CN105272899B - 一种化合物及其用于合成碘帕醇杂质d、杂质f、杂质g和杂质j的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及非离子型X射线照相造影剂碘帕醇杂质D、F、G和J的合成方法，以新化合物式(Ⅳ)为起始原料，为碘帕醇的质量控制提供合格的对照品，式(Ⅳ)的结构如下所示：
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种新化合物及其用于合成碘帕醇杂质D、杂质F、杂质G和杂质J的方法。
背景技术
碘帕醇是目前应用最为广泛的非离子型X射线照相造影剂之一，其杂质D、杂质F、杂质G、杂质J在欧洲药典及美国药典中均要求控制在0.1％以内，其各自结构分别如下：
在合成碘帕醇过程中，式(Ⅱ)化合物该结构中存在1位和3位两个酰氯基团，因此，在后续的反应过程中，1位和3位酰氯会因为接入不同结构而产生副产物，这些副产物经过后续的脱除乙酰基形成了相应的杂质D、F、G和J。这几种杂质在合成过程中难以控制，且在后续纯化过程中难以完全除去，因此会残留到碘帕醇产品中影响产品质量。经过文献检索，尚未见到有关合成碘帕醇相关杂质D、F、G、J的报道，因此，提供一种碘帕醇杂质D、F、G、J的合成方法对杂质标准品的制备以及碘帕醇产品的质量控制具有重要意义。
发明内容
本发明目的是提供了一种新化合物，该新化合物可作为合成碘帕醇杂质D、杂质F、杂质G和杂质J的起始原料，得到的对应杂质可为碘帕醇的质量控制提供合格的对照品。
本发明的一个目的是得到一个新化合物式(Ⅳ)，其结构式为：
本发明的另一目的是提供制备新化合物式(Ⅳ)的合成方法，采取的技术方案为：
式(Ⅳ)化合物的合成方法，以5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-二苯甲酰氯式(Ⅰ)和2(S)-2-乙酰氧基丙酰氯式(Ⅸ)为原料制备得到式(Ⅱ)化合物，式(Ⅱ)化合物再与N-羟基琥珀酰亚胺式(Ⅹ)反应形成酯式(Ⅲ)化合物后，然后与式(Ⅺ)化合物进行单取代亲核反应反应得到式(Ⅳ)化合物；
合成路线为：
更具体的，式(Ⅳ)化合物的合成方法，包括如下步骤：
(1)合成式(Ⅱ)化合物
将5-氨基-间苯二甲酰氯式(Ⅰ)与无水N,N-二甲基乙酰胺置于反应瓶中搅拌混合均匀，冰浴降温至0～5℃，缓慢滴加2(S)-2-乙酰氧基丙酰氯式(IX)，滴完后保持溶液温度为10～20℃进行反应，反应结束后，向反应液中加入二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯，依次用水洗、饱和食盐水洗，分出有机相，减压浓缩得式(Ⅱ)化合物；
(2)合成式(Ⅲ)化合物
将步骤(1)得到的式(Ⅱ)化合物与四氢呋喃置于反应瓶中室温搅拌溶解，依次加入三乙胺或二异丙基乙胺和N-羟基琥珀酰亚胺式(X)，保持反应液温度为25～30℃进行反应，过滤，将滤液减压浓缩至干，加入纯水，搅拌20～30分钟，过滤、干燥得式(Ⅲ)化合物；
(3)合成式(Ⅳ)化合物
将步骤(2)所得式(Ⅲ)化合物与N,N-二甲基乙酰胺以及二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯置于反应瓶中混合均匀，室温搅拌，加入三乙胺或二异丙基乙胺，将丝氨醇式(XI)的N,N-二甲基乙酰胺溶液滴加至反应液中，于10～35℃恒温进行反应，反应结束后，有机相依次用水洗、饱和食盐水洗，分出有机相，得(IV)化合物。
作为优选，所述步骤(1)中的5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-二苯甲酰氯式(Ⅰ)与无水N,N-二甲基乙酰胺的质量体积比为1g：1.5～2.5mL；作为优选，所述5-氨基-间苯二甲酰氯式(I)与2(S)-2-乙酰氧基丙酰氯式(IX)的摩尔比为1.0：1.8～2.2；所述二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯与N,N-二甲基乙酰胺的体积比为1：2～3。
