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Neue nicht-ionische 2,4,6-Trijod-
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isophthalsäure-bis-amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre
Verwendung als Röntgenkontrastmittel
Die Erfindung betriffteneue
nichtionische 2,4,6-Trijod-isophthalsäure-bis-amide der allgemeinen Formel (I)
worin R1 einen gerad- oder verzweigtkettigen Mono-oder Polyhydroxyalkylrest bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder R1 darstellt, R3 ein gegebenenfalls
hydroxysubstituierter niederer Alkylrest ist oder ein Wasserstoffatom darstellt,
wenn R2 einen niederen Alkylrest oder R1 bedeutet, und R einen niederen hydroxy-
oder alkoxysubstituierten Alkylrest darstellt, mit Ausnahme der Verbindung der allgemeinen
Formel I, worin R1 2,3-Dihydroxypropyl, R2 2-Hydroxyäthyl und R4 Hydroxymethyl bedeuten.
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Die Erfindung betrifft ferner das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
gemäß Formel I und Röntgenkontrastmittel, enthaltend Vërbindungen der allgemeinen
Formel I.
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Der Rest R1 kann als gerad- oder verzweigtkettiger niederer Mono-
oder Polyhydroxyalkylrest 2-8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatome,
enthalten. Die Hydroxygruppen im Rest R1 können als primäre und/oder sekundäre Hydroxygruppen
vorliegen.
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Der Rest R1 kann 1-5 Hydroxygruppen enthalten, bevorzugt sind 1-3
Hydroxygruppen. Als Reste R1 seien
beispielsweise genannt: 2-Hydroxyäthyl-,
2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxy-1-methyl-propyl, 3-Hydroxy-1-methylpropyl-,
1-(Hydroxymethyl)äthyl-, 2-Hydroxy-butyl-, 3-Hydroxy-butyl-, 4-Hydroxybutyl-, 2-Hydroxy-1-methylbutyl-,
4-Hydroxy-l-methylbutyl-, 3-Hydroxy-2-methylbutyl-, -Hydroxy-2-methylbutyl-, 3-Hydroxy-isobutyl-,
2-Hydroxy-1 , 1-dimethyläthyl-, 3-Hydroxy-1 , 1-dimethylpropyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-,
1,3-Dihydroxy-isopropyl-, 2,3-Dihydroxybutyl-, 2,4-Dihydroxybutyl-, 3,4-Dihydroxybutyl-,
3-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-propyl-, 2,3-Dihydroxy-1-methylpropyl-, 2-Hydroxy-3-(hydroxymethyl)-butyl-,
2,3,-Trihydroxy-butyl-, 2,3-Dihydroxy-1-(hydroxymethyl)-propyl-, 3-Hydroxy-2,2-bis(hydroxymethyl)-propyl-,
ii-Hydroxy-3,3-bis(hydroxymethyl)-butyl-, 4-Hydroxy-2,2-bis(hydroxymethyl)-butyl-,
2-Hydroxy-1,1-bis-(hydroxymethyl)-äthyl-, wobei bevorzugte Reste beispielsweise
2-Hydroxyäthyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3,-Trihydroxybutyl, 2,3-Dihydroxy-1-hydroxymethyl-propyl
sind.
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Wenn R2 und R3 einen niederen Alkylrest bedeuten, sind damit Reste
mit 1-4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1-3 Kohlenstoffatome, gemeint, wie beispielsweise
Methyl, Athyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl.
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Bedeutet R3 einen hydroxy-substituierten niederen Alkylrest, so kann
der Alkylrest 2-3 Kohlenstoffatome enthalten, die mit 1-2 primären und/oder sekundären
Hydroxygruppen substituiert sein können.
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Bevorzugt ist der 2,3-Dihydroxy-propyl- und der 2-Hydroxy-äthyl-Rest.
Der niedere hydroxy- oder alkoxy-substituierte Alkylrest R4 kann 1-4 Kohlenstoffatome
enthalten, wobei als Alkoxy-Substituenten bevorzugt solche mit 1-2 Kohlenstoffatomen,
z.B. Methoxy oder Äthoxy, zu betrachten sind.
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Vorzugsweise enthält der niedere Alkylrest R4 1-2 Kohlenstoffatome,
die mit 1-2 Hydroxy- oder Alkoxygruppen substituiert sein können. Die Hydroxy- oder
Alkoxy-Gruppen können als primäre und/oder sekundäre Hydroxy-oder Alkoxy-Gruppen
vorliegen.
