CN102964269A

CN102964269A - 碘普罗胺的新制备方法

Info

Publication number: CN102964269A
Application number: CN2012104972003A
Authority: CN
Inventors: 张怀义; 刘颖平; 许志杰
Original assignee: ZHEJIANG HAICHANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Zhejiang Haichang pharmaceutical Limited by Share Ltd
Priority date: 2012-11-29
Filing date: 2012-11-29
Publication date: 2013-03-13
Anticipated expiration: 2032-11-29
Also published as: CN102964269B

Abstract

本发明涉及碘普罗胺的制备方法，采用以5-氨基-3-（2,3-二羟基丙胺基甲酰基）-2,4,6-三碘间苯二甲酸[式II]或5-甲氧基乙酰氨基-3-（2,3-二羟基丙胺基甲酰基）-2,4,6-三碘间苯二甲酸[式II-1]为起始原料；对[式II]5位上的氨基和3位上（2,3-二羟基丙胺基甲酰基）中的二个羟基或对[式II-1]3位上（2,3-二羟基丙胺基甲酰基）中的二个羟基采用甲氧基乙酰基保护后生成式[III]化合物，经过氯化剂氯化制备成相应的酰氯化合物[IV]，再与甲氨基丙二醇反应生成式[V]化合物，然后经水解和提纯制得高纯度的碘普罗胺。

Description

碘普罗胺的新制备方法

技术领域

本发明涉及获得二种碘普罗胺(式I)的制备方法。具体地讲：方法涉及采用 5-氨基-3-（2,3-二羟基丙胺基甲酰基）-2,4,6-三碘间苯二甲酸[式II]或5-甲氧基乙酰氨基-3-（2,3-二羟基丙胺基甲酰基）-2,4,6-三碘间苯二甲酸[式II-1]为起始原料；对[式II]5位上的氨基和3位上（2,3-二羟基丙胺基甲酰基）中的二个羟基或对[式II-1] 3位上（2,3-二羟基丙胺基甲酰基）中的二个羟基采用甲氧基乙酰基保护后生成5-甲氧基乙酰氨基-3-（2,3-二甲氧基乙酰氧基丙胺基甲酰基）-2,4,6-三碘间苯二甲酸[式III]，[式III]与氯化亚砜反应制备5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸-3-（2,3-二甲氧基乙酰基羟基丙基）]酰胺氯化物 [式IV]，[式IV]再与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应得到5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸-[(2,3-二羟基-N-甲基丙基)-（2,3-二甲氧基乙酰氧基丙胺基）]二酰胺[式V]，[式V]经氢氧化钠水解纯化制备碘普罗胺[式I]

本发明采用的制备步骤如下：

Figure 2012104972003100002DEST_PATH_IMAGE001

[式I]

Figure 2012104972003100002DEST_PATH_IMAGE002

Figure 2012104972003100002DEST_PATH_IMAGE003

[式II] [式II-1]

[式III]

Figure 2012104972003100002DEST_PATH_IMAGE005

Figure 2012104972003100002DEST_PATH_IMAGE006

[式IV] [式V]

根据本发明，通过对[式II]化合物或[式II-1]（是欧洲药典6.5版中的碘普罗胺有关杂质H，合成方法参见 DE 19521940A1）的简单重结晶可以获得很高纯度和理想色泽的[式II]化合物，采用高纯度的[式II]或[式II-1]化合物为此后碘普罗胺制备工艺过程中获得高纯度的中间体[式III] 、[式IV]）、[式V]和碘普罗胺[式I]提供了方便，同时解决了碘普罗胺[式I]的色泽和去除bismer副产物问题。

背景技术

碘普罗胺[式I]是一种已被临床医学广泛用于X-射线的造影剂。其制备方法是由德国先令公司以美国专利US4364921公开发表，随后由韩国发明人在PCT专利WO2009134030(CN102015624)中对工艺过程有所改进，并在中国提交了专利权申请。

美国专利US4364921中公开了三种碘普罗胺[式I]制备方法。其中第一条反应路线（方法1）如下：

Figure 2012104972003100002DEST_PATH_IMAGE007

（2）（3）（4）

[式I]

