CN103382160B

CN103382160B - 碘帕醇的合成及其合成中间体的制备

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Publication number: CN103382160B
Application number: CN201210134330.0A
Authority: CN
Inventors: 胡志奇; 邢宏灯; 吴应刚; 李磊; 陈满
Original assignee: SHANGHAI HAISHEN CHEMICAL BIOTECHNOLOGY CO Ltd
Current assignee: Shanghai Yi Mai Li Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.; Zhejiang Taizhou Haishen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-05-02
Filing date: 2012-05-02
Publication date: 2017-10-27
Anticipated expiration: 2032-05-02
Also published as: CN103382160A

Abstract

从5‑氨基‑N,N'‑双[2‑羟基‑1‑(羟甲基)乙基]‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺(II)开始制备式(I)的(S)‑N,N'‑双[2‑羟基‑1‑(羟甲基)乙基]‑5‑[(2‑羟基‑1‑氧代丙基)氨基]‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺(碘帕醇)的方法，该方法包括a)将式(II)化合物与适合的保护剂“混合酸酐”反应，得到式(III)化合物即“混合酯”；b)通过将式(III)化合物与(S)‑2‑(乙酰氧基)丙酰氯反应而使其5位上的氨基酰化，得到式(IV)化合物；以及c)通过在碱性或者酸性条件下的水解，或者是通过醇解脱除式(IV)化合物中存在的所有酰基，得到式(I)的碘帕醇。本发明还涉及式(III)所示的碘帕醇的合成中间体。

Description

碘帕醇的合成及其合成中间体的制备

技术领域

本发明涉及一种由相应的5-位取代的氨基衍生物开始来制备碘帕醇(即(S)-N,N′-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧代丙基)-氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺)的新方法和利用所述方法制备的新型中间体。

发明背景

公知的碘帕醇为结构如式(I)所示的(S)-N,N′-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧代丙基)-氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺：

是世界上最广泛应用的非离子型X射线照相造影剂之一。

它首先描述在US 4001323中，其中报道了它通过下列方案中概述的两种路线来合成。

合成路线(1)：

上述合成路线在工业上仍旧广泛应用，然而它的缺点之一是在整个路线的早期阶段，即在用2-氨基-1,3-丙二醇酰胺化之前，要在5-氨基上引入被保护的手性合成子(S)-2-(乙酰氧基)丙酰基。过早引入的手性中心会在后续步骤中因收率的缘故而有较大损失，从而对昂贵的手性原料(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯(APC)造成浪费。

合成路线(2)：

合成路线(2)中，通过5-氨基-N,N′-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯反应引入这一手性基团会导致羧酰胺基取代基上更具反应性的羟基的优先酰化，从而导致昂贵手性反应物的大量浪费。

WO 00/50385描述了一种制备多羟基化合物(包括碘帕醇)的方法，它包括将下式的酰化化合物在酸性条件下脱酰的步骤：

其中R₄和R₅是任选酰化的二羟基烷基，R₆是烷基且R₃是甲基。

根据WO 00/50385，脱酰反应后用除酸树脂通过分批处理除去反应中生成的所有的酸；将这样获得的产物的水溶液通过非离子型聚合物吸附树脂而提纯；将洗出液浓缩成油；以及将该油从乙腈/乙醇或乙醇中结晶。

上述方法据说会降低手性碳上的外消旋化，根据WO 00/50385，所述外消旋化在利用碱性条件除去手性取代基的R₆CO-保护基团的任何时候发生。

WO 00/50385中报道的酰基的实例是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基、戊酰基、三氟乙酰基和苯甲酰基。

对于碘帕醇，WO 00/50385描述了通过在5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的四酰化物的5-氨基上引入R₆CO-保护的手性取代基来制备起始的酰化化合物。然后，将分离出来的五酰化产物通过要求保护的方法转化成碘帕醇，也就是在深度酸性条件下脱除酰基。

US 2004/0082812 A1描述了将(S)-2-(乙酰氧基)丙酰基取代基引入到其中羧酰胺基取代基的羟基已经适当酰化的N,N′-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的5-氨基上，然后在不分离中间体产物的情况下在碱性条件下除去所有酰基，这整个方法的确具有非常高的产率，得到的碘帕醇具有极高的光学纯度。