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Als Reste R4 seien beispielsweise genannt: Hydroxymethyl, 1-Hydroxyäthyl,
2-Hydroxyäthyl, 1,2-Dihydroxyäthyl u.a., wobei die Hydroxy-Gruppen gegebenenfalls
alkyliert sein können.
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Eine ausreichende Darstellung der harnableitenden Organe, des GEfäßsystems,
der cerebrospinalen Höhlen und anderer Systeme erfordert die Anwendung hoher Kontrastmitteldosierungen
oder hoch konzentrierter Lösungen. Damit gewinnen die physikochemischen Eigenschaften
der Kontrastmittel wie deren Löslichkeit und Viskosität stark an Bedeutung.
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Nicht ionische Kontrastmittel weisen aufgrund des niedrigen osmotischen
Druckes von hoch konzentrierten Lösungen gegenüber ionischen Kontrastmitteln deutliche
Vorteile in bezug auf die Verträglichkeit auf, wie durch zahlreiche Untersuchungen
beispielsweise an 3-(Acetylamino-
5-N-methyl-acetyl-amino-2 4,
6-trijodbenzoyl-glucosamin (Metrizamid) gezeigt werden konnte (DOS 2.031.724).
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Röntgenkontrastmittel vom Typ des Metrizamid haben jedoch den Nachteil,
schwer zugänglich und so instabil zu sein, daß sie weder hitzesterilisiert werden
können noch in steriler wäßriger Lösung über längere Zeit haltbar sind.
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Dagegen ergibt die Substitution der 2,4,6-Trijod-5-aminoisophthal-säure
durch hydrophile Amine und Carbonsäuren mit niedrigem Molekulargewicht chemisch
stabile, hitzesterilisierbare Röntgenkontrastmittel mit dem notwendigen hohen Jodgehalt.
Die Lösungen derartiger Kontrastmittel zeichnen sich durch eine verhältnismäßig
niedrige Viskosität aus (DOS 2547789).
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Bedingt durch die erforderliche Beschränkung in der Größe der hydrophilen
Substituenten werden häufig nicht ausreichend wasserlösliche Verbindungen synthetisiert.
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Ein weiteres Problem ist in der Abschirmung der an sich toxischen
2,4,6-Trijod-5-amino-isophthalsäure durch wenig voluminöse, hydrophile Substituenten
zu sehen. Eine unvollständige Abschirmung führt zu-Interaktionen der in hoher Dosis
verabreichten Kontrastmittel mit Proteinen (Enzymen, Membranen, Komplement, Plasmaalbumin),
die ihrerseits als wesentliche Ursache für die in der klinischen Anwendung beobachteten
Kontrastmittelnebenwirkungen angesehen werden. Als exakt zu beobachtendes und empfindliches
Indiz für eine derartige chemotoxische Wirkung ist die in vitro auftretende Beeinflussung
der Membranen menschlicher Erythrocyten und die Hemmung des Lysozyms geeignet.
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Wäßrige Lösungen der neuen Verbindungen sind ausreichend stabil und
können ohne Zersetzung der Hitzesterilisation unterworfen werden.
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Ferner zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen unabhängig von der
sterischen Konfiguration eine ausgezeichnete Löslichkeit und besonders geringe chemotoxische
Eigenschaften.
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Aus der Tabelle I ist ersichtlich, daß die neuen Verbindungen (gezeigt
an den Verbindungen der Beispiele 1 und 14) den bekannten Verbindungen A (Metrizamid)
und B (Iopamidol) deutlich überlegen sind.
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Tabelle 1 LD50 i.v. Verträglichkeit Beeinflussung Hemmung der Lysozym-Verbindung
nach intratieller der Erythrocyten- aktivität g J/kg Maus Injektion (A.carotis)
I50 mg J/ml vitro ED50 g J/kg Ratte (Schädigungsindex) A 11 2,0 4,2 30 B 15 2,0
1,9 51 Beispiel 1 12 2,8 0,75 80 Beispiel 14 15 2,8 0,84 128
Zur
Ermittlung der Verträglichkeit nach intraarterieller Applikation wurde unter leichter
Äthernarkose ein Katheter in die linke A. carotis. com von Ratten eingebunden, dessen
distales Ende nach Durchführung durch das laterale Bindegewebe des Halses in Rückenmitte
fixiert wurde. Die geprüften Verbindungen wurden in einer Konzentration von 300
mg J/ml mit einer Injektionsgeschwindigkeit von 0,2 ml/ sec. cranial injiziert.