作为优选，所述步骤(2)中的式(Ⅱ)化合物与四氢呋喃的质量体积比为1.0g:8～10mL；所述式(Ⅱ)化合物与三乙胺或二异丙基乙胺与N-羟基琥珀酰亚胺式(X)的摩尔比为1：2.2～2.5：2.1～2.4。
作为优选，所述步骤(3)中式(Ⅲ)化合物与N,N-二甲基乙酰胺以及二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯的质量体积比为1g：0.6～0.8mL：3.0～4.0mL；所述丝氨醇式(Ⅺ)的N,N-二甲基乙酰胺溶液中丝氨醇式(Ⅺ)与N,N-二甲基乙酰胺的质量体积比为1g：18～22mL；所述式(Ⅲ)化合物与三乙胺或二异丙基乙胺与丝氨醇式(Ⅺ)的摩尔比为1：1～1.5：1.0～1.2。
本发明的另一发明目的在于式(Ⅳ)化合物在合成碘帕醇杂质D、杂质F、杂质G和杂质J中的应用。
本发明以5-氨基-1,3-二苯甲酰氯为起始原料合成了关键中间体式(Ⅳ)化合物，通过该中间体与不同原料发生胺解或水解反应制备了碘帕醇杂质D、杂质F、杂质G和杂质J。
本发明的另一目的是提供碘帕醇杂质D的合成方法，包括如下步骤：
(1)合成式(Ⅷ)化合物
式(IV)化合物的N,N-二甲基乙酰胺溶液中加入三乙胺或二异丙基乙胺，搅拌，缓慢滴加纯水，式(IV)化合物与三乙胺或二异丙基乙胺的摩尔比为1：2～3，维持反应液pH大于7，在20～40℃进行反应，反应结束后，减压浓缩至糖浆状，加入异丙醇，加热回流2～5小时，降至室温，过滤、干燥，得式(Ⅷ)化合物；
(2)合成杂质D
将式(Ⅷ)化合物与纯水按质量体积比为1：3～5mL混合均匀，加入氢氧化钠溶液，式(Ⅷ)化合物与氢氧化钠的摩尔比为1：1.1～1.5，于室温20～40℃反应1～4小时，用酸调节溶液pH为小于7，分离纯化后得杂质D；
合成路线为：
本发明的另一目的是提供碘帕醇杂质F的合成方法，包括如下步骤：
(1)合成式(Ⅶ)化合物
向式(IV)化合物的N,N-二甲基乙酰胺溶液中加入三乙胺或二异丙基乙胺，搅拌，冰浴降温，缓慢滴加二甲胺水溶液，式(IV)化合物与三乙胺或二异丙基乙胺、二甲胺的摩尔比为1.0：1.05～1.3：1.3～1.8，维持溶液温度为0～15℃反应，反应结束后，过滤，滤液减压浓缩至糖浆状，加入异丙醇，加热回流2～5小时后降至室温，缓慢加入丙酮，丙酮与异丙醇的体积比为1.5～2.5:1，搅拌，过滤、干燥，得式(Ⅶ)化合物；
(2)合成杂质F
将式(Ⅶ)化合物置于反应瓶中，依次加入甲醇和纯水，室温搅拌溶解，式(Ⅶ)化合物与甲醇及纯水的质量体积比为1g：2～5mL：2～5mL，然后滴加氢氧化钠溶液，式(Ⅶ)化合物与氢氧化钠的摩尔比为1：1.1～1.5，于20～40℃反应，反应结束后，用酸调节溶液pH小于7，分离纯化后的得杂质F；
合成路线为：
本发明的另一目的是提供碘帕醇杂质G的合成方法，包括如下步骤：
(1)合成式(Ⅵ)化合物
向式(IV)化合物的N,N-二甲基乙酰胺溶液中依次加入三乙胺或二异丙基乙胺、氨基甘油式(Ⅻ)，式(Ⅳ)化合物与三乙胺或二异丙基乙胺、氨基甘油的摩尔比为1：1.05～1.3：1.05～1.3，加完后室温反应，反应结束后，减压浓缩至糖浆状，加入异丙醇，加热回流2～5小时，降至室温，过滤、干燥，得式(Ⅵ)化合物；
(2)合成杂质G
将式(Ⅵ)化合物与纯水按质量体积比为1：3～5mL混合均匀，加入氢氧化钠溶液，式(Ⅵ)化合物与氢氧化钠的摩尔比为1：1.1～1.5，于20～40℃反应，反应结束后，用酸调节溶液pH小于7，分离、纯化后得杂质G；
合成路线为：
本发明的另一目的是提供碘帕醇杂质J的合成方法，包括如下步骤：
(1)合成式(V)化合物
向式(Ⅳ)化合物的N,N-二甲基乙酰胺溶液中加入三乙胺或二异丙基乙胺，加入乙醇胺式(XIII)，式(Ⅳ)化合物与三乙胺或二异丙基乙胺、乙醇胺的摩尔比为1：1.05～1.3：1.05～1.3，加完后室温反应，反应结束后，减压浓缩至糖浆状，加入异丙醇，加热回流2～5小时，过滤、干燥，得式(V)化合物；
