化合物4的制备方法中，所述的反应还可包括后处理，所述的后处理的方法为此类反应的常规后处理方法，优选包括如下步骤：调节溶液的pH＝8-9，分液，调节所得水相的pH＝2-3，用有机溶剂萃取，浓缩，将剩余物进行重结晶。所述的重结晶的溶剂优选为体积比为1:5的甲基叔丁基醚和正己烷。
或者，本发明提供了一种化合物4的制备方法，其包括如下步骤：
(1)在溶剂中，在缩合剂的作用下，将三苯基甲醇和异丁酸进行如下所示的缩合反应得到化合物1即可；或者，在溶剂中，在缚酸剂的作用下，将三苯基氯甲烷和异丁酸进行如下所示的缩合反应得到化合物1即可；
(2)在溶剂中，在碱的作用下，将化合物1与1,4-二溴丁烷进行如下所示的反应得到化合物2即可；
(3)在引发剂和镁的作用下，将化合物2与1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷进行如下所示的反应得到化合物3即可；
(4)在溶剂中，在酸的作用下，将化合物3进行水解反应得到化合物 4即可；
Figure BDA0003158073860000091
本发明提供了一种苯培酸的中间体，其结构如下所示：
Figure BDA0003158073860000101
本发明中，所述的室温为-10～35℃，优选为10～30℃。
本发明中，所述的DIC为1，3-二异丙基碳二亚胺；所述的DCC为二环己基碳二亚胺；所述的EDCI为1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐；所述的DIPEA为N,N-二异丙基乙胺。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：所述的制备方法所用试剂安全，操作简便，生产成本低、所得产品收率和纯度高，有利于工业化大生产。
具体实施方式
实施例1制备化合物1
向三口反应瓶中加入三苯基甲醇78.0g(0.30mol)、异丁酸29.0g (0.33mol)、二氯甲烷810mL，搅拌。降温至0-10℃，控温下滴加DIC(1,3- 二异丙基碳二亚胺)41.1g(0.36mol)。滴毕，升温至室温，继续搅拌5-8 小时。TLC跟踪至原料反应完全，过滤，滤液先后用饱和碳酸氢钠水溶液 300mL和水300mL洗涤。有机层浓缩，干燥，得结晶固体96.1g，收率：97.1％，HPLC纯度：98.5％，ESI-MS(m/Z):331.26[M+H]+.
实施例2制备化合物1
室温下，将三苯基氯甲烷83.6g(0.30mol)分批加入到异丁酸29.0g (0.33mol)和三乙胺33.3g(0.33)的二氯甲烷810mL的混合物中，在室温下搅拌过夜。TLC跟踪至原料反应完全，用饱和碳酸氢钠水溶液300mL、水300mL洗涤。有机层浓缩，干燥，得结晶固体98.1g，HPLC纯度：98.5％，收率：96.9％。ESI-MS(m/Z):331.26[M+H]+.
实施例3制备化合物2
向三口烧瓶中加入化合物179.2g(0.24mol)、1,4-二溴丁烷62.6g (0.29mol)、四氢呋喃690mL，搅拌。降温至-10～0℃，控温下滴加2N 二异丙基氨基锂144mL(0.29mol)。滴毕，继续反应2-5小时。TLC跟踪原料基本反应完全，加入300mL水淬灭反应。2N盐酸调pH6-7，分液。有机层用饱和氯化钠水溶液150mL*2洗涤。浓缩至干，残留物中加入180mL正己烷，快速搅拌。过滤，干燥得白色固体94.9g，收率：85.0％，HPLC纯度 98.2％，ESI-MS(m/Z):487.23[M+Na]+；1H NMR(CDCl3,400MHz)δH 7.29 (d,3H),7.28(d,6H),7.27(dd,6H),3.53(t,2H),1.83(m,2H),1.64(t,2H), 1.30(m,2H),1.28(s,6H).