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Die enzymhemmende Wirkung der neuen Röntgenkontrastmittel wurde in
vitro an Lysozym untersucht. Die Enzymaktivität wurde nach der Zugabe der Kontrastmittel
im Vergleich zu Leerwerten ohne Eontrastmittel mit einer optischen Testmethode an
käuflichem Lysozym bestimmt. Jedes Kontrastmittel wurde in 5 Endkonzentrationen
in jeweils 3 getrennten Ansätzen untersucht. Die Auswertung der Versuchsergebnisse
erfolgte mit der Regressionsanalyse. Angegeben wird diejenige Kontrastmittelkonzentration,
die eine ziege Hemmung der Enzymaktivität verursacht.
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Die LD50 an der Maus wurde in einem Beobachtungszeitraum bis 24 Stunden
p. inj. bestimmt.
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Die wäßrigen Lösungen der zu prüfenden Kontrastmittel wurden den Tieren
in einer Konzentration von 300 mg J/ml mit einer Injektionsgeschwindigkeit von 2
ml/min intravenös appliziert.
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Die Beeinflussung der Erythrocytenmorphologie wurde an Humanblut in
vitro untersucht. Es wurden Kontrastmittellösungen mit einer Konzentration von 300
mg J/ml im Verhältnis 1:6 mit heparinisiertem Blut vermischt.
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Die Endkonzentration der Kontrastmittel betrug 43 mg J/ml. Als Bewertungskriterium
diente die Veränderung der natürlichen Erythrocytenform über Echinocyten zu Sphärozyten.
Der Schädigungsindex ist ein Kennzeichen für die Intensität der Schädigung der Erythrocyten.
Keine Schädigung liegt vor bei "0", maximale Schädigung bei 5.
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Aus der Tabelle 1 ist ersichtlich, daB die neuen Verbindungen hinsichtlich
der Toxizität an der Maus im Bereich der am besten verträglichen bekannten Substanzen
liegt. Die Interaktion mit Proteinen (gezeigt an Lysozym als Beispiel für ein Enzym
und Erythrocyten als Beispiel für eine Membran) ist sehr viel geringer als bei den
bekannten Vergleichssubstanzen A und B.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch nach Injektion in die
A. carotis der Ratte in höheren Dosen vertragen, als die bekannten Vergleichssubstanzen.
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Aufgrund ihrer guten pharmakologischen Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel I auf allen Anwendungsgebieten von wasserlöslichen
Röntgenkontrastmitteln geeignet. Beispielsweise können die neuen Verbindungen zur
Angiographie, Urographie, Myelographie, Lymphographie, Compuler-Tomographie, Bronchographie,
zur Darstellung verschiedener Körperhöhlen und zu anderen radiologischen Untersuchungen
verwendet werden.
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Die Herstellung neuer Röntgenkontrastmittel auf Basis der erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man die schattengebende
Substanz mit den in der Galenik üblichen Zusätzen in eine für die intravenöse Applikation
geeignete Form bringt. Die Konzentration der neuen Röntgenkontrastmittel im wäßrigem
Medium richtet sich ganz nach der röntgendiagnostischen Methode. Die bevorzugten
Konzentrationen und Dosierungen der neuen Verbindungen bewegen sich in den Bereichen
von 50-400 mg J/ml für die Konzentration und 5-500 ml für die Dosierung. Besonders
bevorzugt sind Konzentrationen zwischen 100-400 mg J/ml.
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Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin Rl4 : R4 bedeutet, wobei jedoch im Alkylrest vorhandene
freie Hydroxylgruppen gegebenenfalls funktionell abgewandelt sein können, R3 ein
Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest 3 und X einen reaktiven Säurerest
darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel (III)
worin R81 und R 2 die für R1 und R2 angegebene Bedeutung besitzt, wobei jedoch im
Alkylrest anwesende freie Hydroxylgruppen funktionell abgewandelt sein können, umsetzt
und gegebenenfalls die aromatische Acylaminogruppe der allgemeinen Formel I mit
R3 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel IV
worin A ein Wasserstoffatom oder eine CH2OH-Gruppe darstellt und B und D entweder
gemeinsam das Sauerstoffatom eines Oxidoringes bedeuten oder B eine Hydroxygruppe
und D ein Chlor- oder Bromatom oder eine Sulfat-oder Alkylsulfatgruppe darstellen,
N-hydroxy-alkyliert und gewünschtenfalls anschließend geschützte Hydroxylgruppen
in Freiheit setzt.
