CN105017063A

CN105017063A - 5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸衍生物及其盐、水合物或溶剂化物

Info

Publication number: CN105017063A
Application number: CN201410155483.2A
Authority: CN
Inventors: 何镭; 徐�明; 郭飞
Original assignee: SHENGYANG ZHONGHAI BIOLOGICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: SHENGYANG ZHONGHAI BIOLOGICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date: 2014-04-18
Filing date: 2014-04-18
Publication date: 2015-11-04
Anticipated expiration: 2034-04-18
Also published as: CN105017063B

Abstract

本发明涉及通式I所示的5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸衍生物及其盐、水合物或溶剂化物，其中取代基R₁、R₂、R₃、R₄具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式I所示的化合物并且还涉及该类化合物及其盐、水合物、溶剂化物在制备碘普罗胺中的用途。<pb pnum="1" />

Description

5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸衍生物及其盐、水合物或溶剂化物

技术领域

本发明涉及通式I所示的5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸衍生物及其盐、水合物或溶剂化物，本发明还涉及通式I所示的化合物及其盐、水合物或溶剂化物在制备碘普罗胺中的用途。

背景技术

碘普罗胺，1982年由德国先灵药厂(Schering AG)研发的分子内含五个羟基的新型非离子低渗造影剂，商品名Ultravist(优维显)，于1985年正式推向市场，是目前国内使用较广的一种造影剂。用于血管造影、肾动脉造影、尿路造影、CT的对比增强检查、体腔显示(关节腔造影，子宫输卵管造影，瘘道造影)。市场上主要是德国Schering Deut-schland Gmbh公司进口产品。

目前文献报道的关于其制备方法公布在专利US4364921，CN200980115336.X，CN201110205473.1，CN201210497200.3中。

专利US4364921公开了三种碘普罗胺的制备方法。方法一如下：

方法一：

根据方法一的制备方法，在由2制备3的过程中，不可避免的会产生大量的双取代副产物，即化合物3’，且由于化合物3’和3极性太大，很难纯化，因此此步存在产率低、纯度低的缺点。

方法二：

方法三：

方法二和方法三尽管可以避免双取代副产物的产生，但均存在反应步骤多、后处理麻烦、生产周期长、产率低的缺点。

随后韩国专利CN200980115336.X对工艺进行了改进，合成方法如方法四所示：

方法四：

方法四通过引入中间体17，减小化合物的极性，采用结晶方式除去双取代副产物，尽管可以除去双取代副产物，但由于引入、去除保护基，增加了反应步骤，降低了生产效率。

中国专利CN201110205473.1，也对工艺进行了改进，合成方法如方法五所示：

方法五：

方法五也可以避免双取代副产物的生成，但由于原料18价格昂贵、不易得到，故此方法生产成本较高。

中国专利CN201210497200.3，通过引入新的保护基，对其合成工艺进行了改进，合成方法如方法六所示：

方法六：

方法六通过甲氧基乙酰基的保护，降低化合物的极性，进而通过结晶的方式除去双取代副产物，此法尽管减少了反应步骤，但存在起始原料较贵、保护基较大、不易脱保护基等缺点。

综上所述，目前的合成工艺存在双取代副产物不易除去、反应步骤多、引入保护基、原料昂贵不易得等缺点，因此开发出一种可以有效除去双取代副产物、反应步骤少、不引入保护基、原料廉价易得，高收率、高纯度制备碘普罗胺的工艺具有重要意义。

本发明人对碘普罗胺的合成方法进行了广泛的研究，在碘普罗胺合成路线的探索过程中，发现了一系列结构新颖的5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸类化合物，这些化合物均可用于制备碘普罗胺，具有重要意义。

发明内容

本发明涉及通式I所示的化合物及其盐、水合物或溶剂化物，

其中

R₁选自氯原子、烯丙基胺基、N-甲基烯丙基胺基、羟基、2，3-二羟基-N-甲基丙基，

R₂选自烯丙基胺基、N-甲基烯丙基胺基、2，3-二羟基-N-甲基丙基、(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基，