根据上述反应路线（方法1），合成路线简短合理，但其主要问题是从（3）制备（4）时因为过量的2,3-二羟基丙胺会形成大量的二酰化副产物（bismer），即式（5）。见下述反应路线：

（3）（4）（5）

为了解决上述合成路线（方法1）中的大量副产物（bismer）问题,在美国专利US4364921中公开了第二条合成路线（方法2）和第三条合成线路（方法3）。第二条合成路线（方法2）如下：

（8）（9）（10）

（11）（12）

（13） [式I]

第三条合成路线（方法3）如下：

（7）（8）（14）

（15）（16）

（17）（18）

[式I]

在上述第二条和第三条合成线路，即方法2与方法3中，合理地避免了副产物（bismer）的生成。然而，这二条合成线路步骤比较长，大多数中间体的纯化需要过树脂柱处理，得到的过柱处理液体积大其浓缩以及产品的结晶和干燥等后处理比较困难。不可避免造成收率低下和产品纯化困难，因此在工业化生产应用中存在众多的缺点和难度。

随后由韩国发明人在PCT专利WO2009134030(CN102015624)中对工艺过程有所改进。合成路线（方法4）如下：

[式19] [式20]

[式I]

上述合成线路（方法4）中，其发明具体实施例中前面的步骤仍采用美国专利US4364921中公开的5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸二氯化物（2）为起始原料，与甲氧基乙酰氯生成5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸二氯化物（3）；再与2,3-羟基正丙胺反应生成5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸（2,3-二羟基正丙胺基）酰胺氯化物(4)[ （2）至（4）合成见上述第一条合成线路（方法1）]。

化合物（4）在乙酸溶剂中与乙酸酐反应生成5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸（2,3-二乙酰氧基羟基正丙胺基）酰胺氯化物（19）；利用（19）化合物性质，通过简单的结晶方法除去与美国专利US4364921中的第一条合成线路（方法1）产生杂质（bismer）化合物（5）。

因此，按PCT专利WO2009134030方法来制备（19）的同样会生成化合物（5）的副产物（bismer），通过简单的结晶方法来除去工艺中生成的副产物（bismer）只能用来提高化合物（19）的纯度，而不能提高合成工艺的收得率。

发明内容

本发明目的是采用新的中间体和新的合成方法来制备碘普罗胺[式I]。

本发明涉及一种碘普罗胺的制备方法。本发明采用 5-氨基-3-（2,3-二羟基丙胺基甲酰基）-2,4,6-三碘间苯二甲酸[式II]或5-甲氧基乙酰氨基-3-（2,3-二羟基丙胺基甲酰基）-2,4,6-三碘间苯二甲酸[式II-1]为起始原料；对[式II]5位上的氨基和3位上（2,3-二羟基丙胺基甲酰基）中的二个羟基或对[式II-1] 3位上（2,3-二羟基丙胺基甲酰基）中的二个羟基采用甲氧基乙酰基保护后生成5-甲氧基乙酰氨基-3-（2,3-二甲氧基乙酰氧基丙胺基甲酰基）-2,4,6-三碘间苯二甲酸[式III]，[式III]与氯化亚砜反应制备5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸-3-（2,3-二甲氧基乙酰基羟基丙基）酰胺氯化物 [式IV]，[式IV]再与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应得到5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸-[(2,3-二羟基-N-甲基丙基)-（2,3-二甲氧基乙酰氧基丙胺基）]二酰胺[式V]，[式V]经氢氧化钠水解纯化制备碘普罗胺[式I]

合成反应步骤如下：

[式II] [式III]

[式IV]

[式V]

[式I]

本发明的实施例仅用于说明本发明，而不会对其它发明范围造成限制。

具体实施方式

步骤1

5-甲氧基乙酰氨基-3-（2,3-二甲氧基乙酰氧基丙胺基甲酰基）-2,4,6-三碘间苯二甲酸[式III]的合成

实施例1：

将5-氨基-3-（2，3-二羟基丙基乙酰基）-2，4，6-三碘间苯二甲酸（63.2 g，100mol），甲氧基乙酸酐（97.2 g，600 mmol），DMAP（0.63 g，5.1 mmol）混合升温至100℃，搅拌反应20h，检测原料反应基本完毕，减压蒸馏溶液至干，加入150ml混合有机溶剂，加热溶解，冷却结晶，过滤，少量混合有机溶剂洗涤得白色固体标题化合物74.1g，HPLC纯度≥98% 收率85.6%。