US 2004/0082812 A1中报道，还可在通过将羧酰胺基取代基的羟基转化成任选2-单取代或2,2-二取代的N,N′-双(1,3-二噁烷-5-基)甲酰胺，从而使这些基团在连接(S)-2-(乙酰氧基)丙酰基的酰化反应中获得保护。这是该发明的一个创新之处，提出了碘帕醇合成路线中的新型保护基以及相应的新中间体，即5-氨基-N,N′-双[任选2-单取代或2,2-二取代的1,3-二噁烷-2-基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺以及其被APC酰化的产物(S)-N,N′-双[任选2单取代或2,2-二取代的1,3-二噁烷-2-基]-5-[2-乙酰氧基-1-(氧代丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。其两者的结构通式如下：

发明概述

本发明公开了一种碘帕醇合成方法，其中通过便宜、易得的原料制备式(a)的羟基保护剂“混合酸酐”，将其不经分离直接与式(II)化合物反应，所得产物即式(III)化合物有极高的收率且容易分离，并且从式(II)化合物中带入的杂质可同时得以被去除。式(III)化合物与(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯反应而使其5-氨基酰化，得到五酰化碘帕醇，即式(IV)化合物。可在碱性或酸性条件下进行五酰化碘帕醇的水解脱酰作用，或通过五酰化碘帕醇的醇解脱酰作用，得到具有极高光学纯度的式(I)的终产物——碘帕醇。

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅如下所定义。

此外可以确定，本发明方法促进了从所述五酰化化合物去除其中的低分子量杂质。

还已经发现，将(S)-2-(乙酰氧基)丙酰基取代基引入到其中羧酰胺基取代基的羟基已经适当酰化的式(III)化合物的5-氨基上，然后在分离中间体产物的情况下在碱性或酸性条件下水解，或通过醇解脱除所有酰基，这样的整个方法仍具有非常高的产率。

在酸性水解条件下脱除酰基有特别的优势，即采用适当的溶剂体系时，可以在后处理时通过分水操作调整反应溶剂的组成，使得产物碘帕醇直接从体系中结晶析出，体系中的酸等电解质大部分进入母液得以与产物分离。这使得碘帕醇脱盐步骤的难度被大大降低，仅仅使用少量的阴阳离子交换树脂即可达到良好的效果，而且相比碱性水解条件产率有进一步的提高。

若通过醇解脱除酰基，产生的是被脱除的酰基对应的酯，所述酯易于通过蒸馏等手段从反应体系中分离出去。由于脱除酰基时产生的不是酸类，这一脱酰方法也使得碘帕醇脱盐步骤的难度被大大降低。综上所述，醇解脱酰更加便于在工业化生产中应用。

发明详述

本发明的第一个目的是一种制备式(I)化合物即碘帕醇的方法：

该方法自式(II)化合物开始：

该方法包括：

a)将式(II)化合物与保护剂，即式(a)化合物“混合酸酐”反应：

得到羟基被保护的式(III)化合物“混合酯”：

其中R₁是氢或甲基，R₂是C₁-C₄直链或支链烷基，X是F、Cl、Br或I；并且R₃、R₄和R₅各自独立地为R₂或R₆，其中R₆为优选R₁为氢或甲基，R₂为C₁-C₄直链烷基或支链烷基，并且X是F或Cl；更优选R₁为氢，R₂是甲基，并且X是Cl；

b)将式(III)中间体化合物与(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯反应而使其5-氨基被酰化，得到式(IV)化合物：

其中R₁及R₃-R₅如上所定义；以及

c)通过在碱性或者酸性条件下的水解，或者通过醇解脱除式(IV)化合物中存在的所有酰基，得到式(I)的化合物即碘帕醇。

式(II)化合物为已知产物，它的制备可通过任何已知方法，如那些在GB 1472050、CH 627653或US 5,278,311中描述的方法进行。

保护剂式(a)化合物“混合酸酐”是由化合物A与化合物B反应制备，其不经分离可直接与式(II)化合物反应。

化合物A 化合物B 混合酸酐

其中R₁，R₂及X如上所定义，X₁是C l或Br，并且M是Na，K或(1/2)Ca；优选X₁为Cl，并且M为Na。

步骤a)的反应在选自偶极非质子有机溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙酮、丁酮等)及其混合物的有机溶剂中进行。