R₃选自氢、(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基，

R₄选自氢、(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基、-CO-(CH2)_n-R₅，

其中，

n为1-6之间的整数，

R₅为(C₁-C₆)烷氧基。

本发明优选涉及通式I所示的化合物及其盐、水合物或溶剂化物，

其中

R₃选自氢，

R₄选自-CO-(CH₂)_n-R₅，

其中

n为1-6之间的整数，

R₅为(C₁-C₆)烷氧基。

本发明优选还涉及通式I所示的化合物及其盐、水合物或溶剂化物，

其中

n为1-4之间的整数；

R₅为(C₁-C₆)烷氧基。

其中

n＝1，

R₅为(C₁-C₄)烷氧基。

其中

R₅为甲氧基。

本发明通式I化合物及其盐、水合物或溶剂化物优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：

5-氨基-3-烯丙基氨基甲酰基-2，4，6-三碘苯甲酰氯

5-氨基-N-甲基-N，N’-二烯丙基-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺

5-甲氧乙酰氨基-3-烯丙基氨基甲酰基-2，4，6-三碘苯甲酰氯

5-甲氧乙酰氨基-N-甲基-N，N’-二烯丙基-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺

5-甲氧乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸[(烯丙基氨基)-(2，3-二羟基-N-甲基丙基)]二酰胺

5-氨基-二烯丙基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺

5-甲氧基乙酰氨基-二烯丙基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺

3-甲氧乙酰基-5-(2，3-二羟基-N-甲基正丙氨基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸

5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸[(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]酰胺氯化物

5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸{[(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-(2，3-二羟基-N-甲基丙基)}二酰胺。

本发明还涉及通式I所示的化合物及其盐、水合物在制备治疗碘普罗胺中的用途。下面方法1-6描述了本发明的通式I化合物的制备方法及其在制备碘普罗胺中的应用，所有的原料都是通过这些示意式中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些示意式中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意式中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。

方法一：

方法二：

方法三：

方法四：

方法五：

方法六：

本发明的实施例仅用于说明本发明，而不会对其它发明范围造成限制。

具体实施方式

实施例1：5-氨基-3-烯丙基氨基甲酰基-2,4,6-三碘苯甲酰氯(3)的合成：

将5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸二氯化物(2)(100.0g，0.17mol)溶于500mlTHF中，冰盐浴降温至0℃以下，滴加500mlTHF溶解的烯丙胺(30.5g，0.53mol)溶液，滴毕，0℃以下反应10h。反应毕，抽滤，滤液蒸干，得淡黄色白色粉末，粗品用二氯甲烷打浆，抽滤，滤液蒸干得米白色粉末62.1g，摩尔收率60％。

ESI-MS：617.36[M+H]⁺；639.40[M+Na]⁺

实施例2：5-氨基-N-甲基-N,N'-二烯丙基-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(4)的合成：

室温，将N-甲基烯丙胺(20.76g，0.29mol)溶于180mlTHF中，将其滴加到5-氨基-3-烯丙基氨基甲酰基-2,4,6-三碘苯甲酰氯(3)(60.0g，0.10mol)的420mlTHF中，滴毕，室温反应。反应毕，抽滤，滤液蒸干得白色粉末62.7g，摩尔收率99％。

ESI-MS：652.10[M+H]⁺；674.11[M+Na]⁺

实施例3：5-甲氧乙酰氨基-N-甲基-N,N'-二烯丙基-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(5)的合成：

室温，将甲氧基乙酰氯(30.0g，0.28mol)溶于300mlTHF中，将其滴加到5-氨基-N-甲基-N，N’-二烯丙基-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(4)(60.0g，0.09mol)的300mlTHF中，滴毕，室温反应40h左右。反应毕，减压蒸干，加入二氯甲烷300ml溶解，依次用饱和碳酸氢钠、水(洗1次)、饱和食盐水各洗两次，减压蒸干得白色粉末64.6g，摩尔收率97％。

ESI-MS：724.18[M+H]⁺；

实施例4：5-甲氧乙酰氨基-3-烯丙基氨基甲酰基-2,4,6-三碘苯甲酰氯(6)的制备：

室温，将甲氧基乙酰氯(31.7g，0.29mol)溶于300mlTHF中，将其滴加到5-氨基-3-烯丙基氨基甲酰基-2,4,6-三碘苯甲酰氯(3)(60.0g，0.10mol)的300mlTHF中，滴毕，室温反应。反应毕，减压蒸干，得白色粉末65.0g，摩尔收率97％。

ESI-MS：689.42[M+H]⁺；

实施例5：5-甲氧乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸[(烯丙基氨基)-(2,3-二羟基-N-甲基丙基)]二酰胺(7)的制备：