LC-MS：848.8（理论值848.13）。¹H NMR（DMSO-d⁶, 500MHz） 13.98(s, 1H); 10.11~10.00（2s，1H）；8.95~8.82（m，1H）；5.22~5.18（m，1H）；4.44~4.40（m，1H）；4.31~4.27（m，1H）；4.10~4.00（m，6H）；3.58~3.53（m，1H）；3.47~3.40（m，4H）; 3.32（s，3H）；3.31（s，3H）；

实施例2：

将5-氨基-3-（2，3-二羟基丙基乙酰基）-2，4，6-三碘间苯二甲酸（63.2 g，100mmol）溶解在31.5g DMAC中，加入三乙胺（1.1g，10mmol），冷却至20℃以下，缓慢滴加甲氧基乙酰氯（43.4g，400mmol），滴加过程中保持温度不超过20℃，加毕，慢慢升温至80℃，保温1小时，HPLC检测单酰胺含量≥95%。减压蒸馏溶液至干，加入150ml混合有机溶剂，加热溶解，冷却结晶，过滤，少量混合有机溶剂洗涤得白色固体标题化合物71.6g，HPLC纯度≥96%,收率79.8%。

步骤1-a

实施例3：

将5-甲氧乙酰胺基-3-（2，3-二羟基丙基乙酰基）-2，4，6-三碘间苯二甲酸（70.4 g，100mol）和甲氧基乙酸酐（81.0 g，500 mmol），DMAP（0.63 g，5.1 mmol）混合升温至100℃，搅拌反应5h，HPLC检测单酰胺含量≥98%。减压蒸馏溶液至干，加入150ml混合有机溶剂，加热溶解，冷却结晶，过滤，少量混合有机溶剂洗涤得白色固体标题化合物72.3g，HPLC纯度≥98%,收率83.6%。

实施例4：

将5-甲氧乙酰胺基-3-（2，3-二羟基丙基乙酰基）-2，4，6-三碘间苯二甲酸（70.4 g，100mol）溶解在35.2g DMAC中，加入三乙胺（1.1g，10mmol），冷却至20℃以下，缓慢滴加甲氧基乙酰氯（32.6g，300mmol），滴加过程中保持温度不超过20℃，加毕，慢慢升温至90℃，保温1小时，HPLC检测单酰胺含量≥96%。减压蒸馏溶液至干，加入150ml混合有机溶剂，加热溶解，冷却结晶，过滤，少量混合有机溶剂洗涤得白色固体标题化合物,69.5g，HPLC纯度≥96%，收率78.7%。

步骤2

5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸-3-（2,3-二甲氧基乙酰基羟基丙基）酰胺氯化物[式IV]

实施例5：

将5-甲氧基乙酰氨基-3-（2,3-二甲氧基乙酰氧基丙胺基甲酰基）-2,4,6-三碘间苯二甲酸（50.9g，60mmol）分散在碳酸二甲酯200ml中，加入SOCl ₂ （14.28g，120mmol），升温至80℃，保温搅拌约30min至溶液完全澄清，减压蒸馏至干，加入50ml碳酸二甲酯，减压蒸馏至干，加入100ml碳酸二甲酯和100ml冰水，搅拌下，用Na ₂ CO ₃ 调节pH=8，静置分层，水层再用50mlx2碳酸二甲酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏碳酸二甲酯，得黄色标题化合物49.3g，HPLC纯度≥96%，收率91%。