(2)合成杂质J
式(V)化合物与纯水按质量体积比为1g：3～5mL混合均匀，加入氢氧化钠溶液，式(V)化合物与氢氧化钠的摩尔比为1：1.1～1.5，于20～40℃反应，反应结束后，用酸调节溶液pH小于7，分离、纯化后得杂质J；
合成路线为：
本发明的有益效果是提供一种新化合物，该新化合物可作为碘帕醇杂质D，杂质F，杂质G和杂质J的起始原料，可为碘帕醇质量控制提供符合要求的对照品。
附图说明
图1是实施例1中式(Ⅳ)化合物的质谱图；
图2是实施例8的碘帕醇杂质D的图谱；
图3是实施例11的碘帕醇杂质F的质谱图；
图4是实施例15的碘帕醇杂质G的质谱图；
图5是实施例18的碘帕醇杂质J的质谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：式(Ⅳ)化合物的合成
(1)合成5-[(2(S)-2-乙酰氧基丙酰)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-二苯甲酰氯(式(Ⅱ)化合物)
按5-氨基-2,4,6-三碘-1,3,-二苯甲酰氯与2(S)-2-乙酰氧基丙酰氯摩尔比为1:2，将59.6g5-氨基-2,4,6-三碘-1,3,-二苯甲酰氯置于250mL反应瓶中，氮气保护下加入120mLN,N-二甲基乙酰胺，室温搅拌至完全溶解，降温至0～5℃，缓慢滴加30g 2(S)-2-乙酰氧基丙酰氯，滴加过程保持溶液温度为小于5℃，滴完后，自然升温至15～20℃保温反应38小时，按二氯甲烷与N,N-二甲基乙酰胺的体积比为1:2.5，向溶液中加入250mL二氯甲烷，搅拌3～5分钟后，将溶液依次用水洗3次，每次300mL，饱和食盐水洗2次，每次200mL，分出有机相，减压浓缩，向残留物中加入180mL预冷的异丙醇和纯水等体积的混合溶液，搅拌30分钟，减压过滤、干燥，得64.8g类白色5-[(2(S)-2-乙酰氧基丙酰)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-二苯甲酰氯，收率为91.4％，HPLC检测纯度为95.2％。
该步骤中用到的二氯甲烷可以用氯仿或乙酸乙酯替代。
(2)合成5-[(2(S)-2-乙酰氧基丙酰)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸(N-羟基琥珀酰亚胺)酯(式(Ⅲ)化合物)
按5-[(2(S)-2-乙酰氧基丙酰)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-二苯甲酰氯与三乙胺、N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1：2.3：2.3，将21.3g5-[(2(S)-2-乙酰氧基丙酰)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-二苯甲酰氯置于500mL反应瓶中，加入200mL四氢呋喃，室温搅拌溶解，依次加入9.6mL三乙胺和7.9gN-羟基琥珀酰亚胺，室温反应进行20小时，过滤，滤液减压浓缩，加入200mL纯水，室温搅拌30分钟，过滤、用纯水淋洗固体，干燥，得24.9g白色粉末状5-[(2(S)-2-乙酰氧基丙酰)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸(N-羟基琥珀酰亚胺)酯，收率96％。
(3)合成1-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-3-[(N-羟基琥珀酰亚胺)苯甲酸酯]-5-[[2(S)-2-乙酰氧基丙酰]氨基]-2,4,6-三碘-苯甲酰胺式(IV)化合物