室温，将3-甲氨基-1，2-丙二醇(18.3g，0.17mol)溶于180ml乙腈-二氧六环(v/v＝1∶1)中，将其滴加到5-甲氧乙酰氨基-3-烯丙基氨基甲酰基-2,4,6-三碘苯甲酰氯(6)(60.0g，0.09mol)的420ml乙腈-二氧六环(v/v＝1∶1)中，滴毕，室温反应。反应毕，抽滤，滤液蒸干，乙醇打浆，抽滤得白色固体60.0g，摩尔收率91％。

ESI-MS：758.14[M+H]⁺；780.14[M+Na]⁺

实施例6：5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸[(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]酰胺氯化物(10)的合成：

将5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(2,3-二羟基丙基)酰胺氯化物(9)(40.0g，0.055mol)溶于300mlTHF中，搅拌全溶解后，室温滴加100mlTHF溶解的固体光气(19.7g，0.066mol)，滴毕，室温反应6h。反应毕，减压蒸干，得米白色粉末39.4g，收率95％。

ESI-MS：749.43[M+H]⁺；771.43[M+Na]⁺

实施例7：5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸{[(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-(2,3-二羟基-N-甲基丙基)}二酰胺(11)的合成：

将5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸[(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]酰胺氯化物(10)(39.0g，0.05mol)溶于300mlDMA中，加入三乙胺(6.3g，0.06mol)，搅拌均匀后加入3-甲氨基-1，2-丙二醇(5.48g， 0.05mol)，室温反应10h。反应毕，减压蒸干得棕黄色油状物，加入CH2Cl2回流打浆，抽滤，得白色粉末36.8g，收率90％。

ESI-MS：818.15[M+H]⁺，840.13[M+Na]⁺

实施例8：实施例2：3-甲氧乙酰基-5-(2，3-二羟基-N-甲基正丙氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯甲酸(12)的制备

将8.3g(0.079mol)3-甲氨基-1，2-丙二醇、15.6g(0.084mol)三正丁基胺溶于40mL N,N-二甲基乙酰胺中，于冰浴条件下，滴入75g(0.11mol)中间体(8)的N,N-二甲基乙酰胺(150mL)溶液中，滴毕，室温反应3h。反应结束后，蒸干溶剂，加入0℃的水，冰浴下搅拌0.5h，抽滤，少量冷水洗滤饼，水溶液调pH至9，所得水溶液经阴离子交换树脂分离纯化，得浅白色固体。收率46％。HPLC纯度99％。mp：163～165℃。

MS：719.7[M+H]⁺，740.3[M+Na]⁺，716.6[M-H]^-，753.9[M+Cl]^-

¹H-NMR(300MHz，DMSO)δ9.78(s，1H)，4.75(s，1H)，4.58(s，1H)，3.95(s，2H)，3.86(s，1H)，3.65(d，J＝15.5Hz，1H)，3.44(s，5H)，3.16(s，1H)，2.82(s，3H).

实施例9：5-氨基-二烯丙基氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(16)

5-氨基-二烯丙基氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(16)为制备化合物(3)时产生的副产物，通过化合物(3)的纯化除去；

ESI-MS：638.01[M+H]⁺，660.05[M+Na]⁺

实施例10：5-甲氧基乙酰氨基-二烯丙基氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(17)

5-甲氧基乙酰氨基-二烯丙基氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(17)为制备化合物(6)产生的副产物，通过式化合物(6)的纯化除去。

ESI-MS：710.06[M+H]⁺，732.03[M+Na]⁺

实施例11：碘普罗胺(1)的制备：

将5-甲氧乙酰氨基-N-甲基-N,N'-二烯丙基-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(5)(60.0g，0.08mol)溶于900mlAcetone：H₂O(3∶1)中，依次加入NMO(23.4g，0.18mol)、OsO₄(110ml，0.003mol，1％)，室温反应13h。反应毕，减压蒸去丙酮，向残余物中加少量水，加适量硫代硫酸钠，搅拌0.5h，将反应液用大孔吸附树脂分离、纯化得黑色固体，用甲醇活性炭回流1h脱色。得米白色粉末55.8g，摩尔收率85％。

ESI-MS：791.9[M+H]⁺，813.45[M+Na]⁺，789.2[M-H]^-，825.1[M+Cl]^-

¹H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.56(d，1H)，4.69(d，4H)，4.39(s，2H)，3.88(s，1H)，3.68(s，2H)，3.46(s，7H)，3.15(s，3H)，2.84(d，J＝4.5Hz，3H).