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Der reaktive Säurerest X in der Formel II bedeutet einen Säurerest
wie z.B. -Cl, -Br, -J, den Azidrest oder einen Alkoxycarbonyloxyrest oder den Rest
einer reaktiven Estergruppe -wie z.B. -O-Alkyl, -O-Aryl oder -0-OH2-C=N.
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Als bevorzugte reaktive Säurereste sind Säurehalogenide, vorzugsweise
Säurechloride, zu betrachten.
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Die Amidierungsreaktion wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel
bei 0-1000 C, bevorzugt bei 20-800 C, durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen Wasser,
Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Trichloräthylen, Dimethylformamid, Dimethylacetamid
u.a.
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und deren Gemische in Betracht. Das Amin wird bevorzugt im Überschuß
eingesetzt. Entstehender Chlorwasserstoff wird durch einen entsprechenden molaren
Überschuß an Amin gebunden. Vorteilhaft verwendet man zur Neutralisation des bei
der Reaktion entstehenden Chlorwasserstoffs tertiäre Amine, wie z.B. Triäthylamin,
Tributylamin oder Pyridin oder Alkali- oder Erdalkalihydroxide oder -carbonate wie
z.B. KOH, NaOH, NaHCO3, Na2C03, Mg(OH)2.
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Die Abtrennung der bei der Reaktion gegebenenfalls anfallenden anorganischen
Salze kann nach der in der DOS 2.031.724 beschriebenen Phenolextraktionsmethode
erfolgexl. Gegebenenfalls entstandene organische Basenhydrochloride können aus dem
Reactionsgemisch mit Hilfe von. in der präparativen organischen Chemie üblichen
Ionenaustauscher-Saulen entfernt werden.
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Die Hydroxygruppen in R4' können nach den üblichen Methoden durch
leicht reversible Gruppen funktionell abgewandelt sein wie beispielsweise durch
Veresterung oder Verätherung z.B. durch Einführung des Acetyl-, Benzyl- oder Triphenylmethyl-Restes,
wobei die Acylierung bevorzugt ist.
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Die funktionell abgewandelten Hydroxygruppen in Aminen der allgemeinen
Formel III können nach den dem Fachmann bekanten Methoden geschützt sein z.B. verestert,
acetalisiert oder ketalisiert. Als geeignete Esterreste kommen vorzugsweise Esterreste
mit 1-5 Kohlenstoffatome in Betracht. Beispielsweise seien genannt: der Acetoxy-,
Propionyloxy-, Trimethylacetoxy-, Butyryloxy-, Pentanoyloxy-, Benzoyloxy-Rest.
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Zur Ketalisierung und Acetalisierung sind beispielsweise folgende
Verbindungen geeignet: Acetaldehyd, Aceton, Dihydropyran.
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Die gegebenenfalls anschließende N-Hydroxyalkylierung der acylierten
Anilidgruppe erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden. So kann man beispielsweise
die Verbindungen der Formel I mit R 3 = Wasserstoff in einem geeigneten Lösungsmittel
wie Methanol, Äthanol oder 1,2-Propandiol in Gegenwart von Alkalialkoholat oder
Alkalihydrid mit der Verbindung der Formel IV, beispielsweise mit Chloräthanol,
Äthylenoxid, Chlorpropandiol-(2,3) oder Glycidol (2,3-Oxido-propanol) bei einer
Temperatur von Raumtemperatur bis 800C, vorzugsweise von 2O0C bis 600C umsetzen.
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Die Abspaltung der die Hydroxy-Funktionen schützenden Acyl-, Äther,
Acetal- oder Ketal-Gruppen erfordert in der Regel keine besondere Reaktionsstufe.
Die Abspaltung der Acylgruppe erfolgt bei der Aufarbeitung und Isolierung der Umsatzprodukte
durch Hydrolyse in alkalischem, die der Acetal-, Ketal- oder Ätherschutegruppen
in saurem Milieu.
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Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Herstellungsverfahrens
benötigten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind literaturbekannt
beispielsweise in den europäischen Patentanmeldungen EP 23992, 26281, 15867 oder
können nach dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.
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Beispiel 1 5-Methoxyacetamido-1,4,6-trijod-isophthalsäure-bist(2,3-dihydroxypropyl
) -N-methylamid7 Zu 90,2 g 5-Methoxyacetamido-2,4,6-trijod--isophthalsäuredichlorid
in 1080 ml Dioxan wird im Verlauf von 80 Minuten bei Raumtemperatur unter Rühren
eine Lösung von 70,9 g N-Methylamino-2,3-propandiol in 270 ml Dioxan zugetropft
und 16 Stunden nachgerührt. Das überstehende Lösungsmittel wird danach dekantiert,
der Rückstand sorgfältig mit Dioxan behandelt und nach Lösen in 405 ml Wasser über
einen Kationenaustauscher und einen Anionenaustauscher gegeben. Nach Einengen der
wäßrigen Fraktion und Trocknen im Vakuum werden 72,4 g (67 %) der gewünschten Verbindung
erhalten.