按照5-[(2(S)-2-乙酰氧基丙酰)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-二苯甲酸N-羟基琥珀酰亚胺酯与三乙胺、丝氨醇的摩尔比为1：1.3：1.1，将17.3g5-[(2(S)-2-乙酰氧基丙酰)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酸(N-羟基琥珀酰亚胺)酯置于250mL三口反应瓶中，依次加入12.1mL经4A分子筛干燥的N,N-二甲基乙酰胺和60.5mL二氯甲烷，室温搅拌，加入3.6mL三乙胺，将2.0g丝氨醇溶于36mL经4A分子筛干燥的N,N-二甲基乙酰胺中，缓慢滴加至反应液中，滴完后，反应液升温至30～35℃反应40小时，TLC检测跟踪(四氢呋喃：二氯甲烷＝1:1)，将反应液依次用水洗3次，每次100mL，饱和食盐水洗3次，每次100mL，分出有机相，减压蒸馏除去二氯甲烷，得1-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-3-[(N-羟基琥珀酰亚胺)苯甲酸酯]-5-[[2(S)-2-乙酰氧基丙酰]氨基]-2,4,6-三碘-苯甲酰胺的N,N-二甲基乙酰胺溶液，备用。
取上述N,N-二甲基乙酰胺溶液进行分离，得到化合物(IV)进行质谱分析，得到MS(m/z)：ES+865.9[M+Na+](见图1)。1H-NMR:δH(500MHz，DMSO-d6)1.52(d，J＝6.9，3H)，2.12(s，3H)，2.78(m，4H)，3.50-3.66(m，4H)，3.85-3.88(m，1H)，4.50-4.60(m，2H)，5.22-5.25(m，1H)，8.35-8.45(1H)。
该步骤中用到二氯甲烷可以用氯仿或乙酸乙酯替代。
实施例2：式(Ⅳ)化合物的合成
本实施例中的合成式(Ⅳ)化合物的步骤(3)中，溶液的反应温度为10～15℃，其他步骤与实施例1相同。
实施例3：式(Ⅳ)化合物的合成
本实施例中的合成式(Ⅳ)化合物的步骤(3)中，溶液的反应温度为20～25℃，其他步骤与实施例1相同。
实施例4：式(Ⅳ)化合物的合成
本实施例中的合成式(Ⅳ)的步骤(3)中，所使用的式(Ⅲ)化合物与三乙胺、丝氨醇的摩尔比为1：1.3：1.2，其他步骤与实施例1相同。
实施例5：式(Ⅳ)化合物的合成
本实施例中的合成式(Ⅳ)的步骤(3)中，所使用的式(Ⅲ)化合物与三乙胺、丝氨醇的摩尔比为1：1.2：1.0，其他步骤与实施例1相同。
实施例6：式(Ⅳ)化合物的合成
本实施例中的合成式(Ⅳ)的步骤(3)中，将实施例1中的三乙胺替换为二异丙基乙胺，其他步骤与实施例1相同。
实施例7：式(Ⅳ)化合物的合成
本实施例中的合成式(Ⅳ)的步骤(3)中，按照式式(Ⅲ)化合物与N,N-二甲基乙酰胺以及二氯甲烷的质量体积比为1g：0.8mL：4mL，丝氨醇与N,N-二甲基乙酰胺的质量体积比为为1g：20mL进行反应，其他步骤与实施例1相同。
实施例8：碘帕醇杂质D的合成
(1)合成3-[[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]甲酰胺]-5-[(2(S)-2-乙酰氧基丙酰)氨基]-2,4,6-三碘-苯甲酸(式Ⅷ化合物)
按照式(Ⅳ)化合物与三乙胺的摩尔比为1:2.5，向实施例1中所得式(Ⅳ)化合物的N,N-二甲基乙酰胺溶液中加入7.0mL三乙胺，室温搅拌，缓慢滴加30mL纯水，维持溶液pH为9～10，缓慢升温至35～40℃反应，TLC跟踪检测(四氢呋喃/异丙醇＝3:1，正丁醇：醋酸：水＝4:1:1)，反应3小时，溶液减压浓缩至糖浆状，加入30mL异丙醇，加热回流2.5小时，降至室温，过滤、干燥，得12.3g式(VIII)化合物3-[[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]甲酰胺]-5-[(2(S)-2-乙酰氧基丙酰)氨基]-2,4,6-三碘-苯甲酸，收率为82.5％。