步骤a)的制备式(III)化合物的反应优选在其中存在相对于式(II)化合物稍微化学计算量过量的适当选定的“混合酸酐”以及任选的催化量(一般为0.01～0.1摩尔/1摩尔式(II)化合物)的4-(二甲基氨基)吡啶的式(II)化合物的N,N-二甲基乙酰胺溶液中来进行。任选的4-(二甲基氨基)吡啶可以原样或负载于树脂上加入反应混合物中。

每摩尔起始化合物(II)必须使用四摩尔“混合酸酐”。但是一般情况下都是稍微过量，例如过量约10％，20％乃至25％，优选摩尔过量至多约50％；优选每摩尔起始化合物(II)使用五摩尔的“混合酸酐”。

步骤a)的反应一般在室温下进行，但也可在更低或更高的温度下进行，例如，5～60℃的温度范围证明是适合步骤a)的，优选40～45℃。

步骤a)中保护基团的引入优选在根据所用特定反应物的不同而稍微不同的反应条件下进行。本领域熟练技术人员应当知道这些差异，并根据他个人的知识技能对反应条件进行优化。

例如，上述方法中的步骤a)将优选在催化剂存在的情况下进行。更具体地讲，反应一般在有小催化量(一般为5×10^-4～5×10^-1摩尔/1摩尔起始化合物(II))的4-(二甲基氨基)吡啶存在的情况下进行。如上所述，反应溶剂可选自偶极非质子有机溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙酮、丁酮等)及其混合物。当然，也可使用弱碱性有机溶剂如吡啶。

让人惊奇的是，虽然反应物式(II)化合物及产物式(III)化合物在选定的溶剂如丙酮中的溶解度可能非常低，但反应可以在非均相的悬浊液体系中进行完全；式(II)化合物是逐步溶解的，转化为产物后其又从溶液中结晶析出；正是反应物式(II)化合物的逐步溶解及产物的完全析出促进了反应的完全进行。

反应一般可能花几小时至一天，这取决于采用的反应条件；一旦反应结束，就用水、甲醇和/或乙醇稀释反应混合物，随后过滤分离保护的式(III)化合物。

上面概述的整个方法中的步骤b)在于每摩尔式(III)化合物至少用1.0摩尔(可选范围是1.0～4.0摩尔，优选约2.5摩尔)的(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯使其5-氨基酰化，得到式(IV)化合物。

另一方面，步骤b)优选在有催化剂(一般为5×10^-4～5×10^-1摩尔/1摩尔起始式(III)化合物)4-(二甲基氨基)吡啶的存在下进行，这可以降低(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯的使用量，例如可以降低到约1.5摩尔左右。

步骤b)的反应溶剂可以如上所述选自偶极非质子有机溶剂如N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮及其混合物以及类似溶剂，且其中存在酸。

也可在步骤b)中使用适合的酸，例如可以用偶极非质子有机溶剂的氢卤酸盐如N,N-二甲基乙酰胺盐酸盐，或优选地通过向反应混合物中通入无水氯化氢气体而容易地向反应混合物中引入氢氯酸，从而原位形成氢氯酸盐。酸的用量一般为约0.1～约0.4摩尔/1摩尔式(III)化合物。该反应步骤的温度一般为约5～60℃。然而，优选反应在室温或稍高于室温的温度(约30～40℃)下进行。

步骤b)的反应一般在约2～20小时内完成，这取决于使用的溶剂和采用的反应条件。

在接下来的步骤c)中，将式(IV)中间体化合物中存在的所有酰基在碱性条件下或酸性条件下水解除去，或是通过醇解反应除去。

碱性水解一般在水中或在水与可与水混溶的有机溶剂如C₁-C₄直链或支链烷醇或偶极非质子有机溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮及其混合物以及类似溶剂的混合物中进行。