实施例4制备化合物3
氮气保护下，将镁粉3.4g(0.14mol)加入到无水四氢呋喃130mL中，加入1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷2.6g(0.01mol)。升温至30-40℃，加入一粒碘，引发反应。待放热结束后，升温至50-60℃，缓慢滴加1,3-二溴-2,2- 二甲氧基丙烷13.0g(0.05mol)至镁粉大部分溶解。滴加完，继续保温反应4小时，至反应体系变为灰褐色稠粘液。降温至0-10℃，将化合物265.0g (0.14mol)溶解于无水四氢呋喃130mL中的溶液滴加入体系中。滴加完，继续保温反应6小时。TLC跟踪至原料大部分反应完全，控温0-10℃，加入50mL饱和氯化胺水溶液淬灭反应，正己烷200mL*2萃取，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩至干，残留物中加入正己烷40mL，甲基叔丁基醚40mL，搅拌下升温至45-50℃，使浓缩残留物溶解。降温至-10-0℃，析晶。过滤， 40℃真空干燥，得到白色固体43.9g，HPLC纯度：97.8％，收率82％。 ESI-MS(m/Z):873.4[M+H]+；1HNMR(CDCl3,400MHz)δH7.29(d,6H), 7.28(d,12H),7.27(dd,12H),3.35(s,6H),1.62(t,6H),1.52(t,6H),1.30(m,8H), 1.29(s,12H),1.27(m,4H).
实施例5制备化合物3
氮气保护下，将镁粉10.7g(0.44mol)加入到无水四氢呋喃400mL中，加入1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷5.2g(0.02mol)。升温至30-40℃，加入碘 227mg(0.18mmol)，引发反应。待放热结束后，升温至50-60℃，缓慢滴加1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷42.0g(0.16mol)至镁粉大部分溶解。滴加完，继续保温反应4小时，至反应体系变为灰褐色稠粘液。降温至0-10℃，将化合物2 186.0g(0.40mol)溶解于无水四氢呋喃260mL中的溶液滴加入体系中。滴加完，继续保温反应6小时。TLC跟踪至原料大部分反应完全，控温0-10℃，加入100mL饱和氯化胺水溶液淬灭反应，正己烷400mL*2萃取，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩至干，残留物中加入正己烷120mL，甲基叔丁基醚120mL，搅拌下升温至45-50℃，使浓缩残留物溶解。降温至 -10-0℃，析晶。过滤，40℃真空干燥，得到白色固体137.4g，收率85％， HPLC纯度:97.2％。ESI-MS(m/Z):873.4[M+H]+.
实施例6制备化合物4
将化合物3 36.0g(0.041mol)溶解于甲基叔丁基醚180mL中，加入 108mL水，冷却至0-10℃，加入浓盐酸调pH3-4。保温搅拌30分钟，用10％的氢氧化钠水溶液调pH8-9。分液，有机层浓缩回收三苯基甲醇18.2g。水层用浓盐酸调节pH2-3，加入甲基叔丁基醚180mL萃取。分液，有机层浓缩至干，残留物加入甲基叔丁基醚：正己烷＝1：5(V:V)的混合溶剂，升温至50-60℃，使浓缩残留物溶解。降温至-10-0℃，析晶。过滤，40℃真空干燥，得到类白色固体12.2g，收率87％，HPLC纯度99.6％(200nm)， ESI-MS(m/Z):343.25[M+H]+。

Claims (10)

1.一种化合物2的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将化合物1与1,4-二溴丁烷进行如下所示的反应得到化合物2即可；
Figure FDA0003158073850000011
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述的溶剂为醚类溶剂，优选为四氢呋喃和/或乙醚；
和/或，所述的溶剂与化合物1的体积摩尔比为2.0～4.0L/mol；
所述的碱为二异丙基氨基锂；
和/或，所述的碱与化合物1的摩尔比值为1.0～1.5；
和/或，所述的碱的加入温度为-10～0℃。
3.如权利要求1或2所述的化合物2的制备方法，其特征在于，其还包括如下步骤：方法一：在溶剂中，在缩合剂的作用下，将三苯基甲醇和异丁酸进行如下所示的缩合反应得到化合物1即可；
Figure FDA0003158073850000012
或者，方法二：在溶剂中，在缚酸剂的作用下，将三苯基氯甲烷和异丁酸进行如下所示的缩合反应得到化合物1即可；