(2)合成杂质D
按照(Ⅷ)化合物与氢氧化钠的摩尔比为1：1.3，将3.5g(Ⅷ)化合物置于100mL三口反应瓶中，加入14mL纯水，室温搅拌完全溶解，滴加6.1mL 1.0mol/L的氢氧化钠溶液，25～30℃反应，TLC检测跟踪(正丁醇：醋酸：水＝4:1:1)，反应进行70分钟，用质量分数为10％的盐酸调节反应液pH为6～7，用阳离子树脂和阴离子树脂除盐后浓缩得2.4g杂质D，收率为72.7％，HPLC测定纯度高于98％，MS(m/z)：ES+726.8[M+Na+]，(见图2)。
实施例9：碘帕醇杂质D的合成
采用实施例4得到的式(Ⅳ)化合物来制备本碘帕醇杂质D，其他步骤与实施例8相同，得2.0g杂质D，收率为60.5％，HPLC测定纯度高于98％。
实施例10：碘帕醇杂质D的合成
采用实施例6得到的式(Ⅳ)化合物来制备本碘帕醇杂质D，其他步骤与实施例8相同，得1.9g杂质D，收率为57.5％，HPLC测定纯度高于98％。
实施例11：碘帕醇杂质F的合成
(1)合成N’-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[[2(S)-2-乙酰氧基丙酰]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(式(Ⅶ)化合物)
按照式(Ⅳ)化合物与三乙胺、二甲胺的摩尔比为1：1.2：1.5，向实施例1所得的式(Ⅳ)化合物的N,N-二甲基乙酰胺溶液中加入3.3mL三乙胺，冰浴降温，滴加3.38g质量分数为40％二甲胺水溶液，滴加过程维持反应温度小于10℃，滴完后自然升温至10～15℃反应，TLC检测跟踪(四氢呋喃/异丙醇＝3:1)，反应1小时后，过滤、滤液减压浓缩至糖浆状，加入30mL异丙醇，回流3小时后降至室温，缓慢加入60mL丙酮，室温搅拌25分钟，过滤、干燥得12.3gN’-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[[2(S)-2-乙酰氧基丙酰]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，收率为79.8％。
(2)合成杂质F
按照式(Ⅶ)化合物与氢氧化钠的摩尔比为1：1.3，将5g式(Ⅶ)化合物置于100mL三口反应瓶中，加入20mL纯水，室温搅拌完全溶解，滴加8.4mL1.0mol/L的氢氧化钠溶液，25～30℃反应，TLC检测跟踪(四氢呋喃/异丙醇＝3:1)，反应进行1.5小时，用质量分数为10％盐酸调节反应液pH为6～7，减压浓缩，加入10mL纯水重结晶，得4.2g白色固体杂质F，收率88.9％，HPLC测定纯度高于98％，MS(m/z)：ES+753.9[M+Na+],(见图3)。
实施例12：碘帕醇杂质F的合成
采用实施例3得到的式(Ⅳ)化合物来制备本碘帕醇杂质F，其他步骤与实施例11相同，得3.8g杂质F，收率为80.8％，HPLC测定纯度高于95％。
实施例13：碘帕醇杂质F的合成
采用实施例5得到的式(Ⅳ)化合物来制备本碘帕醇杂质F，其他步骤与实施例11相同，得3.57g杂质F，收率为76.0％，HPLC测定纯度高于95％。
实施例14：碘帕醇杂质F的合成
采用实施例6得到的式(Ⅳ)化合物来制备本碘帕醇杂质F，其他步骤与实施例11相同，得3.78g杂质F，收率为80.4％，HPLC测定纯度高于95％。
实施例15：碘帕醇杂质G的合成
(1)合成N-(2,3-二羟丙基)-N’-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[[2(S)-2-乙酰氧基丙酰]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(式(VI)化合物)