实施例6：

将将5-甲氧基乙酰氨基-3-（2,3-二甲氧基乙酰氧基丙胺基甲酰基）-2,4,6-三碘间苯二甲酸（50.9g，60mmol）分散在碳酸二甲酯200ml中，搅拌滴加100ml碳酸二甲酯中含TBC（10.7g，36mmol）溶液，加毕，冷却至10℃以下，加入200ml冰水，搅拌，分层，水层用100ml碳酸二甲酯萃取，合并有机相，有机相中加入200ml冰水，搅拌下，用Na ₂ CO ₃ 调节pH=8，静置分层，水层100ml碳酸二甲酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏碳酸二甲酯，得黄色标题化合物78.4g，HPLC纯度≥93%，收率84%。

LC-MS：866.7（理论值866.57）。¹H NMR（DMSO-d⁶, 500MHz） 10.23~10.07（2s，1H）；9.10~8.88（m，1H）；5.22~5.18（m，1H）；4.43~4.40（m，1H）；4.30~4.26（m，1H）；4.10~4.00（m，6H）；3.60~3.56（m，1H）；3.48~3.44（m，4H）; 3.32（s，3H）；3.31（s，3H）；

步骤3

5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸-[(2,3-二羟基-N-甲基丙基)-(2,3-二甲氧基乙酰氧基丙胺基）]二酰胺[式V]

实施例7：

将5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸-3-（2,3-二甲氧基乙酰基羟基丙基）酰胺氯化物（43.3g，50mmol）溶解在50ml 乙腈中，向其中加入50ml 乙腈与三乙胺（5.1g，50mmol），甲胺基丙二醇（5.1g，50mmol）混合液，加毕，升温至50℃保温30分钟，减压蒸馏，向残留物中加入二氯甲烷，形成固体，过滤得到淡黄色标题化合物47.8g，HPLC纯度≥93%，收率95.1%

LC-MS： -ESI 933.7（理论值935.25）。¹H NMR（DMSO-d⁶, 500MHz） 10.14~9.94（s，1H）；8.99~8.82（m，1H）；5.23~5.16（m，1H）；4.45~4.40（m，1H）；4.32~4.28（m，1H）；4.09~3.99（m，6H）；3.91~3.87（m，1H）； 3.55~3.54（m，1H）；3.48~3.44（m，6H）; 3.31（s，3H）；3.30（s，3H）；3.25~3.12 (m, 2H); 3.06~2.83(m, 3H); 4.5~3.6 包含了二个羟基上的2H

步骤4

碘普罗胺的合成

实施例8：

将5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸-[(2,3-二羟基-N-甲基丙基)-(2,3-二甲氧基乙酰氧基丙胺基）]二酰胺（46.7g，50mmol）加入到100ml水中，慢慢加5% NaOH 100ml，50℃保温5小时，冷却至室温，将上述溶液经阳离子交换柱和阴离子交换柱，得无色透明溶液，减压完全蒸去水，乙醇结晶，过滤得白色碘普罗胺固体32.4g，HPLC纯度≥99%，收率82%。其结构谱图与标准样品的一致。

Claims

1.一种碘普罗胺[式I]的制备方法，其特征在于：

Figure 2012104972003100001DEST_PATH_IMAGE001

[式I]

它包括以下步骤：

Figure 2012104972003100001DEST_PATH_IMAGE002

[式II] [式III]

Figure 2012104972003100001DEST_PATH_IMAGE003

[式IV]

Figure 2012104972003100001DEST_PATH_IMAGE004

[式V]

[式I]

（1）、步骤1，采用5-氨基-3-（2,3-二羟基丙胺基甲酰基）-2,4,6-三碘间苯二甲酸[式II]为起始原料，对[式II]中5位上氨基和3位上（2,3-二羟基丙胺基甲酰基）中的二羟基采用甲氧基乙酰基保护后的化合物[式III]；

（2）、步骤1，采用5-甲氧基乙酰氨基-3-（2,3-二羟基丙胺基甲酰基）-2,4,6-三碘间苯二甲酸[式II]为起始原料，对[式II] 3位上（2,3-二羟基丙胺基甲酰基）中的二羟基采用甲氧基乙酰基保护后的化合物[式III]：

5-甲氧基乙酰氨基-3-（2,3-二甲氧基乙酰氧基丙胺基甲酰基）-2,4,6-三碘间苯二甲酸[式III]