反应混合物的pH通过添加无机强碱如NaOH或KOH(通常以其水溶液形式)、或Ca(OH)₂固体，以保持在9～11，优选10～11之间。反应通常在约10～约60℃的温度下进行，优选在约20～约40℃的温度下进行。

然后，在碱性条件下得到终产物碘帕醇的水解通过直接向其中添加NaOH或KOH水溶液或Ca(OH)₂固体进行，添加量应使pH保持在约9～11，优选10～11之间。

式(I)产物可以如下方式从所获得的碱性水解液中分离：将步骤c)中获得的水解液的pH调节至5～6，真空蒸发溶液，加甲醇至所得油状残余物以溶解式(I)化合物，同时通过过滤除去80%以上的无机盐或将步骤c)中获得的水解液直接通过电渗析脱除98%以上的无机盐，然后将所得产物载于阴阳离子交换树脂柱，进一步脱除盐分以及低分子量的杂质；或者将水解液直接载于阴阳离子交换树脂柱脱盐。可以将脱盐水解液浓缩得到的产物式(I)化合物从低级(C₁-C₄)链烷醇如乙醇中结晶来进行进一步的纯化。

从碱性水解液中分离所得的式(I)化合物，通常是通过以下方式进行纯化：将溶液通过离子交换树脂体系和任选地通过纳滤单元(如在专利US 5,811,581或EP-A-888,190中所公开的)，然后将式(I)化合物从低级(C₁-C₄)链烷醇中结晶(如在专利US 5,571,941中所公开的)。

酸性水解一般也可在水中或在水与可与水混溶的有机溶剂如C₁-C₄直链或支链烷醇的混合物中进行。但如果需要实现反应结束后产品式(I)化合物自体系结晶析出，则必须使用上述含水的混合溶剂。

酸性水解条件所需的酸性环境是通过向体系中加入催化量的强酸实现的。所述强酸一般是指无机强酸，如硫酸、磷酸、盐酸等。所述强酸的用量一般为约0.01～约0.1摩尔/1摩尔式(IV)化合物；对于多元酸例如硫酸、磷酸，只计算其电离程度最完全的第一级电离。反应可以在40～90℃的温度下进行。

式(I)产物可以如下方式从所获得的酸性水解液中分离：将步骤c)中获得的水解液经活性炭脱色、过滤后转入Dean-Stark分水装置中，在真空及40～80℃下进行分水回流，移除体系中的水，搅拌保温直至式(I)产物碘帕醇析出，是为碘帕醇水解粗品。

将上述采用酸性水解方案的步骤c)中获得的碘帕醇水解粗品配制成10～20%的水溶液，载于阴阳离子交换树脂柱，进一步脱除盐分以及低分子量的杂质。同碱性水解方案一样，可以将脱盐水解液浓缩得到的产物式(I)化合物从低级(C₁-C₄)链烷醇如乙醇中结晶来进行进一步的纯化。

从酸性水解液中分离所得的式(I)化合物，通常是通过和上述碱性水解相同的方式进行纯化：将溶液通过离子交换树脂体系和任选地通过纳滤单元，然后将浓缩得到的式(I)化合物从低级(C₁-C₄)链烷醇中结晶。

通过醇解反应脱除酰基时，之前一步制备式(IV)化合物的酰化反应结束后不是用水淬灭，而是通过向反应体系中加入醇解反应所用的醇进行淬灭。所述醇一般是指低级(C₁-C₄)链烷醇。醇解反应需要向体系中加入催化剂，所述催化剂一般是指无机强酸，如硫酸、磷酸、盐酸等。反应可以在40～90℃的温度下进行。

式(I)产物可以如下方式从所获得的醇解反应液中分离：将步骤c)中获得的醇解反应液减压浓缩为油状物，加水配制成20～35%的溶液，用Ca(OH)₂调节pH到6左右，活性炭脱色并过滤后，加水稀释成10～20%的溶液，载于阴阳离子交换树脂柱，进一步脱除盐分以及低分子量的杂质。同碱性/酸性水解方案一样，可以将脱盐水解液浓缩得到的产物式(I)化合物从低级(C₁-C₄)链烷醇如乙醇中结晶来进行进一步的纯化。