按照式(Ⅳ)化合物与三乙胺、氨基甘油的摩尔比为1:1.2:1.2，向实施例1所得式(Ⅳ)化合物的N,N-二甲基乙酰胺溶液中依次加入3.3mL三乙胺和2.18g氨基甘油，TLC检测跟踪(四氢呋喃/异丙醇＝3:1)，室温反应8小时，减压浓缩至糖浆状，加入35mL异丙醇，加热回流2.5小时，降至室温，过滤、干燥，得13.5g白色粉末状N-(2,3-二羟丙基)-N’-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[[2(S)-2-乙酰氧基丙酰]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-二苯甲酰胺，收率为82.8％(5-[(2(S)-2-乙酰氧基丙酰)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-二苯甲酸N-羟基琥珀酰亚胺酯计)。
(2)合成杂质G
按照式(VI)化合物与氢氧化钠的摩尔比为1：1.3，将4.1g式(VI)化合物置于100mL三口反应瓶中，加入15mL纯水，室温搅拌完全溶解，滴加6.5mL1.0mol/L的氢氧化钠溶液，25～30℃反应，TLC检测跟踪(四氢呋喃/异丙醇＝3:1)，反应进行2小时，用质量分数为10％的盐酸调节反应液pH为5～6，用阴离子树脂及阳离子树脂除盐后浓缩得2.9g杂质G，收率为74.7％，HPLC测定纯度高于95％，MS(m/z)：ES+799.9[M+Na+],(见图4)。
实施例16：碘帕醇杂质G的合成
采用实施例6得到的式(Ⅳ)化合物来制备本碘帕醇杂质G，其他步骤与实施例15相同，得2.8g杂质G，收率为72.1％，HPLC测定纯度高于95％。
实施例17：碘帕醇杂质G的合成
本实施例中的合成G的步骤中，(Ⅳ)化合物与三乙胺、氨基甘油的摩尔比为1：1.05：1.25，其他步骤与实施例15相同，得3g杂质G，收率为77.2％，HPLC纯度高于90％。
实施例18：碘帕醇杂质J的合成
(1)合成N-(2-羟乙基)-N’-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[[2(S)-2-乙酰氧基丙酰]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-二苯甲酰胺(式(V)化合物)
按照式(Ⅳ)化合物与三乙胺、乙醇胺的摩尔比为1:1.2:1.2，向实施例1所得的式(Ⅳ)化合物的N,N-二甲基乙酰胺溶液中依次加入3.3mL三乙胺和1.46g乙醇胺，TLC检测跟踪(四氢呋喃/异丙醇＝3:1)，室温反应10小时，过滤，减压浓缩至糖浆状，加入40mL异丙醇，加热回流2小时，降至室温，过滤、干燥，得9.9g白色N-(2-羟乙基)-N’-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[[2(S)-2-乙酰氧基丙酰]氨基]-2,4,6-三碘-1,3-二苯甲酰胺，收率为63％(以5-[(2(S)-2-乙酰氧基丙酰)氨基]-2,4,6-三碘-1,3-二苯甲酸N-羟基琥珀酰亚胺酯计)。
(2)合成杂质J
按照式(V)化合物与氢氧化钠的摩尔比为1：1.3，将3g式(V)化合物置于100mL三口反应瓶中，加入12mL纯水，室温搅拌完全溶解，滴加4.9mL 1.0mol/L的氢氧化钠溶液，25～30℃反应，TLC检测跟踪(四氢呋喃/异丙醇＝3:1)，反应进行2小时，用质量分数为10％的盐酸调节反应液pH为5～6，用阴离子树脂及阳离子树脂除盐后浓缩得2.1g杂质J。收率为73.9％，HPLC纯度高于95％，MS(m/z)：ES+769.8[M+Na+]，747.8[M+1],(见图5)。
实施例19：碘帕醇杂质J的合成
采用实施例2得到的式(Ⅳ)化合物来制备本碘帕醇杂质J，其他步骤与实施例18相同，得1.8g杂质J，收率为63.6％，HPLC测定纯度高于95％。
实施例20：碘帕醇杂质J的合成
采用实施例6得到的式(Ⅳ)化合物来制备本碘帕醇杂质J，其他步骤与实施例18相同，得2.0g杂质，收率为70.3％，HPLC纯度高于95％。