Figure 2012104972003100001DEST_PATH_IMAGE005

[式III]

（3）、步骤2，化合物[式III]与氯化剂反应制备其相应的酰氯化合物[式IV]：

5-甲氧基乙酰氨基-3-（2,3-二甲氧基乙酰氧基丙胺基甲酰基）-2,4,6-三碘苯甲酰氯[式IV]

[式IV]

（4）、步骤3，化合物[式IV]与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应得到化合物[式V]：

5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘苯甲酸[（2,3-二甲氧基乙酰氧基）-（2,3-二羟基-N-甲基丙基）]二酰胺[式V]

Figure 2012104972003100001DEST_PATH_IMAGE007

[式V]

（5）、步骤4，化合物[式V]经氢氧化钠水溶液水解制备碘普罗胺[式I]

[式I]

权利要求1的方法，其中步骤1，采用甲氧基乙酸酐作溶剂，与[式II]的摩尔比在1:4~8；加入催化剂催化反应，如DMAP三乙胺和三丙胺，优选DMAP，用量为[式II] 质量的0.5~10%，优选1~5%；反应温度60~140°C，优选95~105°C；反应时间10~30小时，制备得到[式III]化合物。

2.权利要求1的方法，其中步骤1，采用甲氧基乙酰氯与[式II]的摩尔比在1:3.5~5，在有机溶剂中反应，可用的溶剂有DMAC、DMF和DMI，优选DMAC；加入缚酸剂催化反应，如DMAP、三乙胺和三丙胺，优选三乙胺，用量为[式II] 摩尔量的5~20%；反应温度10~100°C，优选50~80°C；反应1~10小时，优选1~5小时，制备得到[式III]化合物。

3.权利要求1的方法，其中步骤1，采用甲氧基乙酸酐作溶剂，与[式II-1]的摩尔比在1:3~8；加入催化剂催化反应，如DMAP三乙胺和三丙胺，优选DMAP，用量为[式II] 质量的0.5~10%，优选1~5%；反应温度60~140°C，优选95~105°C；反应时间1~10小时，优选3~8小时，制备得到[式III]化合物。

4.权利要求1的方法，其中步骤1，采用甲氧基乙酰氯与[式II-1]的摩尔比在1:2.5~5，在有机溶剂中反应，可用的溶剂有DMAC、DMF和DMI，优选DMAC；加入缚酸剂催化反应，如DMAP、三乙胺和三丙胺，优选三乙胺，用量为[式II] 摩尔量的5~20%；反应温度10~100°C，优选50~80°C；反应1~10小时，优选1~5小时，制备得到[式III]化合物。

5.权利要求1的方法，其中步骤2，采用[式III]与氯化亚砜摩尔比在1：1.5~5，反应温度20~100°C ，优选50~80°C ；反应时间30分钟~5小时，优选1~2小时，制备得到[式IV]化合物。

6.权利要求1的方法，其中步骤2，采用[式III]与三光气摩尔比在1：0.4~1，优选1:0.6~0.8；在有机溶剂中反应，可用的溶剂有碳酸二甲酯、DMAC和乙酸乙酯，优选碳酸二甲酯；反应温度20~100°C ，优选50~80°C ；反应时间30分钟~5小时，优选1~2小时，制备得到[式IV]化合物。

7.权利要求1的方法，其中步骤3，采用DMAC、乙腈或二氧六环作溶剂，优选DMAC；加入缚酸剂催化反应，如三乙胺、三丙胺，三丁胺等，优选三乙胺，用量为[式IV] 摩尔量的100～120%；[式IV]与3-甲氨基丙二醇的摩尔比在1：1.0~2，优选1：1.0~1.2；反应温度20~80°C ，优选40~60°C ；反应时间30分钟~4小时，优选30分钟~2小时，制备得到[式V]化合物；权利要求1的方法，其中步骤4是将步骤3中得到的[式V] [式V]与氢氧化钠的摩尔比在1：2.0~5，优选1：2.5~3；反应温度10~70°C ，优选30~60°C ；反应时间1~24小时，优选2~5小时，经后处理纯化制备得到[式I]。