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Analyse: C19H26J3N3O8 (805,1) Berechnet: C 28,34 H 3,26 J 47,29 N
5,22 Gefunden: 28,33 3,21 47,28 5,32 Die Verbindung ist ausgezeichnet wasserlöslich.
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Beispiel 2 5-Metoxyacetamido-2,4,6-trijodid-isophthalsäure-bis(2-hydroxy-l-hydroxymethyläthyl-amid)
Zu einer Lösung von 90,2 g 5-Methoxyacetamido-2,4,6-trijod-isophthalsäuredichlorid
in 405 ml Dimethylacetamid, die auf 500C erwärmt ist, wird unter Verrühren eine
Lösung von 36,9 g 2-Amino-1,3-propandiol in 135 ml Dimethylacetamid bei gleichbleibender
Temperatur zugetropft und nach anschließender Zugabe von 96,2 ml Tributylamin weitere
4 Stunden bei 500 C und danach 16 Stunden bei Raumtemperatur verrührt. Nach Versetzen
mit 7,5 ml konzentrierter Salzsäure wird die Lösung nachfolgend in 2970 ml Chloroform
eingetropft, 90 Minuten verrührt, der Niederschlag mit 1485 ml frischem Chloroform
nachbehandelt, das Produkt abgesaugt und im Vakuum bei 300C getrocknet.
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Das Rohprodukt wird in 210 ml Wasser gelöst und über einen Kationenaustauscher
und nachfolgend über einen Anionenaustauscher gegeben. Die Lösung wird nach Behandlung
mit 7, 5g Aktivkohle im Vakuum eingeengt und bei 600C im Vakuum getrocknet.
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Ausbeute: 72,0 g (69 %) vom Schmelzpunkt ca. 31300 (unter Zersetzung).
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Analyse: 017H22J3N308 (777,1)
Berechnet: C 26,27
H 2,85 J 48,99 N -5,41 Gefunden: 26,29 2,89 48,95 5,39 Beispiel 3 5-Hydroxyacetylamino-2,4,6-triJod-isophthalsäure-bis(2,3-dihydroxy-N-methyl-propylamid)
133,4 g (191,7 mMol) 5-Acetoxyacetylamino-2,4,6-triåodisophthalsäurechlorid und
92,6 ml (383,4 mMol) Tributylamin werden in 500 ml DMA gelöst, auf 500C erwärmt,
40,3 g (383,4 mMol) N-Methyl-2,3-dihydroxy-propylamin, in 30 ml DMA gelöst, langsam
eingetropft, danach weitere 3 Stunden bei 500C gehalten und 12 Stunden bei Raumtemperatur
nachgerührt. Das DNA wird im Vakuum weitgehend abgedampft, das verbleibende O1 in
1,5 1 Methylenchlorid gegossen und 10 Stunden bei Raumtemperatur geruhrt, wobei
sich ein kristalliner Niederschlag bildet. Dieser wird abfiltriert, mit CH2C12 gewaschen,
10%ig in Wasser gelöst, mit 5 % Aktivkohle entfärbt und am pH-Meter bei 400C so
lange mit Natronlauge oder konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung versetzt, bis
das pH bei 11 konstant bleibt.
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Diese Lösung wird nacheinander über ein Kationen- und über ein Anionenaustauscherharz
entsalzt, zur Trockne eingeengt und durch Umkristallisation aus Äthanol weiter gereinigt.
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Ausbeute: 103 g (130 mMol) A= 68 %
Analyse: Berechnet:
C 27,33 J 48,12 Gefunden: 27,57 47,95 Die Substanz löst sich in Wasser bei Raumtemperatur
mit mehr als 470 mg J/ml.