实施例21：碘帕醇杂质J的合成
采用实施例7得到的式(Ⅳ)化合物来制备本碘帕醇杂质J，其他步骤与实施例18相同，得1.95g杂质J，收率为68.6％，HPLC纯度高于97％。
实施例22：碘帕醇杂质J的合成
本实施例中的合成J的步骤中，(Ⅳ)化合物与三乙胺、乙醇胺的摩尔比为1:1.1:1.05，其他步骤与实施例18相同，1.8g杂质J，收率为63.3％，HPLC纯度高于95％。
Claims (10)
1.一种结构如下所示的化合物式(Ⅳ)：
2.一种制备如权利要求1所述的化合物式(Ⅳ)的合成方法，其特征在于以5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯式(Ⅰ)和2(S)-2-乙酰氧基丙酰氯式(Ⅸ)为原料制备得到式(II)化合物，式(II)化合物再与N-羟基琥珀酰亚胺式(Ⅹ)反应形成酯式(Ⅲ)化合物后，再与式(Ⅺ)化合物进行单取代亲核反应得到式(Ⅳ)化合物；
合成路线为：
3.根据权利要求2所述的制备化合物式(Ⅳ)的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)合成式(II)化合物
将5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯式(Ⅰ)与无水N,N-二甲基乙酰胺置于反应瓶中搅拌混合均匀，冰浴降温至0～5℃，缓慢滴加2(S)-2-乙酰氧基丙酰氯式(Ⅸ)，滴完后保持溶液温度为10～20℃进行反应，反应结束后，向反应液中加入二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯，依次用水洗、饱和食盐水洗，分出有机相，减压浓缩得式(Ⅱ)化合物；
(2)合成式(Ⅲ)化合物
将步骤(1)得到的式(Ⅱ)化合物与四氢呋喃置于反应瓶中室温搅拌溶解，依次加入三乙胺或二异丙基乙胺和N-羟基琥珀酰亚胺式(X)，保持反应液温度为25～30℃进行反应，过滤，将滤液减压浓缩至干，加入纯水，搅拌20～30分钟，过滤、干燥得式(III)化合物；(3)合成式(Ⅳ)化合物
将步骤(2)所得式(Ⅲ)化合物与N,N-二甲基乙酰胺以及二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯置于反应瓶中混合均匀，室温搅拌，加入三乙胺或二异丙基乙胺，将丝氨醇式(Ⅺ)的N,N-二甲基乙酰胺溶液滴加至反应液中，于10～35℃恒温进行反应，反应结束后，有机相依次用水洗、饱和食盐水洗，分出有机相，得(Ⅳ)化合物。
4.根据权利要求3所述的制备化合物式(Ⅳ)的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中的5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯式(Ⅰ)与无水N,N-二甲基乙酰胺的质量体积比为1g：1.5～2.5mL；所述5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯式(I)与2(S)-2-乙酰氧基丙酰氯式(Ⅸ)的摩尔比为1.0:1.8～2.2；所述二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯与N,N-二甲基乙酰胺的体积比为1:2～3；所述步骤(2)中的式(Ⅱ)化合物与四氢呋喃的质量体积比为1.0g：8～10mL；所述式(II)化合物与三乙胺或二异丙基乙胺与N-羟基琥珀酰亚胺式(X)的摩尔比为1：2.2～2.5：2.1～2.4。
5.根据权利要求3所述的制备化合物式(Ⅳ)的合成方法，其特征在于所述步骤(3)中式(Ⅲ)化合物与N,N-二甲基乙酰胺以及二氯甲烷或氯仿或乙酸乙酯的质量体积比为1g：0.6～0.8mL：3.0～4.0mL；所述丝氨醇式(Ⅺ)的N,N-二甲基乙酰胺溶液中丝氨醇式(Ⅺ)与N,N-二甲基乙酰胺的质量体积比为1g：18～22mL；所述式(III)化合物与三乙胺或二异丙基乙胺与丝氨醇式(XI)的摩尔比为1：1～1.5：1.0～1.2。