Figure FDA0003158073850000021
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在所述的化合物1的制备方法中，
方法一中，所述的溶剂为卤代烃类溶剂，优选为二氯甲烷；
和/或，方法一中，所述的溶剂与三苯基甲醇的体积摩尔比为2.0～4.0L/mol；
和/或，方法一中，所述的缩合剂为DIC、DCC和EDCI中的一种或多种；
和/或，方法一中，所述的缩合剂与三苯基甲醇的摩尔比值为1.0～1.5；
和/或，方法一中，所述的缩合剂的加入温度为0～10℃；
和/或，方法一中，所述的异丁酸与三苯基甲醇或三苯基氯甲烷的摩尔比值为1.0～1.5；
和/或，方法一中，所述的反应的反应温度为室温；
和/或，方法二中，所述的溶剂为卤代烃类溶剂，优选为二氯甲烷；
和/或，方法二中，所述的溶剂与三苯基氯甲烷的体积摩尔比为2.0～4.0L/mol；
和/或，方法二中，所述的缚酸剂为三乙胺和/或DIPEA；
和/或，方法二中，所述的缚酸剂与三苯基氯甲烷的摩尔比值为1.0～1.5；
和/或，方法二中，所述的异丁酸与三苯基氯甲烷的摩尔比值为1.0～1.5；
和/或，方法二中，所述的反应的反应温度为室温。
5.一种化合物3的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：在溶剂中，在引发剂和镁的作用下，将化合物2与1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷进行如下所示的反应得到化合物3即可；
Figure FDA0003158073850000031
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，其还包括如下步骤：按照上述如权利要求1-4任一项所述的化合物2的制备方法，得到所述的化合物2即可；
和/或，所述的溶剂为醚类溶剂，优选为四氢呋喃和/或乙醚；
和/或，所述的溶剂与1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷的体积摩尔比为4.0～7.0L/mol；
和/或，所述的引发剂为碘；
和/或，所述的引发剂的用量为催化量；
和/或，所述的镁为镁粉或镁屑；
和/或，所述的镁与1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比值为2.0～3.0；
和/或，所述的化合物2与1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比值为2.0～3.0；
和/或，所述的化合物3的制备方法包括如下步骤：将镁和少许1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷混合于溶剂中，升温至40℃，加入所述的引发剂，有回流或明显放热后，缓慢滴加剩余的1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷，滴加完毕后，回流反应至体系中所述的镁的含量不再变化为准。降温至0～10℃，加入化合物2，维持此温度下进行所述的反应；
和/或，所述的反应在气体保护下进行。
7.一种化合物4的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，在酸的作用下，将化合物3进行如下所示的水解反应得到化合物4即可；
Figure FDA0003158073850000032
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，
其还可包括如下步骤：按照如权利要求1-6任一项所述的化合物3的制备方法，得到所述的化合物3即可；
和/或，所述的溶剂为醚类溶剂与水的混合溶剂；
和/或，所述的溶剂与化合物3的体积摩尔比为3.0～6.0L/mol；
和/或，所述的酸为无机酸；
和/或，所述的酸与所述的混合溶剂形成的溶液的pH＝2～5；
和/或，所述的反应的反应温度为0℃～10℃。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，
当所述的溶剂为醚类溶剂与水的混合溶剂时，所述的醚类溶剂为甲基叔丁基醚、四氢呋喃和乙醚中的一种或多种；
和/或，当所述的溶剂为醚类溶剂与水的混合溶剂时，所述的醚类溶剂与水的体积比值为1.0～2.0；
和/或，当所述的酸为无机酸时，所述的酸为盐酸和/或硫酸；
和/或，所述的酸与所述的混合溶剂形成的溶液的pH＝3～4。
10.一种苯培酸的中间体，其结构如下所示：
Figure FDA0003158073850000041
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