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B e i s p i e l 4 5-Hydroxyacetylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis(2-hvdr
oxy- 1 -hydr oxyme thyläthyl-amid) 59 g (84,8 mMol) 5-Acetoxyacetylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäuredichlorid
und 40,9 ml (169,6 mMol) Tributylamin werden in 250 ml DNA gelöst, auf 50°C erwärmt,
14,5 g (169,6 mMol) 2-Amino-l,3-propandiol eingetropft, 3 Stunden bei 50°C und 12
Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das DMA wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand
in 1 Liter Methylenchlorid 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die Fällung abgesaugt,
mit Methylenchlorid gewaschen, 10%ig in Wasser gelöst und am pH-Meter bei 40°C so
lange mit NaOH oder konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung versetzt, bis das pH
bei 11 konstant bleibt. Diese Lösung wird nacheinander über einen Kationen- und
einen Anionenaustauscher entsalzt, mit 5 % Aktivkohle geklärt, eingedampft und aus
Methanol umkristallisiert.
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Ausbeute: 45 g (59 mMol) 3 69,5 % Schmelzpunkt: 300°C.
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Analyse: Berechnet: C 25,18 J 49,89 Gefunden: 25,30 49,68 Die Substanz
ist mit einer Konzentration von ca. 20 mg J/ml in Wasser löslich.
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Beispiel 5 5-(N-Hydroxyacetyl-methylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis(2-hydroxy-1-hydroxymetyl-äthyl-amid)
66,7 g (94 mMol) 5-(N-Acetoxyacetyl- methylamino)-2,4,6 trijodisophthalsäuredichlorid
und 45,3 ml (188 mMol) Tributylamin werden in 250 ml DNA gelöst, auf 5000 erwärmt,
17.2 (188 mMol) 2-Amino-1,3-propandiol, gelöst in 20 ml DMA eingetropft, 3 Stunden
bei 50°C und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das DMA wird dann im Vakuum
abgedampft, der Rückstand in 1 Liter Methylenchlorid eine Stunde ausgerührt, der
Festkörper abgesaugt, in 200 ml Wasser gelöst und diese Lösung bei 40°C am pH-Meter
so lange mit Natronlauge oder konzentrierter wäßriger Ammoniakesung versetzt, bis
das pH bei 11 konstant bleibt.
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Die wäßrige Lösung wird eingedampft, der Rückstand in 200 ml Methanol
gelöst, anorganische Salze abfiltriert, die Lösung eingedampft, in Wasser aufgenommen
und die restlichen Salze über ein Kationen- und Anionenaustauscherharz abgetrennt.
Danach wird die wäßrige Lösung eingedampft, der feste Rückstand in Methanol mit
Aktivkohle behandelt und die Methanollösung schließlich eingedampft.
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Ausbeute: 52,8 g (68 mMol) = 72,3 % Schmelzpunkt: ca. 250°C (unter
Zersetzung).
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Analyse: Berechnet: C 26,27 J 48,99 Gefunden: 26,63 48,56 Die Verbindung
ist in einer Konzentration von mehr als 300 mg J/ml in Wasser löslich.
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B e i s p i e l 6 D,L-(2-Hydroxypropionylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis
(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-amid) 80 g (113 mMol) D,L-5(2-Acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijod-isophtalsäuredichlorid
und 55 ml (225 mMol) Tributylamin werden in 320 ml DMA gelöst, auf 50°C erwärmt,
26 g (248 mMol) N-Methyl-2,3-dihydroxypropylamin eingetropft, 4 Stunden auf 50°C
gehalten und 12 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das DMA wird im Vakuum weitgehend
abgedampft, der ölige Rückstand in 1,3 1 Methylenchlorid eingerührt, wobei aus dem
Öl eine kristalline Fällung entsteht, die nach mehrstündigem Ausrühren abgesaugt
wird. Die Rohsubstanz wird 10%ig in Wasser gelöst, am pH-Meter bei 4000 so lange
mit Natronlauge versetzt, bis das pH bei 11 konstant bleibt und diese Lösung dann
an einem Kationen-und Anionenaustauscherharz entsalzt.
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Die Substanz kann durch Behandlung mit Aktivkohle und durch Umkristallisation
aus Äthanol nachgereinigt werden.
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Ausbeute: 54,8 g (68 mMol) # 60 % Analyse: Berechnet: C 28,34 J 47,29
Gefunden: 28,67 47,03 Die Verbindung ist in einer Konzentration von mehr als 300
mg J/ml in Wasser löslich.