从醇解反应液中分离所得的式(I)化合物，通常是通过和上述水解相同的方式进行纯化：将溶液通过离子交换树脂体系和任选地通过纳滤单元，然后将浓缩得到的式(I)化合物从低级(C₁-C₄)链烷醇中结晶。

下列实施例的目的仅在于以本发明的一些优选实施方案来解释本发明，但不应认为是对其范围的限制。

实施例1

N,N′-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-硝基-1,3-苯二甲酰胺的制备

在2000mL的三口烧瓶中加入5-硝基-间苯二甲酸二甲酯(120g，0.50mol)、2-氨基-1,3-丙二醇(136g，1.50mol)、甲醇(960mL)，搅拌，加热至回流，24小时；降温至20℃，过滤，滤饼用甲醇(20mL×2)洗涤2次，烘干，反应得产物178.4g，收率99.5％。

¹H-NMR、¹³C-NMR、IR和MS与所示结构一致。

实施例2

N,N′-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(式(II)化合物)的制备

将实施例1制备的N,N′-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-硝基-1,3-苯二甲酰胺(120g，0.34mol)悬浮于90℃水(1200mL)中，搅拌，醋酸调pH至5以下；氮气保护下加入雷尼镍30g(湿重)，用氢气置换氮气并加压至1.4MPa，保温90℃左右反应6小时以上。反应完毕，过滤。

滤液升温至50℃，开始缓慢滴加二氯碘化钾(KICl₂,263g,1.11mol)水溶液，滴加完毕，继续保温90℃搅拌反应3小时以上；反应完毕，以升华法回收过量的碘。

反应液降温至20℃，过滤，用50mL×4水洗滤饼，干燥，得标题化合物220g，收率93%。

¹H-NMR、¹³C-NMR、IR和MS与所示结构一致。

实施例3

式(III)化合物(其中R₁是氢原子，R₂是甲基并且X是Cl)的制备：

将300mL的丙酮加入无水乙酸钠(135g，1.65mol)中，搅拌及30℃以下滴加氯乙酰氯(170g，1.50mol)；搅拌10小时后，过滤；向滤液中加入DMAP催化剂(2.0g)及式(II)化合物(200g，0.28mol)，控温38～50℃搅拌反应。HPLC监测，反应进行完全后，加入乙醇回流，冷却到室温过滤，用乙醇及水洗涤滤饼，干燥，得到标题化合物266.8g，收率95%(测得平均分子量为约990)。固体的组成见表1。

表1：式(III)化合物即“混合酯”组成表

实施例4

称量无水乙酸钠(338kg，4.13kmol)投入2000L反应器中，加入600kg的丙酮，搅拌及20℃以下滴加氯乙酰氯(425kg，3.75kmol)。搅拌5小时；加入DMAP(5.0kg)及式(II)化合物(500kg，0.71kmol)，控温40～50℃搅拌反应。HPLC监测，反应进行完全后，加入乙醇回流，冷却到室温过滤，用乙醇及水洗涤滤饼，干燥，得到标题化合物(653kg)，测得平均分子量约为990，收率93%。固体的组成见表2。

表2：式(III)化合物即“混合酯”组成表

实施例5

式(III)化合物(其中R₁和R₂是甲基并且X是C l)的制备

将300mL的丙酮加入无水乙酸钠(135g,1.65mol)中，在搅拌及350℃以下时滴加2-氯丙酰氯(191g,1.50mol)。搅拌10小时后，过滤；向滤液中加入DMAP催化剂(2.0g)及式(II)化合物(200g,0.28mol)，控温38～50℃并搅拌反应，HPLC监测。反应结束，加入乙醇回流，冷却到室温过滤，用乙醇及水洗涤滤饼，干燥，得到标题化合物，其组成见表3。

表3：式(III)化合物即“混合酯”组成表

实施例6

(S)-N,N′-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧代丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(I)的制备(碱性水解条件)