实施例12：碘普罗胺(1)的制备：

将5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸{[(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-(2,3-二羟基-N-甲基丙基)}二酰胺(11)(35.0g，0.04mol)溶于175ml水中，室温滴加NaOH(5.1g，0.13mol)水(105ml)溶液，滴毕，升温至50℃反应30min。反应毕，将反应液用大孔吸附树脂分离、纯化得米白色粉末28.8g，摩尔收率85％。

MS：792.1[M+H]⁺，813.6[M+Na]⁺，789.4[M-H]^-，825.4[M+Cl]^-

¹H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.57(d，1H)，4.71(d，4H)，4.01(s，2H)，3.91(s，1H)，3.68(s，2H)，3.46(s，7H)，3.18(s，3H)，2.86(d，J＝4.5Hz，3H).

实施例13：碘普罗胺(1)的合成

将10g(0.012mol)中间体(6)溶于20mLN，N-二甲基甲酰胺中，向其中滴加1.17g(0.013mol)3-氨基-1，2-丙二醇和2.71g(0.015mol)三正丁胺的DMF(10mL)的溶液，滴毕，室温反应2.5h，蒸干溶剂，得中间体(7)。将中间体(7)加入到50mL水中，向上述水溶液中滴入30mL1mol/L氢氧化钠水溶液，室温反应15h后，反应溶液调pH至7，蒸干水溶液，加入适量无水乙醇，抽滤，滤液蒸干，残余物中加入适量水，该水溶液经大孔树脂进行分离、纯化，收集洗脱液，蒸干溶剂得5.9g碘普罗胺。收率61％。HPLC纯度99.9％，mp：95～97℃。

MS：792[M+H]⁺，813.5[M+Na]⁺，789.3[M-H]^-，825.3[M+Cl]^-

¹H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.57(d，1H)，4.70(d，4H)，4.00(s，2H)，3.89(s，1H)，3.69(s，2H)，3.47(s，7H)，3.16(s，3H)，2.85(d，J＝4.5Hz，3H).

¹³C-NMR(150MHz，DMSO)δ170.29，169.88，168.40，150.91，149.08，143.58，99.79，98.85，90.57，72.21，70.38，70.14，64.63，64.42，59.72，50.66，43.06,37.62.

Claims

1.通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，

其中

R₃选自氢、(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基，

R₄选自氢、(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基、-CO-(CH2)_n-R₅，

其中，

n为1-6之间的整数，

R₅为(C₁-C₆)烷氧基。

2.根据权利要求1所述的通式I所示的化合物及其盐、水合物或溶剂化物，其中

R₃选自氢，

R₄选自-CO-(CH₂)_n-R₅。

3.根据权利要求2所述的通式I所示的化合物及其盐、水合物或溶剂化物，其中

n为1-4之间的整数；

R₅为(C₁-C₆)烷氧基。

4.根据权利要求3的通式I所示的化合物及其盐、水合物或溶剂化物，

其中

n为1-4之间的整数；

R₅为(C₁-C₄)烷氧基。

5.根据权利要求4所述的通式I所示的化合物及其盐、水合物或溶剂化物，

其中

n＝1，

R₅为(C₁-C₄)烷氧基。

6.根据权利要求5所述的通式I所示的化合物及其盐、水合物或溶剂化物，其中

R₅为甲氧基。

7.根据权利要求6所述的通式I所示的化合物及其盐、水合物或溶剂化物：

所述化合物为选自5-氨基-3-烯丙基氨基甲酰基-2，4，6-三碘苯甲酰氯、

5-氨基-N-甲基-N，N’-二烯丙基-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺、

5-甲氧乙酰氨基-3-烯丙基氨基甲酰基-2，4，6-三碘苯甲酰氯、

5-甲氧乙酰氨基-N-甲基-N，N’-二烯丙基-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺、

5-甲氧乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸[(烯丙基氨基)-(2，3-二羟基-N-甲基丙基)]二酰胺、

5-氨基-二烯丙基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺、

5-甲氧基乙酰氨基-二烯丙基氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺、

3-甲氧乙酰基-5-(2，3-二羟基-N-甲基正丙氨基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸、

5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸[(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]酰胺氯化物、及

5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸{[(2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-(2，3-二羟基-N-甲基丙基)}二酰胺中的任一化合物。

8.权利要求1-7中任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物在制备碘普罗胺中的应用。