6.式(Ⅳ)化合物在合成碘帕醇杂质D、杂质F、杂质G和杂质J中的应用,化合物式(Ⅳ)、碘帕醇杂质D、杂质F、杂质G和杂质J的结构式如下所示：
7.碘帕醇杂质D的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)合成式(Ⅷ)化合物
式(Ⅳ)化合物的N,N-二甲基乙酰胺溶液中加入三乙胺或二异丙基乙胺，搅拌，缓慢滴加纯水，式(Ⅳ)化合物与三乙胺或二异丙基乙胺的摩尔比为1：2～3，维持反应液pH大于7，在20～40℃进行反应，反应结束后，减压浓缩至糖浆状，加入异丙醇，加热回流2～5小时，降至室温，过滤、干燥，得式(Ⅷ)化合物；
(2)合成杂质D
将式(Ⅷ)化合物与纯水按质量体积比为1：3～5mL混合均匀，加入氢氧化钠溶液，式(Ⅷ)化合物与氢氧化钠的摩尔比为1：1.1～1.5，于室温20～40℃反应1～4小时，用酸调节溶液pH为小于7，分离纯化后得杂质D；
合成路线为：
8.碘帕醇杂质F的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)合成式(Ⅶ)化合物
向式(Ⅳ)化合物的N,N-二甲基乙酰胺溶液中加入三乙胺或二异丙基乙胺，搅拌，冰浴降温，缓慢滴加二甲胺水溶液，式(Ⅳ)化合物与三乙胺或二异丙基乙胺、二甲胺的摩尔比为1.0：1.05～1.3：1.3～1.8，维持溶液温度为0～15℃反应，反应结束后，过滤，滤液减压浓缩至糖浆状，加入异丙醇，加热回流2～5小时后降至室温，缓慢加入丙酮，丙酮与异丙醇的体积比为1.5～2.5:1，搅拌，过滤、干燥，得式(Ⅶ)化合物；
(2)合成杂质F
将式(Ⅶ)化合物置于反应瓶中，依次加入甲醇和纯水，室温搅拌溶解，式(Ⅶ)化合物与甲醇及纯水的质量体积比为1g：2～5mL：2～5mL，然后滴加氢氧化钠溶液，式(Ⅶ)化合物与氢氧化钠的摩尔比为1：1.1～1.5，于20～40℃反应，反应结束后，用酸调节溶液pH小于7，分离纯化后的得杂质F；
合成路线为：
9.碘帕醇杂质G的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)合成式(Ⅵ)化合物
向式(Ⅳ)化合物的N,N-二甲基乙酰胺溶液中依次加入三乙胺或二异丙基乙胺、氨基甘油式(Ⅻ)，式(Ⅳ)化合物与三乙胺或二异丙基乙胺、氨基甘油的摩尔比为1：1.05～1.3：1.05～1.3，加完后室温反应，反应结束后，减压浓缩至糖浆状，加入异丙醇，加热回流2～5小时，降至室温，过滤、干燥，得式(Ⅵ)化合物；
(2)合成杂质G
将式(Ⅵ)化合物与纯水按质量体积比为1:3～5mL混合均匀，加入氢氧化钠溶液，式(VI)化合物与氢氧化钠的摩尔比为1：1.1～1.5，于20～40℃反应，反应结束后，用酸调节溶液pH小于7，分离、纯化后得杂质G；
合成路线为：
10.碘帕醇杂质J的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)合成式(V)化合物
向式(Ⅳ)化合物的N,N-二甲基乙酰胺溶液中加入三乙胺或二异丙基乙胺，加入乙醇胺式(XIII)，式(Ⅳ)化合物与三乙胺或二异丙基乙胺、乙醇胺的摩尔比为1：1.05～1.3：1.05～1.3，加完后室温反应，反应结束后，减压浓缩至糖浆状，加入异丙醇，加热回流2～5小时，过滤、干燥，得式(V)化合物；
(2)合成杂质J
式(V)化合物与纯水按质量体积比为1g：3～5mL混合均匀，加入氢氧化钠溶液，式(V)化合物与氢氧化钠的摩尔比为1：1.1～1.5，于20～40℃反应，反应结束后，用酸调节溶液pH小于7，分离、纯化后得杂质J；
合成路线为：
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