将实施例3中制备的式(III)化合物(100g,101mmol)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(200mL)中，在搅拌并保持反应混合物的温度在40℃以下时，在50分钟内滴加(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯(48g,320mmol)。HPLC检测，约24小时以后反应结束，加水(200mL)搅拌1.0小时。

在40℃以下，滴加20%NaOH水溶液至剧烈搅拌的反应混合物中，并保持pH 10.5～11.5；在5小时内保持pH 10.5～11.5不变后，停止滴加NaOH水溶液，并用盐酸调节至pH 5.5～6.5。

将反应混合物在真空下浓缩成油状残余物，并将该残余物用水(500mL)稀释，并加入额外量的水(200mL)，并将溶液纳米膜过滤。将残留物载于XAD-16.00树脂柱(300mL)上，用水洗脱，浓缩洗脱液，并载于阴阳离子交换树脂柱上，浓缩洗出液，并将固体残余物从乙醇中结晶，得到碘帕醇(74.5g,96mmol)。收率:95%。

实施例7

将实施例4中制备的式(III)化合物(113.4kg,0.115kmol)溶解于含DMAP(1.0kg)的N,N-二甲基乙酰胺(170kg)中，在搅拌并保持反应混合物的温度在40℃以下时，在1.5小时内滴加(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯(25.8kg,0.172kmol)。HPLC检测，约24～30小时以后反应结束，加水(1200kg)并在室温下搅拌2小时。将所得悬浊液过滤并用水(2×200kg)洗涤固体。

将湿滤饼悬浮在水(400kg)中，在25℃以下及2小时内加入Ca(OH)₂固体(约25kg)至剧烈搅拌的反应混合物中。将所得悬浊液加热到45℃，搅拌24小时后水解完全，用盐酸调节至pH 5.5～6.5。

将水解混合物浓缩成油状残余物，并将该残余物用水(400kg)稀释，纳米膜过滤。电渗析脱盐后，将其载于XAD-16.00树脂柱(300L)上，用水洗脱，浓缩洗脱液，并载于阴阳离子交换树脂柱上，浓缩洗出液，并将固体残余物从乙醇中结晶，得到碘帕醇(82.8kg，0.107kmol)。收率：93%。

实施例8

(S)-N,N'-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧代丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(I)的制备(酸性水解条件)

将实施例4中制备的式(III)化合物(113.4kg,0.115kmol)溶解于含DMAP(1.0kg)的N,N-二甲基乙酰胺(120kg)中，在搅拌并保持反应混合物的温度在40℃以下时，在1.5小时内滴加(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯(25.8kg,0.172kmol)。HPLC检测，约24～30小时以后反应结束，加水(1200kg)并在室温下搅拌2小时。将所得悬浊液过滤并用水(2×200kg)洗涤固体。

将湿滤饼悬浮在正丁醇(500kg)中，控温15～30℃小心加入浓硫酸(10kg)至搅拌下的反应混合物中。将所得悬浊液加热到60～80℃，搅拌24小时后水解完全。在真空及40～60℃下减压分水，直至无水分出，保温搅拌至固体析出。

过滤收集固体，滤饼用8～12℃的正丁醇(约21kg)洗涤，烘干，加水340kg溶解，纳米膜过滤后载于阴阳离子交换树脂柱上，洗出液随后载于XAD-16.00树脂柱(300L)上，用水洗脱，浓缩洗脱液，并将固体残余物从乙醇中结晶，得到碘帕醇(85.2kg，0.110kmol)。收率：96%。

实施例9

(S)-N,N′-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧代丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(I)的制备(通过醇解反应)

将实施例4中制备的式(III)化合物(80.0g,0.103mol)溶解于含DMAP(0.8g)的N,N-二甲基乙酰胺(85g)中，在搅拌并保持反应混合物的温度在40℃以下时，在1.5小时内滴加(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯(25.8kg,0.172mol)。HPLC检测，约24～30小时以后反应结束。加入甲醇(160g)，随后小心加入浓硫酸(3.0g)至搅拌下的反应混合物中，加热至55～65℃，搅拌24小时。减压蒸出甲醇，补加50mL甲醇，保温继续反应5小时。减压蒸馏直至体系呈油状，加入160g水，用Ca(OH)₂调节pH至5.5～6.5，活性炭脱色，过滤，浓缩成油状残余物，并将该残余物用水(290kg)稀释，纳米膜过滤后载于阴阳离子交换树脂柱上，洗出液随后载于XAD-16.00树脂柱(300