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B e i s p i e l 7 L-5-(2-EydroKy-propoonrlamino)-2,4,6-triåod-isophthalsäure-bis(2,3-dihydroxypropyl-N-metyl-amid)
60,8 g (85,65 mMol) L-5-(2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-tribod-isophthalsäuredichlorid
und 41,3 ml (171,3 mMol) Tributylamin werden in 250 ml DNA gelöst, auf 50°C erwärmt,
18 g (171,4 mMol) N-Methyl-2,3-dihydroxy-propylamin, gelöst in 20 ml DMA, eingetropft,
3 Stunden bei 50°C gehalten und 12 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das DNA
wird im Vakuum abgedampft, der ölige Rückstand in 1,2 1 Nethylendichlorid gegeben,
mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der kristalline Bodenkörper abfiltriert,
10 %ig in Wasser gelöst, die Lösung bei 40°C am pH-Meter so lange mit Natronlauge
behandelt, bis das pH bei 11 konstant bleibt und dann zur Trockne eingedampft. Der
feste Rückstand wird in Methanol aufgenommen, anorganische Salze abfiltriert, das
Filtrat eingedampft, der Rückstand 10%ig in Wasser gelöst und die wäßrige Lösung
über einen Kationen- und Anionenaustauscher entsalzt. Aus dieser wäßrigen Lösung
erhält man 38 g (47,2 mMol) 6 55 % Analyse: Berechnet: C 28,34 J 47,29 Gefunden:
28,58 46,95 Die Verbindung ist in einer Konzentration von 300 mg J/ml in Wasser
löslich.
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Beispiel 8 L-5-(2-Hydroxy-N-methyl-propionylamino)-2,4,6-trijodisophthalsäure-bis(2,3-dihydroxypropyl)-N-methyl-amid)
Analog Beispiel 6 wird aus L-5-(2-Acetoxy-N-methylpropionylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäuredichlorid
und N-Methyl-2,3-dihydroxypropylamin die Titelverbindung erhalten.
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Beispiel 9 D,L-5-(2-Hydroxy-N-metyl-propionylamino)-2,4,6-trijodisophthalsäure-bis(2-Hydroxy-1-hydroxymethyläthyl-amid)
Durch Umsetzung von D,L-5-(2-Acetoxy-N-methyl-propionylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäuredichlorid
mit 2-Amino-1,3-propandiol analog Beispiel 5 erhält man die Titelverbindung.
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3 e i 8 P i e 1 10 D, L-5-(2-Hydroxy-N-methyl-propionylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis(2,3-dihydroxypropyl-N-methyl-amid)
Durch Umsetzung von D,L-5-(2-Acetoxy-N-methyl-propionylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäuredichlorid
mit N-methyl-2 ,3-dihydroxy propylamin analog Beispiel 6 wird die Titelverbindung
erhalten,
B e i 5 p i e 1 11 5-(N-Hydroxyacetyl-2-hydroxyätylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäurebis(2-hydroxy-1-hydroxymethyläthyl-amid)
15,7 g (20,66 mMol) 5-Hydroxyacetylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäurebis(2-hydroxy-l-hydroxymethyläthyl
-amid)(Beispiel 4) wurden in 40 ml Wasser durch Zugabe von 12,4 ml (62 mMol) 5 N
NaOH gelöst, 5,22 g (41,32 mMol) Bromäthanol bei Raumtemperatur eingetropft und
12 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann wurde mit HOl angesäuert, eingedampft,
der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst, mit 5 ß Aktivkohle geklärt und 4x mit 10 ml
85%iger wässriger Phenollösung extrahiert. Die vereinigten Phenolextrakte wurden
mit wenig Wasser gewaschen, mit 200 ml ether verdünnt, 5x nit 30 ml Wasser extrahiert,
die vereinigten Wasserphasen 2x mit 50 ml Äther gewaschen, zur Trockne eingedampft
und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 11,4 g (14,12 mMol) # 68,26 hp.
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Analyse ber. C 26,78 J 47,17 gef. 26,93 46,95 Schmelzpunkt: 2800
B
e i 5 p i e 1 12 5-(N-Hydroxyäthyl-methoxyacetamido)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis
(2-hydroxy-1-hydroxymetyläthyl-amid) Zu 77,7 g 5-Methoxyacetamido-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis
(2-hydroxy-1-hydroxymethyläthyl-amid) (Beispiel 2) in 200 ml Wasser werden nach
Hinzufügen von 60 ml 5n NaOH tropfenweise 25,0 g 2-Bromäthanol unter Rühren zugetropft
und 2 Tage bei Raumtemperatur verrührt. Nachfolgend wird mit 30 ml konzentrierter
Salzsäure angesäuert, im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 300 ml Wasser gelöst
und die Lösung 3x mit 85%iger wäßriger Phenollösung extrahiert.