L)上，用水洗脱，浓缩洗脱液，并将固体残余物从乙醇中结晶，得到碘帕醇(76.8g，0.099mol)。收率：96%。

Claims

1.制备式(I)的化合物(S)-N,N'-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧代丙基)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的方法：

该方法从式(II)化合物开始：

该方法包括：

a)将式(II)化合物与保护剂式(a)的“混合酸酐”反应：

得到式(III)化合物“混合酯”：

其中R₁是氢或甲基，R₂是C₁-C₄直链或支链烷基，X是F、Cl、Br 或I；并且R₃、R₄和R₅各自独立地为R₂或R₆,其中R₆为

b)将式(III)中间体化合物与(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯反应而使其5位上的氨基被酰化，得到式(IV)化合物：

其中R₁及R₃～R₅如上所定义；以及

c)通过在碱性或酸性条件下水解，或是通过醇解脱除式(IV)化合物中存在的所有酰基，得到式(I)的化合物。

2.如权利要求1所述的方法，其中R₁为氢或甲基，R₂为C₁-C₄直链烷基或支链烷基，并且X是F或Cl。

3.如权利要求1所述的方法，其中R₁为氢或甲基，R₂是甲基，并且X是Cl。

4.如权利要求1所述的方法，其中在步骤a)中，通过在有催化量的4-(二甲基氨基)吡啶存在的偶极非质子有机溶剂中，将式(II)化合物与每摩尔式(II)化合物至少4摩尔的“混合酸酐”反应，得到式(III)化合物。

5.如权利要求1所述的方法，其中在步骤a)中，通过在有催化量的4-(二甲基氨基)吡啶存在的偶极非质子有机溶剂中，将式(II)化合物与每摩尔式(II)化合物5摩尔的“混合酸酐”反应，得到式(III)化合物。

6.如权利要求1所述的方法，还包括由化合物A与化合物B反应制备保护剂式(a)的“混合酸酐”的步骤，

其中R₁，R₂及X如权利要求1中所定义，X₁是Cl或Br，并且M是Na，K或1/2Ca。

7.如权利要求6所述的方法，其中X₁为Cl，并且M为Na。

8.如权利要求6所述的方法，其中化合物A与至少1摩尔化合物B反应得到保护剂式(a)的“混合酸酐”，其中R₁，R₂及X如权利要求1中所定义，X₁是Cl或Br，并且M是Na，K或1/2Ca。

9.如权利要求8所述的方法，其中1摩尔化合物A与1.2摩尔化合物B反应得到保护剂式(a)的“混合酸酐”。

10.如权利要求8所述的方法，其中X₁为Cl，并且M为Na。

11.如权利要求1所述的方法，其中步骤b)的酰化通过在有偶极非质子有机溶剂中的催化量的4-(二甲基氨基)吡啶存在下，将式(III)化合物与每摩尔式(III)化合物至少1摩尔的(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯在偶极非质子有机溶剂中反应来进行。

12.如权利要求1所述的方法，其中步骤b)的酰化通过在有偶极非质子有机溶剂中的催化量的4-(二甲基氨基)吡啶存在下，将式(III)化合物与每摩尔式(III)化合物1.5摩尔的(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯在偶极非质子有机溶剂中反应来进行。

13.如权利要求1所述的方法，其中所有酰基在步骤c)的碱性条件下的脱除，是在水中或在水与可与水混溶的有机溶剂的混合物中进行，同时通过添加强碱将反应混合物的pH保持在9～11之间，并且反应在10～60℃的温度下进行。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述可与水混溶的有机溶剂选自C₁-C₄直链或支链链烷醇和偶极非质子有机溶剂，且反应混合物的pH通过添加NaOH、KOH水溶液或Ca(OH)₂固体保持在9～11之间，并且反应在10～60℃的温度下进行。

15.如权利要求14所述的方法，其中反应在20～40℃的温度下进行。

16.如权利要求1所述的方法，其中所有酰基在步骤c)的酸性条件下的脱除，是在水中或在水与可与水混溶的有机溶剂的混合物中进行，同时通过添加催化量的强酸维持反应体系的酸性环境，所述强酸的用量为0.01～0.1摩尔/1摩尔式(IV)化合物，并且反应在40～90℃的温度下进行。

17.如权利要求16所述的方法，其中所有酰基在步骤c)的酸性条件下的脱除，是在水与可与水混溶的有机溶剂的混合物中进行。

18.如权利要求16所述的方法，其中反应在50～70℃的温度下进行。

19.如权利要求16所述的方法，其中所述可与水混溶的有机溶剂选自C₁-C₄直链或支链链烷醇，所述强酸为无机强酸。

20.如权利要求19所述的方法，其中所述C₁-C₄直链或支链链烷醇为正丁醇、叔丁醇或仲丁醇。

21.如权利要求19所述的方法，其中所述C₁-C₄直链或支链链烷醇为正丁醇。

22.如权利要求19所述的方法，其中所述强酸为硫酸。

23.如权利要求1所述的方法，其中在步骤c)通过醇解反应脱除所有的酰基，所述醇选自C₁-C₄直链或支链链烷醇，所述醇解反应需要加入催化剂，所述醇解反应在40～90℃的温度下进行。

24.如权利要求23所述的方法，其中所述C₁-C₄直链或支链链烷醇为甲醇。

25.如权利要求23所述的方法，其中所述催化剂为无机强酸。

26.如权利要求23所述的方法，其中所述催化剂为硫酸。

27.如权利要求23所述的方法，其中所述醇解反应在50～70℃的温度下进行。

28.如权利要求1所述的方法，其中步骤a)及b)的反应在选自偶极非质子有机溶剂及其混合物的有机溶剂存在下进行。

29.如权利要求28所述的方法，其中所述偶极非质子有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙酮和丁酮。

30.如权利要求28所述的方法，其中步骤a)的反应在丙酮存在下进行，步骤b)的反应在N,N-二甲基甲酰胺存在下进行。

31.如权利要求1所述的方法，其中将步骤b)中获得的式(IV)化合物不经纯化，进一步水解得到碘帕醇。

32.如权利要求1所述的方法，其中将步骤c)中获得的水解液的pH调节至5～6，真空蒸发溶液，加甲醇至所得油状残余物以溶解式(I)化合物，同时通过过滤除去80％以上的无机盐或将步骤c)中获得的水解液直接通过电渗析脱除98％以上的无机盐，然后将所得产物载于阴阳离子交换树脂柱，进一步脱除盐分以及低分子量的杂质；或者将水解液直接载于阴阳离子交换树脂柱脱盐。

33.式(III)的化合物：

其中R₁是氢或甲基，X是F、Cl、Br或I，并且R₃、R₄和R₅各自独立地为R₂或R₆，其中R₂是C₁-C₄直链或支链烷基并且R₆是。

34.如权利要求33所述的化合物，其中R₁为氢或甲基，R₂为C₁-C₄直链烷基或支链烷基，并且X是F或Cl。

35.如权利要求33所述的化合物，其中R₁为氢或甲基，R₂是甲基，并且X是Cl。

36.制备式(III)的化合物的方法：

该方法包括：

将式(II)化合物

与保护剂式(a)的“混合酸酐”反应：

得到式(III)化合物“混合酯”，

其中R₁是氢或甲基，X是F、Cl、Br或I，并且R₃、R₄和R₅各自独立地为R₂或R₆，其中R₂是C₁-C₄直链或支链烷基并且R₆是

37.如权利要求36所述的方法，其中R₁为氢或甲基，R₂为C₁-C₄直链烷基或支链烷基，并且X是F或Cl。

38.如权利要求36所述的方法，其中R₁为氢或甲基，R₂是甲基，并且X是Cl。