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Die vereinigten Phenolextrakte werden sodann 2x mit je 100 ml Wasser
gewaschen, mit 1000 ml Äther verdünnt, danach 4x mit je 200 ml Wasser rückextrahiert,
die vereinten wäßrigen Auszüge 4x mit je 200 ml Äther gewaschen und nach Behandeln
mit 10 g Aktiv-Kohle das Filtrat im Vakuum eingeengt.
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Ausbeute: 69,0 g (84,46) vom Schmelzpunkt ca. 29100 (unter Zersetzung).
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Analyse: ClgH26J3N3°9 (821,1) Berechnet: C 27,79 H 3,19 J 46,36 N
5,12 gefunden: 27,93 3,42 46,38 4,95
B e i s p i e l 13 Herstellung
einer Lösung mit der Verbindung von Beispiel 1 2,4,6-Trijod-5-methoxyacetamido-isophthalsäure-bis
[(2,3-dihydroxypropyl)-N-methylamid] 80,36 g Ca, Na2 - Edetat 0,01 g 1 n NaOH zur
Einstellung auf pH 7 Bidestilliertes Wasser ad 100 ml Die Lösung wird in Flaschen
oder Ampullen abgefüllt und sterilisiert.
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Jodgehalt: 380 mgJ/ml
Beispiel 14 DL-5-CN-(2,3-Dihydroxypropyl)-methoxyacetamidov-2,4,6-triJod-isophthalsäure-bis(2,3-dihydroxypropyl)-diamid
a) 5-Methoxyacetamido-2,4,6-triJod-isophthalsäure-bis-£( 2, 3-dihydroxypropyl )
-amid7 Zu einer Lösung von 333,9 g (500 mMol) 5-Methoxyacetamido-2,4,6-triJod-isophthalsäure-dichlorid
in 2000 ml Dimethylacetamid werden unter Rühren bei maximal 120C innerhalb von etwa
einer Stunde 191,3 g (2100 mMol) I-Amino-2,3-propandiol in 1000 ml Dimethylacetamid
zugetropft. Danach wird nach einer Stunde im Eisbad und über Nacht bei Raumtemperatur
verrührt, mit Eisessig neutralisiert und die Lösung im Vakuum eingeengt. Der ölige
Rückstand wird sodann mit 750 ml Äthanol 3 Stunden am Rückfluß und über Nacht bei
Raumtemperatur behandelt, die kristalline Substanz abgesaugt, mit Äthanol sorgfältig
gewaschen und im Vakuum bei 500C getrocknet.
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Ausbeute: 360,4 g (92,8 %) vom Schmelzpunkt 285-287°C Analyse: C17
H22 J3 N3 O8 (777,1) Berechnet: C 26,27 H 2,85 J 48,99 N 6,51 Gefunden: 26,34 2,95
48,94 5,53 b) Eine Suspension von 233,1 g (300 mM) 5-Methoxyacetamido-2,4,6-triJod-isophthalsäure-bisg(2,3-dShydroxypropyl)-amid7
in 750 ml Propandiol-(1,2) wird auf 800C erhitzt, mit 240 ml 2,5 molarer methanolischer
Natriummethylatlösung versetzt, 20 Minuten bei 800C verrührt und die klare Lösung
nach schnellem Abkühlen auf Raumtemperatur (Eisbad) mit 66,3 g (680 mMol) 3-Chlorpropandiol-(1,2)
versetzt. Man verrührt sodann die Reaktionslösung einige Tage bei Zimmertemperatur,
fügt 34,3 ml (600 mMol) Eisessig hinzu und engt, nach Entfernen von wenig Ungelöstem
die
Lösung im Vakuum ein. Der verbliebene ölige Rückstand wird mehrere Tage mit 2400
ml n-Butanol behandelt, das feste Produkt abgesaugt, sorgfältig mit n-Butanol gewaschen
und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Nach Entsalzung der Rohsubstanz mit einem basischen
und saurem Ionenaustauscher wird das wäßrige Eluat nach Behandeln mit Aktivkohle
im Vakuum eingeengt und das Endprodukt bei 50°C im Vakuum getrocknet.
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Ausbeute: 204 g (79,9 %) vom Schmelzpunkt 2900C (unter Zersetzung)
Analyse: C20H28J3N3 010 (851,2) Berechnet: C 28,22 H 3,32 J 44,73 N 4,94 Gefunden:
28,35 3,32 44,84 4,77 Die Verbindung ist in einer Konzentration von mehr als 380
mg J/ml in Wasser löslich.